KR101392538B1 - 아닐리드 유도체의 플루오르화 방법 및 생체내영상화제로서 벤조티아졸 플루오르화 유도체 - Google Patents

아닐리드 유도체의 플루오르화 방법 및 생체내영상화제로서 벤조티아졸 플루오르화 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, (i) 상응하는 하기 화학식 II의 화합물과 플루오라이드, 적합하게는 [18F]플루오라이드와의 반응을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008009769711-pct00044
식 중, R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐로부터 선택된다.
<화학식 II>
Figure 112008009769711-pct00045
식 중, R2는 수소, C1 - 10알킬, C1 - 10할로알킬, C6 - 14아릴, C6 - 14아릴알킬, -(CH2CH2O)q-CH3 (여기서, q는 1 내지 10의 정수임)으로부터 선택되고; R1은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고; R3은 이탈기이다.
화학식 II의 특정 신규한 전구체 및 이러한 전구체를 함유하는 방사성의약품 키트가 또한 청구된다.
벤조티아졸 유도체, 플루오라이드, 플루오르화 방법, 생체내 영상화제

Description

아닐리드 유도체의 플루오르화 방법 및 생체내 영상화제로서 벤조티아졸 플루오르화 유도체{FLUORINATION PROCESS OF ANILIDE DERIVATIVES AND BENZOTHIAZOLE FLUORINATE DERIVATIVES AS IN VIVO IMAGING AGENTS}
본 발명은 신규한 플루오르화 방법, 특히 특정 방향족 화합물의 [18F]플루오르화 방법, 및 이 방법에서 사용되는 신규한 전구체에 관한 것이다. 본 발명은 특히 생체내 영상화제로서 공지된 벤조티아졸 유도체 부류에 대해 유용하다.
방향족 화합물의 플루오르화는 불소 분자와의 친전자성 반응을 통해 수행될 수 있지만, 방향족 화합물과 불소와의 친전자성 플루오르화는 일반적으로 불량한 비-선택적 방법이다. 불소 분자로부터 제조된 여러 가지 친전자성 플루오르화 시약, 예컨대 CH3COOF "AcOF"가 개발되어 왔지만, 많은 결점이 있다. [18F]방사성플루오르화에 있어서, 친전자성 [18F]플루오르화 방법의 가혹한 조건 및 불량한 이용률, 및 수득된 생성물의 낮은 비활성은 상기 방법이 [18F]-표지된 생성물의 상업적 제조를 위한 유리한 접근법이 아님을 의미한다. 플루오라이드를 사용하는 친핵성 플루오르화 방법이 보다 일반적으로 이용된다. [18F]플루오라이드는 친전자성 시약 보다 광범위하게 이용가능한 시약이고, 수득된 생성물은 비활성이 높아 생체내 영상화 분야에서 이점이 있다. 방향족 고리, 특히 전자가 풍부한 방향족 고리의 친핵성 플루오르화는 문제가 있을 수 있다. 예를 들어, 아미노기가 방향족 고리의 전자 밀도에 추가된 아닐린의 친핵성 플루오르화는 수행하기 어렵다. 본 발명은, 플루오르화에 대해 방향족 고리의 활성이 개선되고, 플루오르화 반응에 대한 입체 효과가 거의 없으며, 플루오르화 아닐린 생성물로의 전환이 용이하다는 것을 포함한 많은 이점을 겸비한, 플루오르화 아닐린을 수득하기 위한 친핵성 플루오르화에 적합한 전구체를 제공한다.
본 발명에 따라,
(i) 하기 화학식 II의 상응하는 화합물을 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 III의 화합물을 제공하는 단계;
(ii) 적합하게는 가수분해하여 -C(O)R2기를 수소로 전환하는 단계;
(iii) 임의의 추가 보호기를 제거하는 단계
를 포함하는 (상기 단계 (ii) 및 임의 단계 (iii)은 임의의 순서로 수행됨), 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112008009769711-pct00001
식 중,
페닐 고리 A는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐로부터 선택된다.
Figure 112008009769711-pct00002
식 중,
고리 A는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같이 임의로 치환되고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C1 - 10할로알킬, C6 - 14아릴, C6 - 14아릴알킬, -(CH2CH2O)q-CH3 (여기서, q는 1 내지 10의 정수임)으로부터 선택되고;
R1은 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고;
R3은 이탈기이다.
Figure 112008009769711-pct00003
식 중,
R1 및 R2는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고;
페닐 고리 A는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환된다.
페닐 고리 A는, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 시아노, 니트로, -R, -OR, -OC(O)R, -C(O)R, -SR, -NR2, -C(O)NR2 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택되는 1 내지 4개의 유기 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R은 각 경우에 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C2 -6할로알케닐, C2 - 6할로알키닐, C1 - 6할로알콕시-C1 - 6알킬, C5 - 12아릴, C5 - 12헤트아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴 및 헤트아릴 치환기는 페닐 고리 A에서 열거된 비-아릴 및 비-헤트아릴 치환기로 더 치환될 수 있다.
화학식 II의 화합물 중 R2는 수소, C1 - 10알킬 (보다 적합하게는 C1 - 6알킬, 보다 더 적합하게는 메틸), C1 - 10할로알킬 (보다 적합하게는 C1 - 6할로알킬, 예컨대 C1 - 6플루오로알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸), C6 - 14아릴 (적합하게는 페닐), C6 - 14아릴알킬 (적합하게는 페닐-C1 - 4알킬, 예를 들어 벤질) 및 -(CH2CH2O)q-CH3 (여기서, q는 1 내지 10의 정수임)으로부터 선택된다. R2가 C4 - 10알킬 또는 -(CH2CH2O)q-CH3 (여기서, q는 1 내지 10의 정수임)인 화학식 II의 화합물이 화학식 II의 화합물의 용해도를 증가시키는 것이 바람직한 방법에서 사용될 수 있으며, 이에 따라 이들 화합물 및 이를 사용하는 본 발명에 따른 방법이 본 발명의 별개의 측면을 형성한다. 바람직 하게는, 화학식 II의 화합물 중 R2는 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R2는 수소이다.
화학식 II의 화합물 중 R3은 플루오라이드로 치환될 수 있는 이탈기이고, 적합하게는 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1 - 6알킬)2 + (여기서, R4는 C1 -6알킬 또는 하기 화학식 X의 기임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, 예컨대 C1 - 6퍼플루오로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 톨릴 (예를 들어, 파라-톨릴), 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨) 및
Figure 112008009769711-pct00004
(여기서, R6은 수소, C1 - 6알킬, 할로, 니트로 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨)으로부터 선택된다.
Figure 112008009769711-pct00005
화학식 II의 화합물 중 R3은 적합하게는 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1 - 6알킬)2 + (여기서, R4는 C1 - 6알킬임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1 - 6알킬, C1 - 6 할로알킬, 예컨대 C1 - 6퍼플루오로알킬, 아릴, 예컨대 페닐 또는 톨릴 (예를 들어, 파라-톨릴)로부터 선택됨) 및
Figure 112008009769711-pct00006
(여기서, R6은 수소, C1 - 6알킬, 할로 및 니트로로부터 선택됨)으로부터 선택된다.
본 발명의 한 특정 측면에서, R3은 니트로이다.
본 발명에 따른 방법에서, R3이 상기 화학식 X의 기로 이루어진 화학식 II의 화합물을 사용하는 경우, 임의의 비반응 전구체가 고체-지지체와 결합된 상태로 남아 있어 여과에 의해 용액상 생성물로부터 제거될 수 있기 때문에 플루오르화 생성물의 정제를 단순화할 수 있는 고상에서 플루오르화를 수행할 수 있다.
화학식 X의 기에서, 고체 지지체는 본 발명에서 사용되는 임의의 용매에 불용성이지만 연결기 및/또는 화학식 II의 화합물이 공유 결합될 수 있는 임의의 적합한 고상 지지체일 수 있다. 적합한 고체 지지체의 예로는 중합체, 예컨대 폴리스티렌 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜과 블록 그라프트될 수 있는 폴리스티렌), 폴리아크릴아미드, 또는 폴리프로필렌 또는 이러한 중합체로 코팅된 유리 또는 실리콘을 들 수 있다. 고체 지지체는 비드 또는 핀과 같이 작은 분리된 입자 형태, 또는 카트리지 내부 표면 또는 미세제조된 용기 상의 코팅물로서 존재할 수 있다.
화학식 X의 기에서, 연결기는 고체 지지체 구조로부터 충분히 반응 부위에 공간을 제공하여 반응성을 최대화할 수 있는 임의의 적합한 유기기일 수 있다. 적 합하게는, 연결기는 0 내지 4개의 아릴기 (적합하게는 페닐) 및/또는 C1 -6 알킬 또는 C1 - 6할로알킬 (적합하게는 C1 - 6플루오로알킬), 및 임의로 1 내지 4개의 추가 관능기, 예컨대 아미드 또는 술폰아미드기를 포함한다. 이러한 연결기의 예는 고상 화학 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있지만, 하기의 것들을 들 수 있다.
Figure 112008009769711-pct00007
식 중, 각 경우에 n은 0 내지 3의 정수이고, RL은 수소 또는 C1 - 6알킬이다.
본 발명에 따른 방법의 단계 (i), 즉 화학식 II의 화합물과 플루오라이드, 적합하게는 [18F]플루오라이드와의 반응은 플루오라이드 공급원, 예컨대 NaF, KF, CsF, 테트라알킬암모늄 플루오라이드 또는 테트라알킬포스포늄 플루오라이드, 적합하게는 [18F]플루오라이드 공급원, 예컨대 Na18F, K18F, Cs18F, 테트라알킬암모늄 [18F]플루오라이드 (예를 들어, 테트라부틸암모늄 [18F]플루오라이드) 또는 테트라알킬포스포늄 18F 플루오라이드를 사용하여 수행될 수 있다. 플루오라이드의 반응성을 증가시키기 위해, 상 전이 촉매, 예컨대 아미노폴리에테르 또는 크라운 에테르, 예를 들어 4,7,13,16,21,24 헥사옥사-1,10-디아자비시클로[8,8,8] 헥사코산 (크립토픽스(Kryptofix) 2.2.2)를 첨가할 수 있고, 상기 반응을 적합한 용매에서 수행하였다. 이들 조건은 반응성 플루오라이드 이온을 제공한다. 임의로, WO 2005/061415호에 기재된 바와 같이, 자유 라디칼 트랩을 사용하여 플루오르화 수율을 개선할 수 있다. 용어 "자유 라디칼 트랩"은 자유 라디칼과 상호작용하여 이를 불활성화시키는 임의 제제로서 정의된다. 상기 목적을 위해 적합한 자유 라디칼 트랩은 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥시드 (TEMPO), 1,2-디페닐에틸렌 (DPE), 아스코르베이트, 파라-아미노 벤조산 (PABA), α-토코페롤, 히드로퀴논, 디-t-부틸 페놀, β-카로틴 및 겐티스산으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기에 바람직한 자유 라디칼 트랩은 TEMPO 및 DPE이고, TEMPO가 가장 바람직하다.
단계 (i)에서 플루오라이드, 적합하게는 [18F]플루오라이드로 처리하는 것은 적합한 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메 틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2 디메톡시에탄, 술폴란, N-메틸피롤리디니논, 또는 이온성 액체, 예컨대 이미다졸륨 유도체 (예를 들어, 1-에틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트), 피리디늄 유도체 (예를 들어, 1-부틸-4-메틸피리디늄 테트라플루오로보레이트), 포스포늄 화합물 또는 테트라알킬암모늄 화합물의 존재하에 비-극한 온도, 예를 들어 15 ℃ 내지 180 ℃, 바람직하게는 승온, 예컨대 80 ℃ 내지 150 ℃, 예를 들어 약 120 ℃에서 수행될 수 있다. 유기 용매는 적합하게는 무수물이지만, 몇몇에 경우 소량의 물을 함유할 수 있다.
발명의 한 측면에서, 화학식 I의 화합물 중 플루오로기는 [18F]플루오로이고, 상기 방법의 단계 (i)에서 사용되는 플루오라이드는 [18F]플루오라이드이다. 신규한 방사성플루오르화 방법, 특히 전자가 풍부한 방향족 시스템의 방사성플루오르화 방법이 특히 필요하다.
상기 방법의 단계 (ii), 즉 -C(O)R2기의 수소로의 전환은 비-극한 온도, 예를 들어 상온 내지 환류 온도에서 유기산 또는 무기산을 사용하여 산 또는 염기 가수분해로 적합하게 수행된다. 상기 반응은 수성 용매 또는 유기 용매, 예를 들어 C1 - 4알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 또는 아세토니트릴, 또는 수성 및 유기 용매의 혼합물의 존재하에 수행될 수 있다.
단계 (ii)에서 사용되는 적합한 산으로는 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 인산 및 염산을 들 수 있다.
단계 (ii)에서 사용되는 적합한 염기로는 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 들 수 있다. 승온, 예를 들어 약 100 ℃에서 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 수산화나트륨의 사용은 양호한 방사화학 수율을 초래하고, 플루오르화 생성물의 정제를 용이하게 할 수 있다.
단계 (ii)에서 사용되는 또다른 염기로는 비-친핵성 염기, 예컨대 수소화나트륨을 들 수 있다. 이 방법은 양호한 방사화학 수율을 초래하고, 또한 플루오르화 생성물의 정제를 용이하게 한다. 수소화나트륨으로 처리하는 것은 적합한 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중 승온, 예컨대 40 ℃ 내지 120 ℃, 전형적으로 약 100 ℃에서 수행될 수 있다. 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 수소화알루미늄리튬이 또한 단계 (ii)에서 사용하기에 적합한 염기이다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 유기 합성 동안 원치않는 부반응을 막기 위해 보호기 전략을 이용하는 것이 종종 필요하다. 이러한 전략의 예는 보호기를 혼입하고 제거하는 방법을 기재한 문헌 [Protecting Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons Inc.]에서 찾을 수 있다. 불필요한 합성 단계를 막기 위해, 화학식 III의 화합물에 남아있는 임의의 보호기가 단계 (ii)의 조건하에 제거되어 개별적인 탈보호 단계를 피할 수 있는 경우 특히 이점이 있다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이 소-부틸, tert-부틸, n-펜틸 또는 n-헥실을 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중 결합을 포함하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 이소-프로페닐. 부테닐, 이소-부테닐, tert-부테닐, n-펜테닐 및 n-헥세닐을 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소 대 탄소 삼중 결합을 포함하는 불포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 이소-프로피닐, 부티닐, 이소-부티닐, tert-부티닐, n-펜티닐 및 n-헥시닐을 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소 단일 고리 또는 융합된 고리 시스템, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
본원에서 단독으로 또는 또다른 기의 일부로서 사용된 용어 "헤트아릴"은 황, 질소 및 산소로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 추가로 포함하는 방향족 탄화수소 단일 고리 또는 융합된 고리 시스템, 예컨대 피리딜, 티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴 또는 푸릴을 의미한다.
본 발명에 따른 방법은 R1이 C1 - 6알킬, 특히 메틸인 화학식 I의 화합물을 합 성하는 데 특히 유용하고, 이에 따라 화학식 I, II, III의 화합물 중 R1이 C1 - 6알킬, 특히 메틸인 방법이 본 발명의 별개의 측면을 형성한다.
본 발명에 따른 방법은 특히 화학식 I의 화합물의 플루오로기가 -N(R1)C(O)R2기에 대해 오르토 또는 파라인 경우에 유용한 데, 이는 화학식 II의 상응하는 화합물에서 R3에 대해 오르토 또는 파라에 위치한 -N(R1)C(O)R2가 R3을 활성화하여 플루오라이드로 친핵성 치환할 수 있기 때문이다. 바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 플루오로기는 -N(R1)C(O)R2기에 대해 오르토이고, 화학식 II의 상응하는 화합물의 R3기는 -N(R1)C(O)R2기에 대해 오르토이다.
화학식 I의 특정 화합물은 진단 방법 및 치료 방법에서 사용되는 것으로 공지되어 있으며, 예를 들어 WO 02/16333호 및 WO2004/083195호에 기재된 방법에 따른 아밀로이드의 생체내 영상화에 대해 기재된 벤조티아졸 유도체가 있다. 이들 벤조티아졸 유도체를 제조하는 데 대해 기재된 이전 방법은 소량의 화합물을 제조하기에는 적합하지만, 이들의 제조, 특히 상업 환경에 있어서는 방법의 개선이 필요할 정도로 불량한 방사화학 수율 및 불량한 재현성을 나타낸다. 상기에서 언급한 바와 같이, 방향족 고리의 친핵성 플루오르화는 고리에 전자가 풍부하다는 문제가 있을 수 있다. 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물에서, 치환 양식은 방향족 고리의 플루오르화를 어렵게 한다. 안정하고, 양호한 수율로 플루오르화될 수 있으며, 이어서 최종 생성물로 용이하게 전환될 수 있는, 플루오르화에 적합한 전구체를 설 계하기 위한 시도는 하기 실시예 3에서 증명된 바와 같은 문제가 있었다. 따라서, 본 발명의 추가 측면에서,
(i) 하기 화학식 IIa의 상응하는 화합물을 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제공하는 단계;
(ii) 적합하게는 가수분해하여 -C(O)R2기를 수소로 전환하는 단계;
(iii) 임의의 추가 보호기를 제거하는 단계
를 포함하는 (상기 단계 (ii) 및 임의 단계 (iii)은 임의의 순서로 수행됨), 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112008009769711-pct00008
식 중,
R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐로부터 선택되고;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, (CH2)mOR11 (여기서, m은 1, 2 또는 3임), CF3, CH2-CH2Y, O-CH2-CH2Y, CH2-CH2-CH2Y, O-CH2-CH2-CH2Y (여기서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨), CN, (C=O)-R11, N(R11)2, NO2, (C=O)N(R11)2, O(CO)R11, OR11, SR11, COOR11, Rph, CR11=CR11-Rph, CR11 2-CR11 2-Rph (여기서, Rph는 비치환되거나 또는 치환된 페닐기를 나타내고, 페닐 치환기는 R7 내지 R10에서 정의된 비-페닐 치환기 중 임의의 것으로부터 선택되며, R11은 H 또는 C1-6알킬임) 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택되고;
페닐 고리 A는 R7 내지 R10에서 정의된 비-페닐 치환기 중 임의의 것으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
Figure 112008009769711-pct00009
식 중,
R1은 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같고;
페닐 고리 A는 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환되고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C1 - 10할로알킬, C6 - 14아릴, C6 - 14아릴알킬, -(CH2CH2O)q-CH3 (여기서, q는 1 내지 10의 정수임)으로부터 선택되고;
R3은 상기 화학식 II의 화합물에서 정의된 바와 같은 이탈기이고;
R7, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008009769711-pct00010
식 중,
R1 및 R2는 상기 화학식 IIa의 화합물에서 정의된 바와 같고;
페닐 고리 A는 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환되고;
R7, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ia, IIa 및 IIIa의 화합물 및 상응하는 본 발명에 따른 방법에서, R7, R8, R9 및 R10은 수소, 히드록시, -NO2, -CN, -COOR11, -OCH2OR11 (여기서, R11은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨), C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 할로 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 적합하게 선택된다. 치환기 R7, R8, R9 및 R10의 적합한 보호된 유도체는 당업계에 명백하고, 상기에서 인용된 문헌 [Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts]에 기재되어 있다. 예를 들어, R7, R8, R9 또는 R10이 히드록시인 경우, 히드록시 관능성은 C1 - 6알콕시메톡시기, 예컨대 에톡시메톡시 또는 메톡시메톡시로서 적합하게 보호된다.
아밀로이드의 생체내 영상화에 사용하기에 바람직한 화학식 Ia의 화합물의 한 부류는 하기 화학식 Ib의 화합물이다.
Figure 112008009769711-pct00011
식 중,
R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐로부터 선택되고;
R9는 히드록시, -NO2, -CN, -COOR11, -OCH2OR11 (여기서, R11은 수소 및 C1 - 6알킬로부터 선택됨), C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C2 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, 할로 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택되고, 바람직하게는 히드록시, C1 - 6알콕시 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 히드록시, 메톡시 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택된다.
따라서, 본 발명의 한 바람직한 측면에 따라,
(i) 하기 화학식 IIb의 상응하는 화합물을 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 IIIb의 화합물을 제공하는 단계;
(ii) 적합하게는 가수분해하여 -C(O)R2기를 수소로 전환하는 단계;
(iii) 치환기 R9에서 임의의 추가 보호기를 제거하는 단계
를 포함하는 (상기 단계 (ii) 및 임의 단계 (iii)은 임의의 순서로 수행됨), 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 Ib>
Figure 112008009769711-pct00012
식 중,
R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐로부터 선택되고;
R9는 히드록시, -NO2, -CN, -COOR11, -OCH2OR11 (여기서, R11은 수소 또는 C1-6알킬임), C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택되고, 바람직하게는 히드록시, C1-6알콕시 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 히드록시, 메톡시 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택된다.
Figure 112008009769711-pct00013
식 중,
R1은 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐 및 C2 - 6알키닐로부터 선택되고;
R2는 수소, C1 - 10알킬, C1 - 10할로알킬, C6 - 14아릴, C6 - 14아릴알킬, -(CH2CH2O)q-CH3 (여기서, q는 1 내지 10의 정수임)으로부터 선택되고;
R3은 상기 화학식 II의 화합물에서 정의된 바와 같은 이탈기이고;
R9는 상기 화학식 Ib의 화합물에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008009769711-pct00014
식 중,
R1 및 R2는 상기 화학식 IIb의 화합물에서 정의된 바와 같고;
R9는 상기 화학식 Ib의 화합물에서 정의된 바와 같다.
상기에서 정의된 바와 같은 화학식 IIa 및 IIb의 화합물은 생체내 영상화제의 제조에 유용한 주요 전구체이고, 이에 따라 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
화학식 IIa 및 IIb의 바람직한 전구체로는, R2가 수소 또는 C1 - 6알킬, 적합하 게는 메틸, 보다 적합하게는 수소이고; R1이 C1 - 6알킬, 적합하게는 메틸인 전구체를 들 수 있고, 이들 전구체 중 R3이 니트로인 전구체가 특히 유용할 수 있다. R9가 히드록시 또는 C1 - 6알콕시 또는 이들의 보호된 유도체인 화학식 IIa 및 IIb의 화합물이 또한 특히 유용할 수 있다. 한 바람직한 전구체는 2-[3-니트로-4-(메틸포르밀아미노)페닐]-6-에톡시메톡시-벤조티아졸이다.
편리하게는, 화학식 II, IIa 또는 IIb의 전구체가, 예를 들어 방사성약학에서 사용하기 위한 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 상기 키트는 적합하게 개조된 자동 합성기에 플러그를 꽂을 수 있는 카트리지를 함유할 수 있다. 상기 카트리지는 전구체와는 별개로 원치않는 플루오라이드 이온을 제거하기 위한 칼럼, 및 반응 혼합물을 증발시키고 생성물을 필요할 때 제제화하기 위해 연결된 적합한 용기를 함유할 수 있다. 시약 및 용매 및 합성에 필요한 기타 소모품이 또한, 방사능 농도, 부피, 운송 시간 등에 대한 소비자 요구가 충족되도록 합성기를 운전시키는 소프트웨어를 내장한 콤팩트 디스크와 함께 포함될 수 있다. 편리하게는, 키트의 모든 성분을 일회용으로 하여 가동 시간 사이에 오염 가능성을 최소화하고, 무균 상태 및 품질 보증을 할 수 있다.
본 발명은 또한
(i) 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물을 함유하는 용기;
(ii) 18F-의 공급원으로 용기를 용리하기 위한 수단;
(iii) 과량의 18F-를 제거하기 위한 이온-교환 카트리지; 및 임의로
(iv) 수득한 화학식 I, Ia 또는 Ib의 생성물을 탈보호하기 위한 카트리지
를 포함하는, PET에서 사용하기 위한 18F-표지된 트레이서 제조용의 방사성약품 키트를 제공한다.
본 발명은 또한
(i) 화학식 II, IIa 또는 IIb의 화합물을 함유하는 용기; 및
(ii) 18F-의 공급원으로 용기를 용리하기 위한 수단
을 포함하는, PET에서 사용하기 위한 18F-표지된 트레이서 제조용의 방사성약품 키트용 카트리지를 제공한다.
화학식 II, IIa 및 IIb의 화합물은 시판되는 출발 물질로부터 또는 WO 02/16333호 및 WO 2004/083195호에 기재된 출발 물질을 사용하여 유기 화학의 표준 방법, 예를 들어 하기 및 실시예에서 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
R3이 니트로인 화학식 II, IIa 및 IIb의 화합물은 하기 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
R3이 클로로, 브로모, 요오도, 토실레이트 또는 요오도늄 염인 화학식 II, IIa 및 IIb의 화합물은 각각 하기 반응식 1 내지 4에 나타낸 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
하기 반응식 1 내지 6에서, R2는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고, 반응식 1의 R은 알킬 또는 아릴 치환기이고, Ac는 아실이고, Ts는 토실이고, NaHMDS는 나트륨 헥사메틸디실라지드이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, 반응식 6의 Pd2dba3은 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)이고, 기타 약어는 하기 실시예에서 정의된 바와 같다.
Figure 112008009769711-pct00015
Figure 112008009769711-pct00016
Figure 112008009769711-pct00017
Figure 112008009769711-pct00018
Figure 112008009769711-pct00019
R3이 -N2 +인 화학식 II, IIa 및 IIb의 화합물을, R3이 니트로인 상응하는 화합물로부터, 예를 들어 수소 및 촉매로서 Pd/C를 사용하여 니트로기를 아미노기로 환원한 후, 이어서 NaNO2를 사용하여 디아조화하여 제조할 수 있다.
R3이 -NR4(C1 - 6알킬)2 +인 화학식 II, IIa 및 IIb의 화합물을 하기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112008009769711-pct00020
본 발명은 이제 하기 약어를 사용하는 실시예에 의해 예시된다.
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DCM: 디클로로메탄
EOMCl: 에톡시메톡시클로라이드
DMAP: 디메틸아미노피리딘
RT: 실온
THF: 테트라히드로푸란
IMS: 공업적 메틸화 주정
M.p.: 융점
eq.: 당량
EtOAc: 에틸 아세테이트
QMA: 4차 암모늄
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
mL 또는 ml: 밀리리터
TLC: 박층 크로마토그래피
v/v: 부피/부피
NMR: 핵자기 공명
MS: 질량 분석법
실시예 1: 2-[3-니트로-4-( 메틸포르밀아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡시벤조티아졸의 합성
Figure 112008009769711-pct00021
실시예 1(i) 4- 아세트아미도 -3- 니트로벤조일 클로라이드 (2)
4-아세트아미도-3-니트로벤조산 1 (알파 애사르(Alfa Aesar), 5.6 g, 25 mmol), 옥살릴 클로라이드 (4.76 g, 38 mmol), 클로로포름 (50 ml), DMF (몇 방울)를 40 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 황색 고체를 수득하고, 이를 더이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1(ia) 5- 메톡시 -2- 아미노벤젠티올 (3)
2-아미노-6-메톡시-벤조티아졸 10 g (55.6 mmol)을 25％ 수성 수산화칼륨에 현탁하고, 상기 혼합물을 환류하 24시간 동안 가열하였다. 담황색 용액을 냉각하고, 먼저 수성 6N HCl 및 이어서 아세트산을 사용하여 pH 6으로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고, 물 (3 x 100 ml)로 세척하고, 건조하여 (고 진공) 목적 물 질을 담황색 분말로서 수득하였다 (8.18 g, 95％).
실시예 1(ii) 2-(4- 아세트아미도 -3- 니트로페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸 (4)
5-메톡시-2-아미노벤젠티올 3 (3.88 g, 25 mmol), 피리딘 (100 ml) 및 DMAP (소수의 결정)을 실온에서 교반하였다. 4-아세트아미도-3-니트로벤조일 클로라이드 (25 mmol, 상기에서 제조됨)를 30 ℃ 미만에서 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 상기 혼합물을 80 ℃로 가열하고, 주말에 걸쳐 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각하였다. 결정을 여과 제거하고, IMS로 세척하여 2-(4-아세트아미도-3-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸 2.2 g (수율 26％)을 수득하였다.
실시예 1(iii) 2-(4-N- 메틸아세트아미도 -3- 니트로페닐 )-6- 메톡시벤조티아졸 (5)
수소화나트륨 (6.33 g, 157 mmol) 및 DMF (400 ml)를 실온에서 교반하였다. 2-(4-아세트아미도-3-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸 4 (45 g, 131 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 메틸 요오다이드 (23.1 g, 164 mmol)를 한번에 첨가하고, 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 물 (900 ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 IMS로부터 재결정화하여 2-(4-N-메틸아세트아미도-3-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸 43.7 g (수율 93％)을 수득하였다. M.p. 168 내지 172 ℃.
실시예 1(iv) 2-(4- 메틸아미노 -3- 니트로페닐 )-6- 히드록시벤조티아졸 (6)
2-(4-N-메틸아세트아미도-3-니트로페닐)-6-메톡시벤조티아졸 (58 g, 162 mmol), 브롬화수소산 (500 ml, 48％ 수용액) 및 브롬화수소산 (500 ml, 아세트산 중 45％)의 혼합물을 135 ℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 여과 제거하고, 소량의 물로 세척하였다. 고체를 물로 슬러리화하고, 진한 암모니아 용액을 사용하여 pH를 약 pH 10으로 조정하였다. 고체를 여과 제거하고, 물로 세척하였다. 상기 고체를 IMS (200 ml)로 처리하고, 여과하고, 혼합물을 IMS (500 ml)와 함께 끓인 후, 실온으로 냉각하고, 이어서 여과하였다. 고체를 다시 IMS (500 ml)와 함께 끓인 후, 실온으로 냉각하고, 이어서 여과하였다. 고체를 뜨거운 DMF (200 ml)에 용해하고, 여과하고, 물 (100 ml)을 첨가하였다. 고체를 여과 제거하고, IMS로 세척하였다. 상기 고체를 물 (300 ml)과 함께 5분 동안 끓이고, 냉각하고, 여과하고, 물 및 이어서 IMS로 세척하여 2-(4-메틸아미노-3-니트로페닐)-6-히드록시벤조티아졸 45.9 g (수율 94％)을 수득하였다. M.p. 269 내지 272 ℃.
실시예 1(v) 2-[3-니트로-4-( 메틸아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡시벤조티아졸 (7)
3구 250 ml 둥근 바닥 플라스크를 80 ℃의 오븐에서 밤새 건조하였다. 건조 THF (180 ml) 중 상기 6 (16.6 mmol, 5 g)의 현탁액을 건조 THF (20 ml) 중 광유 (33.2 mmol, 1.26 g, 2 당량) 내 NaH 60％ 분산액의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 순수한 에톡시 메틸 클로라이드 (16.6 mmol, 1.54 ml, 1 당량)를 첨가하고, 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 암갈색 혼합물을 진공하에 여과하고, 여액을 고 진공하에 농축하였다.
조 생성물을 실리카 상에 지지시키고, DCM/EtOAc:3％ EtOAc에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 목적 분획을 단리하고, 고 진공하에 농축하여 순도 95％의 회적색 고체 60％를 수득하였다.
실시예 1(vi): 2-[3-니트로-4-(메틸포르밀아미노)페닐]-6-에톡시메톡시-벤조티아졸 (8)
모든 유리 제품을 80 ℃의 오븐에서 밤새 건조하였다. 응축기 및 온도계가 장착된 1 L 3구 둥근 바닥 플라스크에서 아세트산 무수물 (15 ml, 160 mmol, 22 당량)을 포름산 (160 mmol, 6 ml, 22 당량) 용액에 0 ℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 15분 동안 60 ℃에서 교반하였다.
건조 DCM (310 ml) 중 상기 7 (7.2 mmol, 2.6 g)의 용액을 혼합된 무수물에 0 ℃에서 적가하였다. 이 온도에서 1시간 동안 교반을 계속하고, 투명한 오렌지색 용액을 40 ℃에서 5일 동안 교반하였다. 상기 반응물을 HPLC한 결과, 5일 후 목적 생성물로의 60％ 전환이 관찰되었다.
HPLC 조건:
칼럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 150 X 4.6 mn
유속: 1 ml/분
용매: 아세토니트릴 (B) 및 물 (A)
검출: 254-214
농도구배: 8분에 걸쳐 B 5 내지 95％
체류 시간: 9.5분
투명한 오렌지색 용액을 수성 1N NaOH (3 x 100 ml), 물 (3 x 100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 고 진공하에 농축하였다.
밝은 오렌지색 조 생성물을 실리카 상에 지지시키고, DCM/EtOAc:3 내지 10％ EtOAc에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 목적 분획을 단리하고, 고 진공하에 농축하여 순도 98％의 회황색 고체 54.2％를 수득하였다.
실시예 1(vii) 2-[3-[18F]플루오로-4-(메틸아미노)페닐]-6-히드록시-벤조티아졸 (11) - 하기 반응식 참조 (접근법 1)
Figure 112008009769711-pct00022
[18F]플루오라이드 (95％ 18O 부화수 200 ㎕ 중), 크립토픽스 2.2.2 (아세토니트릴 0.5 mL 중) 2.5 mg 및 0.1M K2CO3 50 ㎕를 유리 탄소 반응 용기에 첨가하였다. 이어서, 질소 스트림을 이용하고 반응 용기를 15분 동안 100 ℃로 가열하여 상기 용액을 증발 건조하였다. 아세토니트릴 2 x 1 mL를 각각 5분 및 10분에 상기 반응 용기에 첨가하여 공비 건조하였다. 상기 반응 용기를 실온으로 냉각하고, 무수 디메틸 술폭시드 1 mL 중 2-[3-니트로-4-(메틸포르밀아미노)페닐]-6-에톡시메톡 시-벤조티아졸 (8) (5.0 mg)을 첨가하였다. 상기 반응물을 밀봉하고, 130 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 HPLC 및 TLC로 분석하였다.
6M HCl 0.25 mL 및 DMSO 0.5 mL를 2-[3-[18F]플루오로-4-(메틸포르밀아미노)페닐]-6-에톡시메톡시-벤조티아졸 (9)의 조질의 반응 용액에 첨가하고, 125 ℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 상기 반응물을 실온으로 냉각하고, 2M 아세트산나트륨을 사용하여 중화한 결과, 2-[3-[18F]플루오로-4-(메틸아미노)페닐]-6-히드록시-벤조티아졸 (11)을 합성하였다. 조 혼합물을 HPLC 및 TLC로 분석하였다.
HPLC 정제 및 제제화
2-[3-[18F]플루오로-4-(메틸아미노)페닐]-6-히드록시-벤조티아졸 (11)을 페노메넥스 프로디지(Phenomenex Prodigy) ODS 정제용 10 ㎛, 250 mm x 10 mm (부품 번호 00G-4088-N0) 정제용 칼럼을 사용하여 HPLC로 정제하였다 (상기 칼럼을 40/60 아세토니트릴/트리에틸아민 포스페이트 완충 용액 pH 7 (v/v)로 용리함). 제어 방법은 0 내지 15분 5 ml/분, 15.5 내지 39.9분 8 ml/분, 40분 5 ml/분이었다. 생성물을 22 내지 23분의 체류 시간으로 용리하였다 (부피 8 mL).
HPLC 정제된 "분획물"을 증류수를 첨가하여 50 mL로 희석하였다. 이어서, 생성물을 C8-셉-팍(sep-pak) 카트리지 상에서 "트랩핑"하고, 이어서 에탄올 1 mL로 상기 카트리지를 용리 제거하였다. 이어서, 상기 에탄올을 진공하에 제거하고, 최종 생성물을 10％ 에탄올/90％ 인산완충식염수에서 제제화하였다.
실시예 2 2-[3-[ 18 F] 플루오로 -4-( 메틸아미노 ) 페닐 ]-6-히드록시- 벤조티아졸 (11) - 상기 반응식 참조 (접근법 2)
실시예 2(i) [K/K2.2.2]+18F-의 제조 (95％ 18O 부화수 사용)
조사 후, 표적 내용물을 QMA 수지로 패킹된 칼럼에 통과시켰다. 상기 칼럼을 5분 동안 헬륨으로 퍼징하였다. 상기 수지 상에 흡착된 [18F]플루오라이드를 아세토니트릴:크립토픽스 2.2.2 19.1 mg 및 K2CO3 2.9 mg를 함유한 물 혼합물 96:4 (부피비) 4 ml를 사용하여 반응 바이알로 용리하였다. 이어서, 상기 용액을 110 ℃의 질소 스트림에서 증발 및 무수 아세토니트릴 (2 x 1 ml)과 함께 공증발시켜 건조하였다.
실시예 2(ii) 2-[3-[ 18 F] 플루오로 -4-( 메틸포르밀아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡시 -벤조티아졸 (9) 및 2-[3-[ 18 F] 플루오로 -4-( 메틸아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡시 - 벤조티 아졸 (10)의 제조
무수 아세토니트릴 (0.1 ml) 중 2-[3-니트로-4-(메틸포르밀아미노)페닐]-6-에톡시메톡시-벤조티아졸 (8) (3.0 mg)의 용액을 무수 아세토니트릴 (0.25 ml) 중 [K/K2.2.2]+18F-의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 150 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 분석 HPLC로 분석하였다.
실시예 2(iii) 2-[3-[ 18 F] 플루오로 -4-( 메틸포르밀아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡 시 -벤 조티아졸 (9)의 2-[3-[ 18 F] 플루오로 -4-( 메틸아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡시 - 벤조티 아졸 (10)로의 전환
상기 반응 혼합물 약 0.2 ml를 실온에서 무수 아세토니트릴 (0.2 ml) 중 NaH (3.2 mg)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 100 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 분석 HPLC로 분석하였다.
2-[3-[ 18 F] 플루오로 -4-( 메틸아미노 ) 페닐 ]-6-히드록시- 벤조티아졸 (11)의 제조
MeOH 중 진한 HCl의 용액 (2:1) (0.25 ml)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 100 ℃에서 5분 동안 가열하였다. 조 혼합물을 분석 HPLC로 분석하였다.
실시예 3: 여러 가지 전구체의 [ 18 F]플루오르화 비교
상기 실시예 1(vii)에 기재된 바와 유사한 방법을 이용한 다양한 벤조티아졸 전구체 화합물의 방사성플루오르화 결과를 하기 표 1에 나타내었다. HPLC로 측정한 방사화학 순도로부터 조 수율을 계산하고, HPLC 및 반응 용기 내 체류에 의한 생성물 손실에 대해 조 수율을 보정하였다.
Figure 112008009769711-pct00023
실시예 4: 2-[3-[ 18 F] 플루오로 -4-( 메틸아미노 ) 페닐 ]-6-히드록시- 벤조티아졸 (11)의 자동 합성
트레이서랩(TRACERlab) FXFN (지이 헬스케어 리미티드(GE Healthcare Ltd)) 자동 합성기 장치의 시약 장소에 하기 용액을 적재하였다.
i. 물 (0.5 mL) 중 0.1M 탄산칼륨
ii. 아세토니트릴 (0.5 mL) 중 0.13M 크립토픽스 2.2.2
iii. 전구체 용액: DMSO (1.0 mL) 중 0.1M 2-[3-니트로-4-(메틸포르밀아미노)페닐]-6-에톡시메톡시-벤조티아졸 (8)
iv. 4M 염산 (0.25 mL)
v. 에탄올 (1.0 mL)
vi. 0.01M 인산완충액, pH 7.4 (13.1 mL)
[18O]-부화수 중 [18F]플루오라이드의 용액 (121 MBq)을 합성기의 출발 장소에 적재한 경우, 운영자는 하기 순서대로 수행되는 프로그램을 개시하였다.
플루오라이드 용액을, 플루오라이드를 트랩핑하고 부화수를 폐기물로 보내는 QMA 카트리지 (0.5M 수성 탄산칼륨 10 mL 및 물 20 mL로 미리 조절됨)에 통과시켰다. 이어서, 상기 QMA 카트리지를 0.1M 탄산칼륨 용액으로 용리하여 플루오라이드를 회수하고, 상기 용리액을 반응 용기로 운반하였다. 크립토픽스 2.2.2의 용액을 상기 반응기에 첨가하고, 상기 혼합물을 감압하 완만한 질소 유동하에 5분 동안 60 ℃에서 가열하였다. 이어서, 상기 온도를 120 ℃로 상승시키고, 7분 동안 고 진공을 유지하여 반응기의 내용물을 건조하였다. 50 ℃로 냉각한 후, 전구체 용액을 상기 반응기에 첨가하고, 온도를 10분 동안 135 ℃로 상승시켰다. 이 단계에서 [18F]플루오라이드가 유기 분자에 혼입되었다. 상기 용액을 50 ℃로 냉각하고, 4M 염산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5분 동안 125 ℃로 가열하여 중간 화합물을 탈보호시키고, 40 ℃로 냉각한 후, 조 생성물 용액을 페노메넥스 게미니(Phenomenex Gemini) C18 HPLC 칼럼 (250 x 21.2 mm, 5 ㎛) 상에 주입하였다. 상기 칼럼을 6mM 염산 - 아세토니트릴 혼합물 (53:47, v:v)을 10 mL/분의 속도로 사용하여 용리하였다. 목적 생성물을 방사선-검출로 확인하고, 분획에 의해 수집하였다. 얻어진 용액을 물 (150 ml)로 희석하고, 셉-팍(Sep-Pak; 등록상표) 플러스 C8 카트리지 (에탄올 10 mL 및 물 10 mL로 미리 조절됨)에 통과시켜, 생성물을 카트리지 상에 유지시켰다. 상기 카트리지를 에탄올을 사용하여 프로필렌 글리콜 (0.9 mL)를 함유한 생성물 바이알로 용리하였다. 인산완충액을 또한 상기 카트리지를 통해 생성물 바이알로 이동시켜 제제화된 생성물을 수득하였다. 생성물의 수율은 10.8％ (보정하지 않음, [18F] 출발 활성에 기초함)였고, 방사화학 순도는 99％ 초과였다.
실시예 5: 2-[3-니트로-4-( 메틸포르밀아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡시 - 벤조티아졸 (8)의 또다른 합성
실시예 5(i): 4- 클로로 -N-(4-히드록시- 페닐 )-3-니트로- 벤즈아미드의 합성
Figure 112008009769711-pct00024
4-아미노-페놀 (12 g, 0.11 mol, 아크로스(Acros) 및 알드리치(Aldrich))을 불활성 분위기 하에 교반하면서 건조 DMF (50 ml)에 용해하고, 빙조에서 냉각하였다. 트리에틸아민 (TEA, 11 g, 0.11 mol)을 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 4-클로로-3-니트로-벤조일 클로라이드 (22.2 g, 0.1 mol, 아크로스 및 알드리치)를 서서히 첨가하고, 밤새 교반하였다. 침전된 트리에틸아민 히드로클로라이드 염을 여과 제거하고, DMF를 감압하 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (3 x 100 ml) 및 시트르산 (1M, 3 x 100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 감압하 증발 건조하였다. 표제 생성물을 메탄올/물 (1:1, 250 ml)로부터 재결정화하여 85％ 수득하고, NMR 및 MS로 분석하였다.
실시예 5(ii): 4- 클로로 -N-(4- 에톡시메톡시 - 페닐 )-3-니트로- 벤즈아미드의 합성
Figure 112008009769711-pct00025
4-클로로-N-(4-히드록시-페닐)-3-니트로-벤즈아미드 (14.6 g, 0.05 mol)를 오븐 건조된 2구 500 ml 둥근 바닥 플라스크에 두고, N2로 플러싱하였다. 충분한 디메톡시에탄 (DME, 100 ml)을 첨가하여 아미드를 용해하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 수소화나트륨 (NaH, 오일 중 50％, 총 3.6 g, 0.075 mol)을 격렬히 교반하면서 소량씩 첨가하였다. 첨가 완료 1시간 후, 클로로메톡시-에탄 (7.13 g, 0.075 mol, 시판됨)을 균일 압력 적가 깔때기를 통해 적가하였다. 상기 반응물을 TLC (디클로로메탄, DCM: 메탄올, MeOH 95:5)하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 감압하 증발시켰다. 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 1:4로부터 재결정화하여 표제 화합물 81％를 수득하였다.
실시예 5(iii): 4- 클로로 -N-(4- 에톡시메톡시 - 페닐 )-3-니트로- 티오벤즈아미드 의 합성
Figure 112008009769711-pct00026
4-클로로-N-(4-에톡시메톡시-페닐)-3-니트로-벤즈아미드 (3.5 g, 10 mmol), 오황화인 P4S10 (0.81 g, 1.83 mmol, 시판됨), 헥사메틸디실록산 (2.7 g, 16.7 mmol, 시판됨) 및 톨루엔 (10 ml)을 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 질소로 플러싱하였다. 상기 혼합물을 환류하 가열한 후, TLC 하였다. 출발 벤즈아미드가 더이상 남지 않을 때까지 가열을 계속하였다. 마이크로파 가열을 또한 이용할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 탄산칼륨 용액 (5.3M 용액 4 ml)을 첨가하였다. 아세톤 (10 ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 빙조에서 교반하고, 톨루엔 및 물로 추출하였다. 유기상을 건조하고 (MgSO4), 톨루엔을 감압하 제거하고, 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 5( iiia ) 또다른 티오아미드화 방법: N-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-4- 클로로 -3-니트로- 티오벤즈아미드의 합성
Figure 112008009769711-pct00027
N-(4-벤질옥시-페닐)-4-클로로-3-니트로-벤즈아미드 (19.15 g, 50 mmol), 라웨손(Lawesson) 시약 (11 g, 27 mmol, 시판됨) 및 디옥산 (150 ml)을 함께 교반하고, 환류하 4시간 동안 가열하였다. TLC 결과 출발 아미드가 더이상 존재하지 않을 때, 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압하 제거하였다. 조 생성물을 최소 비점 톨루엔에 용해하여 재결정화하였다. 정제된 생성물을 여과하고, 냉각한 톨루엔 및 냉각한 헥산으로 세척하여 티오아미드를 77％의 수율로 수득하였다.
실시예 5( iva ): 6- 벤질옥시 -2-(4- 클로로 -3-니트로- 페닐 )- 벤조티아졸의 합성
Figure 112008009769711-pct00028
Figure 112008009769711-pct00029
N-(4-벤질옥시-페닐)-4-클로로-3-니트로-티오벤즈아미드 (2 g, 5 mmol)를 메탄올 (100 ml)에 용해하였다. 수산화나트륨 (물 5 ml 중 1.6 g) 및 이어서 트리톤(Triton) B (2.1 ml, 5 mmol, 시판됨)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 페리(III)시안화칼륨 (물 50 ml 중 13.2 g)을 격렬히 교반하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 가온하고, 추가로 1시간 동안 130 ℃로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트/물로 추출하였다. 유기상을 건조하고, 용매를 감압하 제거하였다. 생성 화합물을 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 5(iv): 6- 에톡시메톡시 -2-(4- 클로로 -3-니트로- 페닐 )- 벤조티아졸의 합성
상기 실시예 5(iva)에 기재된 바와 유사한 방법을 이용하여, 상기 실시예 5(iii)에서 제조된 티오벤즈아미드를 고리화함으로써 표제 화합물을 형성할 수 있었다.
실시예 5(v): 6- 벤질옥시 -2-(4- 메틸아미노 -3-니트로- 페닐 )- 벤조티아졸 및 6-에톡시메톡시-2-(4- 메틸아미노 -3-니트로- 페닐 )- 벤조티아졸 (7)의 합성
상기 실시예 5(iva) 및 5(iv)의 화합물을 각각, 예를 들어 마이크로파 오븐에서 130 ℃로 가열하면서 메틸아민 수용액과 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트/물로 추출하고, 유기상을 건조한 후, 감압하 용매를 제거하였다. 표제 생성물을 헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 5(vi): 2-[3-니트로-4-( 메틸포르밀아미노 ) 페닐 ]-6- 벤질옥시 - 벤조티아 졸 및 2-[3-니트로-4-( 메틸포르밀아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡시 - 벤조티아졸 (8)의 합성
상기 실시예 1(vi)에 기재된 방법과 유사한 포르밀화 방법을 이용하여 상기 실시예 5(v)의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 6: 2- [3 -니트로-4-( 메틸포르밀아미노 ) 페닐 ]-6- 에톡시메톡시 - 벤조티아 졸 (8)의 또다른 합성
4-아미노-3-클로로-페놀로 출발한 것을 제외하고는 상기 실시예 5와 유사하게 합성을 수행하여 4-클로로-N-(4-히드록시-2-클로로-페닐)-3-니트로-벤즈아미드, 4-클로로-N-(4-에톡시메톡시-2-클로로-페닐)-3-니트로-벤즈아미드 및 4-클로로-N-(4-에톡시메톡시-2-클로로-페닐)-3-니트로-티오벤즈아미드로부터 6-에톡시메톡시-2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-벤조티아졸을 제조하였다. 4-클로로-N-(4-에톡시메톡시-2-클로로-페닐)-3-니트로-티오벤즈아미드를 고리화하여 6-에톡시메톡시-2-(4-클로로-3-니트로-페닐)-벤조티아졸을 형성하는 것은 문헌 방법, 예를 들어 문헌 [Bowman et al Tetrahedron, 47(48), 10119-10128 (1991)], [Couture and Glandclaudon, Heterocycles, 22(6) 1984] 및 [Hutchinson et al, Tetrahedron Lett. 2000, 41 (3), 425-8]의 방법을 이용하여 수행하였다. 이어서, 후속적인 메틸화 및 포르밀화를 상기 실시예 5에 기재된 바와 같이 수행하였다.

Claims (53)

  1. (i) 하기 화학식 IIa의 상응하는 화합물을 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제공하는 단계;
    (ii) -C(O)R2기를 수소로 전환하는 단계; 및
    (iii) 임의의 추가 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는 (상기 단계 (ii) 및 임의 단계 (iii)은 임의의 순서로 수행됨), 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112013087829259-pct00033
    (식 중,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되고;
    R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, (CH2)mOR11 (여기서, m은 1, 2 또는 3임), CF3, CH2-CH2Y, O-CH2-CH2Y, CH2-CH2-CH2Y, O-CH2-CH2-CH2Y (여기서, Y는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택됨), CN, (C=O)-R11, N(R11)2, NO2, (C=O)N(R11)2, O(CO)R11, OR11, SR11, COOR11, Rph, CR11=CR11-Rph, CR11 2-CR11 2-Rph (여기서, Rph는 비치환되거나 또는 치환된 페닐기를 나타내고, 페닐 치환기는 R7 내지 R10에서 정의된 비-페닐 치환기 중 임의의 것으로부터 선택되며, R11은 H 또는 C1-6알킬임) 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택되고;
    페닐 고리 A는 R7 내지 R10에서 정의된 비-페닐 치환기 중 임의의 것으로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)
    <화학식 IIa>
    Figure 112013087829259-pct00034
    (식 중,
    R1은 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같고;
    페닐 고리 A는 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환되고;
    R2는 수소, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C6-14아릴, C6-14아릴알킬, -(CH2CH2O)q-CH3 (여기서, q는 1 내지 10의 정수임)으로부터 선택되고;
    R3은 이탈기이고;
    R7, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 IIIa>
    Figure 112013087829259-pct00035
    (식 중,
    R1 및 R2는 상기 화학식 IIa의 화합물에서 정의된 바와 같고;
    페닐 고리 A는 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같이 치환되고;
    R7, R8, R9 및 R10은 상기 화학식 Ia의 화합물에서 정의된 바와 같음).
  2. (i) 하기 화학식 IIb의 상응하는 화합물을 플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 IIIb의 화합물을 제공하는 단계;
    (ii) -C(O)R2기를 수소로 전환하는 단계; 및
    (iii) 치환기 R9에서 임의의 추가 보호기를 제거하는 단계
    를 포함하는 (상기 단계 (ii) 및 임의 단계 (iii)은 임의의 순서로 수행됨), 하기 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ib>
    Figure 112013087829259-pct00036
    (식 중,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되고;
    R9는 히드록시, -NO2, -CN, -COOR11, -OCH2OR11 (여기서, R11은 수소 또는 C1-6알킬임), C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, 할로 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택됨)
    <화학식 IIb>
    Figure 112013087829259-pct00037
    (식 중,
    R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C2-6알키닐로부터 선택되고;
    R2는 수소, C1-10알킬, C1-10할로알킬, C6-14아릴, C6-14아릴알킬, -(CH2CH2O)q-CH3 (여기서, q는 1 내지 10의 정수임)으로부터 선택되고;
    R3은 이탈기이고;
    R9는 상기 화학식 Ib의 화합물에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 IIIb>
    Figure 112013087829259-pct00038
    (식 중,
    R1 및 R2는 상기 화학식 IIb의 화합물에서 정의된 바와 같고;
    R9는 상기 화학식 Ib의 화합물에서 정의된 바와 같음).
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (ii) -C(O)R2기를 수소로 전환하는 단계가 가수분해에 의해 수행되는 방법.
  4. 제2항에 있어서, R9는 히드록시, -OCH2OR11 (여기서, R11은 수소 또는 C1-6알킬임), C1-6알콕시 및 이들의 임의의 보호된 유도체로부터 선택되는 방법.
  5. 제2항에 있어서, R9는 히드록시 또는 이들의 보호된 유도체, 메톡시 또는 이들의 보호된 유도체, 또는 -OCH2OCH2CH3인 방법.
  6. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 중 플루오로기가 [18F]플루오로이고, 상기 방법의 단계 (i)에서 사용되는 플루오라이드가 [18F]플루오라이드인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물 중 플루오로기가 [18F]플루오로이고, 상기 방법의 단계 (i)에서 사용되는 플루오라이드가 [18F]플루오라이드인 방법.
  8. 제1항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 중 R3이 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬 또는 하기 화학식 X의 기임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴, 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00039
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로, 니트로 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112013087829259-pct00040
  9. 제3항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 중 R3이 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬 또는 하기 화학식 X의 기임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴, 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00046
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로, 니트로 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112013087829259-pct00047
  10. 제6항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 중 R3이 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬 또는 하기 화학식 X의 기임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴, 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00048
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로, 니트로 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112013087829259-pct00049
  11. 제7항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 중 R3이 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬 또는 하기 화학식 X의 기임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴, 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00050
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로, 니트로 및 하기에서 정의된 화학식 X의 기로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
    <화학식 X>
    Figure 112013087829259-pct00051
  12. 제8항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 방법.
  13. 제9항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 방법.
  14. 제10항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 방법.
  15. 제11항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 방법.
  16. 제8항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 방법.
  17. 제9항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 방법.
  18. 제10항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 방법.
  19. 제11항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 방법.
  20. 제8항에 있어서, R3이 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00041
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로 및 니트로로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제9항에 있어서, R3이 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00052
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로 및 니트로로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제10항에 있어서, R3이 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00053
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로 및 니트로로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 제11항에 있어서, R3이 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00054
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로 및 니트로로부터 선택됨)으로부터 선택되는 것인 방법.
  24. 제20항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 방법.
  25. 제21항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 방법.
  26. 제22항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 방법.
  27. 제23항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 방법.
  28. 제20항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 방법.
  29. 제21항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 방법.
  30. 제22항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 방법.
  31. 제23항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 방법.
  32. 제8항에 있어서, R3이 니트로인 방법.
  33. 제9항에 있어서, R3이 니트로인 방법.
  34. 제10항에 있어서, R3이 니트로인 방법.
  35. 제11항에 있어서, R3이 니트로인 방법.
  36. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 C1-6알킬인 방법.
  37. 제36항에 있어서, R1이 메틸인 방법.
  38. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 중 R2가 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물 중 R2가 수소인 방법.
  40. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (ii)를 산 또는 염기 가수분해에 의해 수행하는 것인 방법.
  41. 제40항에 있어서, 단계 (ii)를 유기산 또는 무기산을 사용하는 산 가수분해에 의해 수행하는 것인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 산은 브롬화수소산, 트리플루오로아세트산, 인산 또는 염산인 방법.
  43. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (ii)를 승온에서 비양성자성 용매 중 비-친핵성 염기와의 반응으로 수행하는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 단계 (ii)를 40 ℃ 내지 120 ℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중 수소화나트륨과의 반응으로 수행하는 것인 방법.
  45. 제1항에서 정의된 화학식 IIa 또는 제2항에서 정의된 화학식 IIb의 화합물.
  46. 하기 화학식 IIb의 화합물.
    <화학식 IIb>
    Figure 112013087829259-pct00042
    식 중,
    R2는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R1은 C1-6알킬이고;
    R3은 니트로, -N2 +, 클로로, 브로모, 요오도, -NR4(C1-6알킬)2 + (여기서, R4는 C1-6알킬임), -OSO2R5 (여기서, R5는 C1-6알킬, C1-6할로알킬, 아릴로부터 선택됨) 및
    Figure 112013087829259-pct00043
    (여기서, R6은 수소, C1-6알킬, 할로 및 니트로로부터 선택됨)으로부터 선택되고;
    R9는 히드록시, -OCH2OR11 (여기서, R11은 수소 또는 C1-6알킬임) 또는 C1-6알콕시 또는 이들의 보호된 유도체이다.
  47. 제46항에 있어서, R1, R2, 또는 R1 및 R2 둘 모두가 메틸인 화학식 IIb의 화합물.
  48. 제46항에 있어서, R5는 C1-6퍼플루오로알킬, 또는 페닐 또는 톨릴인 화학식 IIb의 화합물.
  49. 제46항에 있어서, R5는 파라-톨릴인 화학식 IIb의 화합물.
  50. 제45항에 있어서, R2가 수소이고, R3이 니트로인 화학식 IIb의 화합물.
  51. 2-[3-니트로-4-(메틸포르밀아미노)페닐]-6-에톡시메톡시-벤조티아졸.
  52. (i) 제1항에서 정의된 화학식 IIa 또는 제2항에서 정의된 화학식 IIb의 화합물을 함유하는 용기;
    (ii) 18F-의 공급원으로 용기를 용리하기 위한 수단;
    (iii) 과량의 18F-를 제거하기 위한 이온-교환 카트리지; 및 임의로
    (iv) 제1항에서 정의된 화학식 Ia 또는 제2항에서 정의된 화학식 Ib의 수득한 생성물을 탈보호하기 위한 카트리지
    를 포함하는, PET에서 사용하기 위한 18F-표지된 트레이서 제조용의 방사성약품 키트.
  53. (i) 제45항에서 정의된 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물을 함유하는 용기; 및
    (ii) 18F-의 공급원으로 용기를 용리하기 위한 수단
    을 포함하는, PET에서 사용하기 위한 18F-표지된 트레이서 제조용의 방사성약품 키트용 카트리지.
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