WO2023171697A1 - フッ素含有化合物の製造方法 - Google Patents

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WO2023171697A1
WO2023171697A1 PCT/JP2023/008721 JP2023008721W WO2023171697A1 WO 2023171697 A1 WO2023171697 A1 WO 2023171697A1 JP 2023008721 W JP2023008721 W JP 2023008721W WO 2023171697 A1 WO2023171697 A1 WO 2023171697A1
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substituent
atom
fluorine
ring
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PCT/JP2023/008721
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隆 岡添
光介 相川
京子 野崎
晶哉 足立
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Ａｇｃ株式会社
国立大学法人東京大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a difluorine-containing compound by introducing a fluorine atom into an organic compound.
  • Fluorine atoms have high electronegativity and are small like hydrogen atoms. Due to this feature, fluorine atoms can stably bond with many atoms, and organic compounds into which fluorine is introduced tend to have better heat resistance, chemical resistance, light resistance, water resistance, etc. than before introduction. It is in. In particular, carbon-fluorine bonds have short bond distances, are rigid, and have low polarizability. Due to the characteristics of this carbon-fluorine bond, an organic compound into which a carbon-fluorine bond is introduced has reduced reactivity and improved stability as a compound. Various fluorinating agents have been developed because useful organic compounds can be synthesized by fluorinating organic compounds.
  • NFSI N-fluorobenzenesulfonimide
  • NFSI N-fluorobenzenesulfonimide
  • NFSI can introduce a fluorine atom into a carbon atom adjacent to a carbonyl group
  • Non-Patent Documents 1 and 2 N-fluorosulfonimide, in which the benzene ring of NFSI is replaced with a naphthyl ring or a substituent is introduced into the benzene ring, is also used for the fluorination of nucleophilic organic compounds such as enol ethers, aromatic compounds, and organometallic species.
  • N-fluorosulfonimides can be produced, for example, by reacting an alkali metal salt of a sulfonimide with fluorine in the presence of water or a water/organic solvent mixture (Patent Document 2). Furthermore, as a method for fluorinating a carbon atom at the benzyl position of an alkyl group connected to a heteroaryl ring, a method using a dibenzenesulfonamide derivative as a fluorinating agent has been disclosed (Non-Patent Document 3). Although difluorinated products may be synthesized by this method, it requires reaction conditions that cannot be described as mild, such as a large amount of reactant used, a long reaction time at high temperature, and microwave irradiation.
  • NFSI is also used as an aminating agent in various reactions such as the C--H amination reaction (Patent Document 3), which aminates carbon atoms constituting unsaturated bonds in aromatic compounds.
  • Amino groups are also highly reactive functional groups that play an important role in the activity of various organic compounds, and various aminating agents have been developed for the synthesis of useful aminated compounds. For example, by using a fluorinated amine compound protected with an alkyloxycarbonyl group or an aryloxycarbonyl group and a fluorosulfonyl group as an aminating agent, the protected group can be protected with a protecting group that can be removed under relatively mild conditions. Amino groups can be introduced into a wide range of substrates (Patent Document 4).
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a fluorine-containing compound in which two fluorine atoms are introduced into the benzylic carbon atom of an alkyl group connected to a nitrogen-containing heteroaryl ring under relatively mild conditions. shall be.
  • the present inventors have succeeded in producing a nitrogen-containing heteroaryl ring under relatively mild conditions by using a fluorinated amine compound protected with an alkyloxycarbonyl group or an aryloxycarbonyl group and a fluorosulfonyl group as a fluorinating agent.
  • a difluorinated product in which two fluorine atoms are introduced into the benzylic carbon atom of an alkyl group connected to the alkyl group is produced more selectively than a monofluorinated product in which one fluorine atom is introduced into the carbon atom.
  • the present invention has been completed based on this discovery.
  • R 1 is a C 1-30 alkyl group that may have a substituent, or 1 to 5 ethers between the carbon atoms of the C 1-30 alkyl group that may have a substituent.
  • a group having a bonding oxygen atom, or a C 6-14 aryl group which may have a substituent Using a fluorinating agent containing a compound represented by as an active ingredient, the following general formula (A2)
  • Het includes a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group that may have a substituent, or a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring that may have a substituent is a fused ring group;
  • R 2 is a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent;
  • R 2 may be connected to a carbon atom that is not adjacent to the nitrogen atom in Het to form a ring.
  • Het and R2 are the same as in general formula (A2)]
  • a method for producing a fluorine-containing compound which produces a fluorine-containing compound represented by: [2] Production of the fluorine-containing compound of [1] above, wherein R 1 is a C 1-6 alkyl group that may have a substituent or a phenyl group that may have a substituent. Method. [3] The Het is a pyridine ring group which may have a substituent, a quinoline ring group which may have a substituent, an isoquinoline ring group which may have a substituent, or a pyridine ring group which may have a substituent.
  • the fluorine-containing compound of [1] or [2] above which is an acridine ring group that may have a substituent, a pyrimidine ring group that may have a substituent, or a pyridazine ring group that may have a substituent. manufacturing method.
  • the compound represented by the general formula (A2) has the following general formulas (A2-1) to (A2-9)
  • R 21 is a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent or a carbon atom of a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent A group having 1 to 5 ether-bonding oxygen atoms between;
  • R p1 , R p2 , R q1 , R q2 , and R q3 are each independently a hydrogen atom or an arbitrary substituent; ;
  • R 21 and R p1 or R 21 and R p2 may be linked to form a ring;
  • a 1 , A 2 and A 3 each independently have a substituent;
  • [It is a good ring group]
  • a difluorinated compound in which two fluorine atoms are introduced into the benzylic carbon atom of an alkyl group connected to a nitrogen-containing heteroaryl ring can be produced under relatively mild conditions. can be synthesized more selectively than a monofluorinated product in which one fluorine atom is introduced into the carbon atom. Therefore, the method for producing a fluorine-containing compound according to the present invention is very useful for synthesizing difluorinated compounds.
  • C p1-p2 (p1 and p2 are positive integers satisfying p1 ⁇ p2) means a group having carbon atoms of p1 to p2.
  • Q 1 to Q 2 (Q 1 and Q 2 are real numbers satisfying Q 1 ⁇ Q 2 ) is in the numerical range of "Q 1 or more and Q 2 or less”. means.
  • an "ether bonding oxygen atom” is an oxygen atom that connects carbon atoms, and does not include oxygen atoms that are connected in series.
  • a "thioether bonding sulfur atom” refers to a sulfur atom that connects carbon atoms, and does not include sulfur atoms that connect sulfur atoms in series.
  • the maximum number of ether-bonding oxygen atoms or thioether-bonding sulfur atoms that an alkyl group having carbon number Nc (Nc is an integer of 2 or more) can have is Nc-1.
  • a "C 6-14 aryl group” is an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and a C 6-12 aryl group is particularly preferred.
  • Examples of the C 6-14 aryl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a 9-fluorenyl group, and a phenyl group is particularly preferred.
  • a "C 6-14 aryl group having a substituent” refers to one or more hydrogen atoms, preferably one hydrogen atom bonded to a carbon atom of a C 6-14 aryl group. ⁇ 3 are groups substituted with other functional groups. When having two or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • the substituents include C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylthio group, methylenedioxy group (-O-CH 2 -O-), halogen atom (fluorine atom, chlorine atom , bromine atom, or iodine atom), trihalomethyl group, cyano group, and nitro group.
  • C 6-14 aryl group which may have a substituent examples include phenyl group, naphthyl group, anthryl group, 2-methylphenyl group, 4-methylphenyl group, 3,5-dimethylphenyl group. , 2,6-dimethylphenyl group, 2,4-dimethylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 3,5-di(trifluoromethyl)phenyl group, 2,6- Di(trifluoromethyl)phenyl group, 2,4-di(trifluoromethyl)phenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 3,5-dimethoxyphenyl group, 2-methylthiophenyl group, 4-methylthiophenyl group, 2,4-dimethylthiophenyl group, 3,5-dimethylthiophenyl group, 3-chlorophenyl group, 4-cyanophenyl
  • a "heteroaryl group” is a cyclic group having aromatic properties, and the ring is composed of carbon atoms and atoms other than carbon atoms.
  • the heteroaryl group may be a group containing a nitrogen atom (nitrogen-containing heteroaryl group), a group containing an oxygen atom (oxygen-containing heteroaryl group), or a group containing a sulfur atom (sulfur-containing heteroaryl group). may be a heteroaryl group).
  • the number of atoms other than carbon atoms constituting the aromatic ring may be two or more.
  • Examples of the C 5-14 nitrogen-containing heteroaryl group include a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, an indolyl group, an isoindolyl group, a benzimidazolyl group, a benzotriazolyl group, Examples include quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolyl group, carbazolyl group, and the like.
  • Examples of the C 5-14 oxygen-containing heteroaryl group include a furanyl group, a pyranyl group, a benzopyranyl group, and a xanthenyl group.
  • Examples of the C 5-14 sulfur-containing heteroaryl group include a thienyl group.
  • Examples of the C 5-14 heteroaryl group containing two or more types of heteroatoms include an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, and the like.
  • a "heteroaryl group having a substituent” refers to one or more hydrogen atoms, preferably 1 to 3, of the hydrogen atoms bonded to the atoms constituting the aromatic ring of the heteroaryl group. is a group in which each of these is substituted with another functional group. When having two or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • the substituents include C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, C 1-6 alkylthio group, methylenedioxy group (-O-CH 2 -O-), halogen atom (fluorine atom, chlorine atom , bromine atom, or iodine atom), trihalomethyl group, cyano group, and nitro group.
  • aromatic group refers to an aryl group (aromatic hydrocarbon group) which may have a substituent, and a heteroaryl group (heterocyclic group) which may have a substituent. (formula group).
  • a "C 1-30 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • the "C 2-30 alkyl group” is an alkyl group having 2 to 30 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • C 1-30 alkyl groups include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert- Pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, eicosyl group, heneicosyl group , docosyl group, tricosyl group, tetracosyl group, pentacosyl group, hexacosyl group, hept
  • a "C 1-10 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • the "C 2-10 alkyl group” is an alkyl group having 2 to 10 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • C 1-10 alkyl groups include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert- Examples include pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, nonyl group, and decyl group.
  • C 1-6 alkyl group is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • Examples of C 1-6 alkyl groups include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert- Examples include pentyl group and hexyl group.
  • a "C 1-4 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • Examples of the C 1-4 alkyl group include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and tert-butyl group.
  • a "C 1-3 alkyl group” is an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and may be linear or branched.
  • Examples of the C 1-3 alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • a "C p1-p2 alkyl group having a substituent” refers to one or more hydrogen atoms, preferably one hydrogen atom bonded to a carbon atom of a C p1-p2 alkyl group.
  • ⁇ 3 are groups substituted with other functional groups.
  • the substituents may be the same or different. Examples of the substituent include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom), a C 6-14 aryl group that may have a substituent, a cyano group, and a nitro group.
  • C p1-p2 alkyl group having a substituent examples include, for example, C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl group.
  • C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl group is a group in which one hydrogen atom bonded to a carbon atom of a C 1-6 alkyl group is substituted with a C 6-14 aryl group.
  • Examples of the C 6-14 aryl group in the C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl group include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a 9-fluorenyl group, and a phenyl group or a 9-fluorenyl group is particularly preferred. .
  • the C 1-6 alkyl group in the C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-4 alkyl group.
  • Examples of the C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl group include benzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, 2-phenylethyl group, 9-anthrylmethyl group, 9-fluorenylmethyl group, etc. can be mentioned.
  • a "C 1-30 aliphatic hydrocarbon group” includes all of a C 1-30 alkyl group, a C 2-30 alkenyl group, and a C 2-30 alkynyl group.
  • the "C 1-30 aliphatic hydrocarbon group” may be a straight chain, a branched chain, or a cyclic group.
  • Examples of the C 2-30 alkenyl group include groups in which at least one single bond between carbon atoms is a double bond among the groups listed as the C 2-30 alkyl group.
  • Examples of the C 2-30 alkynyl group include groups in which at least one single bond between carbon atoms is a triple bond among the groups listed as the C 2-30 alkyl group.
  • the C 2-30 alkenyl group includes a vinyl group, propenyl group, 2-propenyl group, butenyl group, 1-methylpropenyl group, 2-methylpropenyl group, pentenyl group, hexenyl group, heptenyl group, Examples include octenyl group, nonenyl group, decenyl group, cyclobutenyl group, cyclopentenyl group, and cyclohexenyl group.
  • Examples of the C 2-30 alkynyl group include ethynyl group, propynyl group, butynyl group, 1-methylpropynyl group, pentynyl group, 2-methylbutynyl group, hexynyl group, heptynyl group, octynyl group, and the like.
  • a C p1-p2 aliphatic hydrocarbon group having a substituent refers to one or more hydrogen atoms bonded to a carbon atom of a C p1-p2 aliphatic hydrocarbon group.
  • a plurality of groups, preferably 1 to 3 groups, are substituted with other functional groups.
  • the substituents may be the same or different. Examples of the substituent include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom), a C 6-14 aryl group that may have a substituent, a cyano group, and a nitro group.
  • C 1-30 alkoxy group refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the bond terminal of a linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms.
  • C 1-30 alkylthio group refers to a group in which a sulfur atom is bonded to the bonding end of a linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms. Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 30 carbon atoms in the C 1-30 alkoxy group or the C 1-30 alkylthio group include those similar to the above C 1-30 alkyl group.
  • C 1-10 alkoxy group refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the bond terminal of a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms.
  • C 1-10 alkylthio group refers to a group in which a sulfur atom is bonded to the bonding end of a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Examples of the linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms in the C 1-10 alkoxy group or the C 1-10 alkylthio group include those similar to the above C 1-10 alkyl group.
  • C 1-6 alkoxy group refers to a group in which an oxygen atom is bonded to the bond terminal of a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-6 alkylthio group refers to a group in which a sulfur atom is bonded to the bond terminal of a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the C 1-6 alkoxy group or the C 1-6 alkylthio group include those similar to the above-mentioned C 1-6 alkyl group.
  • Examples of the C 1-6 alkoxy group include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group, and the like.
  • Examples of the C 1-6 alkylthio group include methylthio group, ethylthio group, propylthio group, butylthio group, tert-butylthio group, pentylthio group, hexylthio group, and the like.
  • a C p1-p2 alkoxy group having a substituent refers to one or more hydrogen atoms, preferably one, of the hydrogen atoms bonded to the carbon atom of the C p1-p2 alkoxy group. ⁇ 3 are groups substituted with other functional groups.
  • a "C p1-p2 alkylthio group having a substituent” refers to one or more hydrogen atoms, preferably one, of the hydrogen atoms bonded to the carbon atom of the C p1-p2 alkylthio group. ⁇ 3 are groups substituted with other functional groups. When having two or more substituents, the substituents may be the same or different.
  • substituents examples include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom), a C 6-14 aryl group that may have a substituent, a cyano group, and a nitro group.
  • compound (n) means a compound represented by formula (n).
  • a "benzyl carbon atom” refers to a carbon atom bonded to a carbon atom constituting an aryl ring or a carbon atom bonded to a carbon atom constituting a heteroaryl ring.
  • the subsequent chemical reactions can be carried out in a solvent that is inert to the reaction.
  • the solvent include inert solvents such as methanol, 1,4-dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, dichloromethane, acetonitrile, benzene, toluene, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, and ethyl acetate.
  • the fluorinating agent used in the present invention has a compound represented by the following general formula (A1) as an active ingredient.
  • R 1 is a C 1-30 alkyl group which may have a substituent or a C 6-14 aryl group which may have a substituent.
  • R 1 is a C 1-30 alkyl group which may have a substituent
  • the alkyl group may have 1 to 5 ether-bonding oxygen atoms between carbon atoms.
  • the above R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group that may have a substituent, a C 1-6 alkyl group that does not have a substituent, or a C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl group.
  • a C 1-6 alkyl group having a C 1-6 alkoxy group as a substituent is more preferable, and a C 1-6 alkyl group having no substituent and a C 6-14 aryl- C 1-6 alkyl More preferred groups include methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, Isohexyl group, neohexyl group, benzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, 2-phenylethyl group, 9-anthrylmethyl group, and 9-fluorenylmethyl group are even more preferable, and neopentyl group, benzyl group, and 2-phenylethyl group are particularly preferred.
  • R 1 is a C 6-14 aryl group which may have a substituent
  • the aryl group is preferably a phenyl group which may have a substituent, and a C 1-6 alkyl group
  • a phenyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy group, a halogen atom, and a nitro group is more preferable, and a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, -Methylphenyl group, 2,6-dimethylphenyl group, 4-methoxyphenyl group, 2,4-dimethoxyphenyl group, 3,4-dimethoxyphenyl group, and 3-chlorophenyl group are more preferable, and phenyl group, 4-methyl Even more preferred are phenyl group and 2,6-dimethylphenyl group.
  • R 1 may have a C 1-6 alkyl group having no substituent, a C 6-14 aryl-C 1-6 alkyl group, or a substituent.
  • the compound is a phenyl group, and R 1 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, tert-pentyl group, hexyl group, isohexyl group, neohexyl group, benzyl group, diphenylmethyl group, triphenylmethyl group, 2-phenylethyl group, phenyl group, 4-methylphenyl group, 2,6-dimethylphenyl group, 4 - More preferably, the compound
  • Compound (A1) can be obtained by, for example, synthesizing a fluorosulfonylcarbamate ester by the following reaction, replacing the hydrogen atom bonded to the nitrogen atom of this amino group with a lithium atom, and further substituting this lithium atom with a fluorine atom. It can be synthesized by In the following formula, R 1 is the same as R 1 in general formula (A1).
  • the above reaction describes an example using a lithium atom
  • the same reaction is possible even if the lithium atom is another alkali metal atom such as a sodium atom or a potassium atom.
  • the fluorosulfonyl carbamate ester can also be synthesized by esterifying fluorosulfonyl isocyanate with alcohol, for example, by the following reaction.
  • the method for producing a fluorine-containing compound according to the present invention includes introducing two fluorine atoms into a compound represented by the following general formula (A2) using a fluorinating agent containing the compound (A1) as an active ingredient, This is a method for producing a fluorine-containing compound represented by the following general formula (A3).
  • a fluorinating agent consisting of compound (A1) a difluorinated compound in which two fluorine atoms have been introduced into the carbon atom of the methylene group connecting Het and R2 in compound (A2) can be obtained. It can be produced more selectively than monofluorinated products in which one fluorine atom is introduced.
  • Het is a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group that may have a substituent, or a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group that may have a substituent. It is a fused ring group containing a nitrogen-containing heteroaryl ring.
  • the 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group may have one or two nitrogen atoms, but does not have any heteroatoms other than the nitrogen atom.
  • the rings other than the 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring may be aromatic rings or saturated rings, It may be a hydrocarbon ring, a heterocycle, or a ring in which these rings are condensed.
  • the heterocycle may contain a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • two or more rings may be fused to the six-membered nitrogen-containing heteroaryl ring.
  • Het is a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl group which may have a substituent
  • the Het includes a pyridine ring group which may have a substituent, a pyridine ring group which may have a substituent, A pyrimidine ring group which may have a substituent or a pyridazine ring group which may have a substituent is preferable, and a pyridine ring group which may have a substituent is preferable because the reaction efficiency is better. It is preferable.
  • Het When Het is a fused ring group containing a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring that may have a substituent, the Het may include a quinoline ring group that may have a substituent, a substituted Preferred are an isoquinoline ring group which may have a group, an acridine ring group which may have a substituent, and a cinnoline ring group which may have a substituent.
  • Het is a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring having a substituent, or a fused ring group containing a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring having a substituent
  • these substituents is not particularly limited as long as it does not inhibit the fluorination reaction at the benzyl position of compound (A1).
  • the groups listed above can be used.
  • Het is a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring group having a substituent, or a fused ring group containing a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring having a substituent
  • the number of groups may be one, or two or more, and preferably has 1 to 3 substituents.
  • the substituents may be the same or different.
  • the substituent may be located at the ortho position, para position, or meta position of the methylene group linked to R 2 in Het.
  • Het is a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring group having a substituent, or a fused ring group containing a 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring group having a substituent
  • the substituent is preferably an electron-withdrawing group.
  • the electron-withdrawing group is a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, iodine atom), trihalomethyl group, cyano group, nitro group, -CO 2 R 100 , -CO 2 NR 100 2 .
  • R 100 each independently represents a C 1-30 alkyl group.
  • -CO 2 R 100 is preferably a group in which R 100 is a C 1-10 alkyl group, more preferably a group in which R 100 is a C 1-6 alkyl group, and R 100 is a C 1-4 alkyl group.
  • the group is more preferred, and -CO 2 CH 3 or -CO 2 C 2 H 5 is even more preferred.
  • -CO 2 NR 100 2 is preferably a group in which R 100 is a C 1-10 alkyl group, more preferably a group in which R 100 is a C 1-6 alkyl group, and a group in which R 100 is a C 1-4 alkyl group is preferable. Certain groups are more preferred, and -CO 2 N(CH 3 ) 2 is even more preferred.
  • halogen atom a fluorine atom is particularly preferred.
  • the electron-withdrawing group that Het has is preferably a halogen atom, a trihalomethyl group, a cyano group, or a nitro group, and more preferably a halogen atom or a cyano group.
  • the carbon atom bonded to R2 that is, the carbon atom of the methylene group connecting Het and R2 , is the 6-membered nitrogen-containing heteroaryl in Het. It is bonded to a carbon atom that is not adjacent to the nitrogen atom in the group.
  • the selectivity of difluorine by compound (A1) is as follows: Not demonstrated.
  • R 2 is a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, or a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent .
  • 30 It is a group having 1 to 5 ether bonding oxygen atoms between the carbon atoms of the aliphatic hydrocarbon group.
  • Examples of the C 1-30 aliphatic hydrocarbon group that may have a substituent include a C 1-30 alkyl group that may have a substituent, and a C 2-30 alkyl group that may have a substituent . It may be either a C 30 alkenyl group or a C 2-30 alkynyl group which may have a substituent.
  • the number of substituents that the C 1-30 aliphatic hydrocarbon group has may be one, two or more, and preferably one to three. When having two or more substituents, the substituents may be the same or different. Examples of the substituent include a halogen atom (fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, or iodine atom), a C 6-14 aryl group that may have a substituent, a cyano group, and a nitro group.
  • R 2 is more preferably a C 1-30 alkyl group which may have a substituent, and a C 1-6 alkyl group which may have a substituent.
  • R 21 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, a diphenylmethyl group, a tri- Particularly preferred are compounds having a phenylmethyl group or a 2-phenylethyl group.
  • R 2 may be connected to a carbon atom that is not adjacent to the nitrogen atom in Het to form a ring.
  • compound (A2) may be 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline.
  • Examples of the compound (A2) include compounds represented by any of the following general formulas (A2-1) to (A2-9).
  • R 21 is a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group that may have a substituent, or a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group that may have a substituent.
  • 1-30 A group having 1 to 5 ether bonding oxygen atoms between carbon atoms of an aliphatic hydrocarbon group. 1 to 5 carbon atoms between the C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent in R 21 and the C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent
  • the group having an ether bonding oxygen atom the same groups as those listed for R 2 can be used.
  • the number of substituents contained may be one, two or more, and one to three substituents. It is preferable to have.
  • R 21 is preferably a C 1-30 aliphatic hydrocarbon group which may have a substituent, more preferably a C 1-30 alkyl group which may have a substituent. , a C 1-6 alkyl group which may have a substituent is more preferable, and a C 1-6 alkyl group having no substituent or a C 6-14 aryl group or a heteroaryl group as a substituent is more preferable. Even more preferred are C 1-6 alkyl groups.
  • R 21 is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, a benzyl group, a diphenylmethyl group, a tri- Particularly preferred are compounds having a phenylmethyl group or a 2-phenylethyl group.
  • R p1 , R p2 , R q1 , R q2 , and R q3 are each independently a hydrogen atom or an arbitrary substituent.
  • substituents for R p1 , R p2 , R q1 , R q2 , and R q3 the groups listed as substituents that the 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring group may have in the above Het can be used. Can be used.
  • R p1 and R p2 are each independently preferably an electron-withdrawing group, preferably a halogen atom, a trihalomethyl group, a cyano group, or a nitro group, and more preferably a halogen atom or a cyano group. preferable.
  • R q1 , R q2 , and R q3 each independently represent a C 1-6 alkyl group, a C 6-14 aryl-C 1- which may have a substituent, 6 alkyl group or a phenyl group which may have a substituent is preferable, a phenyl group which may have a substituent is more preferable, and a phenyl group having a C 1-6 alkyl group as a substituent is even more preferable.
  • 2-phenylethyl group, phenyl group, 4-methylphenyl group, or 2,6-dimethylphenyl group are even more preferred.
  • R 21 and R p1 or R 21 and R p2 may be linked to form a ring.
  • the compound (A2) for example, even if R 21 and R p1 are connected to form a cyclohexane ring, by using the compound (A1), the carbon atom at the benzyl position (nitrogen-containing heteroaryl A fluorine-containing compound can be produced in which two fluorine atoms are introduced into the carbon atom bonded to the carbon atom constituting the ring group.
  • a 1 , A 2 and A 3 are each independently a cyclic group which may have a substituent.
  • the ring group may be an aromatic ring, a saturated ring, a hydrocarbon ring, a heterocycle, or a ring in which these rings are condensed. It's okay.
  • the heterocycle may contain a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom.
  • the cyclic group is preferably a 5-membered cyclic group, a 6-membered cyclic group, or a 7-membered cyclic group.
  • substituents that these ring groups have are not particularly limited, and the groups listed as substituents that the 6-membered nitrogen-containing heteroaryl ring group may have in the above Het may be used. I can do it.
  • a 1 , A 2 and A 3 are preferably phenyl groups which may have substituents.
  • the fluorination reaction of compound (A2) with compound (A1) is carried out by combining compound (A1) and compound (A2) in a solvent inert to the above reaction at a temperature of 100°C or lower, preferably 45 to 80°C. It can be advanced by mixing.
  • Compound (A1) is preferably 0.5 to 100 mol, more preferably 0.5 to 50 mol, and even more preferably 0.5 to 10 mol, per 1 mol of compound (A2).
  • the NMR apparatus used in the analysis of Examples and Comparative Examples is JNM-ECS400 (400 MHz) or ECZ500R (500 MHz) manufactured by JEOL.
  • tetramethylsilane was used as a reference value of 0 PPM
  • C 6 F 6 was used as a reference value of -162 PPM.
  • the unit of yield (%) described in the examples is mol%.
  • chlorosulfonylisocyanate (7.94 g, 55.0 mmol) was added to acetonitrile (25 mL) and cooled to 0°C.
  • Neopentyl alcohol (4.41 g, 50.0 mmol) was slowly added to this, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Potassium hydrogen difluoride (4.69 g, 60.0 mmol) was added at room temperature, and the mixture was further stirred for 1 hour. , quenched with water (75 mL).
  • Example 1 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-ethylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (47.5 mg) was added dropwise to a solution of sodium carbonate (10.5 mg) and 4-ethylpyridine (5.5 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. Thereafter, after stirring at 50° C. for 2 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was confirmed that the target product (difluorinated form of 4-ethylpyridine) was produced in a yield of 99%. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 2 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-(3-phenylpropyl)ethylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (45.5 mg) was added to a solution of lithium carbonate (7.4 mg) and 4-(3-phenylpropyl)pyridine (9.5 mg) dissolved in 0.1 M acetonitrile. dripped. After stirring at 75°C for 4 hours, the crude liquid was quantified by 19F NMR, and the target product (difluorinated form of 4-(3-phenylpropyl)pyridine) was produced in a yield of 93%. It was confirmed. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 3 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (46.1 mg ) was added dropwise. After stirring at 50°C for 1 hour, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was found that the target product (difluorinated form of 5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline) was produced in a yield of 96%. I confirmed that there is. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 4 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-(2-methylpropyl)pyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (48.0 mg) was added to a solution of sodium carbonate (11.6 mg) and 4-(2-methylpropyl)pyridine (6.7 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. was dripped. Thereafter, after stirring at 50°C for 2 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and the target product (difluorinated form of 4-(2-methylpropyl)pyridine) was produced in a yield of 74%. It was confirmed. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 5 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-(2-phenylpropyl)pyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (135.1 mg) was added to a solution of sodium carbonate (32.7 mg) and 4-(2-phenylpropyl)pyridine (6.7 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. was dripped. After stirring at 60°C for 1 hour, the crude liquid was quantified by 19F NMR, and the target product (difluorinated form of 4-(2-phenylpropyl)pyridine) was produced in a yield of 69%. It was confirmed. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 6 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorinating agent, 4-methylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, a fluorinating agent NFC1 (74.1 mg) was added dropwise to a solution of sodium carbonate (16.2 mg) and 4-methylpyridine (4.9 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. Thereafter, after stirring at 50° C. for 1 hour, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was confirmed that the target product (difluorinated form of 4-methylpyridine) was produced in a yield of 60%. At this time, monofluorinated products and trifluorinated products were not detected.
  • Example 7 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 3-bromo-4-methylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (47.3 mg) was added to a solution of sodium carbonate (11.2 mg) and 3-bromo-4-methylpyridine (8.6 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. dripped. Thereafter, after stirring at 70°C for 1 hour, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was found that the target product (difluorinated form of 3-bromo-4-methylpyridine) was produced in a yield of 99%. It was confirmed. At this time, monofluorinated products and trifluorinated products were not detected.
  • Example 8 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-methylquinoline was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (46.5 mg) was added dropwise into a solution of lithium carbonate (7.4 mg) and 4-methylquinoline (7.5 mg) dissolved in 0.1 M acetonitrile. Thereafter, after stirring at 75° C. for 20 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was confirmed that the target product (difluorinated form of 4-methylquinoline) was produced in a yield of 71%. At this time, monofluorinated products and trifluorinated products were not detected.
  • Example 9 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 3-fluoro-4-methylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (44.4 mg) was added dropwise into a solution of lithium carbonate (7.7 mg) and 3-fluoro-4-methylpyridine (5.9 mg) dissolved in 0.1 M acetonitrile. did. After stirring at 75°C for 4 hours, the crude liquid was quantified by 19F NMR, and it was found that the target product (difluorinated form of 3-fluoro-4-methylpyridine) was produced in a yield of 48%. It was confirmed. At this time, monofluorinated products and trifluorinated products were not detected.
  • Example 10 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 3-cyano-4-methylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (47.2 mg) was dropped into a solution of lithium carbonate (7.3 mg) and 3-cyano-4-methylpyridine (7.0 mg) dissolved in 0.1 M acetonitrile. did. Thereafter, after stirring at 75°C for 4 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was found that the target product (difluorinated form of 3-cyano-4-methylpyridine) was produced in a yield of 71%. It was confirmed. At this time, monofluorinated products and trifluorinated products were not detected.
  • Example 11 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-benzylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (48.8 mg) was added dropwise into a solution of lithium carbonate (7.5 mg) and 4-benzylpyridine (8.6 mg) dissolved in 0.1 M acetonitrile. Thereafter, after stirring at 75° C. for 7 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was confirmed that the target product (difluorinated form of 4-benzylpyridine) was produced in a yield of 60%. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 12 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 9-methylacridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (47.5 mg) was added dropwise into a solution of lithium carbonate (7.1 mg) and 9-methylacridine (9.6 mg) dissolved in 0.1 M acetonitrile. Thereafter, after stirring at 75° C. for 7 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was confirmed that the target product (difluorinated form of 9-methylacridine) was produced in a yield of 73%. At this time, monofluorinated products and trifluorinated products were not detected.
  • Example 13 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-methyl-2-(p-tolyl)pyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, the fluorinating agent NFC1 ( 45.7 mg) was added dropwise. After stirring at 75°C for 48 hours, the crude liquid was quantified by 19F NMR, and the target product (difluorinated form of 4-methyl-2-(p-tolyl)pyridine) was produced in a yield of 39%. I confirmed that it was. At this time, monofluorinated products and trifluorinated products were not detected.
  • Example 14 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-ethylquinoline was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (49.6 mg) was added dropwise into a solution of sodium carbonate (11.0 mg) and 4-ethylquinoline (8.6 mg) dissolved in 0.1 M acetonitrile. Thereafter, after stirring at 75°C for 17 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was confirmed that the target product (difluorinated form of 4-ethylquinoline) was produced in a yield of 60%. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 15 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 4-ethylpyrimidine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, a fluorinating agent NFC1 (44.0 mg) was added dropwise into a solution of lithium carbonate (7.2 mg) and 4-ethylpyrimidine (5.2 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. After stirring at 70°C for 17 hours, the crude liquid was quantified by 19F NMR, and it was confirmed that the target product (4-(1,1-difluoroethyl)pyrimidine) was produced in a yield of 59%. did. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 16 2-Methylpyrazine was fluorinated using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorinating agent. Under a nitrogen atmosphere, a fluorinating agent NFC1 (47.5 mg) was added dropwise to a solution of lithium carbonate (7.3 mg) and 2-methylpyrazine (5.2 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. Thereafter, after stirring at 70°C for 17 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was confirmed that the target product (2-(difluoromethyl)pyrazine) was produced in a yield of 7%. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 17 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 2-acetyl-3-methylpyrazine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (44.9 mg) was added to a solution of lithium carbonate (7.5 mg) and 2-acetyl-3-methylpyrazine (6.6 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. dripped. After stirring at 70°C for 64 hours, the crude liquid was quantified by 19F NMR, and it was confirmed that the target product (2-acetyl-3-(difluoromethyl)pyrazine) was produced in a yield of 20%. did. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 18 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 2-(chloromethyl)-2-methylquinazoline was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, a fluorinating agent NFC1 (44.5 mg) was added to a solution of lithium carbonate (7.1 mg) and 2-(chloromethyl)-2-methylquinazoline (9.5 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. 0 mg) was added dropwise. After stirring at 75°C for 64 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was confirmed that the monofluorinated product was produced in a yield of 20% and the difluorinated product was produced in a yield of 34%. .
  • Example 19 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 3,5-(dibromo)-4-methylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (46 .9 mg) was added dropwise. After stirring at 75°C for 16 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and the target product (difluorinated form of 3,5-(dibromo)-4-methylpyridine) was produced in a yield of 71%. I confirmed that it was. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • Example 20 Using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent, 5-cyano-2-methylpyridine was fluorinated. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (47.4 mg) was added to a solution of lithium carbonate (7.8 mg) and 5-cyano-2-methylpyridine (6.1 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. dripped. After stirring at 75°C for 24 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and the yield of monofluorinated 5-cyano-2-methylpyridine was 50%, and the yield of difluorinated 5-cyano-2-methylpyridine was 39%. I confirmed that it was generated.
  • Example 21 Fluorination of 2-cyano-3-methylpyridine was performed using NFC1 synthesized in Production Example 1 as a fluorination agent. Under a nitrogen atmosphere, fluorinating agent NFC1 (45.0 mg) was added to a solution of lithium carbonate (7.9 mg) and 2-cyano-3-methylpyridine (5.8 mg) dissolved in 0.1 M ethyl acetate. dripped. Thereafter, after stirring at 75°C for 48 hours, the crude liquid was quantified by 19 F NMR, and it was found that the target product (difluorinated form of 2-cyano-3-methylpyridine) was produced in a yield of 14%. It was confirmed. At this time, no monofluorinated product was detected.
  • the present invention provides a method for selectively synthesizing a difluorinated compound in which two fluorine atoms are introduced into the benzylic carbon atom of a nitrogen-containing heteroaryl ring.
  • the method according to the present invention is particularly useful for synthesizing difluorinated compounds because it can selectively synthesize difluorinated compounds into which two fluorine atoms have been introduced.

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Abstract

本願発明は、一般式（Ａ１）［Ｒ１はＣ１－３０アルキル基又はＣ６－１４アリール基である］で表される化合物をフッ素化剤として、一般式（Ａ２）［Ｈｅｔは、６員環の含窒素ヘテロアリール基又は６員環の含窒素ヘテロアリール環を含む縮合環基であり；Ｒ２はＣ１－３０脂肪族炭化水素基であり；前記Ｒ２は、前記Ｈｅｔ中の窒素原子と隣接していない炭素原子と連結して環を構成していてもよく；前記Ｒ２と結合している炭素原子は、前記６員環の含窒素ヘテロアリール基中の窒素原子と隣接していない炭素原子と結合している］で表される化合物のベンジル位置に２個のフッ素原子を導入する方法である。［化１］

Description

フッ素含有化合物の製造方法
　本発明は、有機化合物にフッ素原子を導入して、ジフッ素含有化合物を製造する方法に関する。
　本願は、２０２２年３月８日に日本国に出願された特願２０２２－０３５７０８号に基づく優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　フッ素原子は、電気陰性度が高く、かつ水素原子と同様に小さい。この特徴により、フッ素原子は多くの原子と安定して結合することができ、フッ素が導入された有機化合物は、導入前よりも耐熱性、耐薬品性、耐光性、耐水性等が向上する傾向にある。特に、炭素－フッ素結合は、結合距離が短く、剛直であり、分極率も低い。この炭素－フッ素結合の特徴のため、炭素－フッ素結合が導入された有機化合物は、反応性が低下し、化合物としての安定性が向上する。有機化合物をフッ素化することで、有用な有機化合物を合成することができるため、様々なフッ素化剤が開発されている。
　フッ素化剤としては、例えば、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ）がある。ＮＦＳＩは、カルボニル基に隣接する炭素原子にフッ素原子を導入できることが報告されている（非特許文献１及び２）。ＮＦＳＩのベンゼン環をナフチル環としたり、ベンゼン環に置換基を導入したＮ－フルオロスルホンイミドも、エノールエーテル、芳香族化合物、及び有機金属種のような求核有機化合物のフッ素化に利用される（特許文献１）。これらのＮ－フルオロスルホンイミドは、例えば、スルホンイミドのアルカリ金属塩とフッ素を水又は水／有機溶媒混合物の存在下で反応させることにより製造できる（特許文献２）。また、ヘテロアリール環に連結したアルキル基のベンジル位の炭素原子をフッ素化する方法として、ジベンゼンスルホンアミド誘導体をフッ素化剤として用いる方法が開示されている（非特許文献３）。当該方法では、ジフッ素化体が合成される場合もあるが、反応剤の使用量が多い、高温で長時間反応、マイクロ波照射などの、穏和とは言い難い反応条件が必要である。
　一方で、ＮＦＳＩは、芳香族化合物中の不飽和結合を構成する炭素原子をアミノ化するＣ－Ｈアミノ化反応（特許文献３）等の様々な反応でアミノ化剤としても使用されている。アミノ基も、反応性が高く、様々な有機化合物の活性に重要な役割を果たす官能基であり、有用なアミノ化化合物の合成のために、様々なアミノ化剤が開発されている。例えば、アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基と、フルオロスルホニル基と、で保護したフッ化アミン化合物をアミノ化剤として用いることにより、比較的穏やかな条件で脱保護可能な保護基で保護されたアミノ基を幅広い基質に対して導入できる（特許文献４）。
米国特許第５，２５４，７３２号明細書 特表平８－５０２４９４号公報 国際公開第２０１６／１２５８４５号 国際公開第２０２１／０６０２７７号
Vaithiyanathan, et al, Chemistry A European Journal, 2017, vol.23, p.1268-1272. Stavber, et al, Advanced synthesis & catalysis, 2010, vol.352, p.2838-2846. Meanwell, et al, Chemical Science, 2018, vol.9, p.5608-5613.
　本発明は、比較的穏やかな条件で、含窒素ヘテロアリール環に連結したアルキル基のベンジル位の炭素原子に２個のフッ素原子が導入されたフッ素含有化合物を製造する方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、アルキルオキシカルボニル基又はアリールオキシカルボニル基と、フルオロスルホニル基と、で保護したフッ化アミン化合物をフッ素化剤として用いることによって、比較的穏やかな条件で、含窒素ヘテロアリール環に連結したアルキル基のベンジル位の炭素原子に２個のフッ素原子が導入されたジフッ素化体が、当該炭素原子に１個のフッ素原子が導入されたモノフッ素化体よりも選択的に製造されることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］　下記一般式（Ａ１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有している基、又は、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基である］
で表される化合物を有効成分とするフッ素化剤を用いて、下記一般式（Ａ２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、Ｈｅｔは、置換基を有していてもよい、６員環の含窒素ヘテロアリール基、又は、置換基を有していてもよい、６員環の含窒素ヘテロアリール環を含む縮合環基であり；Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有する基であり；前記Ｒ２は、前記Ｈｅｔ中の窒素原子と隣接していない炭素原子と連結して環を構成していてもよく；前記Ｒ２と結合している炭素原子は、前記６員環の含窒素ヘテロアリール基中の窒素原子と隣接していない炭素原子と結合している］
で表される化合物に２個のフッ素原子を導入し、下記一般式（Ａ３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｈｅｔ及びＲ２は、一般式（Ａ２）と同じである］
で表されるフッ素含有化合物を製造する、フッ素含有化合物の製造方法。
［２］　前記Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基である、前記［１］のフッ素含有化合物の製造方法。
［３］　前記Ｈｅｔが、置換基を有していてもよいピリジン環基、置換基を有していてもよいキノリン環基、置換基を有していてもよいイソキノリン環基、置換基を有していてもよいアクリジン環基、置換基を有していてもよいピリミジン環基、又は置換基を有していてもよいピリダジン環基である、前記［１］又は［２］のフッ素含有化合物の製造方法。
［４］　前記一般式（Ａ２）で表される化合物が、下記一般式（Ａ２－１）～（Ａ２－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒ２１は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有する基であり；Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｑ１、Ｒｑ２、及びＲｑ３は、それぞれ独立して、水素原子又は任意の置換基であり；Ｒ２１とＲｐ１、又はＲ２１とＲｐ２は、連結して環を形成していてもよく；Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい環基である］
のいずれかで表される化合物である、前記［１］～［３］のいずれかのフッ素含有化合物の製造方法。
　本発明に係るフッ素含有化合物の製造方法により、比較的穏やかな条件で、含窒素ヘテロアリール環に連結したアルキル基のベンジル位の炭素原子に２個のフッ素原子が導入されたジフッ素化体を、当該炭素原子に１個のフッ素原子が導入されたモノフッ素化体よりも選択的に合成することができる。このため、本発明に係るフッ素含有化合物の製造方法は、ジフッ素化化合物の合成に非常に有用である。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃｐ１－ｐ２」（ｐ１及びｐ２は、ｐ１＜ｐ２を満たす正の整数である）は、炭素数がｐ１～ｐ２の基であることを意味する。
　本発明及び本願明細書において、「Ｑ１～Ｑ２」（Ｑ１及びＱ２は、Ｑ１＜Ｑ２を満たす実数である）は、「Ｑ１以上Ｑ２以下」の数値範囲であることを意味する。
　本発明及び本願明細書において、「エーテル結合性の酸素原子」とは、炭素原子間を連結する酸素原子であり、酸素原子同士が直列に連結された酸素原子は含まれない。本発明及び本願明細書において、「チオエーテル結合性の硫黄原子」とは、炭素原子間を連結する硫黄原子であり、硫黄原子同士が直列に連結された硫黄原子は含まれない。炭素数Ｎｃ（Ｎｃは２以上の整数）のアルキル基が有し得るエーテル結合性の酸素原子又はチオエーテル結合性の硫黄原子は、最大Ｎｃ－１個である。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ６－１４アリール基」は、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基であり、Ｃ６－１２アリール基が特に好ましい。Ｃ６－１４アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、９－フルオレニル基等が挙げられ、フェニル基が特に好ましい。
　本発明及び本願明細書において、「置換基を有しているＣ６－１４アリール基」は、Ｃ６－１４アリール基の炭素原子に結合している水素原子の１又は複数個、好ましくは１～３個が、他の官能基に置換されている基である。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってよい。当該置換基としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、メチレンジオキシ基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、トリハロメチル基、シアノ基、及びニトロ基等が挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基」の例としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、２－メチルフェニル基、４－メチルフェニル基、３，５－ジメチルフェニル基、２，６－ジメチルフェニル基、２，４－ジメチルフェニル基、２－トリフルオロメチルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、３，５－ジ（トリフルオロメチル）フェニル基、２，６－ジ（トリフルオロメチル）フェニル基、２，４－ジ（トリフルオロメチル）フェニル基、２－メトキシフェニル基、４－メトキシフェニル基、２，４－ジメトキシフェニル基、３，５－ジメトキシフェニル基、２－メチルチオフェニル基、４－メチルチオフェニル基、２，４－ジメチルチオフェニル基、３，５－ジメチルチオフェニル基、３－クロロフェニル基、４－シアノフェニル基、４－ニトロフェニル基、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「ヘテロアリール基」は、芳香族性を備える環式基であり、当該環が炭素原子と炭素原子以外の原子によって構成されている基である。ヘテロアリール基としては、窒素原子を含む基（含窒素ヘテロアリール基）であってもよく、酸素原子を含む基（含酸素ヘテロアリール基）であってもよく、硫黄原子を含む基（含硫ヘテロアリール基）であってもよい。また、芳香環を構成する炭素原子以外の原子が２種以上であってもよい。
　Ｃ５－１４含窒素ヘテロアリール基としては、例えば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、カルバゾリル基等が挙げられる。Ｃ５－１４含酸素ヘテロアリール基としては、例えば、フラニル基、ピラニル基、ベンゾピラニル基、キサンテニル基等が挙げられる。Ｃ５－１４含硫ヘテロアリール基としては、例えば、チエニル基等が挙げられる。２種以上のヘテロ原子を含むＣ５－１４ヘテロアリール基としては、例えば、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「置換基を有しているヘテロアリール基」は、ヘテロアリール基の芳香環を構成する原子に結合している水素原子の１又は複数個、好ましくは１～３個が、他の官能基に置換されている基である。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってよい。当該置換基としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、メチレンジオキシ基（－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、トリハロメチル基、シアノ基、及びニトロ基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「芳香族基」は、置換基を有していてもよいアリール基（芳香族炭化水素基）と、置換基を有していてもよいヘテロアリール基（複素環式基）の両方を含む。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－３０アルキル基」は、炭素数１～３０のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「Ｃ２－３０アルキル基」は、炭素数２～３０のアルキル基であり、直鎖であってもよく、分岐鎖であってもよい。Ｃ１－３０アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、ヘプタコシル基、オクタコシル基、ノナコシル基、トリアコンチル基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－１０アルキル基」は、炭素数１～１０のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。「Ｃ２－１０アルキル基」は、炭素数２～１０のアルキル基であり、直鎖であってもよく、分岐鎖であってもよい。Ｃ１－１０アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－６アルキル基」は、炭素数１～６のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－４アルキル基」は、炭素数１～４のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。Ｃ１－４アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－3アルキル基」は、炭素数１～３のアルキル基であり、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。Ｃ１－３アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「置換基を有しているＣｐ１－ｐ２アルキル基」は、Ｃｐ１－ｐ２アルキル基の炭素原子に結合している水素原子の１又は複数個、好ましくは１～３個が、他の官能基に置換されている基である。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってよい。当該置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、シアノ基、及びニトロ基等が挙げられる。
　「置換基を有しているＣｐ１－ｐ２アルキル基」の例としては、例えば、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基が挙げられる。「Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基」は、Ｃ１－６アルキル基の炭素原子に結合している１個の水素原子がＣ６－１４アリール基に置換された基である。Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基におけるＣ６－１４アリール基としては、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、９－フルオレニル基等を例示でき、フェニル基又は９－フルオレニル基が特に好ましい。Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基におけるＣ１－６アルキル基としては、Ｃ１－４アルキル基が好ましい。Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基の例としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－フェニルエチル基、９－アントリルメチル基、９－フルオレニルメチル基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－３０脂肪族炭化水素基」は、Ｃ１－３０アルキル基、Ｃ２－３０アルケニル基、Ｃ２－３０アルキニル基、の全てを含む。「Ｃ１－３０脂肪族炭化水素基」は、直鎖であってもよく、分岐鎖であってもよく、環式基であってもよい。Ｃ２－３０アルケニル基の例としては、Ｃ２－３０アルキル基で挙げられた基のうち少なくとも１個の炭素原子間の単結合を二重結合とした基が挙げられる。Ｃ２－３０アルキニル基の例としては、Ｃ２－３０アルキル基で挙げられた基のうち少なくとも１個の炭素原子間の単結合を三重結合とした基が挙げられる。より具体的には、Ｃ２－３０アルケニル基としては、ビニル基、プロペニル基、２－プロペニル基、ブテニル基、１－メチルプロペニル基、２－メチルプロペニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基、ノネニル基、デセニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基等が挙げられる。Ｃ２－３０アルキニル基としては、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、１－メチルプロピニル基、ペンチニル基、２－メチルブチニル基、ヘキシニル基、ヘプチニル基、オクチニル基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「置換基を有しているＣｐ１－ｐ２脂肪族炭化水素基」は、Ｃｐ１－ｐ２脂肪族炭化水素基の炭素原子に結合している水素原子の１又は複数個、好ましくは１～３個が、他の官能基に置換されている基である。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってよい。当該置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、シアノ基、及びニトロ基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－３０アルコキシ基」とは、炭素数１～３０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基の結合末端に酸素原子が結合した基をいう。本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－３０アルキルチオ基」とは、炭素数１～３０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基の結合末端に硫黄原子が結合した基をいう。Ｃ１－３０アルコキシ基又はＣ１－３０アルキルチオ基における炭素数１～３０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基としては、前記Ｃ１－３０アルキル基と同様のものが挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－１０アルコキシ基」とは、炭素数１～１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基の結合末端に酸素原子が結合した基をいう。本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－１０アルキルチオ基」とは、炭素数１～１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基の結合末端に硫黄原子が結合した基をいう。Ｃ１－１０アルコキシ基又はＣ１－１０アルキルチオ基における炭素数１～１０の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基としては、前記Ｃ１－１０アルキル基と同様のものが挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－６アルコキシ基」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基の結合末端に酸素原子が結合した基をいう。本発明及び本願明細書において、「Ｃ１－６アルキルチオ基」とは、炭素数１～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基の結合末端に硫黄原子が結合した基をいう。Ｃ１－６アルコキシ基又はＣ１－６アルキルチオ基における炭素数１～６の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基としては、前記Ｃ１－６アルキル基と同様のものが挙げられる。Ｃ１－６アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。Ｃ１－６アルキルチオ基の例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ｔｅｒｔ－ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられる。
　本発明及び本願明細書において、「置換基を有しているＣｐ１－ｐ２アルコキシ基」は、Ｃｐ１－ｐ２アルコキシ基の炭素原子に結合している水素原子の１又は複数個、好ましくは１～３個が、他の官能基に置換されている基である。本発明及び本願明細書において、「置換基を有しているＣｐ１－ｐ２アルキルチオ基」は、Ｃｐ１－ｐ２アルキルチオ基の炭素原子に結合している水素原子の１又は複数個、好ましくは１～３個が、他の官能基に置換されている基である。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってよい。当該置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、シアノ基、及びニトロ基等が挙げられる。
　また、以降において、「化合物（ｎ）」は式（ｎ）で表される化合物を意味する。
　本発明及び本願明細書において、「ベンジル位の炭素原子」とは、アリール環を構成する炭素原子と結合する炭素原子、又は、ヘテロアリール環を構成する炭素原子と結合する炭素原子を表す。
　以降の化学反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。溶媒としては、メタノール、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、酢酸エチル等の不活性溶媒が挙げられる。
［フッ素化剤］
　本発明において用いられるフッ素化剤は、下記一般式（Ａ１）で表される化合物を有効成分とする。一般式（Ａ１）中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基、又は置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
前記Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基である場合、当該アルキル基は、炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有していてもよい。前記Ｒ１としては、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基が好ましく、置換基を有していていないＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基、及びＣ１－６アルコキシ基を置換基として有するＣ１－６アルキル基がより好ましく、置換基を有していていないＣ１－６アルキル基及びＣ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基がさらに好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－フェニルエチル基、９－アントリルメチル基、及び９－フルオレニルメチル基がよりさらに好ましく、ネオペンチル基、ベンジル基、及び２－フェニルエチル基が特に好ましい。
　前記Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基である場合、当該アリール基としては、置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ハロゲン原子、及びニトロ基からなる群より選択される１～３個の置換基を有していてもよいフェニル基がより好ましく、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、４－メチルフェニル基、２，６－ジメチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、２，４－ジメトキシフェニル基、３，４－ジメトキシフェニル基、及び３－クロロフェニル基がさらに好ましく、フェニル基、４－メチルフェニル基、及び２，６－ジメチルフェニル基がよりさらに好ましい。
　化合物（Ａ１）としては、前記Ｒ１が、置換基を有していていないＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基である化合物が好ましく、前記Ｒ１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ－ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ネオヘキシル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－フェニルエチル基、フェニル基、４－メチルフェニル基、２，６－ジメチルフェニル基、４－メトキシフェニル基、２，４－ジメトキシフェニル基、又は３，４－ジメトキシフェニル基である化合物がより好ましく、ネオペンチル基、ベンジル基、２－フェニルエチル基、フェニル基、４－メチルフェニル基、又は２，６－ジメチルフェニル基である化合物がさらに好ましい。
　化合物（Ａ１）は、例えば、下記反応により、フルオロスルホニルカルバミン酸エステルを合成し、このアミノ基の窒素原子と結合する水素原子をリチウム原子に置換し、さらにこのリチウム原子をフッ素原子に置換することにより合成できる。下記式中、Ｒ１は一般式（Ａ１）のＲ１と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　なお、上記反応では、リチウム原子を用いた例を記載しているが、リチウム原子がナトリウム原子、カリウム原子等の他のアルカリ金属原子であっても同様の反応が可能である。また、上記反応において、水素原子をリチウム原子に置換せず、直接水素原子をフッ素原子に置換することも可能である。
　前記フルオロスルホニルカルバミン酸エステルは、例えば、下記反応により、フルオロスルホニルイソシアネートをアルコールでエステル化することによっても合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［フッ素含有化合物の製造方法］
　本発明に係るフッ素含有化合物の製造方法は、前記化合物（Ａ１）を有効成分とするフッ素化剤を用いて、下記一般式（Ａ２）で表される化合物に２個のフッ素原子を導入し、下記一般式（Ａ３）で表されるフッ素含有化合物を製造する方法である。化合物（Ａ１）からなるフッ素化剤を用いることにより、化合物（Ａ２）中のＨｅｔとＲ２を連結するメチレン基の炭素原子に２個のフッ素原子が導入されたジフッ素化体が、当該炭素原子に１個のフッ素原子が導入されたモノフッ素化体よりも選択的に製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　一般式（Ａ２）及び一般式（Ａ３）中、Ｈｅｔは、置換基を有していてもよい６員環の含窒素ヘテロアリール基、又は、置換基を有していてもよい６員環の含窒素ヘテロアリール環を含む縮合環基である。６員環の含窒素ヘテロアリール基としては、窒素原子を１個有するものであってもよく、２個有するものであってもよいが、窒素原子以外のヘテロ原子は有さない。また、６員環の含窒素ヘテロアリール環を含む縮合環基としては、当該６員環の含窒素ヘテロアリール環以外の環は、芳香環であってもよく、飽和環であってもよく、炭化水素環であってもよく、複素環であってもよく、これらの環が縮合している環であってもよい。当該複素環としては、窒素原子を有していてもよく、酸素原子や硫黄原子を有していてもよい。また、６員環の含窒素ヘテロアリール環に２個以上の環が縮合していてもよい。
　Ｈｅｔが置換基を有していてもよい６員環の含窒素ヘテロアリール基である場合には、当該Ｈｅｔとしては、置換基を有していてもよいピリジン環基、置換基を有していてもよいピリミジン環基、又は置換基を有していてもよいピリダジン環基であることが好ましく、より反応効率が良好である点から、置換基を有していてもよいピリジン環基であることが好ましい。Ｈｅｔが置換基を有していてもよい６員環の含窒素ヘテロアリール環を含む縮合環基である場合には、当該Ｈｅｔとしては、置換基を有していてもよいキノリン環基、置換基を有していてもよいイソキノリン環基、置換基を有していてもよいアクリジン環基、置換基を有していてもよいシンノリン環基であることが好ましい。
　Ｈｅｔが、置換基を有している６員環の含窒素ヘテロアリール環、又は置換基を有している６員環の含窒素ヘテロアリール環を含む縮合環基である場合、これらの置換基としては、化合物（Ａ１）のベンジル位に対するフッ素化反応を阻害しない基であれば、特に限定されるものではない。例えば、Ｃ１－３０炭化水素基、Ｃ６－１４アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ１－３０アルコキシ基、Ｃ１－６アルキルチオ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、トリハロメチル基、シアノ基、及びニトロ基等が挙げられる。これらの基としては、前記で列挙された基を用いることができる。
　Ｈｅｔが、置換基を有している６員環の含窒素ヘテロアリール環基、又は置換基を有している６員環の含窒素ヘテロアリール環を含む縮合環基である場合、含有する置換基は１個であってもよく、２個以上であってもよく、１～３個の置換基を有することが好ましい。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってよい。また、当該置換基が、ＨｅｔにおいてＲ２と連結するメチレン基のオルト位にあってもよく、パラ位にあってもよく、メタ位にあってもよい。
　Ｈｅｔが、置換基を有している６員環の含窒素ヘテロアリール環基、又は置換基を有している６員環の含窒素ヘテロアリール環基を含む縮合環基である場合、これらの置換基としては、電子求引性基であることが好ましい。電子求引性基は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、トリハロメチル基、シアノ基、ニトロ基、－ＣＯ２Ｒ１００、－ＣＯ２ＮＲ１００ ２である。ここで、Ｒ１００は、それぞれ独立してＣ１－３０アルキル基を表す。－ＣＯ２Ｒ１００としては、Ｒ１００がＣ１－１０アルキル基である基が好ましく、Ｒ１００がＣ１－６アルキル基である基がより好ましく、Ｒ１００がＣ１－４アルキル基である基がさらに好ましく、－ＣＯ２ＣＨ３又は－ＣＯ２Ｃ２Ｈ５がよりさらに好ましい。－ＣＯ２ＮＲ１００ ２としては、Ｒ１００がＣ１－１０アルキル基である基が好ましく、Ｒ１００がＣ１－６アルキル基である基がより好ましく、Ｒ１００がＣ１－４アルキル基である基がさらに好ましく、－ＣＯ２Ｎ（ＣＨ３）２がよりさらに好ましい。ハロゲン原子としては、フッ素原子が特に好ましい。Ｈｅｔが有する電子求引性基としては、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、又はニトロ基が好ましく、ハロゲン原子又はシアノ基がより好ましい。
　一般式（Ａ２）及び一般式（Ａ３）中、Ｒ２と結合している炭素原子、すなわち、ＨｅｔとＲ２を連結するメチレン基の炭素原子は、Ｈｅｔ中の６員環の含窒素ヘテロアリール基中の窒素原子と隣接していない炭素原子と結合している。化合物（Ａ１）によるジフッ素体の選択性は、６員環の含窒素ヘテロアリール基中の窒素原子に隣接する炭素原子（オルト位の炭素原子）と結合するベンジル位の炭素原子に対しては発揮されない。
　一般式（Ａ２）及び一般式（Ａ３）中、Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有する基である。当該置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基としては、置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ２－３０アルケニル基、置換基を有していてもよいＣ２－３０アルキニル基のいずれであってもよい。また、当該Ｃ１－３０脂肪族炭化水素基が有する置換基は、１個であってもよく、２個以上であってもよく、１～３個であることが好ましい。２個以上の置換基を有する場合、置換基同士は互いに同種であってもよく、異種であってよい。当該置換基としては、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子）、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基、シアノ基、及びニトロ基等が挙げられる。化合物（Ａ２）及び化合物（Ａ３）としては、Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基がより好ましく、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基がさらに好ましく、置換基を有していていないＣ１－６アルキル基又は置換基としてＣ６－１４アリール基又はヘテロアリール基を有しているＣ１－６アルキル基がよりさらに好ましい。なかでも、化合物（Ａ２）としては、Ｒ２１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－フェニルエチル基である化合物が特に好ましい。
　一般式（Ａ２）及び一般式（Ａ３）中、Ｒ２は、Ｈｅｔ中の窒素原子と隣接していない炭素原子と連結して環を構成していてもよい。例えば、化合物（Ａ２）は、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンであってもよい。
　化合物（Ａ２）としては、例えば、下記一般式（Ａ２－１）～（Ａ２－９）のいずれかで表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　一般式（Ａ２－１）～（Ａ２－９）中、Ｒ２１は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有する基である。Ｒ２１の置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基、及び置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有する基としては、Ｒ２で挙げられたものと同様のものを用いることができる。Ｒ２１において、Ｃ１－３０脂肪族炭化水素基等が置換基を有する場合、含有する置換基は１個であってもよく、２個以上であってもよく、１～３個の置換基を有することが好ましい。
　化合物（Ａ２）としては、Ｒ２１は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基が好ましく、置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基がより好ましく、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基がさらに好ましく、置換基を有していていないＣ１－６アルキル基又は置換基としてＣ６－１４アリール基又はヘテロアリール基を有しているＣ１－６アルキル基がよりさらに好ましい。なかでも、化合物（Ａ２）としては、Ｒ２１が、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、２－フェニルエチル基である化合物が特に好ましい。
　一般式（Ａ２－１）～（Ａ２－９）中、Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｑ１、Ｒｑ２、及びＲｑ３は、それぞれ独立して、水素原子又は任意の置換基である。Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｑ１、Ｒｑ２、及びＲｑ３の置換基としては、前記Ｈｅｔにおいて、６員環の含窒素ヘテロアリール環基が有していてもよい置換基として挙げられた基を用いることができる。化合物（Ａ２）としては、Ｒｐ１及びＲｐ２は、それぞれ独立して、電子求引性基が好ましく、ハロゲン原子、トリハロメチル基、シアノ基、又はニトロ基が好ましく、ハロゲン原子又はシアノ基がより好ましい。また、化合物（Ａ２）としては、Ｒｑ１、Ｒｑ２、及びＲｑ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、Ｃ６－１４アリール－Ｃ１－６アルキル基、又は置換基を有していてもよいフェニル基が好ましく、置換基を有していてもよいフェニル基がより好ましく、置換基としてＣ１－６アルキル基を有するフェニル基がさらに好ましく、２－フェニルエチル基、フェニル基、４－メチルフェニル基、又は２，６－ジメチルフェニル基がよりさらに好ましい。
　一般式（Ａ２－１）～（Ａ２－９）中、Ｒ２１とＲｐ１、又はＲ２１とＲｐ２は、連結して環を形成していてもよい。化合物（Ａ２）としては、例えば、Ｒ２１とＲｐ１が連結してシクロヘキサン環を形成している場合であっても、化合物（Ａ１）を用いることにより、ベンジル位の炭素原子（含窒素ヘテロアリール環基を構成する炭素原子と結合する炭素原子）に２個のフッ素原子を導入したフッ素含有化合物を製造することができる。
　一般式（Ａ２－１）～（Ａ２－９）中、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい環基である。当該環基としては、芳香環であってもよく、飽和環であってもよく、炭化水素環であってもよく、複素環であってもよく、これらの環が縮合している環であってもよい。当該複素環としては、窒素原子を有していてもよく、酸素原子や硫黄原子を有していてもよい。当該環基としては、５員環基、６員環基、又は７員環基が好ましい。これらの環基が有する置換基としては、特に限定されるものではなく、前記Ｈｅｔにおいて、６員環の含窒素ヘテロアリール環基が有していてもよい置換基として挙げられた基を用いることができる。化合物（Ａ２）としては、Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、置換基を有していてもよいフェニル基であることが好ましい。
　化合物（Ａ１）による化合物（Ａ２）のフッ素化反応は、１００℃以下の温度で、好ましくは４５～８０℃で、前記の反応に不活性な溶媒中で化合物（Ａ１）と化合物（Ａ２）を混合することにより進行させることができる。化合物（Ａ２）１モルに対して、化合物（Ａ１）は０．５～１００モルが好ましく、０．５～５０モルがより好ましく、０．５～１０モルがさらに好ましい。
　以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
　実施例、比較例の分析に使用したＮＭＲ装置は、日本電子製ＪＮＭ－ＥＣＳ４００（４００ＭＨｚ）又はＥＣＺ５００Ｒ（５００ＭＨｚ）である。１Ｈ　ＮＭＲではテトラメチルシランを０ＰＰＭの基準値とし、１９Ｆ　ＮＭＲではＣ６Ｆ６を－１６２ＰＰＭの基準値とした。実施例中に記載する収率（％）の単位は、モル％である。
［製造例１］
　一般式（Ａ１）中のＲ１がネオペンチル基である化合物（ＮＦＣ１）を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　アルゴン雰囲気下、クロロスルホニルイソシアナート（７．９４ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加え、０℃に冷却した。これにネオペンチルアルコール（４．４１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した後、二フッ化水素カリウム（４．６９ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、さらに１時間攪拌し、水（７５ｍＬ）でクエンチした。得られた反応液を分液した後、水相をヘキサンと酢酸エチルの１：１混合溶媒（４０ｍＬ）で５回抽出し、全ての有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄後の有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物ネオペンチル　Ｎ－（フルオロスルホニル）カルバミン酸エステルを、メタノール（５０ｍＬ）に溶かし、炭酸リチウム（４．１１ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１５分間攪拌した。この粗生成物から溶媒を減圧下で留去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、懸濁液を得た。当該懸濁液をセライトで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物にジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した後、固体を濾過して回収することで、化合物（５）を７５％収率で得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（重ジメチルスルホキシド）：δ３．５０（ｓ，２Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　空気下、上記で得られた化合物（５）（２．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、１規定　塩酸（２０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を減圧下で留去した。ネオペンチル　Ｎ－（フルオロスルホニル）カルバミン酸エステルを定量的に得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）．
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　化合物（５）（３．２ｇ）のアセトニトリル（１２０ｇ）溶液を、氷浴にて０℃へ氷冷した。体積比で２％のフッ素／窒素混合ガスをマスフローコントローラーで１００ｍＬ／分に調節し、１７３分間かけてフッ素ガス１当量を反応容器内に導入した。次いで、反応液中の沈殿を濾過し、減圧下での溶媒留去を行った後、塩化メチレンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的生成物である化合物（６）（ＮＦＣ１）を１．９６ｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１５（ｓ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４５．４（ｓ，１Ｆ），－４５．０（ｓ，１Ｆ）．
［製造例２］
　基質として用いる含窒素複素環基質を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１）Ｒがイソプロピル基である化合物（４－（２－メチルプロピル）ピリジン）の合成
　窒素雰囲気下、４－ピコリン（１．９４ｇ）を２Ｍのジエチルエーテルに溶解させた溶液を、ドライアイス－アセトン浴を用いて－７８℃に冷却した後、メチルリチウム（１５ｍＬ、１．０４Ｍ ヘキサン溶液）を滴下した。その後、ドライアイス－アセトン浴を外して３０分間攪拌した後、イソプロピルブロミド（２．４５ｇ）を滴下した。次いで、オイルバスを用いて３８℃へ昇温させた後に２時間攪拌した。その後、蒸留水でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出し、得られたすべての有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させた。引き続いて、減圧蒸留下で溶媒留去を行い、ヘキサン／酢酸エチル混合溶媒系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、淡黄色の液体である目的の化合物（１．２１ｇ）を得た。
（２）Ｒがターシャリーブチル基である化合物（４－（２，２－ジメチルプロピル）ピリジン）の合成
　窒素雰囲気下、４－ピコリン（２．０１ｇ）を２Ｍのジエチルエーテルに溶解させた溶液を、ドライアイス－アセトン浴を用いて－７８℃に冷却した後、メチルリチウム（１４ｍＬ、１．０４Ｍ ヘキサン溶液）を滴下した。その後、ドライアイス－アセトン浴を外して３０分間攪拌した後、ターシャリーブチルブロミド（２．７１ｇ）を滴下した。次いで、前記（１）と同様にして、３８℃への昇温及び撹拌、蒸留水によるクエンチ、ジエチルエーテルによる抽出及び溶媒留去を行い、さらにヘキサン／酢酸エチル混合溶媒系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、濃橙色の液体である目的の化合物（１．０１ｇ）を得た。
（３）Ｒが１－フェニルエチル基である化合物（４－（３－フェニルプロピル）ピリジン）の合成
　窒素雰囲気下、４－ピコリン（１．００ｇ）を２Ｍのジエチルエーテルに溶解させた溶液を、ドライアイス－アセトン浴を用いて－７８℃に冷却した後、メチルリチウム（８ｍＬ、１．０４Ｍ ヘキサン溶液）を滴下した。その後、ドライアイス－アセトン浴を外して３０分間攪拌した後、１－フェニルエチルブロミド（１．８４ｇ）を滴下した。次いで、前記（１）と同様にして、３８℃への昇温及び撹拌、蒸留水によるクエンチ、ジエチルエーテルによる抽出及び溶媒留去を行い、さらにヘキサン／酢酸エチル混合溶媒系でシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行い、濃橙色の液体である目的の化合物（０．５８ｇ）を得た。
［実施例１］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－エチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１０．５ｍｇ）、４－エチルピリジン（５．５ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４７．５ｍｇ）を滴下した。その後、５０℃で２時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－エチルピリジンのジフッ素化体）が収率９９％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －９１．４５（ｑ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例２］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－（３－フェニルプロピル）エチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．４ｍｇ）、４－（３－フェニルプロピル）ピリジン（９．５ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４５．５ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で４時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－（３－フェニルプロピル）ピリジンのジフッ素化体）が収率９３％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１００．６３（ｔ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｆ）．
［参考例１］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－（１－エチルプロピル）ピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（１５．１ｍｇ）、４－（１－エチルプロピル）ピリジン（１４．９ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（６６．１ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で１時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－（１－エチルプロピル）ピリジンのモノフッ素化体）が収率９２％で生成していることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１６７．７０（ｍ，１Ｆ）．
［実施例３］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１１．２ｍｇ）、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン（６．９ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４６．１ｍｇ）を滴下した。その後、５０℃で１時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリンのジフッ素化体）が収率９６％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －８８．０６（ｍ，２Ｆ）．
［実施例４］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－（２－メチルプロピル）ピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１１．６ｍｇ）、４－（２－メチルプロピル）ピリジン（６．７ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４８．０ｍｇ）を滴下した。その後、５０℃で２時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－（２－メチルプロピル）ピリジンのジフッ素化体）が収率７４％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１０６．９４（ｂｒｓ，２Ｆ）．
［参考例２］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－（２，２－ジメチルプロピル）ピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１１．１ｍｇ）、４－（２，２－ジメチルプロピル）ピリジン（７．０ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４８．０ｍｇ）を滴下した。その後、５０℃で２時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、４－（２，２－ジメチルプロピル）ピリジンのモノフッ素化体が収率６７％、ジフッ素化体が収率７％で生成していることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
モノフッ素化体：
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１８８．７６（ｄ，Ｊ＝４５．９Ｈｚ，１Ｆ）．
ジフッ素化体：
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１０８．５４（ｓ，２Ｆ）．
［実施例５］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－（２－フェニルプロピル）ピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（３２．７ｍｇ）、４－（２－フェニルプロピル）ピリジン（６．７ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（１３５．１ｍｇ）を滴下した。その後、６０℃で１時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－（２－フェニルプロピル）ピリジンのジフッ素化体）が収率６９％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１０１．２２（ｄ，Ｊ＝２４３．９Ｈｚ，１Ｆ），－１０６．８８（ｄ，Ｊ＝２４５．９Ｈｚ，１Ｆ）．
［比較例１］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｂ]ピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（９．９ｍｇ）、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｂ]ピリジン（８．１ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（１１２．８ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で１５時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－シクロペンタ[ｂ]ピリジンのモノフッ素化体が収率５８％で生成していることを確認した。この際、ジフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１６９．７７（ｍ，１Ｆ）．
［比較例２］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、２－（３－フェニルプロピル）ピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（８．７ｍｇ）、２－（３－フェニルプロピル）ピリジン（９．９ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４８．０ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で１６時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、２－（３－フェニルプロピル）ピリジンのモノフッ素化体が収率３８％で生成していることを確認した。この際、ジフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１８７．８７（ｍ，１Ｆ）．
［比較例３］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、２－メチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１６．４ｍｇ）、２－メチルピリジン（７．６ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（８０．６ｍｇ）を滴下した。その後、７０℃で２時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、２－メチルピリジンのモノフッ素化体が収率８７％で生成していることを確認した。この際、ジフッ素化体は痕跡量のみ検出された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －２２１．３７（ｔ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ，１Ｆ）．
［比較例４］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、５，６，７，８－テトラヒドロキノリンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１６．１ｍｇ）、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン（９．８ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（６８．５ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で１時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、５，６，７，８－テトラヒドロキノリンのモノフッ素化体が収率９９％で生成していることを確認した。この際、ジフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１６４．５７（ｍ，１Ｆ）．
［実施例６］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－メチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１６．２ｍｇ）、４－メチルピリジン（４．９ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（７４．１ｍｇ）を滴下した。その後、５０℃で１時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－メチルピリジンのジフッ素化体）が収率６０％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体及びトリフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１６．１２（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例７］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、３－ブロモ－４－メチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１１．２ｍｇ）、３－ブロモ－４－メチルピリジン（８．６ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４７．３ｍｇ）を滴下した。その後、７０℃で１時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（３－ブロモ－４－メチルピリジンのジフッ素化体）が収率９９％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体及びトリフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１８．７９（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例８］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－メチルキノリンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．４ｍｇ）、４－メチルキノリン（７．５ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４６．５ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で２０時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－メチルキノリンのジフッ素化体）が収率７１％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体及びトリフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１７．７７（ｄ，Ｊ＝５７．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例９］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、３－フルオロ－４－メチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．７ｍｇ）、３－フルオロ－４－メチルピリジン（５．９ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４４．４ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で４時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（３－フルオロ－４－メチルピリジンのジフッ素化体）が収率４８％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体及びトリフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１８．６３（ｔ，Ｊ＝５７．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１０］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、３－シアノ－４－メチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．３ｍｇ）、３－シアノ－４－メチルピリジン（７．０ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４７．２ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で４時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（３－シアノ－４－メチルピリジンのジフッ素化体）が収率７１％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体及びトリフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１７．５０（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１１］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－ベンジルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．５ｍｇ）、４－ベンジルピリジン（８．６ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４８．８ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で７時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－ベンジルピリジンのジフッ素化体）が収率６０％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －９５．２３（ｓ，２Ｆ）．
［実施例１２］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、９－メチルアクリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．１ｍｇ）、９－メチルアクリジン（９．６ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４７．５ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で７時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（９－メチルアクリジンのジフッ素化体）が収率７３％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体及びトリフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１０９．７７（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１３］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－メチル－２－（ｐ－トリル）ピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム炭酸リチウム（７．４ｍｇ）、４－メチル－２－（ｐ－トリル）ピリジン（９．４ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４５．７ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で４８時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－メチル－２－（ｐ－トリル）ピリジンのジフッ素化体）が収率３９％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体及びトリフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１９．２０（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１４］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－エチルキノリンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸ナトリウム（１１．０ｍｇ）、４－エチルキノリン（８．６ｍｇ）を０．１Ｍのアセトニトリルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４９．６ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で１７時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－エチルキノリンのジフッ素化体）が収率６０％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －８７．４９（ｑ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１５］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、４－エチルピリミジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．２ｍｇ）、４－エチルピリミジン（５．２ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ1（４４．０ｍｇ）を滴下した。その後、７０℃で１７時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（４－（１，１－ジフルオロエチル）ピリミジン）が収率５９％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －９５．１１（ｑ，J＝１７．３Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１６］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、２－メチルピラジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．３ｍｇ）、２－メチルピラジン（５．２ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ1（４７．５ｍｇ）を滴下した。その後、７０℃で１７時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（２－（ジフルオロメチル）ピラジン）が収率７％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －９６．３１（ｄ，J＝４６．２Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１７］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、２－アセチル－３－メチルピラジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．５ｍｇ）、２－アセチル－３－メチルピラジン（６．６ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４４．９ｍｇ）を滴下した。その後、７０℃で６４時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（２－アセチル－３―（ジフルオロメチル）ピラジン）が収率２０％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －９７．６５（ｄ，J＝５１．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１８］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、２－（クロロメチル）－２－メチルキナゾリンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．１ｍｇ）、２－（クロロメチル）－２－メチルキナゾリン（９．５ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４４．０ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で６４時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、モノフッ素化体が収率２０％、ジフッ素化体が収率３４％で生成していることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
モノフッ素化体：
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －２２０．７６（ｔ，J＝４６．２Ｈｚ，１Ｆ）．
ジフッ素化体：
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１３．５４（ｄ，Ｊ＝５７．９Ｈｚ，２Ｆ）．
［実施例１９］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、３,５－（ジブロモ）－４－メチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．６ｍｇ）、３,５－（ジブロモ）－４－メチルピリジン（１２．５ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４６．９ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で１６時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（３,５－（ジブロモ）－４－メチルピリジンのジフッ素化体）が収率７１％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１７．２３（ｄ，Ｊ＝５１．９Ｈｚ,２Ｆ）．
［実施例２０］
　　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、５－シアノ－２－メチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．８ｍｇ）、５－シアノ－２－メチルピリジン（６．１ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４７．４ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で２４時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、５－シアノ－２－メチルピリジンのモノフッ素化体が収率５０％、ジフッ素化体が収率３９％で生成していることを確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
モノフッ素化体：
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －２２５．８１（ｔ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ,１Ｆ）．
ジフッ素化体：
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －１１８．３３（ｄ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ,２Ｆ）．
［実施例２１］
　製造例１で合成したＮＦＣ１をフッ素化剤として、２－シアノ－３－メチルピリジンのフッ素化を行った。
　窒素雰囲気下、炭酸リチウム（７．９ｍｇ）、２－シアノ－３－メチルピリジン（５．８ｍｇ）を０．１Ｍの酢酸エチルに溶解させた溶液中に、フッ素化剤ＮＦＣ１（４５．０ｍｇ）を滴下した。その後、７５℃で４８時間攪拌した後、粗液を１９Ｆ　ＮＭＲで定量したところ、目的物（２－シアノ－３－メチルピリジンのジフッ素化体）が収率１４％で生成していることを確認した。この際、モノフッ素化体は検出されなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
１９Ｆ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３)： δ －９７．２７（ｄ，Ｊ＝４６．２Ｈｚ,２Ｆ）．
　本発明は、含窒素ヘテロアリール環のベンジル位の炭素原子に２個のフッ素原子が導入されたジフッ素化化合物を選択的に合成する方法を提供する。本発明に係る方法は、２個のフッ素原子が導入されたジフッ素化化合物を選択的に合成することができるため、特にジフッ素化化合物の合成に有用である。

Claims (4)

  1. 　下記一般式（Ａ１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基、置換基を有していてもよいＣ１－３０アルキル基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有している基、又は、置換基を有していてもよいＣ６－１４アリール基である］
    で表される化合物を有効成分とするフッ素化剤を用いて、下記一般式（Ａ２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｈｅｔは、置換基を有していてもよい、６員環の含窒素ヘテロアリール基、又は、置換基を有していてもよい、６員環の含窒素ヘテロアリール環を含む縮合環基であり；Ｒ２は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有する基であり；前記Ｒ２は、前記Ｈｅｔ中の窒素原子と隣接していない炭素原子と連結して環を構成していてもよく；前記Ｒ２と結合している炭素原子は、前記６員環の含窒素ヘテロアリール基中の窒素原子と隣接していない炭素原子と結合している］
    で表される化合物に２個のフッ素原子を導入し、下記一般式（Ａ３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｈｅｔ及びＲ２は、一般式（Ａ２）と同じである］
    で表されるフッ素含有化合物を製造する、フッ素含有化合物の製造方法。
  2. 　前記Ｒ１が、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基、又は、置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項１に記載のフッ素含有化合物の製造方法。
  3. 　前記Ｈｅｔが、置換基を有していてもよいピリジン環基、置換基を有していてもよいキノリン環基、置換基を有していてもよいイソキノリン環基、置換基を有していてもよいアクリジン環基、置換基を有していてもよいピリミジン環基、又は置換基を有していてもよいピリダジン環基である、請求項１又は２に記載のフッ素含有化合物の製造方法。
  4. 　前記一般式（Ａ２）で表される化合物が、下記一般式（Ａ２－１）～（Ａ２－９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ２１は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基、又は、置換基を有していてもよいＣ１－３０脂肪族炭化水素基の炭素原子間に１～５個のエーテル結合性の酸素原子を有する基であり；Ｒｐ１、Ｒｐ２、Ｒｑ１、Ｒｑ２、及びＲｑ３は、それぞれ独立して、水素原子又は任意の置換基であり；Ｒ２１とＲｐ１、又はＲ２１とＲｐ２は、連結して環を形成していてもよく；Ａ１、Ａ２、及びＡ３は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよい環基である］
    のいずれかで表される化合物である、請求項１又は２に記載のフッ素含有化合物の製造方法。
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