KR20140007412A - 방사성플루오르화 방법 - Google Patents

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헬렌 메이 베츠
임티아즈 칸
에드워드 조지 로빈스
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지이 헬쓰케어 리미티드
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Abstract

본 발명은 18F-표지화 피리딜 고리를 포함하는 18F-표지화 화합물의 신규한 수득 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 이전 방법으로 가능했던 것보다 더 높은 방사성화학 수율로 상기 화합물을 제공하기 때문에 선행기술 방법에 비해 유리하다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 18F-표지화 신톤(synthon)을 제공한다.

Description

방사성플루오르화 방법{RADIOFLUORINATION METHOD}
본 발명은 방사성합성 방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 18F-표지화 화합물의 신규한 합성 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 합성에 사용하기 위한 신규한 신톤(synthon)에 관한 것이다.
양성자 방출 단층촬영(PET)에 대한 응용 범위를 확장시키기 위해, 신규한 PET 트레이서, 즉 11C, 18F 또는 76Br로 표지된 생물학적으로 유용한 화합물에 대한 합성 방법의 개발이 관심을 끌고 있다. 현재, PET 영상화에 가장 널리 사용되는 이러한 방사성트레이서는 18F이다.
일반적으로, PET 트레이서의 정제를 포함하는 PET 트레이서의 합성은 방사성트레이서의 3회의 반감기 내에 완료되어야 한다. 18F는 109.7분의 상대적으로 짧은 반감기를 가지므로, PET 트레이서로의 18F의 혼입을 위한 방법은 소규모로 또한 온화한 조건 하에서 수행될 수 있는 빠르면서도 높은 수율의 반응을 필요로 한다.
직접 표지화는 18F를 마지막 가능 단계에서 도입하기 때문에 바람직하다. 그러나, 직접 표지화는 활성화 기의 존재, 양성자-비포함 조건 및 일반적으로 100℃초과의 높은 온도를 필요로 할 수 있는 친핵성 치환 반응에서 [18F]플루오라이드를 사용하는 경우에만 가능한 경향이 있다. 독자는 일반적인 직접 표지화 반응 조건에 대한 더 상세한 내용에 대해 코넨(Coenen)(문헌 ["PET Chemistry: The Driving Force in Molecular Imaging", Ernst Schering Research Foundation Workshop 62, Schubiger et al, Eds; Springer 2007 pp 15-50)]을 참조한다.
별법으로는, 18F를 신톤의 일부로서 도입할 수 있다. 이러한 접근법에 의해, 활성화된 전구체가 방사성플루오르화되고, 이를 후속적인 반응에서 사용하여 원하는 방사성플루오르화 생성물을 제조한다. 18F-표지화 방향족 기, 예를 들어 [18F]플루오로벤즈알데히드, [18F]플루오로아릴케톤, [18F]플루오로벤조산, [18F]플루오로니트로벤젠, [18F]플루오로벤조니트릴, [18F]플루오로술포닐 아렌, 및 [18F]플루오로할로벤젠의 도입을 위한 많은 종류의 신톤이 공지되어 있다. 이들 신톤의 종류, 신톤의 수득 방법, 및 신톤을 PET 트레이서로 전환시킬 수 있는 방법은 에르메르트(Ermert) 및 코넨에 의한 리뷰(문헌 [2010 Current Radiopharmaceuticals; 3: 127-160])에 기재되어 있다.
PET 영상화에서의 18F-표지화 플루오로피리딘의 응용은 증가해오고 있으며, 상기 화합물을 수득하기 위한 전략이 점점 더 주목받고 있다. 돌레(Dolle)에 의한 리뷰(문헌 [2005 Curr Pharm Des; 11: 3221-3235])는, 각종 [18F]플루오로피리딜-함유 화합물이 오르토 위치에서의 [18F]플루오라이드에 의한 친핵성 헤테로방향족 치환에 의해 어떻게 수득될 수 있는지에 대해 기재하고 있다. 이러한 표지화 전략의 특정 예가 로거 등(문헌 [2006 J Label Comp Radiopharm; 49: 489-504])에 의해 보고되어 있으며, 이들은 하기와 같은 전구체 화합물의 친핵성 방향족 치환에 의한 2-엑소-(2'-[18F]플루오로-3'-(4-플루오로페닐)-피리딘-5'-일)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄의 합성을 기재한다.
Figure pct00001
상기 식에서, 반응식 중 X는 Cl 또는 Br을 나타내고, 총 방사성화학 수율은 8 내지 9%로 보고되었다. 4-[18F]플루오로피리딜 유도체도 상기 접근법을 이용하여 수득될 수 있지만, 매우 강력한 전자-끌어당김 기(electron-withdrawing group)가 존재해야 하는 3-[18F]플루오로피리딜 유도체에 대해서는 실현불가능하며, 심지어 상기 반응은 수율이 낮을 것이다.
아브라힘 등(문헌 [2006 J Label Comp Radiopharm; 49: 345-356])은 5-[18F]플루오로-2-피리딘아민과 6-[18F]플루오로-2-피리딘아민의 합성을 보고한다. 이 접근법에서는, 하기와 같이 브롬 이탈기에 대해 파라 위치에 있는 카르보닐을 사용하여 20 내지 30% 방사성화학 수율로 파라 방사성플루오르화 중간체를 수득한다.
Figure pct00002
니트로 출발 화합물을 사용하여 5-[18F]플루오로-2-피리딘아민 신톤을 수득하기 위한 초기 시도에서, 아브라힘은 원치않는 부가생성물로서 5-브로모-2-[18F]플루오로피리딘이 수득된다는 것을 보고하였고, 따라서 이러한 접근법을 포기하였다.
라봄(LaBeaume) 등(문헌 [2010 Tet Letts; 51: 1906-1909])은 플루오르화 화합물을 수득하기 위해 니트로 중간체의 직접 플루오르화를 위한 마이크로파-보조 방법을 기재한다. 2-브로모-6-니트로피리딘을 비롯한 각종 니트로 기질이 상기 기재된 방법을 이용하여 플루오르화 되었고, 2-브로모-6-니트로피리딘은 과량의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)에 의해 >95%의 수율로 2-브로모-6-플루오로피리딘으로 플루오르화되었다. 라봄은, 상기 방법이 10분 미만으로 우수한 수율을 제공하기 때문에 PET 영상화를 위한 18F-표지화 리간드의 제조에 사용하기에 유용하다는 것을 강조한다. 라봄은 마이크로파 가열 대신에 통상적인 가열을 시도하는 경우, 플루오르화 생성물로의 전환이 ~4시간까지 소요되고, 이는 분명히 18F-표지화 화합물의 성공적인 제조에 부적합하다는 것에 주목한다.
추가의 별법으로서, 캐롤 등(문헌 [2007 J Label Comp Radiopharm; 50: 452-454])은 3-플루오로피리딘을 수득하기 위한 보다 일반적인 경로로서 디아릴요오드늄 염을 제안하였는데, 왜냐하면 상기 접근법은 방향족 치환체에 대해 제한이 거의 없거나, 이에 대한 제한이 전혀 없는 것으로 나타났으므로, 초기에 보고된 기술과 비교하여 합성 순서에서 훨씬 나중에 사용될 수 있기 때문이다. 상기 문헌에서 3-[18F]플루오로피리딘에 대한 방사성화학 수율은 55 내지 63%로 보고되었다.
또한, 각종 문헌에서 18F-표지화 거대분자의 수득에 사용하기 위한 18F-표지화 신톤이 논의되어 왔다. 이들은 하기에 예시되어 있다.
Figure pct00003
올베르크(Olberg) 등(문헌 [2010 J Med Chem; 53: 1732])은 펩티드 커플링 반응을 위한 F-Py-TFP(6-[18F]플루오로니코틴산 2,3,5,6-테트라플루오로페닐 에스테르)의 사용을 보고한다. 돌레 등(문헌 [2003 J Label Comp Radiopharm; 46: S15])은, 특히 펩티드 상에서의 티올 기에 대한 결합을 위한 FPyME([18F]플루오로피리딘 말레이미드)의 사용을 보고한다. 쿠나스트(Kuhnast) 등(문헌 [2008 J Label Comp Radiopharm; 51: 336])은 거대분자와의 클릭 반응에서의 사용을 위한 FPyKYNE(2-[18F]플루오로-3-펜트-4-이닐옥시-피리딘)을 기재한다. 쿠나스트 등(문헌 [2004 Bioconj Chem; 15: 617])은 올리고뉴클레오티드의 표지화를 위한 [18F]플루오로피리딘 기재 할로-아세트아미드 제제인 FPyBrA(2-브로모-N-[3-(2-[18F]플루오로피리딘-3-일옥시)프로필]아세트아미드)의 설계 및 사용을 기재한다. 이들 각각의 신톤은 18F-표지화 거대분자의 수득에 유용하지만, 18F의 첨가를 위해 사용되는 경우 이들의 상대적인 복잡성으로 인해 소분자의 물리화학적인 특성을 변화시킬 수 있다.
보다 광범위한 18F-표지화 피리딘-함유 화합물의 합성에 유용한 신톤을 수득하기 위한 별법의 수단이 바람직할 것이다.
본 발명은 18F-표지화 피리딜 고리를 포함하는 18F-표지화 화합물의 신규한 수득 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 이전 방법으로 가능했던 것보다 더 높은 방사성화학 수율로 상기 화합물을 제공하기 때문에 선행기술 방법에 비해 유리하다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 18F-표지화 신톤을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 X의 방사성표지화 전구체를 [18F]플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 수득하는 것을 포함하는 [18F] 표지화 합성 방법을 제공한다.
<화학식 X>
Figure pct00004
<화학식 Y>
Figure pct00005
용어 "신톤"이란 합성 절차의 기초로서 간주되는 합성될 분자의 구성성분 일부를 지칭한다.
화학식 Y의 18F-표지화 신톤의 제공에 사용되는 [18F]플루오라이드는 일반적으로 [18O]-물 표적의 조사(irradiation) 생성물인 수용액으로서 수득된다. 수용액에 대해 각종 단계를 수행하여 [18F]플루오라이드가 친핵성 방사성표지화 반응의 사용에 적합해지도록 [18F]플루오라이드를 반응성 친핵성 제제로 전환시킨다. 이들 단계에는 물의 제거 및 적합한 반대이온의 제공이 포함된다(문헌 [Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch & Redvanly eds. ch. 6 pp 195-227]). 적합한 반대이온에는 크지만 연질의 금속 이온, 예를 들어 루비듐 또는 세슘, 크립토픽스(Kryptofix)TM와 같은 크립탄드와 착물형성된 칼륨, 또는 테트라알킬암모늄 염이 포함된다.
가장 바람직한 실시예에서, 화학식 Y의 신톤은 하기 화합물 둘 중 하나이다.
Figure pct00006
관련된 디브로모-치환 피리딘이 시판되고 있다. 예를 들어, 2-브로모-6[18F]-플루오로피리딘은 2,6-디브로모피리딘으로부터 용이하게 제조될 수 있다. 상기에 의해 본 발명의 발명자들은 10분 안에 합성의 마지막(EOS)에 53%의 비-붕괴 보정 수율을 달성한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 방법은
(ii) 전이 금속-매개 커플링 반응에서 본원에서 정의된 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 크로스-커플링 파트너(cross-coupling partner)와 커플링시켜 18F-표지화 생성물을 수득하는 단계
를 더 포함한다.
용어 "크로스 -커플링 파트너"란 화학식 Y의 신톤과 반응할 수 있는 화합물을 지칭하고, 신톤 브롬 이탈기가 제거되면 원하는 18F-표지화 생성물이 유도된다. 따라서, 크로스-커플링 파트너는 적합하게는 신톤의 브롬의 친핵성 치환을 수행하는 화합물 기를 포함한다. 상기 화합물 기의 비제한적인 예에는 말단 알켄, 아미노, 말단 알킨, 보론산, 및 유기주석이 포함된다.
용어 "말단 알켄"이란 치환체의 말단부에서의 이중 결합을 의미한다. 말단 알켄을 포함하는 바람직한 크로스-커플링 파트너는 하기 정의된 바와 같은 화학식 Ia의 화합물이다.
용어 "아미노"란 NR2 기를 지칭하고, 여기서 각각의 R은 수소, 또는 하기 정의된 바와 같은 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 치환체이다. 바람직하게는, 하나 이상의 R은 수소이다. 아민을 포함하는 바람직한 크로스-커플링 파트너는 하기 정의된 바와 같은 화학식 Ie의 화합물이다.
용어 "말단 알킨"이란 치환체의 말단부에서의 삼중 결합을 지칭한다. 말단 알킨을 포함하는 바람직한 크로스-커플링 파트너는 하기 정의된 바와 같은 화학식 Ic의 화합물이다.
용어 "보론산"이란 -B(OH2) 기를 지칭한다. 보론산을 포함하는 바람직한 크로스-커플링 파트너는 하기 정의된 바와 같은 화학식 Id의 화합물이다.
용어 "유기주석"이란 주석 및 탄화수소 치환체를 포함하는 화합물 기를 지칭한다. 유기주석 화합물은 또한 스타난(stannane)으로서 지칭된다. 유기주석을 포함하는 바람직한 크로스-커플링 파트너는 하기 정의된 바와 같은 화학식 Ib의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 실시형태의 단계 (ii)의 커플링 반응은 바람직하게는 부위-특이적이며, 따라서 크로스-커플링 파트너 상의 하나 이상의 보호기의 존재를 필요로 할 수 있다. 용어 "보호기"란 바람직하지 않은 화학 반응을 억제시키거나 저해시키지만, 분자의 나머지 부분은 변형시키지 않는 충분히 온화한 조건 하에서 원하는 생성물을 수득하기 위해 해당 작용기로부터 절단될 수 있게 충분한 반응성을 띠도록 설계된 기를 의미한다. 보호기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌 ['Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007)]에 기재되어 있다.
용어 "전이 금속"에는 팔라듐, 백금, 금, 루테늄, 로듐, 및 이리듐이 포함된다. 본 발명의 방법의 단계 (ii)에 포함되는 커플링 반응에 가장 일반적으로 사용되는 전이 금속은 팔라듐이다. 촉매로서의 사용을 위한 팔라듐의 일반적인 형태에는 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 및 탄소상 팔라듐(Pd/C)이 포함된다.
바람직하게는, 단계 (ii)에서 수득된 18F-표지화 생성물은 PET 영상화에 적합한 트레이서이고, 바람직하게는 분자량이 <1500 달톤이고, 바람직하게는 <1000 달톤이다. 18F-표지화 생성물을 중추신경계의 영상화를 위한 PET 트레이서로 사용하고자 하는 경우, 분자량은 바람직하게는 <500이고, 이는 혈액-뇌 장벽 투과에 가장 적합하다.
에르메르트 및 코넨에 의해 보고된 바와 같이(문헌 [2010 Current Radiopharmaceuticals; 3: 127-160]), [18F]플루오로할로벤젠은 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 전이 금속-매개 커플링 반응에 의해 다양한 다른 표적 18F-표지화 분자로 전환될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00007
반응식 1에서, X는 브롬, 염소 또는 요오드를 나타내고, A 내지 E는 하기를 나타낸다:
(A) 알켄과 아릴 할라이드 간의 헥(Heck) 반응;
(B) 아민에 의한 아릴 할라이드의 하트빅-부흐발트(Hartwig-Buchwald) 아미노화;
(C) 공-촉매로서의 요오드화제일구리 존재 하의 아릴 할라이드와 알킨 간의 소노가쉬라(Sonogashira) 커플링;
(D) 아릴 할라이드와 보론산 간의 스즈키(Suzuki) 반응; 및,
(E) 유기할라이드와 유기주석의 스틸레(Stille) 반응.
이러한 전이 금속 촉매화 반응들은 각각 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 ["March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structures" (6th Edition Wiley 2007, Smith and March, Eds.)]에 기재되어 있고; 스틸레 반응은 792 페이지를, 하트빅-부흐발트 N-아릴화는 875 페이지를, 소노가쉬라 반응은 904 페이지를, 스즈키 커플링은 899 페이지를 참조한다. 따라서, 본 발명의 방법의 단계 (i)에서 제공된 [18F]-플루오로브로모피리딘 신톤은 상기 반응들과 동일한 반응을 이용하여 다양한 18F-표지화 생성물로 전환될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에 의해 광범위한 18F-표지화 헤테로방향족 PET 트레이서의 합성이 가능하다.
본 발명의 방법의 바람직한 일 실시형태에서, 상기 전이 금속 커플링 반응은 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Ia의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
<화학식 Ia>
Figure pct00008
<화학식 IIa>
Figure pct00009
상기 식에서, R1은 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이다.
상기에서 또한 본 명세서의 다른 부분에서 사용된 용어 "1가 지방족 탄화수소 기"는 치환되거나 치환되지 않은 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 라디칼을 포괄하는 것이며, 여기서 쇄 중 하나 이상의 탄소는 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이다. 용어 "알킬"이란 화학식이 CnH2n +1인 1가 라디칼을 지칭하고, 용어 "알케닐"이란 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬을 지칭하고, 용어 "알 키닐"이란 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬을 지칭한다. 용어 "지방족"이란 직쇄 또는 분지쇄로 배열된 라디칼의 일부를 지칭하며, 방향족 고리를 함유하지 않는다.
상기에서 또한 본 명세서의 다른 부분에서 사용된 용어 "1가 방향족 탄화수소 기"는 벤젠 시리즈 및 관련 유기 기의 특징인 6-탄소 고리를 하나 이상 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 라디칼을 포괄하는 것이며, 여기서 하나 이상의 탄소는 임의로 O, S 및 N으로부터 선택된 헤테로원자이다. 또한, 상기 용어에는 또한 지방족 성분을 포함하는 라디칼이 포함되며, 여기서 지방족 성분은 상기 기재된 바와 같은 1가 지방족 탄화수소 기, 또는 그의 2가 유도체일 수 있으나, 단 주어진 조건 하에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지는 않는다.
본 명세서의 전반에 걸쳐 사용된 용어 "치환된"이란 지정된 원자 상의 하나 이상의 수소가 치환체로 치환되나, 단 주어진 조건 하에서 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지는 않으며 또한 상기 치환체가 안정환 화합물을 유도하는 것을 의미한다. 치환체 및/또는 변형물의 조합은, 그러한 조합이 안정한 화합물을 유도할 경우에만 허용가능하다. 용어 "안정한 화합물"이란 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 충분히 단리될 수 있는 화합물을 의미한다.
"치환체"의 비제한적인 예에는 할로 기, 히드록시 기, 옥소 기, 머캅토 기, 아미노 기, 카르바모일 기, 카르복실 기, 시아노 기, 니트로 기, 아실 기, 포스페이트 기, 술파밀 기, 술포닐 기, 술피닐 기, 및 이들의 조합이 포함된다. 치환체는 또한 상기 정의된 바와 같은 치환되거나 치환되지 않은 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기일 수도 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 또는 "할로겐"이란 염소, 브롬, 불소 또는 요오드의 지칭을 의미한다.
용어 "옥소"란 =O 기를 지칭한다.
용어 "머캅토"란 -SH 기를 지칭하고, 이는 또한 티올 또는 술피드릴로서 공지되어 있다.
용어 "카르바모일"이란 -C(=O)NH2 기를 지칭한다.
용어 "카르복실"이란 -C(=O)OH 기를 지칭한다.
용어 "시아노"란 -C≡N 기를 지칭한다.
용어 "니트로"란 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "아실"이란 -C(=O)-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "포스페이트"란 -O-P(OH)3 기를 지칭한다.
용어 "술파밀"이란 -S(=O)2-아미노 기를 지칭하고, 여기서 아미노란 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술포닐"이란 -S(=O)2-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "술피닐"이란 -S(=O)-알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법의 또 다른 바람직한 실시형태에서, 상기 전이 금속 커플링 반응은 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Ib의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIb의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
<화학식 Ib>
Figure pct00010
<화학식 IIb>
Figure pct00011
상기 식에서, Bu는 부틸을 나타내고, R2는 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이며, 상기 두 용어는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법의 추가의 바람직한 실시형태에서, 상기 전이 금속 커플링 반응은 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Ic의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIc의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
<화학식 Ic>
Figure pct00012
<화학식 IIc>
Figure pct00013
상기 식에서, R3은 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이며, 상기 두 용어는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 방법의 또 다른 추가의 바람직한 실시형태에서, 상기 전이 금속 커플링 반응은 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Id의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IId의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
<화학식 Id>
Figure pct00014
상기 식에서, R4는 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이며, 상기 두 용어는 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 IId>
Figure pct00015
상기 식에서, R4는 화학식 Id에 대해 정의된 바와 같다.
실시예 4는 상기 반응을 설명한다.
본 발명의 방법의 또 다른 추가의 바람직한 실시형태에서, 상기 전이 금속 커플링 반응은 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Ie의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIe의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
<화학식 Ie>
Figure pct00016
<화학식 IIe>
Figure pct00017
상기 식에서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기(상기 두 용어는 상기 정의된 바와 같음)이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 질소-함유 지방족 또는 방향족 고리를 형성한다.
실시예 2는 상기 반응을 설명한다.
화학식 IIa 내지 IIe의 각각의 18F-표지화 생성물의 경우에서, 18F 및 각 치환체에 대한 안정하고 바람직한 위치는 화학식 Y의 신톤에서 18F 및 Br에 대해 각각 정의된 바와 같다.
용어 "질소-함유 지방족 또는 방향족 고리"란 바람직하게는 4 내지 7개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 4 내지 5개의 탄소 원자를 갖는, 하나 이상의 질소 헤테로원자를 포함하는 임의의 치환되거나 치환되지 않은 시클릭 치환체를 지칭한다. 상기 고리가 1 내지 3개, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 질소 헤테로원자를 갖는 것이 바람직하다.
또한 본 발명의 방법의 추가의 바람직한 실시형태에서, 상기 전이 금속 커플링 반응은 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 일산화탄소 공급원의 존재 하에 상기 정의된 화학식 Ie의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIf의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함한다.
<화학식 IIf>
Figure pct00018
상기 식에서, R7 및 R8은 각각 상기에서 R5 및 R6에 대해 정의된 바와 같다.
실시예 3은 상기 반응에 관한 것이다.
상기 특정 화합물 군을 형성하기 위한 다른 공지된 합성 경로는 본 발명의 방법에 비해 상대적으로 수율이 낮다. 예를 들어, 화학식 IIf의 화합물을 수득하기 위한 하나의 공지된 방법으로는, 비활성화된 기질로 수율이 매우 낮을 수 있긴 하지만 직접 표지화를 통한 것이다. 다른 공지된 방법으로는 실행하기에 용이하지 않은 다단계 활성화 에스테르 전략이 있다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명의 방법은, 바람직하게는 자동화 합성장치 상에서 자동화된다. [18F]-방사성트레이서는 현재 자동화 방사성합성 장치 상에서 흔히 편리하게 제조된다. 트레이서랩(Tracerlab)TM 및 패스트랩(Fastlab)TM (둘 다 지이 헬스케어 리미티드(GE Healthcare Ltd)의 제품)을 비롯한 다수의 시판되는 상기 장치의 예가 존재한다. 상기 장치는, 방사성합성을 수행하는, 흔히 일회용의 "카세트"를 포함하며, 이는 방사성합성을 수행하기 위해 장치에 장착된다. 카세트는 일반적으로 유체 경로, 반응 용기, 및 시약 바이알뿐만 아니라 후-방사성합성 클린업(clean up) 단계에 사용되는 임의의 고체상 추출 카트리지를 수용하기 위한 포트를 포함한다. 따라서, 본 발명은 또 다른 측면에서 본 발명의 자동화 방법을 수행하기 위한 카세트를 제공하고, 상기 카세트는 하기를 포함한다:
i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 X의 전구체 화합물을 함유하는 용기,
ii) 단계 (i)의 용기를 [18F]플루오라이드로 용리시키기 위한 수단.
또한, 카세트는 바람직하게는 하기를 포함한다:
iii) 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ia 내지 Ie 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 용기.
카세트가 화학식 Ia 내지 Ie 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 용기를 포함하는 경우, 이 용기는 화학식 X의 전구체 화합물과 [18F]플루오라이드 간의 반응의 정제된 생성물, 즉 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 Y의 신톤으로 용리된다. 정제는 일반적으로 카세트 상의 고체상 추출에 의해 수행된다.
카세트는 또한 추가로 하기를 포함할 수도 있다:
iv) 과량의 18F를 제거하기 위한 이온-추출 카트리지.
실시예의 간단한 설명
실시예 1은 2-브로모-6[18F]-플루오로피리딘의 제조를 설명한다.
실시예 2는 1-벤질-4-(6-[18F]플루오로피리딘-2-일) 피페라진의 제조를 설명한다.
실시예 3은 N-벤질-6-[18F]플루오로피콜린아미드의 제조를 설명한다.
실시예 4는 2-[18F]플루오로-6-(p-톨릴)피리딘의 제조를 설명한다.
실시예 5는 3-브로모-5-[18F]플루오로피리딘의 제조를 설명한다.
실시예 6은 3-[18F]플루오로-5-(p-톨릴)피리딘의 제조를 설명한다.
실시예에서 사용된 약어 목록
Ac 아세틸
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌
dba 디벤질리덴아세톤
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
NEt3 트리에틸아민
Ph 페닐
THF 테트라히드로퓨란
UV 자외선
실시예
실시예 1: 2- 브로모 -6-[ 18 F] 플루오로피리딘의 정제
2,6-디브로모 피리딘으로부터 2-브로모-6-[18F]플루오로피리딘을 제조하기 위한 최적의 반응 조건을 찾기 위한 실험을 수행하였다.
Figure pct00019
모든 반응은 10분 동안의 통상적인 가열에 의해 수행하였고, 생성된 2-브로모-6-[18F]플루오로피리딘은 하기 방법을 이용하여 반-분취용 HPLC에 의해 정제하였다.
컬럼: ACE-5 C18 10x100mm
이동상 A = H2O
이동상 B = MeCN
유속 3 mL/분
구배 0-15분, 5-95% B
하기 표에서, 수율(플루오라이드로부터)은 HPLC 정제 후의 단리된 생성물의 것이며, 괄호 안의 수율은 붕괴 보정된 것이다.
Figure pct00020
상기 표에서 볼드체로 강조한 반응은 가장 높은 수율을 유도하였다.
실시예 2: 1-벤질-4-(6-[ 18 F] 플루오로피리딘 -2-일) 피페라진의 제조
Figure pct00021
부흐발트-하트빅 커플링 반응을 MeCN 중에서 나트륨 t-부톡시드와 함께 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) 및 (±)BINAP을 사용하여 1-벤질피페라진으로 테스트하였다. 100℃에서 25분 동안의 가열 후에, 활성 49%가 원하는 생성물이었다. 하기 방법을 이용하여 분석용 HPLC를 수행하였다.
컬럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) C18(2) 3μ 4.6 x 50mm
이동상 A = 0.8% H2O 중의 NEt3 , H3PO4에 의해 pH ~7.5로 보정됨
이동상 B = MeCN
유속 = 1 mL/분
0-15분 40-95% B
15-18분 95% B
18-19분 95-40% B
19-20분 40% B
이를 추적한 것이 도 1a 내지 1c에 도시되어 있다. 도 1a는 100℃에서 25분 동안의 가열 후의 반응 혼합물의 방사성-HPLC이다. 도 1b는 반-분취용 HPLC 정제 후의 생성물의 방사성-HPLC이다. 도 1c는 [19F]표준물의 UV-HPLC (254 nm)이다.
실시예 3: N-벤질-6-[ 18 F] 플루오로피콜린아미드의 제조
Figure pct00022
CO 공급원으로서 몰리브덴(0) 헥사카르보닐을 사용한 반응을 수행하였다. 완버그(Wannberg) 등(문헌 [2003 J Org Chem; 68: 5750])에 의해 기재된 것을 기초로 한 절차에서, 팔라듐 아세테이트, 몰리브덴 헥사카르보닐, 벤질아민 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)을 첨가하고, 반응을 100℃에서 가열하였다.
하기 방법을 이용하여 분석용 HPLC를 수행하였다.
컬럼: 페노메넥스 루나 C18(2) 3μ 4.6 x 50mm
이동상 A = 0.8% H2O 중의 NEt3, H3PO4에 의해 pH ~7.5로 보정됨
이동상 B = MeCN
유속 = 1 mL/분
0-15분 40-95% B
15-18분 95% B
18-19분 95-40% B
19-20분 40% B
5분, 15분, 및 30분 동안의 가열 후의 아미노카르보닐화 반응의 추적을 각각 도 2a 내지 2c에 도시하였다. [18F]-2-브로모-6-플루오로피리딘 및 원하는 생성물의 체류 시간은 각각 2.8분 및 3.5분이었다. 30분 후의 주입된 활성 66%가 원하는 생성물이었다.
분석용 HPLC 데이터 a. 방사성-HPLC 5분, b. 방사성-HPLC 15분 c. 방사성-HPLC 30분 d. 냉 표준물의 UV-HPLC.
방사성표지화 반응(CO의 삽입 없이 형성됨)에서 어떠한 [18F]-부흐발트-하트빅 생성물도 존재하지 않는 것이 주목될 수 있으며, 이는 아미노카르보닐화 반응의 효율성을 나타낸다.
실시예 4: 2-[ 18 F] 플루오로 -6-(p- 톨릴 )피리딘의 제조
Figure pct00023
H2O-아세토니트릴 혼합물 중의 테트라키스 (트리페닐포스피노) 팔라듐 및 나트륨 카르보네이트를 사용하여 p-톨릴보론산과 함께 스즈키 커플링을 수행하였다. 100℃에서 5분 동안의 가열 후, 활성 98%가 원하는 생성물이었다. 하기 방법을 이용하여 분석용 HPLC를 수행하였다.
컬럼: 페노메넥스 루나 C18(2) 3μ 4.6 x 50mm
이동상 A = 0.8% H2O 중의 NEt3, H3PO4에 의해 pH ~7.5로 보정됨
이동상 B = MeCN
유속 = 1 mL/분
0-15분 40-95% B
15-18분 95% B
18-19분 95-40% B
19-20분 40% B
정제되지 않은 반응의 HPLC 추적을 도 3a 내지 3b에 도시하였다. 도 3a는 100℃에서 5분 동안의 가열 후의 반응의 방사성 HPLC 추적을 도시한다. 도 3b는 [19F]표준물의 UV HPLC (254 nm)를 도시한다.
실시예 5: 3- 브로모 -5-[ 18 F] 플루오로피리딘의 제조
3-위치에서의 [18F]불소 표지화를 평가하는 실험을 수행하였다.
Figure pct00024
다양한 반응 조건을 찾기 위한 다수의 실험을 수행하였다. 제공된 수율은 신톤의 HPLC 정제 후의 것이다(제1 입력값은 제외). HPLC 방법은 하기와 같다.
컬럼: ACE5 C18 10x100mm
이동상 A = H2O
이동상 B = MeCN
유속 3 mL/분
0-15분 5-95% B
Figure pct00025
가장 높은 수율의 반응은 하기와 같이 수행하였다.
3,5-디브로모피리딘(3.0 mg)을 DMSO 중의 무수 [18F]플루오라이드/크립토픽스/칼륨 카르보네이트에 첨가하고, 1분 동안 마이크로파 가열하였다(50 W). 반-분취용 HPLC에 의한 정제 후, 플루오라이드로부터의 단리된 비-붕괴 보정 수율은 16%이었다.
실시예 6: 3-[ 18 F] 플루오로 -5-(p- 톨릴 )피리딘의 제조
Figure pct00026
아세토니트릴-H2O 혼합물 중의 테트라키스(트리페닐포스피노) 팔라듐 및 나트륨 카르보네이트를 사용하여 p-톨릴보론산과 함께 3-브로모-5[18F]플루오로피리딘의 스즈키 커플링을 수행하였다. 100℃에서 5분 동안의 가열 후, 활성 82%가 원하는 생성물이었다.
하기와 같이 반-분취용 방사성-HPLC를 수행하였다.
컬럼 ACE5 C18 10 x 100mm
A = H2O
B = MeCN
유속 3 mL/분
0-15분 5-95% B
분석용 HPLC를 하기와 같이 수행하였다.
컬럼: 페노메넥스 루나 C18(2) 3μ 4.6 x 50mm
이동상 A = 0.8% H2O 중의 NEt3, H3PO4에 의해 pH ~7.5로 보정됨
이동상 B = MeCN
유속 = 1 mL/분
0-15분 40-95% B
15-18분 95% B
18-19분 95-40% B
19-20분 40% B
도 4a는 100℃에서 5분 후의 p-톨릴보론산과 3-브로모-5-[18F]플루오로피리딘의 스즈키 커플링 반응의 반-분취용 방사성-HPLC 추적을 도시한다. Rt 원하는 생성물 = 14.1분. 도 4b 및 4c는 단리된 3-[18F]플루오로-5-(p-톨릴)피리딘의 분석용 HPLC 추적을 도시한다. a. 단리된 생성물의 방사성-HPLC. b. [19F]표준물의 UV-HPLC (254 nm). Rt 생성물 = 5분. 작은 숄더(shoulder)는 컬럼의 에이징으로 인한 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 X의 방사성표지화 전구체를 [18F]플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 Y의 18F-표지화 신톤(synthon)을 수득하는 것을 포함하는 [18F] 표지화 합성 방법.
    <화학식 X>
    Figure pct00027

    <화학식 Y>
    Figure pct00028
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 X의 방사성표지화 전구체가 하기 화학식 구조를 가지고,
    Figure pct00029

    상기 화학식 Y의 18F-표지화 신톤이 하기 화학식 구조를 갖는, 방법.
    Figure pct00030
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 X의 방사성표지화 전구체가 하기 화학식 구조를 가지고,
    Figure pct00031

    상기 화학식 Y의 18F-표지화 신톤이 하기 화학식 구조를 갖는, 방법.
    Figure pct00032
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    (ii) 전이 금속-매개 커플링 반응에서 상기 정의된 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 크로스-커플링 파트너(cross-coupling partner)와 커플링시켜 18F-표지화 생성물을 수득하는 단계
    를 더 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 전이 금속이 팔라듐인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 커플링 단계가 상기 화학식 Y의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Ia의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIa의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00033

    <화학식 IIa>
    Figure pct00034

    상기 식에서, R1은 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이다.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 커플링 단계가 화학식 I의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Ib의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIb의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
    <화학식 Ib>
    Figure pct00035

    <화학식 IIb>
    Figure pct00036

    상기 식에서, R2는 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이다.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 커플링 단계가 화학식 I의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Ic의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIc의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
    <화학식 Ic>
    Figure pct00037

    <화학식 IIc>
    Figure pct00038

    상기 식에서, R3은 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이다.
  9. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 커플링 단계가 화학식 I의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Id의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IId의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
    <화학식 Id>
    Figure pct00039

    <화학식 IId>
    Figure pct00040

    상기 식에서, R4는 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이다.
  10. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 커플링 단계가 화학식 I의 18F-표지화 신톤을 하기 화학식 Ie의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIe의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
    <화학식 Ie>
    Figure pct00041

    <화학식 IIe>
    Figure pct00042

    상기 식에서, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 1가 지방족 또는 방향족 탄화수소 기이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 질소-함유 지방족 또는 방향족 고리를 형성한다.
  11. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 커플링 단계가 화학식 I의 18F-표지화 신톤을 일산화탄소 공급원의 존재 하에 제10항에서 정의된 화학식 Ie의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IIf의 18F-표지화 생성물을 수득하는 것을 포함하는, 방법.
    <화학식 IIf>
    Figure pct00043

    상기 식에서, R7 및 R8은 각각 제10항에서 R5 및 R6에 대해 정의된 바와 같다.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 자동화된 방법.
  13. i) 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 III의 전구체 화합물을 함유하는 용기; 및
    ii) 단계 (i)의 용기를 [18F]플루오라이드로 용리시키기 위한 수단
    을 포함하는, 제12항에서 정의된 방법을 수행하기 위한 카세트.
  14. 제13항에 있어서,
    iii) 제6항 내지 제10항에서 정의된 화학식 Ia 내지 Ie 중 어느 하나의 화합물을 각각 포함하는 용기
    를 더 포함하는 카세트.
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