ES2884934T3 - Un proceso de producción de flutemetamol - Google Patents
Un proceso de producción de flutemetamol Download PDFInfo
- Publication number
- ES2884934T3 ES2884934T3 ES18708078T ES18708078T ES2884934T3 ES 2884934 T3 ES2884934 T3 ES 2884934T3 ES 18708078 T ES18708078 T ES 18708078T ES 18708078 T ES18708078 T ES 18708078T ES 2884934 T3 ES2884934 T3 ES 2884934T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- labeled
- flutemetamol
- radioactive fluorine
- general formula
- radioactive
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
- C07D277/66—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2 with aromatic rings or ring systems directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Un proceso para producir un flutemetamol marcado con flúor radiactivo, que comprende: (a) una etapa de permitir que un precursor de marcaje representado por la siguiente fórmula general (1) reaccione con un ion fluoruro radiactivo en presencia de un disolvente para obtener un intermedio marcado con flúor radiactivo representado por la siguiente fórmula general (2), y (b) una etapa de eliminación de los grupos protectores del intermedio marcado con flúor radiactivo para obtener un flutemetamol marcado con flúor radiactivo, en el que la etapa (a) anterior se lleva a cabo a una temperatura interna de la disolución de reacción de 140 °C o superior, **(Ver fórmula)** donde, en la fórmula general anterior (1), R1 es un grupo protector para el grupo hidroxilo, y C(O)R2 es un grupo protector para el grupo amino, **(Ver fórmula)** donde, en la fórmula general anterior (2), R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (1) anterior, y X es un flúor radiactivo.
Description
DESCRIPCIÓN
Un proceso de producción de flutemetamol
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para producir flutemetamol.
Antecedentes de la invención
La inyección de flutemetamol [18F] es un reactivo que se utiliza para visualizar placas de beta-amiloide en el cerebro con una tomografía por emisión de positrones, y es útil para el diagnóstico de la demencia de tipo Alzheimer.
Como proceso para producir [18F]flutemetamol, se conoce un proceso en el que un precursor AH111907 (6-etoximetoxi-2-(4'-(N-formil-N-metil) amino-3'-nitro)fenilbenzotiazol) se deja reaccionar con un fluoruro radiactivo utilizando una plataforma de síntesis de radiofármacos "FASTlab™" para efectuar una reacción de radiofluoración que sustituye el grupo nitro de AH111907 con 18F, a partir de entonces se usa una base fuerte para convertir el AH111907 residual en compuestos menos lipófilos, y se eliminan los grupos protectores para los grupos hidroxilo y amino del producto sustituido con 18F de AH111907 (6-etoximetoxi-2- (4'-(N-formil-N-metil)amino-3'-[18F] fluoro) fenilbenzotiazol), seguido de purificación utilizando un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) (WO2011/044406).
Por otro lado, el documento WO2007/020400 describe que la reacción de radiofluoración para derivados de anilida se puede realizar a una temperatura no extrema (por ejemplo, 15-180 °C), preferiblemente a una temperatura elevada de 80-150 °C (por ejemplo, alrededor de 120 °C), y se realiza adecuadamente en un disolvente orgánico anhidro o se puede realizar en algún caso en un disolvente orgánico que contiene un nivel bajo de agua.
Sin embargo, los procesos descritos en las publicaciones de patentes 1 y 2 tienen un rendimiento bajo de [18F]flutemetamol y, por lo tanto, no puede tener lugar una producción en masa que proporcione una amplia área de suministro. Por lo tanto, se necesita una mejora adicional de la productividad, tal como el rendimiento para suministrar más preparaciones de [18F]flutemetamol.
Sumario de la invención
La presente invención se ha realizado a la luz de las circunstancias descritas anteriormente y tiene como objetivo mejorar la productividad, como el rendimiento de [18F]flutemetamol sin degradación de la calidad.
Según un aspecto de la presente invención, se da a conocer un proceso para producir un flutemetamol marcado con flúor radiactivo, que comprende:
(a) una etapa de permitir que un precursor de marcaje representado por la siguiente fórmula general (1) reaccione con un ion fluoruro radiactivo en presencia de un disolvente para obtener un intermedio marcado con flúor radiactivo representado por la siguiente fórmula general (2), y
(b) una etapa de eliminación de los grupos protectores del intermedio marcado con flúor radiactivo para obtener un flutemetamol marcado con flúor radiactivo,
en donde la etapa (a) anterior se lleva a cabo a una temperatura interna de la disolución de reacción de 140 °C o superior,
donde, en la fórmula general anterior (1), R1 es un grupo protector para el grupo hidroxilo y C(O)R2 es un grupo protector para el grupo amino,
donde, en la fórmula general anterior (2), R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (1) anterior, y X es un flúor radiactivo.
Efecto de la invención
La presente invención realiza la reacción de radiofluoración en un disolvente mientras la temperatura interna de la disolución de reacción se mantiene a 140 °C o más, y así puede mejorar el rendimiento de flutemetamol marcado con flúor radiactivo y acortar el tiempo de producción sin que se degrade la calidad, mejorando así la productividad. Breve descripción del dibujo
Figura 1: Un gráfico que muestra los resultados del estudio de las condiciones de temperatura de la reacción de radiofluoración realizado en el Ejemplo de la presente solicitud, en el que ♦ representa los resultados a una temperatura establecida de 150 °C (una temperatura interna de 130 °C), ■ representa los resultados a una temperatura establecida de 170 °C (una temperatura interna de 146 °C) y A representa el resultado a una temperatura establecida de 190 °C (una temperatura interna de 162 °C).
Definiciones
El término "alquilo" usado solo o como parte de otro grupo en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado de cadena lineal o de cadena ramificada representado por una fórmula -CnH2n 1 (donde n > 1), como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo.
Además, el término "haloalquilo" usado solo o como parte de otro grupo en la presente memoria descriptiva se refiere a un alquilo en el que uno o más hidrógenos han sido sustituidos con un halógeno tal como flúor, cloro, bromo o yodo.
Además, el término "alcoxi" usado solo o como parte de otro grupo en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada representado por una fórmula -OCnH2n+1 (donde n > 1), como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, n-pentoxi o n-hexiloxi.
Además, el término "arilo" usado solo o como parte de otro grupo en la presente memoria descriptiva se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico o cíclico condensado tal como fenilo o naftilo.
Además, el término "flúor radiactivo" en la presente memoria descriptiva abarca varios radioisótopos de flúor y preferiblemente se refiere a [18F]flúor.
(a) Etapa de radiofluoración
En la etapa (a) de radiofluoración de la presente invención, se lleva a cabo una reacción de radiofluoración permitiendo que un precursor de marcaje representado por la fórmula general (1) anterior reaccione con un ion fluoruro radiactivo en presencia de un disolvente para obtener una intermedio marcado con flúor radiactivo representado por la fórmula general anterior (2).
Como R1, que representa un grupo protector para el grupo hidroxilo, se puede usar uno que se describe en Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (quinta edición, publicada por John Wiley & Sons Inc. el 27 de octubre de 2014) preferiblemente tal que el grupo representado por -OR1 sea un grupo alcoximetoxi que tenga de 1 a 6 átomos de carbono, cuyos ejemplos concretos incluyen un grupo etoximetoxi y un grupo metoximetoxi.
R2 se selecciona de hidrógeno, un alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono, un haloalquilo que tiene 1-10 átomos de carbono, un arilo que tiene 6-14 átomos de carbono, un arilalquilo que tiene 6-14 átomos de carbono y un grupo representado por -(CH2CH2O)p-CH3 (donde p es un número entero de 1 a 10). R2 es preferiblemente hidrógeno o un
alquilo que tiene 1-10 átomos de carbono, más preferiblemente hidrógeno o metilo, e incluso más preferiblemente hidrógeno.
El precursor de marcaje anterior se puede sintetizar mediante, por ejemplo, un método descrito en el documento WO2007/020400. Un ejemplo preferido del precursor de marcaje anterior es 6-etoximetoxi-2-(4'-(N-formil-N-metil) amino-3'-nitro)fenilbenzotiazol (AH111907), y se describe un ejemplo de su método de síntesis en el ejemplo 1 del documento WO2007/020400.
Los iones fluoruro radiactivos se pueden obtener, por ejemplo, añadiendo un contraión catiónico a una disolución acuosa que contiene iones fluoruro[18F] obtenidos de [18O] agua a través de la reacción nuclear de 18O (p,n)18F, y luego eliminando el agua de la misma. El contraión catiónico es preferiblemente uno que tiene una solubilidad suficiente en un disolvente de reacción anhidro para que se mantenga la solubilidad de los iones fluoruro [18F]. Sus ejemplos incluyen iones de metales alcalinos (ion de sodio, ion de potasio, ion de cesio, ion de rubidio) que forman un complejo con un catalizador de transferencia de fase (por ejemplo, 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (nombre comercial; CRYPTOFIX 2.2.2)) y tetraalquilamonio, y se prefiere tetrabutilamonio. [18F]fluoruro de tetrabutilamonio se puede preparar, por ejemplo, pasando [18O]agua que contiene ion [18F]fluoruro obtenida a través de la reacción nuclear de 18O(p,n)18F mediante una resina de intercambio aniónico para que el ion [18F]fluoruro sea adsorbido por la resina de intercambio aniónico, y eluyendo el mismo usando una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de tetrabutilamonio, seguido de destilación azeotrópica en acetonitrilo. El disolvente utilizado en la etapa (a) de radiofluoración anterior no está específicamente limitado en la medida en que se pueda llevar a cabo la reacción de radiofluoración, pero preferiblemente comprende al menos uno de un disolvente orgánico y agua, más preferiblemente es un disolvente orgánico que contiene 2000 ppm o menos de agua y particularmente preferiblemente un disolvente orgánico que contiene 10-1000 ppm de agua. El disolvente orgánico es preferiblemente un disolvente orgánico soluble en agua o un disolvente orgánico polar, y sus ejemplos concretos incluyen acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, sulfolano, N-metilpirrolidona o líquidos iónicos que incluyen derivados de imidazolio tales como hexafluorofosfato de 1 -etil-3-metilimidazolio, derivados de piridinio tales como tetrafluoroborato de 1 -butil-4-metilpiridinio, compuestos de fosfonio o compuestos de tetraalquilamonio. Entre estos, se prefiere el dimetilsulfóxido. La temperatura de reacción en la etapa (a) de radiofluoración anterior es 140 °C o superior, preferiblemente 145-170 °C, más preferiblemente 150-165 °C, que es la temperatura interna de la disolución de reacción sometida a la reacción de radiofluoración. Al establecer la temperatura de reacción a 140 °C o más, se puede lograr un alto rendimiento durante un corto tiempo. El tiempo de reacción en la etapa (a) de radiofluoración anterior es preferiblemente de 3 a 10 minutos, más preferiblemente de 4 a 6 minutos. Como recipiente de reacción, se puede utilizar un recipiente de vidrio o un recipiente de plástico resistente al disolvente. Un calentador que se puede usar no está específicamente limitado pero incluye, por ejemplo, un calentador de bloque o un calentador de aire.
(b) Etapa de desprotección
En la etapa de desprotección (b) de la presente invención, los grupos protectores se eliminan del intermedio marcado con flúor radiactivo obtenido en la etapa (a) anterior para obtener un flutemetamol marcado con flúor radiactivo. Específicamente, el grupo protector hidroxilo representado por R1 y el grupo protector amino representado por R2 se eliminan cada uno del intermedio marcado con flúor radiactivo representado por la fórmula general (2) para obtener un flutemetamol marcado con flúor radiactivo. El intermedio marcado con flúor radiactivo que se somete a la etapa de desprotección (b) puede ser un intermedio marcado con flúor radiactivo sin purificar tal como se obtiene en la etapa (a) anterior, o un intermedio marcado con flúor radiactivo que se ha purificado sometiendo una mezcla de reacción obtenido en la etapa (a) anterior a una etapa de purificación. Como la etapa de purificación, se puede usar no solo una etapa que emplea un método de purificación convencional, sino también otras etapas como la etapa de descomposición del precursor mencionado a continuación (a1) y la primera etapa de purificación mencionada a continuación (a2).
La etapa de desprotección (b) anterior se puede llevar a cabo como se describe en Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (quinta edición, publicada por John Wiley & Sons Inc. el 27 de octubre de 2014), y se prefiere que se realice una hidrólisis ácida usando un ácido orgánico o ácido inorgánico cuando se desprotege un acetal como grupo protector. Como el ácido, se utiliza preferiblemente un ácido inorgánico tal como ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido fosfórico y ácido bromhídrico, y más preferiblemente se usa ácido clorhídrico.
La etapa de desprotección (b) en la presente invención se puede llevar a cabo en presencia de agua, un disolvente orgánico como alcoholes alquílicos que tienen 1-4 átomos de carbono o acetonitrilo, o una mezcla de estos líquidos, y se lleva a cabo ventajosamente añadiendo el ácido a una disolución de etanol eluida resultante de la etapa de elución de la primera etapa de purificación mencionada a continuación (a2) que se ha realizado después de la etapa de descomposición del precursor mencionada a continuación (a1) después de la etapa (a) anterior.
La etapa de desprotección (b) en la presente invención se lleva a cabo preferiblemente a 100 °C o más, más preferiblemente a 120-140 °C, que es una temperatura interna de la disolución de reacción sometida a la reacción de desprotección.
Etapas (a1) y (a2) previas a la etapa de desprotección (b)
Como se mencionó anteriormente, un intermedio marcado con flúor radiactivo que se ha purificado a partir de una mezcla de reacción obtenida en la etapa (a) anterior puede someterse a la etapa de desprotección (b) en la presente invención. Como proceso de purificación, se utilizan preferiblemente la etapa de descomposición del precursor mencionada a continuación (a1) y la primera etapa de purificación (a2) mencionada a continuación. Al realizar la etapa de descomposición del precursor mencionada a continuación (a1) y la primera etapa de purificación (a2) mencionada a continuación antes de la etapa de desprotección (b), los compuestos altamente polares resultantes del precursor de marcaje se pueden eliminar antes de la etapa de desprotección (b). Como resultado, el intermedio marcado con flúor radiactivo se puede purificar mientras se evita la pérdida del intermedio marcado con flúor radiactivo, que es un compuesto intermedio para el flutemetamol marcado con flúor radiactivo. Por tanto, el flutemetamol marcado con flúor radiactivo puede obtenerse con un rendimiento superior al anterior y con una calidad comparable a la convencional, lo que permite mejorar la productividad del flutemetamol marcado con flúor radiactivo. Etapa de descomposición del precursor (a1)
En la etapa de descomposición del precursor (a1), se permite que una base fuerte actúe sobre una mezcla de reacción resultante de la etapa (a) anterior, que contiene el precursor de marcaje y el intermedio marcado con flúor radiactivo. Como resultado, el precursor de marcaje que es un residuo contenido en la mezcla de reacción resultante de la etapa (a) anterior se convierte en compuestos altamente polares. Estos compuestos altamente polares incluyen los que se muestran en la Figura 1 del documento WO 2011/044406. Mientras tanto, el intermedio marcado con flúor radiactivo no reacciona con la base fuerte, sino que permanece sin cambios en la etapa de descomposición del precursor (a1).
La base fuerte incluye alcóxidos de metales alcalinos, hidróxidos de metales alcalinos y similares, y es preferiblemente metóxido de sodio, etóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidruro de sodio o metilmercaptano de sodio, más preferiblemente metóxido de sodio o etóxido de sodio, e incluso más preferiblemente metóxido de sodio.
La etapa de descomposición del precursor (a1) se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente. El disolvente incluye alcoholes alquílicos y es preferiblemente metanol.
La etapa de descomposición del precursor (a1) se puede llevar a cabo dentro de un intervalo de temperatura de, por ejemplo, 15-180 °C, preferiblemente 80-150 °C, más preferiblemente 100-140 °C, e incluso más preferiblemente 120-130 °C, que es una temperatura interna de la disolución de reacción sometida a la reacción de descomposición del precursor.
Primera etapa de purificación (a2)
En la primera etapa de purificación (a2), el intermedio marcado con flúor radiactivo se purifica usando un cartucho de extracción en fase sólida (SPE) en fase inversa después de la etapa de descomposición del precursor (a1). Como resultado, el intermedio marcado con flúor radiactivo se separa de los compuestos altamente polares que resultan de la etapa de descomposición del precursor (a1).
Como el cartucho SPE de fase inversa, se puede usar uno relleno de cargas que tienen un grupo sililo modificado con un alquilo que contiene preferiblemente no menos de 8 átomos de carbono, más preferiblemente no menos de 18 átomos de carbono, y aún más preferiblemente se usa un cartucho SPE de fase inversa relleno de gel de sílice triacontil-sililado en el que los grupos sililo están modificados con un alquilo que contiene 30 átomos de carbono. Dicho cartucho SPE de fase inversa está disponible comercialmente de, por ejemplo, Macherey-Nagel. El cartucho SPE de fase inversa se acondiciona preferiblemente con acetonitrilo y agua antes de su uso.
La purificación del intermedio marcado con flúor radiactivo utilizando el cartucho SPE de fase inversa no está específicamente limitada en la medida en que se lleve a cabo utilizando una técnica habitual del método de extracción en fase sólida. A continuación se explica un ejemplo del mismo.
En primer lugar, un intermedio marcado con flúor radiactivo que se ha sometido a la etapa de descomposición del precursor (a1) se retiene en un cartucho SPE de fase inversa (etapa de retención (a2-1)). Preferiblemente, después de la etapa de descomposición del precursor (a1), la disolución de reacción resultante que contiene el intermedio marcado con flúor radiactivo y los compuestos altamente polares descritos anteriormente se diluye añadiendo agua a la misma, y luego la disolución resultante se carga en el cartucho SPE de fase inversa.
A continuación, el cartucho SPE de fase inversa se lava con un líquido mixto de agua con al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano y alcoholes alquílicos que contienen 1 3 átomos de carbono (etapa de lavado (a2-2)). El disolvente utilizado para el lavado es preferiblemente un líquido mixto de agua con acetonitrilo. Como proporción de mezcla del mismo, se puede citar, por ejemplo, que el contenido de acetonitrilo es 35-45% en volumen, preferiblemente 39,5-40,5% en volumen con respecto a todo el líquido mezclado. La temperatura del cartucho SPE de fase inversa está preferiblemente en el intervalo de 19 a 34 °C, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 30 °C. La etapa de lavado se puede repetir varias veces. Como resultado, los
compuestos altamente polares descritos anteriormente pueden eluirse del cartucho SPE de fase inversa mientras que el intermedio marcado con flúor radiactivo se retiene en el cartucho SPE de fase inversa.
A continuación, el intermedio marcado con flúor radiactivo se eluye del cartucho SPE de fase inversa mediante el uso de un alcohol alquílico que contiene 1-3 átomos de carbono (etapa de elución (a2-3)). El alcohol alquílico que contiene 1-3 átomos de carbono incluye metanol, etanol, 1-propanol y 2-propanol, y es preferiblemente etanol desde el punto de vista de la seguridad. En este caso, se puede permitir que el gas nitrógeno fluya hacia el cartucho SPE de fase inversa desde un puerto de inyección del mismo, o se puede aplicar succión a una salida del mismo. El eluato obtenido se puede usar en la siguiente etapa de desprotección (b) tal cual, o después de que se concentre eliminando el disolvente por calentamiento o a presión reducida.
Etapas (b1) y (b2) posteriores a la etapa de desprotección (b)
El flutemetamol marcado con flúor radiactivo obtenido en la etapa de desprotección (b) en la presente invención puede someterse a una etapa de purificación adicional antes de procesarlo en una preparación. La etapa de purificación adicional se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la segunda etapa de purificación (b1) mencionada a continuación y la tercera etapa de purificación (b2) mencionada a continuación.
Segunda etapa de purificación (b1)
La segunda etapa de purificación (b1) se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, un cartucho SPE de fase inversa.
Como el cartucho SPE de fase inversa usado en la segunda etapa de purificación (b1), se puede emplear cualquier tipo de los que se pueden usar en la primera etapa de purificación (a2), y se usa preferiblemente un cartucho SPE de fase inversa relleno con gel de sílice triacontil-sililado en el que los grupos sililo están modificados con un alquilo que tiene 30 átomos de carbono.
La purificación del flutemetamol marcado con flúor radiactivo utilizando el cartucho SPE de fase inversa no está específicamente limitada en la medida en que se lleve a cabo utilizando una técnica habitual del método de extracción en fase sólida. A continuación se explica un ejemplo del mismo.
Primero, un flutemetamol marcado con flúor radiactivo que se ha sometido a la etapa de desprotección (b) se retiene en un cartucho SPE de fase inversa (etapa de retención (b1 -1)). Preferiblemente, después de la etapa de desprotección (b), un producto bruto del flutemetamol marcado con flúor radiactivo se diluye añadiendo agua para ajustar el contenido de un disolvente orgánico procedente de una etapa anterior (por ejemplo, etanol o similar proveniente de la primera etapa de purificación (a2)) al 50% en volumen o menos, y luego el resultante se carga en el cartucho SPE de fase inversa.
A continuación, el cartucho SPE de fase inversa se lava con agua o un líquido mixto de agua con al menos un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, tetrahidrofurano y alcoholes alquílicos que contienen 1-3 átomos de carbono (etapa de lavado (b1 -2)). El disolvente utilizado para el lavado es preferiblemente un líquido mixto de agua con acetonitrilo. Como proporción de mezcla del mismo, se puede citar, por ejemplo, que el contenido de acetonitrilo es 35-45% en volumen, preferiblemente 39,5-40,5% en volumen con respecto a todo el líquido mezclado. La temperatura del cartucho SPE de fase inversa está preferiblemente en el intervalo de 19 a 34 °C, más preferiblemente en el intervalo de 20 a 30 °C. La etapa de lavado puede repetirse varias veces, y en este caso se prefiere que se use agua para lavar el cartucho SPE de fase inversa. Como resultado, los disolventes o reactivos no deseados para la desprotección pueden eliminarse mientras el flutemetamol marcado con flúor radiactivo se retiene en el cartucho SPE de fase inversa.
A continuación, el flutemetamol marcado con flúor radiactivo se eluye del cartucho SPE de fase inversa mediante el uso de etanol (etapa de elución (b1 -3)). Después de eso, se puede pasar agua adicionalmente a través del mismo y combinarse con el eluato. Además, se puede permitir que el gas nitrógeno fluya hacia el interior del cartucho SPE de fase inversa desde un puerto de inyección del mismo, o se puede aplicar succión a una salida del mismo.
Tercera etapa de purificación (b2)
En la tercera etapa de purificación (b2), el flutemetamol marcado con flúor radiactivo se purifica usando un cartucho de extracción en fase sólida del tipo de interacción hidrófila (HILIC) después de la segunda etapa de purificación (b1).
Como cartucho de extracción en fase sólida HILIC, se puede utilizar, por ejemplo, uno que esté relleno con un gel de sílice o un gel de sílice al que se le introduzca un grupo funcional altamente polar como amino, amida, ciano, diol, derivados de polisuccinimida, zwitteriones y ciclodextrinas, y se usa preferiblemente uno con un soporte sólido de amino a base de gel de sílice, y más preferiblemente se usa uno relleno con un gel de sílice modificado con aminopropilo. Como resultado, las impurezas pueden ser capturadas por el cartucho de extracción en fase sólida HILIC mientras que el flutemetamol marcado con flúor radiactivo pasa a través del mismo. Un cartucho de extracción en fase sólida HILIC de este tipo está disponible comercialmente, por ejemplo, de Waters and Agilent Technologies.
El cartucho de extracción en fase sólida HILIC se acondiciona preferiblemente haciendo pasar acetonitrilo o etanol y luego se seca dejando que fluya nitrógeno antes de su uso.
Luego, el eluato obtenido en la segunda etapa de purificación (b1) se pasa a través del cartucho de extracción en fase sólida HILIC, tal cual está. Después de eso, se puede pasar agua a través del mismo y combinarse con el eluato. Además, se puede permitir que el gas nitrógeno fluya hacia el interior del cartucho de extracción en fase sólida HILIC desde un puerto de inyección del mismo, o se puede aplicar succión a una salida del mismo.
Al eluato obtenido, se le puede añadir un vehículo, diluyente, emulsión, excipiente, carga, dispersante, tampón, conservante, solubilizante, antiséptico, colorante, estabilizador o similar farmacéuticamente aceptable para formular una forma farmacéutica adecuada para administrar el flutemetamol marcado con flúor radiactivo a un organismo vivo, preferiblemente una inyección.
Se describen ejemplos de formulación para flutemetamol marcado con flúor radiactivo, por ejemplo, en el documento WO2009/027452.
Ejemplos
A continuación, la presente invención se explica con más detalle mediante la descripción de los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a los mismos. Mientras tanto, los reactivos y miembros de columna usados en los Ejemplos eran constituyentes de la plataforma de síntesis de radiofármacos "FASTlab™" (dedicada a la síntesis de flutemetamol) fabricada por GE Healthcare Limited, o equivalentes a la misma.
(1) Estudio de las condiciones de temperatura de la reacción de radiofluoración
[18O]agua que contiene iones [18F]fluoruro obtenida por bombardeo de protones de [18O]agua con un ciclotrón se pasó a través de una columna de intercambio aniónico para adsorber y recoger iones [18F]fluoruro. Después de enjuagar la columna con agua (3 ml), los iones [18F]fluoruro se eluyeron en un vial de vidrio incoloro (5 ml) con una disolución acuosa de 0,15 mol/l (0,35 ml) de hidrogenocarbonato de tetrabutilamonio y acetonitrilo (1 ml). El eluato así obtenido se evaporó y se enriqueció con una disolución (1 ml) en dimetilsulfóxido de 6-etoximetoxi-2-(4'-(N-formil-N-metil) amino-3'-nitro)fenilbenzotiazol (AH111907) (75 pmol), y el vial se calentó con un calentador de aire a una temperatura establecida que se muestra en la Tabla 1 mientras que la disolución de reacción se muestreó usando un capilar en cada punto de tiempo que se muestra en la Tabla 1 y se sometió a la determinación de una proporción de marcaje por el método de TLC. Los resultados se muestran en la Tabla 1 y la Figura 1.
El método de TLC utilizado para la determinación de la proporción de marcaje fue el siguiente:
Condiciones de análisis de TLC:
Placa TLC: Gel de sílice 60 F254 (nombre comercial, fabricado por Merck).
Fase móvil: acetato de etilo/dietilamina = 100/1
Detector: Rita Star (nombre comercial, fabricado por Raytest)
La temperatura interna de la disolución de reacción se midió mediante un termopar.
Tabla 1
A partir de la Tabla 1 y la Figura 1, es evidente que cuando la reacción de radiofluoración se lleva a cabo a una temperatura interna de aproximadamente 140 °C o superior, se alcanza una alta proporción de marcaje dentro de los 10 minutos del inicio de la reacción.
(2) Estudio del contenido de agua en la reacción de radiofluoración
Ejemplos 1-4
(a) Etapa de radiofluoración
La reacción de radiofluoración se llevó a cabo de la misma manera que en la sección (1) anterior, excepto que la cantidad de adición de la disolución acuosa 0,15 mol/l de hidrogenocarbonato de tetrabutilamonio fue 0,32-0,35 ml, se añadió agua a la disolución de dimetilsulfóxido para cumplir con el contenido de agua que se muestra en la Tabla 2, la temperatura interna se fijó en 151 °C y el tiempo de reacción fue de 5 minutos.
(a1) Etapa de descomposición del precursor
La disolución de reacción obtenida en la etapa (a) se enfrió y luego se enriqueció con una disolución de metanol (11% (p/v), 1,0-1,5 ml) de metóxido de sodio y se calentó a una temperatura interna de 125 °C durante 5,5 minutos, seguido de enfriamiento.
(a2) Primera etapa de purificación
La disolución de reacción obtenida en la etapa (a1) se enfrió y luego se enriqueció con agua (2 ml). La mezcla resultante se pasó a través de una columna de gel de sílice triacontil-sililado (C30) para retener allí el intermedio marcado con 18F. Además, la columna C30 se enjuagó pasando una disolución acuosa de acetonitrilo al 40% (v/v) (6 ml) por el vial de reacción, y luego la columna C30 se enjuagó de nuevo pasando una disolución acuosa de acetonitrilo al 40% (v/v) (6 ml) a través de la misma directamente. Luego, se pasó etanol (2 ml) a través de la columna C30 para recoger el eluato.
(b) Etapa de desprotección
El eluato recuperado en la etapa (a2) se enriqueció con 4 mol/l (2,0 ml) de ácido clorhídrico y se calentó a una temperatura interna de 132 °C durante 3 minutos para obtener una disolución de [18F]flutemetamol no purificada. (b1) Segunda etapa de purificación
La disolución de [18F] flutemetamol no purificada obtenida en la etapa (b) se enfrió y luego se enriqueció con agua (10 ml). La mezcla resultante se pasó a través de una columna C30 nueva que no se había utilizado en la etapa (a1), para retener [18F]flutemetamol en la columna C30. La columna C30 se enjuagó pasando una disolución acuosa de acetonitrilo al 40% (v/v) (6-12 ml) a través de ella, y luego se enjuagó pasando agua (5 ml). Luego el [18F]lutemetamol se eluyó con etanol (3,5 ml) de la columna C30.
(b2) Tercera etapa de purificación
El eluato obtenido en la etapa (b1) se pasó a través de una columna (columna NH2) rellena con un gel de sílice sililado con aminopropilo. Se pasó agua (9,3 ml) a través de la columna C30 utilizada en la etapa (b1) y la columna de NH2 columna en este orden para el enjuague. Cada eluato se recogió en un recipiente en el que se había colocado una disolución de 18,8 mmol/l (37,2 ml) de tampón de fosfato que contenía polisorbato 80 al 0,7% (p/v) y cloruro sódico al 1,2% (p/v).
Ejemplos de referencia 1-3
Los experimentos se llevaron a cabo de la misma manera que en los Ejemplos, excepto que el contenido de agua fue de 10 ppm, la temperatura interna se fijó en 130 °C y el tiempo de reacción fue de 15 minutos en la etapa de radiofluoración (a).
Ejemplos comparativos 1 y 2
Se llevaron a cabo las etapas (a) y (a1) como en los Ejemplos de referencia 1-3, y luego se llevaron a cabo las siguientes etapas.
(b') Etapa de desprotección
La disolución de reacción obtenida en la etapa (a1) se enriqueció con 4 mol/l (0,6 ml) de ácido clorhídrico y se calentó a 125 °C durante 5 minutos para obtener una disolución de [18F]flutemetamol no purificada.
(a2') Primera etapa de purificación
La disolución de [18F]flutemetamol no purificada obtenida en la etapa (b') se enfrió y luego se enriqueció con agua (2 ml). La mezcla resultante se pasó a través de una columna C30 para retener [18F]flutemetamol. Además, se enjuagó la columna C30 pasando una disolución acuosa de acetonitrilo al 40% (v/v) (12 ml) a través del vial de reacción, y luego se enjuagó la columna C30 pasando agua (5 ml) directamente por allí. Luego, se pasó acetonitrilo (2 ml) a través de la columna C30 para recoger el eluato.
(b1') Segunda etapa de purificación
El eluato obtenido en la etapa (a2') se pasó a través de una columna de NH2 para purificación, y se pasó acetonitrilo (1 ml) a través de la misma. Estos eluatos se combinaron entre sí.
(b2') Tercera etapa de purificación
La disolución obtenida en la etapa (b1') se enriqueció con agua (5 ml) y se pasó a través de una columna C30 nueva que no se había utilizado en la etapa (a2') para retener el [18F]flutemetamol en la columna C30. Luego, se pasó agua (4 ml) a través de la columna C30 tres veces para enjuagar. Además, se pasó etanol (3,5 ml) a través de la columna C30 y luego se pasó agua (9,3 ml) a través de la columna C30. Estos eluatos se recogieron en un recipiente en el que se había colocado una disolución de 18,8 mmol/l (37,2 ml) de tampón de fosfato que contenía polisorbato 80 al 0,7% (p/v) y cloruro de sodio al 1,2% (p/v).
Los resultados de los Ejemplos 1-4, los Ejemplos de referencia 1-3 y los Ejemplos comparativos 1 y 2 se muestran en la Tabla 2. En la Tabla 2, "radiactividad (MBq)" se refiere a una radiactividad en el momento del inicio de la síntesis de iones [18F]fluoruro usados en cada uno de los ejemplos, Ejemplos de referencia y Ejemplos comparativos, "tiempo de síntesis (minutos)" se refiere a un período de tiempo requerido para completar cada uno de los Ejemplos, Ejemplos de referencia y Ejemplos comparativos, "rendimiento (%)" se refiere a un rendimiento radioquímico corregido por desintegración de [18F]flutemetamol en relación con iones [18F]fluoruro, y "cantidad total de impurezas no radiactivas (pg/ml)" se refiere a una concentración de impurezas no radiactivas en la disolución de [18F]flutemetamol obtenida.
Mientras tanto, la concentración de las impurezas no radiactivas en la disolución de [18F]flutemetamol obtenida se analizó de la manera que se describe a continuación.
Análisis de la concentración de impurezas no radiactivas en la disolución de [18F]flutemetamol
El análisis se realizó mediante un método de HPLC utilizando un detector de UV. Las condiciones fueron las siguientes:
Columna: LunaC18 (2) (fabricada por Phenomenex, tamaño: 4,6 x 150 mm, 3 pm).
Fase móvil: 20 mmol de disolución tampón de acetato de amonio (pH 6,0)/acetonitrilo = 62/38 ^ 40/10 (0 ^ 9 minutos), 40/10 ^ 10/90 (9 ^ 10 minutos), 10/90 (10 ^ 20 minutos), 10/90 ^ 62/38 (20 ^ 20,5 minutos), 62/38 (20,5 ^ 30 minutos).
Caudal: 1,0 ml/minuto
Detector: espectrómetro ultravioleta visible (longitud de onda de detección: 330 nm)
Tabla 2
Nota: *1: Valor estándar del contenido de agua de DMSO fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
*2: 100 ml de DMSO fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. enriquecido con 100 gl de agua.
*3: 100 ml de DMSO fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. enriquecido con 200 gl de agua.
Como se muestra en la Tabla 2, se mejoró el rendimiento de [18F]lutemetamol, se acortó el tiempo de síntesis, y no se observó un aumento sustancial de la cantidad total de impurezas en el proceso de los Ejemplos 1-4. Por lo tanto, se ha demostrado que, de acuerdo con la presente invención, se mejora la productividad en comparación con los procesos convencionales a la vez que se obtiene [18F]flutemetamol con una calidad comparable.
Claims (5)
1. Un proceso para producir un flutemetamol marcado con flúor radiactivo, que comprende:
(a) una etapa de permitir que un precursor de marcaje representado por la siguiente fórmula general (1) reaccione con un ion fluoruro radiactivo en presencia de un disolvente para obtener un intermedio marcado con flúor radiactivo representado por la siguiente fórmula general (2), y
(b) una etapa de eliminación de los grupos protectores del intermedio marcado con flúor radiactivo para obtener un flutemetamol marcado con flúor radiactivo,
en el que la etapa (a) anterior se lleva a cabo a una temperatura interna de la disolución de reacción de 140 °C o superior,
donde, en la fórmula general anterior (1), R1 es un grupo protector para el grupo hidroxilo, y C(O)R2 es un grupo protector para el grupo amino,
donde, en la fórmula general anterior (2), R1 y R2 son como se definen en la fórmula general (1) anterior, y X es un flúor radiactivo.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa (a) anterior se lleva a cabo durante un tiempo de reacción de 3-10 minutos.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que el disolvente de la etapa (a) anterior comprende un disolvente orgánico y agua, y contiene agua en una concentración de 2000 ppm o menos.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente es dimetilsulfóxido.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la temperatura interna del líquido de reacción es de 145-170 °C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017037793A JP6955347B2 (ja) | 2017-02-28 | 2017-02-28 | フルテメタモルの製造方法 |
| PCT/EP2018/054407 WO2018158137A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-02-22 | A process for producing flutemetamol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2884934T3 true ES2884934T3 (es) | 2021-12-13 |
Family
ID=61526791
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18708078T Active ES2884934T3 (es) | 2017-02-28 | 2018-02-22 | Un proceso de producción de flutemetamol |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10894779B2 (es) |
| EP (1) | EP3589607B1 (es) |
| JP (1) | JP6955347B2 (es) |
| KR (1) | KR20190122680A (es) |
| CN (1) | CN110461802B (es) |
| ES (1) | ES2884934T3 (es) |
| WO (1) | WO2018158137A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP6955347B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-10-27 | 日本メジフィジックス株式会社 | フルテメタモルの製造方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003081934A (ja) * | 2001-09-10 | 2003-03-19 | Sumitomo Chem Co Ltd | ４−ニトロアニリン誘導体の製造方法 |
| GB0516564D0 (en) | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Ge Healthcare Ltd | Fluorination process |
| BRPI0815129B8 (pt) | 2007-08-30 | 2021-05-25 | Ge Healthcare Ltd | composição radiofarmacêutica, e, métodos para preparação de uma composição radiofarmacêutica |
| US8691187B2 (en) * | 2009-03-23 | 2014-04-08 | Eli Lilly And Company | Imaging agents for detecting neurological disorders |
| AU2010303355B2 (en) * | 2009-10-08 | 2015-09-03 | Ge Healthcare Limited | Purification method |
| JP6955347B2 (ja) | 2017-02-28 | 2021-10-27 | 日本メジフィジックス株式会社 | フルテメタモルの製造方法 |
-
2017
- 2017-02-28 JP JP2017037793A patent/JP6955347B2/ja active Active
-
2018
- 2018-02-22 US US16/489,260 patent/US10894779B2/en active Active
- 2018-02-22 EP EP18708078.3A patent/EP3589607B1/en active Active
- 2018-02-22 CN CN201880014241.8A patent/CN110461802B/zh active Active
- 2018-02-22 ES ES18708078T patent/ES2884934T3/es active Active
- 2018-02-22 WO PCT/EP2018/054407 patent/WO2018158137A1/en unknown
- 2018-02-22 KR KR1020197024728A patent/KR20190122680A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP6955347B2 (ja) | 2021-10-27 |
| US10894779B2 (en) | 2021-01-19 |
| EP3589607B1 (en) | 2021-05-05 |
| CN110461802B (zh) | 2023-05-09 |
| US20200062724A1 (en) | 2020-02-27 |
| JP2018140975A (ja) | 2018-09-13 |
| EP3589607A1 (en) | 2020-01-08 |
| CN110461802A (zh) | 2019-11-15 |
| KR20190122680A (ko) | 2019-10-30 |
| WO2018158137A1 (en) | 2018-09-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2917875T3 (es) | Método automatizado para la preparación de composiciones de 18F-fluciclovina | |
| ES2642086T3 (es) | Procedimiento para la producción de ligandos de beta amiloide marcados con F-18 | |
| ES2610574T3 (es) | Procedimiento para producir un compuesto orgánico marcado con flúor radiactivo | |
| JPWO2007132689A1 (ja) | 放射性フッ素標識有機化合物の製造方法 | |
| ES2766474T3 (es) | Método para producir flutemetamol | |
| JP2022136074A (ja) | 新規製剤及び合成方法 | |
| ES2654528T3 (es) | Procedimiento de preparación de un derivado de purina marcado, dicho derivado y sus usos | |
| ES2884934T3 (es) | Un proceso de producción de flutemetamol | |
| RU2620598C2 (ru) | Способ синтеза 18F-меченых биомолекул | |
| RU2623163C2 (ru) | Композиция 18f- флуцикловина в цитратных буферах | |
| Wadsak et al. | 18F fluoroethylations: different strategies for the rapid translation of 11C-methylated radiotracers | |
| JP7424574B2 (ja) | 放射性フッ素標識化合物の製造方法及び放射性医薬組成物の製造方法 | |
| KR20080074145A (ko) | 방사성 불소 표식 유기 화합물의 제조 방법 | |
| BR112018007545B1 (pt) | Método para produzir [18f] flutemetamol | |
| Okumura et al. | Method for producing [18 F] flutemetamol | |
| Witney | Robust and Facile | |
| KR20200016863A (ko) | 방사성 할로겐 표지 화합물의 제조 방법 및 방사성 의약의 제조 방법 | |
| NZ624250B2 (en) | 18f-fluciclovine compositions in citrate buffers |