JP2009504142A - 治療に対する応答を予測するための方法 - Google Patents
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Abstract
患者由来の生体試料において、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいはアンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、を評価する工程、そして最初の工程の結果を評価することにより、患者におけるHER二量体化阻害剤による治療に対する応答を予測する工程、を含んで成る方法に関する。さらに、これらのマーカーが使用される使用及び方法も開示される。
Description
a)患者由来の生体試料において、
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、を評価する工程、そして
b)工程a)の結果を評価することにより、患者におけるHER二量体化阻害剤による治療に対する応答を予測する工程、
を含んで成る、方法が供される。
a)複数の試験組成物の存在下で癌患者由来の生体試料の一定分量を別々に暴露する工程;
b)試験組成物を接触させた生体試料の一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、試験組成物を接触さない生体試料の一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを比較する工程、
c)試験組成物を含有する一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルが、試験組成物と接触させない一定分量と比較して変化する試験組成物の1つを選択する工程であって、ここで試験組成物と接触させた生体試料の一定分量のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと試験組成物と接触させない生体試料の一定分量のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルの少なくとも10%の違いが、試験組成物の選択のための指標となる工程、
を含んで成る方法、が供される。
a)癌患者由来の生体試料の一定分量を候補薬剤と接触させ、そして一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを測定する工程、
b)候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを測定する工程、
c)候補薬剤と接触させた生体試料の一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを比較することにより候補薬剤の効果を観察する工程、
d)観察された効果から該薬剤を得る工程であって、ここで候補薬剤と接触させた生体試料の一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルにおける少なくとも10%の違いが候補薬剤の効果の指標となる工程、
を含んで成る方法、が供される。
i)治療的に有効な量において対象に前記薬物を供するために十分な量において工程(c)において同定された候補薬剤又はそのアナログ若しくは誘導体を合成する工程;及び/又は
ii)工程(c)において同定された該候補薬物又はそのアナログ若しくは誘導体を医薬的に許容される担体と組み合わせる工程、
を含んで成る方法、が供される。
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、を評価する工程を含むことを特徴とする。
当業者の範囲である分子生物学及び核酸化学の慣習的な技術は、文献中に説明されている。例えば、Sambrook, J. et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New York, 1989; Gait, MJ. (ed.), Oligonucleotide synthesis - a practical approach, IRL Press Limited, 1984; Hames, B. D. and Higgins, SJ. (eds.), Nucleic acid hybridisation - a practical approach, IRL Press Limited, 1985; 及びa series, Methods in Enzymology, Academic Press, Incを参照のこと。これらの全ては本明細書において参考文献として組み込まれている。前後において本明細書に言及されている全ての特許、特許出願、及び刊行物は、参考文献として本明細書に組み込まれている。
a)患者由来の生体試料において、
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、を評価する工程、そして
b)工程a)の結果を評価することにより、患者におけるHER二量体化阻害剤による治療に対する応答を予測する工程、
を含んで成る方法、が供される。
a1)マーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを評価する工程、
a2)工程a1)において評価された発現レベルが閾値以上であるか、又は閾値以下であるかを測定する工程、を含んで成る。
1)HER二量体化阻害剤での治療の前に複数の患者由来の生体試料中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを評価する工程、
2)HER二量体化阻害剤で患者を治療する工程、
3)HER二量体化阻害剤で治療した患者の応答と、工程a)において測定したマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを相関させ、これにより閾値を決定する工程、により決定される。
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α又はHER2マーカー遺伝子、マーカータンパク質又はマーカーポリヌクレオチドの組み合わせ、
−アンフィレグリンマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子、及び上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子の組み合わせ、
−上皮増殖因子及びトランスフォーミング増殖因子α又はHER2マーカー遺伝子、マーカータンパク質又はマーカーポリヌクレオチドの組み合わせ、あるいは
−トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子、マーカータンパク質又はマーカーポリヌクレオチドの組み合わせ、
の発現レベルが評価される。
−トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子、
−トランスフォーミング増殖因子α及び上皮増殖因子マーカー遺伝子、又は
−アンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子、から成る。
−上皮増殖因子及びHER2マーカー遺伝子、
−アンフィレグリン及び上皮増殖因子マーカー遺伝子、
−アンフィレグリン及びトランスフォーミング増殖因子αマーカー遺伝子、
−アンフィレグリン及びHER2マーカー遺伝子、
−アンフィレグリン、上皮増殖因子及びトランスフォーミング増殖因子αマーカー遺伝子、
−アンフィレグリン、上皮増殖因子及びHER2マーカー遺伝子、
−アンフィレグリン、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子、又は
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子、
から成る。
−アンフィレグリンマーカータンパク質のアミノ酸配列は、アミノ酸配列番号1であり、
−上皮増殖因子マーカータンパク質のアミノ酸配列は、アミノ酸配列番号2であり、
−トランスフォーミング増殖因子αマーカータンパク質のアミノ酸配列は、アミノ酸配列番号3であり、あるいは
−HER2マーカータンパク質のアミノ酸配列は、アミノ酸配列番号4である。
−トランスフォーミング増殖因子αマーカータンパク質について、2.0〜10.0pg/ml、好ましくは2.0〜5.0pg/ml、より好ましくは約3.5pg/mlであり、
−上皮増殖因子マーカータンパク質について、100〜250pg/ml、好ましくは約150pg/mlであり、あるいは
−アンフィレグリンマーカータンパク質について、6〜15pg/ml、好ましくは約12pg/mlである。
−上皮増殖因子マーカーポリヌクレオチドの核酸配列は、核酸配列番号6であり、
−トランスフォーミング増殖因子αマーカーポリヌクレオチドの核酸配列は、核酸配列番号7であり、あるいは
−HER2マーカーポリヌクレオチドの核酸配列は、核酸配列番号8である。
a)複数の試験組成物の存在下で癌患者由来の生体試料の一定分量を別々に暴露する工程;
b)試験組成物を接触させた生体試料の一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、試験組成物を接触さない生体試料の一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを比較する工程、
c)試験組成物を含有する一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルが、試験組成物と接触させない一定分量と比較して変化する試験組成物の1つを選択する工程であって、ここで試験組成物と接触させた生体試料の一定分量のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと試験組成物と接触させない生体試料の一定分量のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルの有意な又は少なくとも10%の違いが、試験組成物の選択のための指標となる工程、を含んで成る方法、が供される。上述のとおり、該疾患は、好ましくは癌であり、そして該患者は、好ましくは癌患者である。
a)複数の試験組成物の存在下で癌患者由来の生体試料の一定分量を別々に暴露する工程;
b)試験組成物を接触させた生体試料の一定分量における、
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、の発現レベルと、
試験組成物を接触さない生体試料の一定分量における、
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、
の発現レベルとを比較する工程、
c)試験組成物を含有する一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルが、試験組成物と接触させない一定分量と比較して変化する試験組成物の1つを選択する工程であって、ここで試験組成物と接触させた生体試料の一定分量のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと試験組成物と接触させない生体試料の一定分量の対応するマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルの有意な又は少なくとも10%の違いが、試験組成物の選択のための指標となる工程、を含んで成る方法、が供される。上述のとおり、該疾患は、好ましくは癌であり、そして該患者は、好ましくは癌患者である。
a)癌患者由来の生体試料の一定分量を候補薬剤と接触させ、そして一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを測定する工程、
b)候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを測定する工程、
c)候補薬剤と接触させた生体試料の一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを比較することにより候補薬剤の効果を観察する工程、
d)観察された効果から該薬剤を得る(又は同定する)工程であって、ここで候補薬剤と接触させた生体試料の一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルにおける少なくとも10%の違いが候補薬剤の効果の指標となる工程、
を含んで成る方法、が供される。
a)癌患者由来の生体試料の一定分量を候補薬剤と接触させ、そして一定分量中の
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、
の発現レベルを測定する工程、
b)候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを測定する工程、
c)候補薬剤と接触させた生体試料の一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを比較することにより候補薬剤の効果を観察する工程、
d)観察された効果から該薬剤を得る工程であって、ここで候補薬剤と接触させた生体試料の一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルにおける少なくとも10%の違いが候補薬剤の効果の指標となる工程、
を含んで成る方法、が供される。
i)治療的に有効な量において対象に前記薬物を供するために十分な量において工程(c)において同定された候補薬剤又はそのアナログ若しくは誘導体を合成する工程;及び/又は
ii)工程(c)において同定された該候補薬物又はそのアナログ若しくは誘導体を医薬的に許容される担体と組み合わせる工程、
を含んで成る薬物を製造する方法、が供される。
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、
を評価する工程を含むことを特徴とする、ヒト癌患者を治療するための医薬の製造のために使用される。
予測ルールの一般的形態は、応答又は非応答を予測するため、より一般には、適当に規定された臨床的エンドポイントに関する利点又は利点の喪失を予測するための臨床的共変量を潜在的に含む1又は複数のバイオマーカーの機能の詳述に存する。
H(x−c)=0である場合、予測A。
H(x−c)=1である場合、予測B。
バイオマーカーXについて、高い発現レベルが悪い予後診断に関係することが、臨床試験集団において判明された(単変量分析)。より密接な分析は、該集団において2つの腫瘍タイプが存在し、その1つは他方に比べて悪い予後を有し、かつ同時にこの腫瘍グループについての該バイオマーカー発現は一般により高いことを示す。調整共変量分析は、該腫瘍タイプのそれぞれについて、臨床的有用性と予後診断の関係が裏返されること、すなわち該腫瘍タイプ中で、低い発現レベルが良い予後に関係することを明らかにする。全体的な逆効果は、共変量腫瘍タイプによって覆われ−そして予測ルールの一部としての共変量調整分析は、該方向(direction)を逆転した。
バイオマーカーXについて、高い発現レベルが悪い予後にわずかに関係することが、臨床試験集団において判明された(単変量分析)。第2のバイオマーカーYについて、単変量分析により同様の観察が得られた。XとYの組み合わせは、両方のバイオマーカーが低い場合には、良い予後が見られることを明らかにした。これは、両方のバイオマーカーが同じカットオフ以下である場合、有用性を予測するためのルールをもたらす(AND−ヘビサイド予測関数の結合)。該組み合わせルールのために、単変量センスにおいて表現可能な単純なルールはもはや存在しない。例えば、Xにおいてより低い発現レベルを有することにより、良い予後は自動的に予測されない。
統計タスクは以下の工程を含んで成る:
1.候補バイオマーカーの前選択
2.関連臨床予測共変量(prognostic covariate)の前選択
3.単変量レベルにおけるバイオマーカー予測関数の選択
4.単変量レベルにおける臨床的共変量を含むバイオマーカー予測関数の選択
5.多変量レベルにおけるバイオマーカー予測関数の選択
6.多変量レベルにおける臨床的共変量を含むバイオマーカー予測関数の選択
Adl:候補バイオマーカーの前選択:候補バイオマーカーの統計的な前選択は、臨床的有用性の尺度(meacare)に関する強度に向けられる。この目的のために、異なる臨床的エンドポイントは、得られた代用スコアに、例えば、臨床的有用性の程度の順序割り当てとして、あるいは打ち切り観察を避けるTTP又はTTDに関する罹患率スコアに変換することができる。これらの代用変換尺度は、例えば、ノンパラメトリック・スピアマン順位相関法により、単純な相関分析のために簡単に使用することができる。ほかには、時間事象(Time-to-event)回帰モデルにおける測定共変量として、例えば、Cox比例ハザード回帰としてバイオマーカー測定が使用される。バイオマーカー値の統計分布に依存して、該工程は、例えば、分散安定化変換及び適当なスケールの使用、あるいは、例えば、そのままの測定(raw measurement)の代わりに百分率を使用する標準化工程として、いくつかの前処理を必要とし得る。さらなるアプローチは、例えば、単一の患者基準における(x軸=バイオマーカー値、y軸=臨床的有用性の測定)分布を表すことによる二変量散布図の調査である。また、例えば、平滑化スプラインにより達成されるいくつかのノンパラメトリック回帰線も、バイオマーカーと臨床的有用性の関連性を視覚化するために有用となりうる。
H(x−c)=0である場合、予測A。
H(x−c)=1である場合、予測B。
以下に記載するとおり、ペルツズマブで処理したHER2低発現転移性乳癌患者由来のベースライン血清を、HERリガンド及び放出したHER2(HER2、ECD)のレベルについて評価した。
HER2−ECD:
製造業者の推奨に従い、HER2−ECD ELISAを行った。
−全ての試薬(キットにより供される)、標準希釈液(キットにより供される)及び試料を調製する。
−フレーム中にEven Coat ヤギ 抗マウス IgG マイクロプレートストリップ(R&D, Cat. # CP002; not provided with the kit)を供する。該フレームは、このたびELISAプレートと称する。
−必要な数(標準希釈液の数+試料の数)のウェルを決定する。
−プレートレイアウトを決定する。
−100μlの希釈捕捉抗体(PBS中1:180、キットにより供される)を各ウェルに添加する。
−室温で1時間インキュベートする。
−各ウェルを吸引し、そして洗浄する。該工程は、合計4回の洗浄となるように3回繰り返す。マニホールド・ディスペンサーを使用して各ウェルに400μlの洗浄バッファー(キットにより供されない;PBS中0.05%Tween20を使用した)を満たすことにより洗浄し、そして続いて吸引する。最後の洗浄後、吸引により残っている洗浄バッファーを除去する。プレートを逆さにし、そして清潔なペーパータオルにそれをブロットする。
−ウェルあたり100μlの標準希釈液又は希釈試料(以下を参照のこと)を添加する。全てのピペッティング工程後、チップを交換する。
−粘着ストリップ(キットにより供される)でプレートをカバーする。
−ロッキングプラットホームにおいて室温で2時間インキュベートする。
−上述の吸引/洗浄を繰り返す。
−吸引した試料及び洗浄溶液を実験室用殺菌剤で処理する。
−ウェルあたり、薬剤希釈剤(キットにより供されない;PBS中1%BSA(Roth; Albumin Fraction V, Cat. # T844.2)中1:180に希釈した100μlの検出抗体(キットにより供される)を添加する。
−室温で2時間インキュベートする。
−上述の吸引/洗浄を繰り返す。
−各ウェルに100μlのストレプトアビジン−GPRの常用希釈液(キットにより供される;試薬希釈剤中1:200に希釈)を添加する。新たな粘着ストリップでカバーする。
−室温で20分間インキュベートする。
−上述の吸引/洗浄を繰り返す。
−各ウェルに100μlの基質溶液(R&D, Cat. # DY999;キットにより供されない)を添加する。
−室温で20分間インキュベートする。光から保護する。
−各ウェルに50μlの停止溶液(1.5M H2SO4 (Schwefelsaure reinst, Merck, Cat. # 713);キットにより供されない)を添加する。注意深く混合する。
−450nmに設定したマイクロプレートリーダーを使用して各ウェルの光学密度を直ぐに測定する。
40ng/mlのアンフィレグリン原液を、PBS中の1%BSA中に調製し、等分し、そして−80℃で保存した。PBS中20%BSAにおけるアンフィレグリン溶液は2週間以降は安定でなかったため、使用しなかった。等分したアンフィレグリン原液から、各実験の前にPBS中20%BSAにおいてアンフィレグリン標準曲線を新たに作成した。最も高い濃度は1000pg/ml(アンフィレグリン原液の1:40希釈)であった。ELISAキットに供された該標準は、線形標準曲線を産生した。該カーブのエクセル解析は、全てのELISAについての曲線方程式の決定を許容した。
試料を試薬希釈剤に1:1に希釈すると、全ての試料はELISAの直線範囲内となった。各試料を2回ずつ測定した。データの質及び十分な量の血清に依存して、必要な場合には次の実験を繰り返した。
−全ての試薬(キットにより供される)、標準希釈液(キットにより供される)及び試料を調製する。
−フレームから過剰な抗体コーティングマイクロタイタープレートストリップを除去する。該フレームは、このたびELISAプレートと称する。
−必要な数(標準希釈液の数+試料の数)×2のウェルを決定する。
−プレートレイアウトを決定する。
−各ウェルに50μlの希釈RD1(キットにより供される)を添加する。
−ウェルあたり200μlの標準希釈液又は希釈試料(例えば、較正希釈剤 RD6H中1:20)を添加する。全てのピペッティング工程後、チップを交換する。
−粘着ストリップ(キットにより供される)でプレートをカバーする。
−ロッキングプラットホームにおいて室温で2時間インキュベートする。
−各ウェルを吸引し、そして洗浄する。該工程は、合計4回の洗浄となるように3回繰り返す。マニホールド・ディスペンサーを使用して各ウェルに400μlの洗浄バッファー(キットにより供される)を満たすことにより洗浄し、そして続いて吸引する。最後の洗浄後、吸引により残っている洗浄バッファーを除去する。プレートを逆さにし、そして清潔なペーパータオルにそれをブロットする。
−吸引した試料及び洗浄溶液を実験室用殺菌剤で処理する。
−各ウェルに200μlのコンジュゲート(キットにより供される)を添加する。新たな粘着ストリップでカバーする。
−室温で2時間インキュベートする。
−上述の吸引/洗浄を繰り返す。
−各ウェルに200μlの基質溶液(キットにより供される)を添加する。
−室温で20分間インキュベートする。光から保護する。
−各ウェルに50μlの停止溶液(キットにより供される)を添加する。注意深く混合する。
−450nmに設定したマイクロプレートリーダーを使用して各ウェルの光学密度を30分以内に測定する。
ELISAキットで供された標準は、線形標準曲線を産生した。また極めて低濃度であっても検出可能であることが示された。
該試料により合計4回のアッセイを行った。各試料は2〜5回測定し、測定の回数は、結果の質(平均値±SD)及び十分な量の血清の利用性に依存する。試料を較正希釈剤RD6H中に1:20に希釈した場合、全ての試料はELISAの線形範囲内となった。
−全ての試薬(キットにより供される)、標準希釈液(キットにより供される)及び試料を調製する。
−フレームから過剰な抗体コーティングマイクロタイタープレートストリップを除去する。該フレームは、このたびELISAプレートと称する。
−必要な数(標準希釈液の数+試料の数)×2のウェルを決定する。
−プレートレイアウトを決定する。
−各ウェルに100μlのアッセイ希釈剤RD1W(キットにより供される)を添加する。
−ウェルあたり50μlの標準希釈液又は希釈試料を添加する。全てのピペッティング工程後、チップを交換する。
−粘着ストリップ(キットにより供される)でプレートをカバーする。
−ロッキングプラットホームにおいて室温で2時間インキュベートする。
−各ウェルを吸引し、そして洗浄する。該工程は、合計4回の洗浄となるように3回繰り返す。マニホールド・ディスペンサーを使用して各ウェルに400μlの洗浄バッファー(キットにより供される)を満たすことにより洗浄し、そして続いて吸引する。最後の洗浄後、吸引により残っている洗浄バッファーを除去する。プレートを逆さにし、そして清潔なペーパータオルにそれをブロットする。
−吸引した試料及び洗浄溶液を実験室用殺菌剤で処理する。
−各ウェルに200μlのTGF−αコンジュゲート(キットにより供される)を添加する。新たな粘着ストリップでカバーする。
−室温で2時間インキュベートする。
−上述の吸引/洗浄を繰り返す。
−各ウェルに200μlの基質溶液(キットにより供される)を添加する。
−室温で30分間インキュベートする。光から保護する。
−各ウェルに50μlの停止溶液(キットにより供される)を添加する。注意深く混合する。
−450nmに設定したマイクロプレートリーダーを使用して各ウェルの光学密度を30分以内に測定する。
ELISAキットで供された標準は、線形標準曲線を産生した。また極めて低濃度であっても検出可能であることが示された。
該試料により合計4回のアッセイを行った。試料は2〜4回の独立アッセイにおいて測定した。
この例において、他の臨床的エンドポイントとして腫瘍増殖/又は死亡停止時間(TTP)及び死亡停止時間(TTP)を使用して、ペルツズマブの臨床的有用性の異なる測定におけるファクターグループ化の単変量効果を評価するために、例1由来の検索カットポイントを使用した。図7の概要において示されるとおり、TTP及び/又はTTDについてのカプラン・マイヤー推定値及びログランクテストにおいて、TGF−α、アンフィレグリン、EGF及びHER2−ECDについての有意な効果が観察された。
この例において、ペルツズマブ処理から、より優れた有用性を伴う患者の同定をさらに改善するファクターの組み合わせを同定するために、多変量アプローチを使用した。CARTアプローチ(Classification And Regression Tree)から得られた結果が反映される。該CART分類アプローチは、有用なグループとして、0以上の臨床的有用性における全ての値を特定することが必要となる。変量として、Her2−ECD、TGF−α、アンフィレグリン、及びEGFの血清レベルを利用した。最適な結果を与えるために、血清Her2−ECDと血清TGF−αレベルの組み合わせを選択した。該CART結果から、血清Her2−ECDと血清TGF−αレベルの組み合わせについての最適化したカットポイントが得られ、実験集団における臨床的有用性の診査カテゴリー化のためのルールがもたらされた−低血清Her2−ECD値と低血清TGF−α値の組み合わせは、実験集団において、2/2PR及び2/3SD>6ヶ月を獲得し、かつ有意な数の急進行性患者を除外する。図16は、診査組み合わせカットポイントに基づくTGF−α/HER2−ECDの組み合わせグループ化に関係する臨床的有用性を示す。図17は、TTP及びTTDにおけるTGF−とHER2−ECDの組み合わせの効果を概要する。図18(TTP)及び図19(TTD)において与えられるカプラン・マイヤー推定値及びハザード比は、ペルツズマブで処理した患者の臨床生成期におけるこれらのファクターの組み合わせに基づくグループ化の有意な効果を実証する。
Claims (39)
- 患者におけるHER二量体化阻害剤での治療に対する応答を予測する方法であって、
a)患者由来の生体試料において、
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、を評価する工程、そして
b)工程a)の結果を評価することにより、患者におけるHER二量体化阻害剤による治療に対する応答を予測する工程、
を含んで成る方法。 - 前記マーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせを評価するための工程a)が、
a1)マーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを評価する工程、
a2)工程a1)において評価された発現レベルが閾値以上であるか、又は閾値以下であるかを測定する工程、を含んで成る請求項1に記載の方法。 - 前記閾値が、
1)HER二量体化阻害剤での治療の前に複数の患者由来の生体試料中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを評価する工程、
2)HER二量体化阻害剤で患者を治療する工程、
3)HER二量体化阻害剤で治療した患者の応答と、工程a)において測定したマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを相関させ、これにより閾値を決定する工程、により請求項2に記載の工程a1)の前に決定される請求項2に記載の方法。 - 前記生体試料が血清、血漿又は腫瘍組織である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER二量体化阻害剤が、HER2とEGFR又はHER3のヘテロ二量体形成を阻害する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記HER二量体化阻害剤が、抗体、好ましくは抗体2C4である、請求項5に記載の方法。
- 前記患者が、癌患者、好ましくは、乳癌、卵巣癌、肺癌又は前立腺癌患者である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカー遺伝子の組み合わせが:
−トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子、又は
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子、
から成る、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。 - 試料中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルが、マーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせによりコードされるマーカータンパク質又はそのフラグメント、あるいはマーカータンパク質又はそのフラグメントの組み合わせの発現レベルを検出することにより評価される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカータンパク質又はそのフラグメント、あるいはマーカータンパク質又はそのフラグメントの組み合わせの発現レベルが、マーカータンパク質又はそのフラグメント、あるいはマーカータンパク質又はそのフラグメントの組み合わせと特異的に結合する試薬を使用して検出される、請求項9に記載の方法。
- 前記試薬が、抗体、抗体のフラグメント又は抗体誘導体から成る群から選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記発現レベルが、プロテオミクス、フローサイトメトリー、免疫細胞化学的検査、免疫組織化学的検査、酵素結合免疫吸着測定法、マルチチャネル酵素結合免疫吸着測定法から成る群から選択される方法を使用して測定される、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記マーカータンパク質のフラグメントが、Her2マーカータンパク質の細胞外ドメインである、請求項9〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Her2マーカータンパク質の細胞外ドメインが、約105,000ダルトンの分子量を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記アンフィレグリンマーカータンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸配列番号1であるか、
前記上皮増殖因子マーカータンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸配列番号2であるか、
前記トランスフォーミング増殖因子αマーカータンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸配列番号3であるか、あるいは
前記HER2マーカータンパク質のアミノ酸配列が、アミノ酸配列番号4である、
請求項9〜14のいずれか一項に記載の方法。 - 前記血清中の閾値が、
−トランスフォーミング増殖因子αマーカータンパク質について、2.0〜5.0pg/ml、好ましくは約3.5pg/mlであり、
−上皮増殖因子マーカータンパク質について、100〜250pg/ml、好ましくは約150pg/mlであり、あるいは
−アンフィレグリンマーカータンパク質について、6〜15pg/ml、好ましくは約12pg/mlである、
請求項9〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 前記Her2マーカータンパク質の細胞外ドメインについての血清中の閾値が、12〜22ng/ml、好ましくは約18ng/mlである、請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体試料中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルが、該マーカー遺伝子によりコードされる転写マーカーポリヌクレオチド又は該転写マーカーポリヌクレオチドのフラグメント、あるいはマーカー遺伝子の組み合わせによりコードされる転写マーカーポリヌクレオチド群又は該転写マーカーポリヌクレオチドのフラグメント群の発現レベルを測定することにより評価される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記転写マーカーポリヌクレオチドが、cDNA、mRNA又はhnRNAであるか、あるいは該転写マーカーポリヌクレオチド群が、cDNA、mRNA又はhnRNAである、請求項18に記載の方法。
- 前記検出工程が、さらに、転写ポリヌクレオチド又は転写ポリヌクレオチド群を増幅する工程を含んで成る、請求項18〜19のいずれか一項に記載の方法。
- 前記検出工程が、定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法を使用する、請求項20に記載の方法。
- −前記マーカー遺伝子の発現レベルが、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下において転写マーカーポリヌクレオチド又はそのフラグメントとアニーリングするプローブを伴う試料中の転写マーカーポリヌクレオチド又はそのフラグメントの存在を検出することにより評価される、あるいは
−前記マーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルが、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下において転写マーカーポリヌクレオチド群又はそのフラグメント群とアニーリングするプローブ群を伴う試料中の転写マーカーポリヌクレオチド群又はそのフラグメント群の存在を検出することにより評価される、
請求項18〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 前記アンフィレグリンマーカーポリヌクレオチドの核酸配列が、核酸配列番号5であるか、
前記上皮増殖因子マーカーポリヌクレオチドの核酸配列が、核酸配列番号6であるか、
前記トランスフォーミング増殖因子αマーカーポリヌクレオチドの核酸配列が、核酸配列番号7であるか、あるいは
前記HER2マーカーポリヌクレオチドの核酸配列が、核酸配列番号8である、
請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。 - 患者におけるHER二量体化阻害剤による治療に対する応答を予測するための、ストリンジェントな条件下において上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカーポリヌクレオチドとハイブリダイズするプローブ、又は上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカータンパク質と結合する抗体の使用、あるいは患者における疾患の進行を阻害するための組成物を選択するための、ストリンジェントな条件下においてアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカーポリヌクレオチドとハイブリダイズするプローブ、又はアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカータンパク質と結合する抗体の使用。
- ストリンジェントな条件下においてアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカーポリヌクレオチドとアニーリングするプローブ、又はアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカータンパク質と結合する抗体を含んで成るキット。
- 患者の疾患の進行を阻害するための組成物を選択する方法であって、該方法が:
a)複数の試験組成物の存在下で癌患者由来の生体試料の一定分量を別々に暴露する工程;
b)試験組成物を接触させた生体試料の一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、試験組成物を接触さない生体試料の一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを比較する工程、
c)試験組成物を含有する一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルが、試験組成物と接触させない一定分量と比較して変化する試験組成物の1つを選択する工程であって、ここで試験組成物と接触させた生体試料の一定分量のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと試験組成物と接触させない生体試料の一定分量のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルの少なくとも10%の違いが試験組成物の選択のための指標となる工程、
を含んで成る方法。 - 候補薬剤を得るための方法であって、該方法が:
a)癌患者由来の生体試料の一定分量を候補薬剤と接触させ、そして一定分量中のアンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを測定する工程、
b)候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを測定する工程、
c)候補薬剤と接触させた生体試料の一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルを比較することにより候補薬剤の効果を観察する工程、
d)観察された効果から該薬剤を得る工程であって、ここで候補薬剤と接触させた生体試料の一定分量中のマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルと、候補薬剤と接触させない生体試料の一定分量中の対応するマーカー遺伝子又は対応するマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルにおける少なくとも10%の違いが候補薬剤の効果の指標となる工程、
を含んで成る方法。 - 前記候補薬剤が候補阻害薬剤である、請求項27に記載の方法。
- 前記候補薬剤が候補増強薬剤である、請求項27に記載の方法。
- 請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法により得られる候補薬剤。
- 請求項30に記載の薬剤を含んで成る医薬品。
- 癌の治療のための組成物の調製のための請求項30に記載の薬剤の使用。
- 請求項27〜29のいずれか一項に記載の方法の工程;及び
i)治療的に有効な量において対象に前記薬物を供するために十分な量において工程(c)において同定された候補薬剤又はそのアナログ若しくは誘導体を合成する工程;及び/又は
ii)工程(c)において同定された該候補薬物又はそのアナログ若しくは誘導体を医薬的に許容される担体と組み合わせる工程、
を含んで成る薬物を製造する方法。 - 候補薬剤を得るため、あるいは患者における疾患の進行を阻害するための組成物を選択するための、アンフィレグリン、上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α若しくはHER2マーカータンパク質又はマーカーポリヌクレオチドから成る群から選択される、マーカータンパク質又はマーカーポリヌクレオチドの使用。
- 癌患者を治療するための医薬の製造のためのHER二量体化阻害剤の使用であって、該治療が患者由来の生体試料中の
−上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から成る群から選択されるマーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせ、あるいは
−アンフィレグリンマーカー遺伝子、並びに上皮増殖因子、トランスフォーミング増殖因子α及びHER2マーカー遺伝子から選択されるマーカー遺伝子を含んで成るマーカー遺伝子の組み合わせ、を評価する工程を含むことを特徴とする使用。 - 前記治療が、マーカー遺伝子又はマーカー遺伝子の組み合わせを、治療の間に少なくとも1回又は繰り返し評価することを含む、請求項35に記載の使用。
- マーカー遺伝子の発現レベル又はマーカー遺伝子の組み合わせの発現レベルが評価される、請求項35〜36のいずれか一項に記載の使用。
- 前記HER二量体化阻害剤が、抗体、好ましくは抗体2C4である、請求項35〜37のいずれか一項に記載の使用。
- 前記患者が、乳癌、卵巣癌、肺癌又は前立腺癌患者である、請求項35〜38のいずれか一項に記載の使用。
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