JP2018140975A - フルテメタモルの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】放射性フッ素標識フルテメタモルの収率等の生産性を向上させる。
【解決手段】所定の一般式で表わされる標識前駆体化合物を溶媒存在下に放射性フッ化物イオンと反応させて、所定の一般式で表わされる放射性フッ素標識中間体化合物を得る工程（ａ）と、前記放射性フッ素標識中間体化合物から保護基を除去して放射性フッ素標識フルテメタモルを得る工程（ｂ）とを含み、前記工程（ａ）は、反応液の内温を１４０℃以上で実行する、放射性フッ素標識フルテメタモルの製造方法を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、フルテメタモルの製造方法に関する。

フルテメタモル（^１８Ｆ）注射液は、脳内βアミロイドプラークを陽電子放射断層撮影により可視化するために用いられる薬剤であり、アルツハイマー型認知症の診断に有用である。

［^１８Ｆ］フルテメタモルの製造方法として、例えば、放射性医薬品合成設備「ＦＡＳＴｌａｂ」^TMを使用し、前駆体化合物ＡＨ１１１９０７（６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−ニトロ）フェニルベンゾチアゾール）と放射性フッ化物とを反応させることでＡＨ１１１９０７のニトロ基を^１８Ｆに置換する放射性フッ素化反応を行った後、強塩基により残渣のＡＨ１１１９０７を低脂溶性物に変換し、ＡＨ１１１９０７の^１８Ｆ置換体（６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−［^１８Ｆ］フルオロ）フェニルベンゾチアゾール）のヒドロキシ基及びアミノ基の保護基を除去した後、固相抽出カートリッジを用いて精製を行う方法が知られている（特許文献１）。

一方、特許文献２には、アニリド誘導体化合物の放射性フッ素化反応にあたっては、極端でない温度（例えば、１５〜１８０℃）、好ましくは８０〜１５０℃（例えば、１２０℃付近）の高温で実施できると記載されており、また、無水の有機溶媒中で行われることが好適であるが、場合によっては低レベルの水を含む有機溶媒中で行われてもよいと記載されている。

ＷＯ２０１１／０４４４０６ ＷＯ２００７／０２０４００

しかしながら、特許文献１及び２に記載の方法では、［^１８Ｆ］フルテメタモルの収率が低いため、大量製造による広範囲への配送が困難であった。このため、より多くの［^１８Ｆ］標識フルテメタモル製剤を供給するには、収率などの生産性を改善することが求められた。

本発明は上記事情に鑑みてなされたものであり、［^１８Ｆ］フルテメタモルの品質を低下させることなく、収率などの生産性を向上させることを目的とする。

本発明の一態様によれば、
（ａ）下記一般式（１）で表わされる標識前駆体化合物を溶媒存在下に放射性フッ化物イオンと反応させて、下記一般式（２）で表わされる放射性フッ素標識中間体化合物を得る工程と、
（ｂ）前記放射性フッ素標識中間体化合物から保護基を除去して、放射性フッ素標識フルテメタモルを得る工程と、を含み、
前記工程（ａ）は、反応液の内温を１４０℃以上で実行する、放射性フッ素標識フルテメタモルの製造方法が提供される。

上記一般式（１）中、Ｒ^１はヒドロキシの保護基であり、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２はアミノ基の保護基を示す。

上記一般式（２）中、Ｒ^１及びＲ^２は前記一般式（１）で定義したとおりであり、Ｘは放射性フッ素である。

本発明によれば、上記放射性フッ素化反応を溶媒中で反応液の内温を１４０℃以上として行うこととしたので、放射性フッ素標識フルテメタモルの品質を低下させることなく収率を高め、製造時間を短縮することができ、その結果、生産性を向上させることができる。

本願の実施例における放射性フッ素化反応の温度条件の検討の結果を示すグラフであり、◆は設定温度１５０℃（内温１３０℃）の結果、■は設定温度１７０℃（内温１４６℃）の結果、△は設定温度１９０℃（内温１６２℃）の結果を示す。

本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アルキル」という用語 は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシルのような式-C_nH_2n-1（式中、ｎ≧１）で示される直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。

また、本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「ハロアルキル」 という用語は、アルキルの１以上の水素が、フッ素、塩素、臭素又はヨード等のハロゲンで置換されたものを意味する。

また、本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ又はｎ−ヘキシルオキシのような式-OC_nH_2n＋1（式中、ｎ≧１）で示される直鎖又は分岐鎖の基を意味する。

また、本明細書中において単独で又は別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、フェニル又はナフチルのような単環又は縮合環の芳香族炭化水素を意味する。

また、本明細書中において「放射性フッ素」という用語は、フッ素の各種放射性同位体を包含するものであるが、好ましくは^１８Ｆを意味する。

[（ａ）放射性フッ素化工程］
本発明の放射性フッ素化工程（ａ）では、上記一般式（１）で表わされる標識前駆体化合物を放射性フッ化物イオンと溶媒存在下に反応させて放射性フッ素化反応を行うことにより、上記一般式（２）で表わされる放射性フッ素標識中間体化合物を得る。

Ｒ^１のヒドロキシの保護基は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons Inc社出版、５版、２０１４年１０月２７日発行）に記載されたものを用いることができるが、ＯＲ^１で示される基が、炭素数１〜６のアルコキシメトキシ基であることが好ましく、その具体例としては、エトキシメトキシ基又はメトキシメトキシ基が挙げられる。上記Greene's Protective Groups in Organic Synthesisの内容は、引用により、本明細書に加入されているものとする。

Ｒ^２は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜１０のハロアルキル、炭素数６〜１４のアリール、炭素数６〜１４のアリールアルキル及び−（ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ）_ｐ−ＣＨ_３（式中、ｐは１〜１０の整数である。）で表される基から選択される。Ｒ^２は、好ましくは水素又は炭素数１〜１０のアルキルであり、より好ましくは水素又はメチルであり、水素が更に好ましい。

上記標識前駆体化合物は、例えば、ＷＯ２００７／０２０４００に記載された方法を用いて合成することができる。上記標識前駆体化合物の好ましい一例は、６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−ニトロ）フェニルベンゾチアゾール（ＡＨ１１１９０７）であり、その合成法の一例は、ＷＯ２００７／０２０４００の実施例１に記載されている。ＷＯ２００７／０２０４００の内容は、引用により、本明細書に加入されているものとする。

放射性フッ化物イオンは、例えば、［^１８Ｏ］水から^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ核反応により得られた［^１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液に、カチオン性の対イオンを付加して水を除去することにより得ることができる。カチオン性対イオンは、［^１８Ｆ］フッ化物イオンの溶解性を保持できるよう、無水反応溶剤に対し十分な溶解性をもつものが好ましい。例えば、相関移動触媒（例えば、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコン（商品名：クリプトフィックス２．２．２））と錯体形成した、アルカリ金属イオン（ナトリウムイオン、カリウムイオン、セシウムイオン、ルビジウムイオン）やテトラアルキルアンモニウムが挙げられるが、テトラブチルアンモニウムが好ましい。［^１８Ｆ］テトラブチルアンモニウムフルオリドは、例えば、^１８Ｏ（ｐ，ｎ）^１８Ｆ核反応により得られた［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有［^１８Ｏ］水を陰イオン交換樹脂に通液することにより、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを陰イオン交換樹脂に吸着させ、炭酸水素テトラブチルアンモニウム水溶液で溶出し、アセトニトリルで共沸することで調製することができる。

上記放射性フッ素化工程（ａ）において使用する溶媒は、放射性フッ素化反応を行い得るものであれば特に限定されないが、有機溶剤又は水の少なくとも何れか一方を含むことが好ましく、２０００ｐｐｍ以下の水を含む有機溶剤がより好ましく、１０〜１０００ｐｐｍの水を含む有機溶剤が特に好ましい。有機溶剤としては、水溶性有機溶剤又は極性有機溶剤が好ましく、具体例としは、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドン、又は、１−エチル−３−メチルイミダゾリウムヘキサフルオロリン酸塩のようなイミダゾリウム誘導体、１−ブチル−４−メチルピリジニウムテトラフルオロボロン酸塩のようなピリジニム誘導体、ホスホニウム化合物、若しくは、テトラアルキルアンモニウム化合物のようなイオン性液体を挙げることができ、そのうち、ジメチルスルホキシドが好ましい。

上記放射性フッ素化工程（ａ）における反応温度は、放射性フッ素化反応の反応液の内温で１４０℃以上であり、好ましくは１４５〜１７０℃、より好ましくは１５０〜１６５℃である。この反応温度を１４０℃以上にすることで、短時間で高い収率を得ることができる。上記放射性フッ素化工程（ａ）における反応時間は、３〜１０分が好ましく、４〜６分がより好ましい。反応容器としては、ガラス容器あるいは溶媒に耐性のあるプラスチック容器を用いることができる。加熱器としては、特に限定されないが、例えば、ブロックヒーターやエアヒーターが用いられる。

［（ｂ）脱保護工程］
本発明の脱保護工程（ｂ）では、前記工程（ａ）で得られた放射性フッ素標識中間体化合物から保護基を除去して、放射性フッ素標識フルテメタモルを得る。具体的には、上記一般式（２）で表される放射性フッ素標識中間体化合物からＲ^１で表されるヒドロキシの保護基及びＲ^２で表されるアミノの保護基をそれぞれ除去して、放射性フッ素標識フルテメタモルを得る。なお、脱保護工程（ｂ）に供する放射性フッ素標識中間体化合物は、前記工程（ａ）で得られたままの未精製の放射性フッ素標識中間体化合物であってもよく、または、前記工程（ａ）で得られた反応混合物を精製工程に付すことにより精製された放射性フッ素標識中間体化合物であってもよく、精製工程としては、通常の精製方法を用いた工程の他、下記前駆体分解工程（ａ１）及び下記第一の精製工程（ａ２）なども採用することができる。

上記脱保護工程（ｂ）は、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis（John Wiley & Sons Inc出版、５版、２０１４年１０月２７日発行）の記載に準じて実行すればよいが、アセタール保護基の脱保護には、有機酸又は無機酸を用いる酸加水分解を実行することが好ましい。酸としては、硫酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸などの無機酸を用いることが好ましく、塩酸がより好ましい。

本発明の脱保護工程（ｂ）は、水、炭素数１〜４のアルキルアルコール若しくはアセトニトリルなどの有機溶剤、又は、これらの混液の存在下に実行することができるが、上記工程（ａ）の後に下記前駆体分解工程（ａ１）を行った後、下記第一の精製工程（ａ２）の溶出工程で得られたエタノール溶出液に、酸を加えて実行すると好都合である。

本発明の脱保護工程（ｂ）は、脱保護反応の反応液の内温で１００℃以上で実行されることが好ましく、１２０〜１４０℃で実行することがより好ましい。

［脱保護工程（ｂ）の前工程（ａ１）及び（ａ２）］
上述のとおり、本発明の脱保護工程（ｂ）には、本発明の工程（ａ）で得られた反応混合物を精製することにより得られた放射性フッ素標識中間体化合物を供することができ、精製方法としては、下記前駆体分解工程（ａ１）及び下記第一の精製工程（ａ２）を使用することが好ましい。脱保護工程（ｂ）の前に下記前駆体分解工程（ａ１）及び下記第一の精製工程（ａ２）を実行することで、脱保護工程（ｂ）の前に標識前駆体化合物から誘導された高極性化合物を除去することができる。これにより、放射性フッ素標識フルテメタモルの中間体化合物である放射性フッ素標識中間体化合物の損失を防ぎつつ、放射性フッ素標識中間体化合物を精製することができるため、従来よりも収率よく、かつ、従来と同等な品質で放射性フッ素標識フルテメタモルを得ることができ、放射性フッ素標識フルテメタモルの生産性を向上させることが可能となる。

［（ａ１）前駆体分解工程］
前駆体分解工程（ａ１）では、標識前駆体化合物と放射性フッ素標識中間体化合物とを含む上記工程（ａ）の反応混合物に、強塩基を作用させる。これにより、上記工程（ａ）の反応混合物中に含まれる残渣の標識前駆体化合物が高極性化合物に変換される。これら高極性化合物としては、ＷＯ２０１１／０４４４０６の図１に示すものが考えられる。なお、前駆体分解工程（ａ１）では、放射性フッ素標識中間体化合物は強塩基と反応せずに残存する。

強塩基としては、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水酸化物等が挙げられるが、好ましくは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、メチルメルカプタンナトリウムが用いられる。より好ましくは、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドであり、ナトリウムメトキシド が更に好ましい。

前駆体分解工程（ａ１）は、溶剤存在下に実行することが好ましい。溶剤としては、アルキルアルコールが挙げられるが、メタノールが好ましい。

前駆体分解工程（ａ１）は、例えば、前駆体分解反応の反応液の内温で１５〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃、より好ましくは１００〜１４０℃の範囲で実行することができ、１２０〜１３０℃で実行されることが更に好ましい。

［（ａ２）第一の精製工程］
第一の精製工程（ａ２）では、前駆体分解工程（ａ１）の後、逆相固相抽出カートリッジを用いて上記放射性フッ素標識中間体化合物を精製する。これにより、放射性フッ素標識中間体化合物と、前駆体分解工程（ａ１）で得られた高極性化合物とが分離される。

逆相固相抽出カートリッジとしては、シリル基が、好ましくは炭素数８以上、より好ましくは炭素数１８以上のアルキルで修飾された充填材を使用するものが用いられるが、シリル基が炭素数３０のアルキルで修飾されたトリアコンチルシリル化シリカゲルが充填された逆相固相抽出カートリッジを用いることが更に好ましい。このような逆相固相抽出カートリッジは、例えば、Macherey-Nagel社から商業的に入手することができる。逆相固相抽出カートリッジは、使用前にアセトニトリル及び水でコンディショニングしておくことが好ましい。

逆相固相抽出カートリッジを用いた放射性フッ素標識中間体化合物の精製は、通常の固相抽出法の技術を用いて行えば特に限定されるものではないが、一例について以下に説明する。

まず、前駆体分解工程（ａ１）を経た放射性フッ素標識中間体化合物を逆相固相抽出カートリッジに保持させる［（ａ２−１）保持工程］。好ましくは、前駆体分解程工（ａ１）の後、放射性フッ素標識中間体化合物と前述の高極性化合物とを含む反応混合物に水を加えて希釈し、これを逆相固相抽出カートリッジにロードする。

次いで、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び炭素数１〜３のアルキルアルコールからなる群から選択される１以上の有機溶剤と水との混液で、該逆相固相抽出カートリッジを洗浄する［（ａ２−２）洗浄工程］。洗浄で使用する溶媒は、好ましくはアセトニトリルと水との混液であり、その混合比は、例えば、アセトニトリルの含有量を混液全体の３５〜４５体積％とすることができ、好ましくは、３９．５〜４０．５体積％とする。逆相固相抽出カートリッジの温度は、１９〜３４℃の範囲が好ましく、２０〜３０℃の範囲がより好ましい。この洗浄工程は複数回繰り返してもよい。これにより、放射性フッ素標識中間体化合物を逆相固相抽出カートリッジに保持させつつ、前述の高極性化合物を逆相固相抽出カートリッジから溶出させることができる。

その後、炭素数１〜３のアルキルアルコールで、該逆相固相抽出カートリッジから放射性フッ素標識中間体化合物を溶出する［（ａ２−３）溶出工程］。炭素数１〜３のアルキルアルコールとして、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールが挙げられるが、安全性の観点からエタノールがより好ましい。このとき、逆相固相抽出カートリッジの注入口から窒素ガスを流入したり、排出口から吸引したりしてもよい。得られた溶出液は、そのまま、あるいは、溶媒を加熱又は減圧下に濃縮して次の脱保護工程（ｂ）に用いることができる。

［脱保護工程（ｂ）の後工程（ｂ１）及び（ｂ２）］
本発明の脱保護工程（ｂ）で得られた放射性フッ素標識フルテメタモルは、製剤化する前に、更なる精製工程に付すことができる。更なる精製工程は、例えば、下記第二の精製工程（ｂ１）及び第三の精製工程（ｂ２）により行うことができる。

［（ｂ１）第二の精製工程］
第二の精製工程（ｂ１）は、例えば、逆相固相抽出カートリッジを用いて行うことができる。

第二の精製工程（ｂ１）で使用する逆相固相抽出カートリッジの種類としては、第一の精製工程（ａ２）で使用できるものと同じものを用いることができるが、シリル基が炭素数３０のアルキルで修飾された、トリアコンチルシリル化シリカゲルが充填された逆相固相抽出カートリッジを用いることが好ましい。

逆相固相抽出カートリッジを用いた放射性フッ素標識フルテメタモルの精製は、通常の固相抽出法の技術を用いて行えば特に限定されるものではないが、一例について以下に説明する。

まず、脱保護工程（ｂ）を経た放射性フッ素標識フルテメタモルを逆相固相抽出カートリッジに保持させる［（ｂ１−１）保持工程］。好ましくは、脱保護工程（ｂ）の後、放射性フッ素標識フルテメタモルの粗生成物に、前工程から持ち込まれた有機溶剤（例えば、第一の精製工程（ａ２）から持ち込まれたエタノール等）の含有量が５０体積％以下となるように水を加えて希釈し、これを逆相固相抽出カートリッジにロードする。

次いで、水、又は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン及び炭素数１〜３のアルキルアルコールからなる群から選択される１以上の有機溶剤と水との混液で、該逆相固相抽出カートリッジを洗浄する［（ｂ１−２）洗浄工程］。洗浄で使用する溶媒は、好ましくはアセトニトリルと水との混液であり、その混合比は、例えば、アセトニトリルの含有量を混液全体の３５〜４５体積％とすることができ、好ましくは、３９．５〜４０．５体積％とする。逆相固相抽出カートリッジの温度は、１９〜３４℃の範囲が好ましく、２０〜３０℃の範囲がより好ましい。この洗浄工程は複数回繰り返してもよいが、この際、水を用いて逆相固相抽出カートリッジを洗浄することが好ましい。これにより、放射性フッ素標識フルテメタモルを逆相固相抽出カートリッジに保持させつつ、不要な溶剤や脱保護試薬を除去することができる。

その後、エタノールで、該逆相固相抽出カートリッジから放射性フッ素標識フルテメタモルを溶出する［（ｂ１−３）溶出工程］。その後、更に、水を通液して溶出液を合わせてもよい。更に、逆相固相抽出カートリッジの注入口から窒素ガスを流入したり、排出口から吸引したりしてもよい。

［（ｂ２）第三の精製工程］
第三の精製工程（ｂ２）では、第二の精製工程（ｂ１）の後、親水性相互作用型（ＨＩＬＩＣ）固相抽出カートリッジを用いて放射性フッ素標識フルテメタモルを精製する。

ＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジとしては、例えば、シリカゲル、又は、アミノ、アミド、シアノ、ジオール、ポリスクシンイミド誘導体、双性イオン、シクロデキストリンのような高極性官能基が導入されたシリカゲルが充填されたものを用いることができるが、シリカゲルベースのアミノ固定相が好ましく、アミノプロピル化シリカゲルを充填したものがより好ましい。これにより、放射性フッ素標識フルテメタモルを通液させつつ、不純物をＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジに捕捉させることができる。このようなＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジは、例えば、Waters社や、アジレント・テクノロジー社等から商業的に入手することができる。ＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジは、使用前にアセトニトリル又はエタノールで通液した後、窒素を流入させて乾燥させることにより、コンディショニングしておくことが好ましい。

次いで、第二の精製工程（ｂ１）で得られた溶出液をそのままＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジに通液させる。その後、水を通液して溶出液を合せてもよい。更に、ＨＩＬＩＣ固相抽出カートリッジの注入口から窒素ガスを流入したり、排出口から吸引したりしてもよい。

得られた溶出液は、放射性フッ素標識フルテメタモルを生体内への投与に適した形態、好ましくは注射剤の形態となるよう、薬理学的に許容される担体、希釈剤、エマルジョン、賦形剤、増量剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、着色剤、安定化剤等を添加しても良い。得られた放射性フッ素標識フルテメタモル含有溶液は、メンブレンフィルターでろ過することが望ましい。

放射性フッ素標識フルテメタモルの処方例は、例えばＷＯ２００９／０２７４５２に開示されている。ＷＯ２００９／０２７４５２の内容は、引用により、本明細書に加入されているものとする。

以下、実施例を記載して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。なお、実施例で使用した試薬やカラム部材は、ＧＥヘルスケア社製の放射性医薬品合成設備ＦＡＳＴｌａｂ^TM（フルテメタモル合成用）の構成品又はその同等品を使用した。

（１）放射性フッ素化反応の温度条件の検討
［^１８Ｏ］水にサイクロトロンでプロトン照射して得られた［^１８Ｆ］フッ化物イオン含有［^１８Ｏ］水を、陰イオン交換カラムに通液し、［^１８Ｆ］フッ化物イオンを、吸着捕集した。次いで、該カラムを水（３ｍＬ）で洗浄した後、０．１５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素テトラブチルアンモニウム水溶液（０．３５ｍＬ）とアセトニトリル（１ｍＬ）を用いて無色ガラス製バイアル（５ｍＬ）に溶出し、得られた溶出液を蒸散させて、ここに、６−エトキシメトキシ−２−（４’−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチル）アミノ−３’−ニトロ）フェニルベンゾチアゾール（ＡＨ１１１９０７）（７５μｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１ｍＬ）を加え、表１に示す設定温度で上記バイアルをエアヒーターで加熱し、その間、表１に示す各時間点でキャピラリーを用いて反応液を採取し、ＴＬＣ法で標識率を確認した。結果を表１及び図１に示す。

標識率の確認に用いたＴＬＣ法は、下記のとおりである。
ＴＬＣ分析条件：
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ_２５４（製品名、メルク社製）
展開相：酢酸エチル／ジエチルアミン＝１００／１
検出器：Ｒｉｔａ Ｓｔａｒ（製品名、ｒａｙｔｅｓｔ社製）
また、反応液の内温は、熱電対で測定した。

表１及び図１から、内温を概ね１４０℃以上に設定して放射性フッ素化反応を行った場合、反応開始から１０分以内に高い標識率が達成されることが明らかとなった。

（２）放射性フッ素化反応における含水量の検討
（実施例１〜４）
（ａ）放射性フッ素化工程
０．１５ｍｏｌ／Ｌ炭酸水素テトラブチルアンモニウム水溶液の使用量を０．３２〜０．３５ｍＬとし、表２に示す含水率となるようにジメチルスルホキシド溶液に水を添加し、内温を１５１℃に設定し、反応時間を５分とした以外、上記（１）と同様にして放射性フッ素化反応を行った。

（ａ１）前駆体分解工程
工程（ａ）の冷却後の反応液にナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１１％（ｗ／ｗ）、１．０〜１．５ｍＬ）を加え、内温１２５℃で５．５分加熱し、冷却した。

（ａ２）第一の精製工程
工程（ａ１）の冷却後の反応液に水（２ｍＬ）を加え、トリアコンチルシリル化シリカゲル（Ｃ３０）カラムに通液し、^１８Ｆ標識中間体化合物を保持させた。さらに、４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液（６ｍＬ）を、反応容器を経由してＣ３０カラムに通液して洗浄した後、再度４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液（６ｍＬ）を直接Ｃ３０カラムに通液して洗浄した。このＣ３０カラムにエタノール（２ｍＬ）を通液して、溶出液を回収した。

（ｂ）脱保護工程
工程（ａ２）で回収した溶出液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．０ｍＬ）を加え、内温１３２℃で３分加熱し、未精製の［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液を得た。

（ｂ１）第二の精製工程
工程（ｂ）で得られた未精製の［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液を冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、工程（ａ１）で使用したものとは異なる未使用のＣ３０カラムに通液し、［^１８Ｆ］フルテメタモルをＣ３０カラムに保持させた。このＣ３０カラムに４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液（６〜１２ｍＬ）を通液して洗浄した後、水（５ｍＬ）を通液して洗浄した。エタノール（３．５ｍＬ）でＣ３０カラムから［^１８Ｆ］フルテメタモルを溶出した。

（ｂ２）第三の精製工程
工程（ｂ１）の溶出液を、アミノプロピルシリル化シリカゲルを充填したカラム（ＮＨ_２カラム）に通液した。工程（ｂ１）で使用したＣ３０カラム、このＮＨ_２カラムの順に水（９．３ｍＬ）を通液して洗浄し、各溶出液を０．７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０及び１．２％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む１８．８ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（３７．２ｍＬ）を添加した容器に回収した。

（参考例１〜３）
放射性フッ素化工程（ａ）において含水率を１０ｐｐｍとし、内温を１３０℃に設定し、反応時間を１５分とした以外、実施例と同様に実験を行った。

（比較例１、２)
参考例１〜３の工程（ａ）、（ａ１）を実行し、以下の工程を実行した。

（ｂ’）脱保護工程
得られた工程（ａ１）の反応液に４ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．６ｍＬ）を加え、１２５℃で５分加熱し、未精製の［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液を得た。

（ａ２’）第一の精製工程
工程（ｂ’）で得られた未精製の［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液を冷却後、水（２ｍＬ）を加え、Ｃ３０カラムに通液し、［^１８Ｆ］フルテメタモルを保持させた。さらに、４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液（１２ｍＬ）を、反応容器を経由してＣ３０カラムに通液して洗浄した後、水（５ｍＬ）を直接Ｃ３０カラムに通液して洗浄した。このＣ３０カラムにアセトニトリル（２ｍＬ）を通液して、溶出液を回収した。

（ｂ１’）第二の精製工程
工程（ａ２’）で得られた溶出液をＮＨ_２カラムに通液して精製後、さらにアセトニトリル（１ｍＬ）を通液し、これら溶出液を混合した。

（ｂ２’）第三の精製工程
工程（ｂ１’）で得られた溶液に水（５ｍＬ）を加え、工程（ａ２’）で使用したものとは異なる未使用のＣ３０カラムに通液し、［^１８Ｆ］フルテメタモルをＣ３０カラムに保持させた後、水（４ｍＬ）をＣ３０カラムに３回通液して洗浄した。エタノール（３．５ｍＬ）をＣ３０カラムに通液し、さらに水（９．３ｍＬ）をＣ３０カラムに通液し、これら溶出液を０．７％（ｗ／ｖ）ポリソルベート８０及び１．２％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウムを含む１８．８ｍｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（３７．２ｍＬ）を添加した容器に回収した。

実施例１〜４、参考例１〜３、及び比較例１、２の結果を表２に示す。表２中、「放射能量（ＭＢｑ）」は、各実施例、参考例及び比較例で使用した、合成開始時における［^１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量であり、「合成時間（分）」は、各実施例、参考例及び比較例の実行に要した時間であり、「収率（％）」は、減衰補正した［^１８Ｆ］フッ化物イオンの放射能量に対する［^１８Ｆ］フルテメタモルの放射化学的収率であり、「非放射性不純物総量（μｇ／ｍＬ）」は、得られた［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液中の非放射性不純物の濃度である。
なお、［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液中の非放射性不純物の濃度は、以下に示す方法で分析した。

・［^１８Ｆ］フルテメタモル溶液中の非放射性不純物の濃度の分析
ＵＶ検出器を用いたＨＰＬＣ法にて行った。条件は、以下のとおり。
カラム：ＬｕｎａＣ１８（２）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製、サイズ：４．６×１５０ｍｍ、３μｍ）
移動相：２０ｍｍｏＬ酢酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ６．０）／アセトニトリル＝６２／３８→４０／１０（０→９分），４０／１０→１０／９０（９→１０分），１０／９０（１０→２０分），１０／９０→６２／３８（２０→２０．５分）６２／３８，（２０．５→３０分）
流速：１．０ｍＬ／分
検出器：紫外可視吸光光度計（検出波長：３３０ｎｍ）

表２に示すとおり、実施例１〜４の方法により、［^１８Ｆ］フルテメタモルの収率が改善し、かつ、合成時間も短縮させることができ、また、不純物の総量に顕著な増加は認めなかった。したがって、本発明により、従来よりも生産性を向上させつつ、同品質で［^１８Ｆ］フルテメタモルが得られることが示された。

Claims (5)

1. （ａ）下記一般式（１）で表わされる標識前駆体化合物を溶媒存在下に放射性フッ化物イオンと反応させて、下記一般式（２）で表わされる放射性フッ素標識中間体化合物を得る工程と、
   （ｂ）前記放射性フッ素標識中間体化合物から保護基を除去して、放射性フッ素標識フルテメタモルを得る工程と、を含み、
   前記工程（ａ）は、反応液の内温を１４０℃以上で実行する、放射性フッ素標識フルテメタモルの製造方法。
   

   

   
   
   （上記一般式（１）中、Ｒ^１はヒドロキシの保護基であり、Ｃ（Ｏ）Ｒ^２はアミノの保護基を示す。）
   

   

   
   
   （上記一般式（２）中、Ｒ^１及びＲ^２は前記一般式（１）で定義したとおりであり、Ｘは放射性フッ素である。）
2. 前記工程（ａ）における反応時間は、３〜１０分間である、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記工程（ａ）における前記溶媒は、有機溶剤及び水を含み、水の濃度が２，０００ｐｐｍ以下である、請求項１又は２に記載の製造方法。
4. 前記有機溶剤が、ジメチルスルホキシドである、請求項３に記載の製造方法。
5. 前記工程（ａ）における反応液の内温が、１４５〜１７０℃である、請求項１乃至４の何れか１項に記載の製造方法。

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