PT1915460E - Método de previsão da resposta a um tratamento com um inibidor da dimerização de her - Google Patents

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PT1915460E PT06743052T PT06743052T PT1915460E PT 1915460 E PT1915460 E PT 1915460E PT 06743052 T PT06743052 T PT 06743052T PT 06743052 T PT06743052 T PT 06743052T PT 1915460 E PT1915460 E PT 1915460E
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Description

DESCRIÇÃO
MÉTODO DE PREVISÃO DA RESPOSTA A UM TRATAMENTO COM UM INIBIDOR DA DIMERIZAÇÃO DE HER
Domínio da invenção A presente invenção tem por objecto um método de previsão da resposta a um tratamento com um inibidor da dimerização de HER num paciente compreendendo as etapas de avaliação de uma proteína marcadora codificada pelo gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento ou uma combinação de uma proteína marcadora codificada pelo gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento e proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores seleccionadas no grupo que consiste num factor de crescimento epidérmico, um factor alfa de transformação do crescimento e um gene marcador de HER2 (receptor do tipo 2 do factor de crescimento epidérmico humano) numa amostra biológica do paciente, em que a amostra biológica é soro sanguíneo e a previsão da resposta ao tratamento com o inibidor de dimerização de HER no paciente, por meio da avaliação dos resultados da primeira etapa. Também tem por objecto as utilizações e os processos.
Antecedentes da Invenção A família dos receptores do factor de crescimento epidérmico humano (ErbB ou HER) é composta por quatro membros (HER 1-4) que, através da activação de uma cascata de sinais complexos, constitui um grupo de mediadores importantes do crescimento, sobrevivência e diferenciação celular. Pelo menos 11 produtos diferentes da superfamília dos genes do factor de crescimento epidérmico (FCE) ligam- 1 se a três destes receptores RFCE (também chamado ErbBl ou HER1), HER3 (ErbB3) e HER4 (ErbB4). Embora não tenha sido identificado nenhum ligante que se ligue e active HER2 (ErbB2 ou neu), o entendimento que prevalece é que HER2 é um co-receptor que actua em concertação com outros receptores de HER para amplificar e, nalguns casos, iniciar a sinalização de receptor-ligando. A dimerização com o mesmo tipo de receptor (homodimerização) ou outro membro da família (heterodimerização) é essencial para a sua actividade. 0 HER2 é o parceiro preferencial para a dimerização para outros membros da família de HER. 0 papel da família de HER, em muitos tipos de tumores epiteliais, está bem documentado e tem levado ao desenvolvimento racional de novos agentes anticancerígenos dirigidos especificamente aos receptores de HER. 0 anticorpo monoclonal (AcM) recombinante humanizado anti-HER2 trastuzumabe é um padrão de cuidados em pacientes com cancro metastáticos da mama (CMM) positivos para HER2. A sobre-expressão/amplificação da proteína/gene de HER2, que ocorre em 20-30 % dos casos de cancro de mama, é um pré-requisito para o tratamento com trastuzumabe. O pertuzumabe (Omnitarg™; anteriormente 2C4) é o primeiro de uma nova classe de agentes conhecidos como inibidores de dimerização de HER (IDHs). O pertuzumabe liga-se ao HER2 no seu domínio de dimerização, inibindo assim a sua capacidade para formar complexos do dímero do receptor activo e bloqueando assim a cascata de sinais a jusante que, finalmente, resulta num crescimento e divisão celulares. O pertuzumabe é um anticorpo monoclonal recombinante totalmente humanizado dirigido contra o domínio extracelular de HER2. A ligação do pertuzumabe a HER2, em células epiteliais humanas, evita que HER2 forme complexos com outros membros da família de HER (incluindo o 2 RFCE, HER3, HER4) e provavelmente também a homodimerização de HER2. Ao bloquear a formação do complexo, o pertuzumabe impede os efeitos estimuladores efeitos do crescimento e os sinais de sobrevivência das células activados por ligandos de HER1, HER3 e HER4 (por exemplo, FCE, FCTa, anfiregulina e heregulinas). Outros nomes para pertuzumabe são 2C4 ou Omnitarg™. 0 pertuzumabe é um anticorpo monoclonal recombinante totalmente humanizado baseado nas sequências do quadro das IgGl (k) humanas. A estrutura do pertuzumabe consiste em duas cadeias pesadas (449 resíduos) e duas cadeias leves (214 resíduos). Comparado com o trastuzumabe (Herceptin®), o pertuzumabe tem 12 diferenças nos aminoácidos na cadeia leve e 29 diferenças nos aminoácidos na cadeia pesada de IgGl.
Derynck, R., et al. descrevem a estrutura do precursor e a expressão do factor alfa de transformação do crescimento na E. coli que é segregada por muitos tumores humanos e que pode induzir a transformação reversível de linhas de células não transformadas.
As patentes WO 2004/092353 e WO 2004/091384 apresentam investigações que mostram que a formação de heterodímeros de Her2 com outros receptores deve estar ligada à eficácia ou à adequação do pertuzumabe.
Zabrecky JR, et al. J. Biol. Chem. 266 (1991) 1716-1720 revelam que a libertação do domínio extracelular de Her2 pode ter implicações na oncogénese e a sua detecção pode ser útil como um diagnóstico do cancro. Colomer, R. et al. Clin. Câncer Res. 6 (2000) 2356-2362 divulgam o domínio extracelular circulante de Her2 e a resistência à quimioterapia no cancro avançado da mama. Os valores de prognósticos e preditivos do domínio extracelular de Her2 3 são revistos por Hait, W.N., Clin. Câncer Res. 7 (2001) 2601-2604. A patente US2004/106161 divulga a identificação de tumores que respondem ao tratamento com anticorpos anti-Her2 através da detecção da presença de um complexo de proteínas HER2/HER3 e/ou HER2/HER1 ou de fosforilação de HER2 numa amostra de células tumorais. Pacientes que sofrem de um tumor que compreende os heterodímeros HER2/HER1 e/ou os heterodímeros HER2/HER3 e/ou a fosforilação de HER2 são tratados com anticorpos anti-HER2, tal como 2C4 rhuACM. A patente WO20005/047534 providencia composições, processos e usos para a previsão, o diagnóstico, o prognóstico, a prevenção e o tratamento de neoplasias malignas e de cancro da mama em particular. Descrevem-se genes que são expressos de forma diferencial no tecido mamário de pacientes com cancro da mama versus os das pessoas normais. A patente WO2004/091384 é dirigida a uma classe de biomarcadores em amostras de pacientes que compreende dímeros de receptores da membrana da superfície celular de ErbB.
Panica, L., et al. Int. J. Câncer 65 (1996) 51-56 descrevem a detecção imuno-histoquímica diferencial do factor alfa de transformação do crescimento, anfiregulina e cripto, em tecidos humanos da mama normais e malignos. 4
Sumário da Invenção Há ainda a necessidade de providenciar outros métodos para determinar a progressão da doença num paciente com cancro tratado com um inibidor da dimerização de HER.
Portanto, num enquadramento da presente invenção, providencia-se um método de previsão da resposta a um tratamento com um inibidor da dimerização de HER num paciente, compreendendo as etapas de a) avaliação, numa amostra biológica do paciente, em que a amostra biológica é soro sanguíneo, do nível de expressão de - uma proteína marcadora codificada pelo gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento ou uma - combinação de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores em que a combinação de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores consiste em proteínas codificadas por - o factor alfa de transformação do crescimento e o gene marcador de HER2, - o factor alfa de transformação do crescimento e o gene marcador do factor de crescimento epidérmico, - a anfiregulina e o geme marcador do factor alfa de transformação do crescimento 5 - o gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento, do factor do crescimento epidérmico e de HER2, - o gene marcador da anfiregulina, do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2, - o gene marcador da anfiregulina, do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2, - o gene marcador do factor de crescimento epidérmico, do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2, - o gene marcador da anfiregulina, do factor de crescimento epidérmico, do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2. - e b) previsão da resposta ao tratamento com o inibidor da dimerização de HER no paciente, avaliando os resultados da etapa a).
Noutro enquadramento da presente invenção, um anticorpo que se liga especificamente à proteina marcadora do factor alfa de transformação do crescimento é usado para prever a resposta ao tratamento com o anticorpo 2C4 num paciente.
Os artigos "a" e "um" são aqui usados para se referirem a um ou a mais do que um (ou seja, a pelo menos um) do objecto gramatical do artigo. A titulo de exemplo, um "elemento" designa um elemento ou mais de um elemento. A expressão "amostra biológica" deve significar, de forma geral, qualquer amostra biológica obtida a partir de 6 um indivíduo, fluidos corporais, linhas celulares, cultura de tecidos ou outra fonte. Os fluidos corporais são, por exemplo, linfa, soro, plasma, urina, sémen, líquido sinovial e líquido espinal. Os processos para a obtenção de biópsias de tecidos e fluidos corporais de mamíferos são bem conhecidos na técnica. Se o termo "amostra" é usado isoladamente, deve ainda significar que a "amostra" é uma "amostra biológica" ou seja, as expressões são usadas de forma intermutável.
As expressões "resposta ao tratamento com um inibidor de dimerização de HER" ou "resposta de um paciente ao tratamento com um inibidor de dimerização de HER" referem-se aos benefícios clínicos conferidos a um paciente que sofre de uma doença ou de um estado clínico (como cancro) em resultado do tratamento com o inibidor de dimerização de HER. Um benefício clínico inclui uma remissão completa, uma remissão parcial, uma estabilização da doença (sem progressão), a sobrevivência livre de progressão, a sobrevivência livre de doença, a melhoria no tempo para a progressão (da doença), a melhoria no tempo até à morte ou a melhoria no tempo de sobrevivência global do paciente em resultado do tratamento com o inibidor de dimerização de HER. Existem critérios para determinar uma resposta à terapia e esses critérios permitem comparações, em relação à eficácia, com tratamentos alternativos (Slapak e Kufe, Principies of Câncer Therapy, em Harrison's Principies of Internai Medicine, 13a edição, eds. Isselbacher et al., McGraw-Hill, Inc., 1994). Por exemplo, uma resposta completa ou uma remissão completa do cancro é o desaparecimento de todas as doenças malignas detectáveis. Uma resposta parcial ou uma remissão parcial do cancro pode ser, por exemplo, uma diminuição de cerca de 50 por cento do produto nos maiores diâmetros perpendiculares de uma ou 7 mais lesões ou quando não há um aumento no tamanho de qualquer lesão ou o aparecimento de novas lesões.
Conforme utilizada aqui, a expressão "progressão do cancro" inclui e pode referir-se a metástases; uma reincidência do cancro ou um aumento de pelo menos aproximadamente 25 por cento no produto de maior diâmetro perpendicular a uma lesão ou no aparecimento de novas lesões. A progressão do cancro, de preferência o cancro de mama, é "inibida" se se reduz a recorrência ou as metástases do cancro ou se forem retardadas, atrasadas ou impedidas. A expressão "tempo até à progressão/morte (TAP)" é um sinónimo de "sobrevivência livre de progressão (SLP)". Isto descreve um desfecho clinico frequentemente usado em ensaios oncológicos. Aqui, a medida para cada paciente é o tempo decorrido entre o inicio do tratamento de um paciente num ensaio (conforme definido no protocolo de ensaio) até à detecção de uma progressão da malignidade (conforme definido no protocolo de ensaio) ou a ocorrência de qualquer fatalidade (aquilo que ocorrer primeiro). Se se parar a observação do paciente (por exemplo, no final do estudo), após um periodo e não se observar nenhum evento, então este tempo t de observação é designado por "censurado". A expressão "tempo até à morte (TAM)" é um sinónimo de "sobrevivência total (ST)". Esta expressão descreve um desfecho clinico frequentemente usado em estudos oncológicos. Aqui, a medida para cada paciente é igual ao tempo decorrido entre o inicio do tratamento de um paciente num ensaio (conforme definido no protocolo), até à ocorrência de qualquer fatalidade. Se a observação do paciente for parada (por exemplo, no final do estudo), após um período t e o paciente sobreviver a esse tempo, então este tempo t de observação é chamada de "censurado". 0 termo "covariável" tem o seguinte significado. Os desfechos clínicos são frequentemente considerados em modelos de regressão, em que o ponto final representa a variável dependente e os biomarcadores representam as variáveis principais ou independentes (regressores). Se se consideram variáveis adicionais a partir do conjunto de dados clínicos, estas são indicadas como covariáveis (clínicas) . A expressão "covariável clínica" é usada aqui para descrever todas as informações clínicas sobre o paciente, que estão em geral disponíveis no início. Estas covariáveis clínicas incluem informações demográficas como género, idade, etc., outra informação anamnéstica, doenças concomitantes, terapias concomitantes, resultados de exames físicos, parâmetros laboratoriais comuns obtidos, propriedades conhecidas do tumor alvo, informação que quantifica a extensão da doença maligna, pontuações do desempenho clínico como índice de ECOG ou de Karnofsky, estadiamento clínico da doença, tempo e resultados de pré-tratamentos e história clínica, assim como todas as informações semelhantes, que possam estar associadas ao prognóstico clínico. A expressão "análise grosseira ou não corrigida" refere-se aqui às análises de regressão, em que, para além dos biomarcadores considerados, não se utilizaram covariáveis clínicas adicionais no modelo de regressão, nem como factores independentes, nem como covariáveis estratificantes. 9 A expressão "ajustada por covariáveis" refere-se às análises de regressão, em que, para além dos biomarcadores considerados, utilizaram-se covariáveis clinicas adicionais no modelo de regressão, quer como factores independentes ou como covariáveis de estratificação. 0 termo "univariável" refere-se aqui aos modelos de regressão ou a abordagens gráficas em que, como variável independente, apenas um dos biomarcadores alvos faz parte do modelo. Estes modelos univariados podem ser considerados com e sem outras covariáveis clinicas adicionais. O termo "multivariável" refere-se aqui aos modelos de regressão ou a abordagens gráficas em que, como variáveis independentes, mais do que um dos biomarcadores alvo fazem parte do modelo. Estes modelos multivariados podem ser considerados com e sem covariáveis clinicas adicionais. "Nucleótidos" são "nucleósidos" que incluem ainda um grupo fosfato ligado covalentemente à porção de açúcar do nucleósido. Para esses "nucleósidos" que incluem um açúcar de pentofuranosilo, o grupo fosfato pode estar ligado a qualquer uma das partes 2', 3' ou 5' da parte hidroxilo do açúcar. Um "nucleótido" é a "unidade monomérica" de um "oligonucleótido", mais geralmente designado aqui como um "composto oligomérico", ou "um polinucleótido", mais geralmente designado como um "composto polimérico". Outra expressão geral é a do ácido desoxirribonucleico (ADN) e a de ácido ribonucleico (ARN). Conforme utilizado aqui o termo "polinucleótido" é sinónimo de "ácidos nucleicos". 0 termo "sonda" refere-se a ácidos nucleicos (ADN ou ARN) produzidos sinteticamente ou biologicamente que, pela concepção ou selecção, contêm sequências de nucleótidos 10 específicas que lhes permitam hibridar, em determinadas severidades pré-determinadas especificamente (ou seja, de preferência) com "ácidos nucleicos". Uma "sonda" pode ser identificada como uma "sonda de captura" o que significa que "captura" o ácido nucleico de modo a que ele possa ser separado das matérias indesejáveis que podem obscurecer a sua detecção. Uma vez realizada a separação, a detecção do "ácido nucleico alvo" capturado pode ser conseguida através de um procedimento adequado. As "sondas de captura" estão frequentemente ligadas a uma fase sólida. De acordo com a presente invenção, ao termo hibridação, em "condições severas" é dado o mesmo significado que em Sambrook et al. (Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989), parágrafo 1.101-1.104). De preferência, uma "hibridação severa" é o caso quando um sinal de hibridação é ainda detectável após a lavagem durante 1 h com lxSSC e SDS a 0,1 %, a 50 °C, de preferência a 55 °C, mais preferencialmente a 62 °C e, o mais preferencial, a 68 °C, e mais preferencialmente durante 1 hora com 0,2xSSC e SDS a 0,1% a 50 °C, de
preferência a 55 °C, mais preferivelmente a 62 ° e mais preferivelmente a 68 °C. A composição do tampão SSC está descrita em Sambrook et al. (Molecular Cloning, A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989)) .
Um "polinucleótido transcrito" é um polinucleótido (por exemplo, ARN, ADNc ou um análogo de um ARN ou de um ADNc), que é complementar ou homólogo em relação à totalidade ou a uma parte de um ARN maduro produzido através da transcrição de um gene, tal como um gene marcador da presente invenção e o tratamento pós- transcricional normal (por exemplo excisão-união), se houver algum tratamento do transcrito. O termo "ADNc" é uma 11 abreviatura de ADN complementar, uma cópia de ADN de hélice simples ou de hélice dupla de um ARNm. O termo "ARNm" é uma abreviatura de ARNm, o ARN que serve como matriz para a sintese de proteínas. A expressão "gene marcador" significa a inclusão de um gene que é útil, de acordo com a presente invenção, para determinar a progressão do cancro num paciente, especialmente num paciente com cancro da mama. Poderia ser também denominado como gene marcador do cancro, de preferência do cancro de mama. A expressão "polinucleótido marcador" significa a inclusão do transcrito de nucleótidos (ARNnh ou ARNm) codificado por um gene marcador, de acordo com a presente invenção ou ADNc derivado do transcrito dos nucleótidos ou um segmento do referido transcrito ou ADNc. A expressão "proteína marcadora" ou "polipéptido marcador" significa a inclusão da proteína ou do polipéptido codificado por um gene marcador, de acordo com a presente invenção ou um fragmento de polipéptido ou de proteína compreendendo a referida proteína marcadora. A expressão "produto do gene" significa que inclui um polinucleótido marcador e a proteína marcadora codificados pelo referido gene. A expressão de um gene marcador "significativamente" difere do nível de expressão do gene marcador numa amostra de referência, se o nível de expressão do gene marcador numa amostra do paciente diferir do nível numa amostra do indivíduo de referência de uma quantidade maior do que o desvio padrão do ensaio utilizado para avaliar a expressão e, de preferência, pelo menos 10% e, mais preferencialmente, 25 %, 50 %, 75 %, 100 %, 125 %, 150 %, 12 175 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 % ou 1.000 % dessa quantidade. Alternativamente, a expressão do gene marcador no paciente pode ser considerada "significativamente" inferior ao nível de expressão num indivíduo de controlo se o nível de expressão numa amostra do paciente for inferior ao nível numa amostra do indivíduo de controlo de uma quantidade maior do que o desvio padrão do ensaio utilizado para avaliar a expressão e, de preferência, pelo menos 10%, e, mais preferencialmente, 25 %, 50 %, 75 %, 100 %, 125 %, 150 %, 175 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 % ou 1.000 % dessa quantidade.
Um polinucleótido marcador ou uma proteína marcadora "corresponde a" outro polinucleótido marcador ou outra proteína marcadora se estiver relacionado/ com ele/ela, particularmente preferido se forem idênticos. A expressão "nível de expressão" refere-se à quantidade de um polinucleótido ou de um produto de aminoácido ou proteína na amostra. "Expressão" geralmente refere-se ao processo pelo qual uma informação de um gene codificado é convertida nas estruturas presentes e operantes na célula, portanto, de acordo com a presente invenção, o termo "expressão" de um gene (marcador) inclui a transcrição num polinucleótido, a tradução para uma proteína e até mesmo a modificação pós-tradução da proteína. Fragmentos do polinucleótido transcrito, da proteína traduzida ou da proteína modificada após a tradução devem também ser considerados como expressos se tiverem origem, por exemplo, a partir de uma transcrição gerada por excisão-união alternativa, um transcrito degradado ou a partir de um tratamento pós-translacional da proteína, por exemplo, por proteólise. Tal como utilizada aqui, a expressão "genes expressos" inclui os que são 13 transcritos num polinucleótido como ARNm e depois traduzidos numa proteína. Esta expressão também deve incluir os genes expressos que são transcritos em ARN mas não se traduzem numa proteína (por exemplo, ARNs de transferência e ribossomais). Os termos "sobre-expressão" e "sub-expressão" referem-se a um desvio para cima ou para baixo, respectivamente, nos níveis de expressão, comparados com a expressão de base numa amostra utilizada como controlo. A "sobre-expressão" é, portanto, também "a expressão aumentada" e a "sub-expressão" é uma "expressão menor" . 0 termo "anfiregulina» refere-se a um gene que codifica uma proteína e à própria proteína que é um membro da família do factor de crescimento epidérmico. É um factor de crescimento autócrino, bem como um mitógeno para astrócitos, células de Schwann e fibroblastos. Está relacionada com o factor de crescimento epidérmico (FCE) e com o factor alfa de transformação do crescimento (FTCa) . Esta proteína interage com o receptor de FCE/FTCa para promover o crescimento das células epiteliais normais e inibir o crescimento de determinadas linhas de células agressivas de carcinoma. De acordo com a presente invenção, a sequência de aminoácidos da anfiregulina é a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 1. De acordo com a presente invenção, a sequência de ácidos nucleicos do ADNc da "anfiregulina" é a sequência de ácidos nucleicos de acordo com SEQ ID NO: 5, que está acessível no GenBank com o número de acesso NM_001657. A expressão "factor alfa de transformação do crescimento" refere-se a um gene que codifica uma proteína e à própria proteína que é um membro da família dos factores de transformação do crescimento (FTCs). São 14 polipéptidos, biologicamente activos, que, reversivelmente, conferem o fenótipo transformado em células de cultura. O "factor alfa de transformação do crescimento" mostra cerca de 40 % de homologia com a sequência do factor de crescimento epidérmico e concorre com o FCE para a ligação ao receptor de FCE, estimulando a sua fosforilação e produzindo uma resposta mitogénica. De acordo com a invenção, a sequência de aminoácidos do "factor alfa de transformação do crescimento" é a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 3. De acordo com a presente invenção, a sequência de ácidos nucleicos do "factor alfa de transformação do crescimento" do ADNc é a sequência de ácidos nucleicos de acordo com SEQ ID NO: 7, que está acessível no GenBank com o número de adesão NM_003236. A expressão "factor de crescimento epidérmico" refere-se a um gene que codifica uma proteína e à própria proteína que é um membro da família dos factores de crescimento. "Factor de crescimento epidérmico (FCE)" tem um profundo efeito na diferenciação de células específicas in vivo e é um potente factor mitogénico para uma variedade de células em cultura, tanto de origem ectodérmica como mesodérmica. Crê-se que o precursor do FCE exista como uma molécula ligada à membrana que é proteoliticamente clivada para gerar a hormona do péptido de 53 aminoácidos que estimula as células a dividirem-se. De acordo com a presente invenção, a sequência de aminoácidos do "factor de crescimento epidérmico" é a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 2. De acordo com a presente invenção, a sequência de ácidos nucleicos do ADNc do "factor de crescimento epidérmico (FCE)" é a sequência de ácidos nucleicos de acordo com SEQ ID NO: 6, que está acessível no GenBank com o número de acesso NM_001963. O "receptor do factor de crescimento epidérmico" abreviado como RFCE, uma 15 glicoproteína de 170 kD, é composto por um domínio extracelular do terminal N, um domínio hidrofóbico da transmembrana e uma região intracelular do terminal C contendo o domínio da cinase. O ARNm tem diferentes variantes traduzidas em diferentes proteínas receptoras. De acordo com a presente invenção, a sequência de aminoácidos do "receptor do factor de crescimento epidérmico" é a sequência de aminoácidos de acordo com SEQ ID NO: 11 (uma variante transcrita 1; número de acesso ao GenBank NM_005228) , SEQ ID NO: 12 (uma variante transcrita 2; número de acesso ao GenBank NM_201282 k) , SEQ ID NO: 13 (variante de transcrição 3; número de acesso ao GenBank NM_201283) ou SEQ ID NO: 14 (variante de transcrição 4; número de acesso ao GenBank NM_201284). O RFCE, codificado pelo gene erbBl, tem sido causalmente implicado na malignidade em seres humanos. Em particular, o aumento da expressão de RFCE tem sido observado em cancros da mama, bexiga, pulmão, cabeça, pescoço e estômago, assim como em glioblastomas. A dimerização induzida pelo ligando do RFCE activa o domínio intrínseco RTK (um domínio 1 de homologia com Src, SHl), resultando em autofosforilação em seis resíduos específicos de tirosina do RFCE na cauda não catalítica do domínio citoplásmico. Os efeitos celulares da activação do RFCE em células de cancro incluem aumento da proliferação, promoção da motilidade celular, adesão, invasão, angiogénese e aumento da sobrevivência das células por inibição da apoptose. O RFCE activado induz a proliferação de células tumorais através da estimulação da cascata de proteína cinase activada por mitogene (PCAM).
Os termos "neu humanos", "c-erbB-2", "erbB2", "erbB-2", "HER-2/neu", "Her2" e "HER-2" são usados aqui de forma intermutável. O termo "Her2" refere-se a um gene que codifica uma proteína e à própria proteína que é um membro 16 da família das tirosinas cinases dos receptores do factor de crescimento epidérmico (FCE). Esta proteína não tem nenhum domínio de ligação do seu próprio ligando e, portanto, não se pode ligar a factores de crescimento. No entanto, liga-se fortemente a outros membros da família dos receptores de FCE ligados a ligandos para formar um heterodímero, estabilizando a ligação do ligando e melhorando a activação, mediada por cinases, dos circuitos de sinalização a jusante, tal como os que envolvem a proteína cinase activada por mitogene e fosfatidilinositol-3 cinase. Têm sido referidas variações alélicas nas posições de aminoácidos 654 e 655 da isoforma a (posições 624 e 625 da isoforma b) , com o alelo mais comum, sendo preferido o Ile654/Ile655 de acordo com a presente invenção. A amplificação e/ou a sobre-expressão deste gene tem sido relatada em numerosos tipos de cancro, incluindo cancro da mama e tumores dos ovários. Não foram ainda completamente caracterizados resultados alternativos de excisão-união em diversas variantes de transcritos adicionais, algumas codificando isoformas diferentes e outros. De acordo com a presente invenção, a sequência de aminoácidos de Her2 é a sequência de aminoácidos de acordo com a SEQ ID NO: 4. De acordo com a presente invenção, a sequência de ácidos nucleicos do ADNc de "Her2" é a sequência de ácidos nucleicos de acordo com s SEQ ID NO: 8, que está acessível no GenBank com o número de acesso NM 004448.2 0 "domínio extracelular de Her2 " ou "domínio extracelular de Her2 livre em circulação" é uma glicoproteína de entre 97 e 115 kDa que corresponde sensivelmente ao domínio extracelular do produto do gene humano Her2. Pode ser referida como pl05 (Zabrecky JR, et al. J. Biol. Chem. 266 (1991) 1716- -1720; patentes norte- 17 5.604.107) . americanas 5.401.638; 5.604.107). A quantificação e detecção do domínio extracelular de Her2 estão descritas nas patentes norte-americanas 5.401.638 e 5.604.107. O termo "HER3" diz respeito a um outro membro das tirosina cinases do receptor da família dos receptores do factor de crescimento epidérmico (RFCE). Esta proteína ligada à membrana não tem um domínio activo de cinase. A proteína pode ligar ligandos mas não transmite um sinal para a célula. Forma heterodímeros com outros elementos da família dos receptores de FCE que têm actividade de cinase, o que leva à proliferação ou à diferenciação celular. A amplificação deste gene e/ou a sobre-expressâo da sua proteína encontra-se em inúmeros cancros. De acordo com a presente invenção, a sequência de aminoácidos do ADNc de "Her3" é a sequência de aminoácidos de acordo com a SEQ ID NO: 9, que está acessível no GenBank a partir da tradução da sequência de ácidos nucleicos de Her3 com o número de acesso NM_001005915. De acordo com a presente invenção, a sequência de ácidos nucleicos do ADNc de "Her3" é a sequência de ácidos nucleicos de acordo com a SEQ ID NO: 10, que está acessível no GenBank com o número de acesso NM 001005915. O termo "anticorpo" é usado aqui no sentido mais amplo e abrange, especificamente, anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlonais, anticorpos multi-específicos (por exemplo, anticorpos biespecíficos) formados a partir de pelo menos dois anticorpos intactos e fragmentos de anticorpos, desde que apresentem as actividades biológicas desejadas. A expressão "anticorpo monoclonal", tal como utilizada aqui, refere-se a um anticorpo obtido a partir de uma 18 população de anticorpos praticamente homogénea ou seja, os anticorpos individuais, incluindo a população, que são idênticos, excepto para possíveis mutações de ocorrência natural que podem estar presentes em quantidades menores. Os anticorpos monoclonais são altamente específicos, sendo dirigidos contra um único sítio antigénico. Além disso, em contraste com as preparações de anticorpos policlonais que incluem diferentes anticorpos dirigidos contra diferentes determinantes (epítopos), cada um anticorpo monoclonal é dirigido contra um único determinante no antigénio. Para além da sua especificidade, os anticorpos monoclonais são vantajosos na medida em que podem ser sintetizados não contaminados por outros anticorpos. 0 modificador "monoclonal" indica o carácter do anticorpo como sendo obtido de uma população praticamente homogénea de anticorpos e não deve ser interpretado como uma exigência da produção do anticorpo por qualquer método particular. Por exemplo, os anticorpos monoclonais para serem utilizados de acordo com a presente invenção podem ser preparados pelo processo do hibridoma descrito, pela primeira vez, por Kohler, G. et al. Nature 256 (1975) 495-4 97 ou podem ser preparados por processos de ADN recombinante (ver, por exemplo, a patente norte-americana 4.816.567). "Fragmentos de anticorpos" compreendem uma parte de um anticorpo intacto.
Um anticorpo "que se liga" a um antigénio de interesse, de acordo com a presente invenção, é aquele que é capaz de se ligar a esse antigénio com uma afinidade suficiente para que o anticorpo seja útil para detectar a presença do antigénio. 0 anticorpo, de acordo com a presente invenção, é aquele que se liga a Her2 humano e não reage de forma cruzada (significativamente) com outras proteínas. Nesses enquadramentos, o grau de ligação do 19 conforme anticorpo a outras proteínas será inferior a 10 %, determinado por análise de separação de células activadas por fluorescência (SCAF) ou radioimunoprecipitação (RIA). A dimerização - o emparelhamento dos receptores - é essencial para a actividade de sinalização de todos os receptores de HER. De acordo com a presente invenção, o termo "inibidor da dimerização de Her" ou, de preferência, "inibidor da heterodimerização de Her2" refere-se a um agente terapêutico que se liga a Her2 e inibe a heterodimerização de Her2. São, de preferência, anticorpos, de preferência, anticorpos monoclonais, mais preferencialmente anticorpos humanizados que se ligam a Her2 e inibem a heterodimerização de Her2. Exemplos de anticorpos que se ligam a HER2 incluem 4D5, 7C2, 2C4 ou 7f3, bem como as suas variantes humanizadas, incluindo huMAb4D5-l, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 e huMAb4D5-8, conforme descrito no quadro 3 da patente norte-americana N 0 5.821.337; e os mutantes humanizados de 2C4 com os números 560, 561, 562, 568, 569, 570, 571, 574, ou 56869, conforme descrito na patente WO 01/00245. 7C2 e 7F3 e as suas variantes humanizadas estão descritas na patente WO 98/17797. Este termo não se aplica aos anticorpos monoclonais como tratuzumabe vendido sob o nome de Herceptin™, porque o mecanismo de acção é diferente e este anticorpo não inibe a dimerização de Her.
Preferido em todo o pedido de patente é o "anticorpo 2C4", em particular a sua variante humanizada (WO 01/00245; produzida pela linha de células de hibridoma depositada na American Type Culture Collection, Manassass, VA, EUA com a designação ATCC HB-12697) , que se liga a uma região no domínio extracelular de Her2 (por exemplo, a qualquer um dos resíduos na região que começa cerca do resíduo de 22 até cerca do resíduo 584 de Her2, inclusive) . O "epítopo 20 2C4" é a região no domínio extracelular de ErbB2 à qual se liga o anticorpo 2C4. A expressão "anticorpo monoclonal 2C4" refere-se a um anticorpo que tem resíduos de ligação ao antigénio ou que derivam do anticorpo 2C4 de murino dos exemplos da patente WO 01/00245. Por exemplo, o anticorpo monoclonal 2C4 pode ser um anticorpo 2C4 monoclonal de murino ou uma sua variante, tal como o anticorpo 2C4 humanizado, possuindo resíduos de aminoácidos de ligação ao antigénio, do anticorpo monoclonal 2C4 de murino. Exemplos de anticorpos 2C4 humanizados são dados no exemplo 3 da patente WO 01/00245. Salvo indicação em contrário, a expressão "AcMrhu 2C4", quando usada aqui, refere-se a um anticorpo que compreende as sequências das regiões variáveis de cadeia leve (VL) e de cadeia pesada (VP) das SEQ ID N°s 3 e 4 da patente WO 01/00245, respectivamente, fundido com as sequências da região constante de IgGl humana de cadeia leve e de cadeia pesada (alótipo não A) , eventualmente expressas por uma célula de ovário de hamster chinês (OHC). Os enquadramentos preferenciais da patente WO 01/00245 são também os preferidos aqui. O anticorpo 2C4 humanizado também é designado por pertuzumabe (Omnitarg™).
Um "estojo" é qualquer produto (por exemplo, uma embalagem ou um recipiente) compreendendo pelo menos um reagente, por exemplo, uma sonda, para a detecção específica de um gene marcador ou de uma proteína da presente invenção. O produto é promovido, distribuído ou vendido, de preferência, como uma unidade para executar os processos da presente invenção.
Os verbos "determinar" e "avaliar" terão o mesmo significado e são usados indistintamente em todo o presente pedido de patente 21
Descrição detalhada da invenção
As técnicas convencionais de biologia molecular e da química dos ácidos nucleicos, que estão dentro das competências desta técnica, estão explicadas na literatura. Ver, por exemplo, Sambrook, J. et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nova Iorque, 1989; Gait, MJ (ed.), Oligonucleotide synthesis - a practical approach, IRL Press Limited, 1984; Hames, BD e Higgins, SJ (eds.), Nucleic acid hybridisation - a practical approach, IRL Press Limited, 1985; e uma série, Methods in Enzymology, Academic Press, Inc., todos eles aqui incorporados como referência. Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações aqui mencionadas, tanto supra como infra, são aqui incorporadas como referência.
Num enquadramento, a presente invenção tem por objecto um método de previsão da resposta a um tratamento com um inibidor da dimerização de HER num paciente, compreendendo as etapas de a) avaliação, numa amostra biológica do paciente, em que a amostra biológica é o soro do sangue, do nível de expressão de uma proteína marcadora codificada pelo gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento ou uma - combinação de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores em que a combinação das proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores consiste em proteínas marcadoras codificadas por 22 - o gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2, - o gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento e do factor de crescimento epidérmico, - o gene marcador da anfiregulina e do factor alfa de transformação do crescimento - o gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento, do factor de crescimento epidérmico e de HER2, - o gene marcador da anfiregulina, do factor de crescimento epidérmico e do factor alfa de transformação do crescimento, - a anfiregulina, o factor alfa de transformação do crescimento e o gene marcador de HER2, - o factor de crescimento epidérmico, o factor alfa de transformação do crescimento e o gene marcador de Her 2, a anfiregulina, o factor de crescimento epidérmico, o factor alfa de transformação do crescimento e o gene marcador de HER2, - e b) previsão da resposta ao tratamento com o inibidor da dimerização de HER no paciente, por meio da avaliação dos resultados da etapa a).
De preferência, no método de acordo com a presente invenção, a etapa a) de avaliação da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou a combinação de proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores compreende 23 al) a avaliação do nível de expressão da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou a combinação de proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores, a2) a determinação se o nível de expressão avaliada na etapa al) está acima ou abaixo de um valor limite. 0 valor limite é, de preferência, um valor expresso em massa/volume no soro sanguíneo. Pode ser medido por processos conhecidos dos especialistas na matéria e também divulgados pela presente invenção.
Num enquadramento preferido da presente invenção, se o valor limite está acima ou abaixo do limite estabelecido, pode-se determinar a resposta ao tratamento. No que respeita à utilização de uma única proteína marcadora codificada pelo gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento, de acordo com a presente invenção, a situação é a seguinte, para pacientes com cancro de mama metastático. Isto pode, contudo, depender da indicação, mas pode ser determinado com base na descrição da presente invenção. No que diz respeito apenas ao gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento, os níveis baixos de expressão são favoráveis à sobrevivência livre de progressão (tempo até à morte ou progressão) e sobrevivência total (tempo até à morte) quando se considera o tratamento com um inibidor da dimerização de HER para um paciente com cancro da mama metastático com baixa expressão de Her2, ou seja, um nível baixo de expressão do gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento prevê uma boa resposta, nestes pacientes, ao tratamento com um inibidor da dimerização de HER (ver fig. 7) . Este é o caso tanto para o valor bruto como ajustado para covariáveis clínicas. Portanto, é preferível que o nível de 24 expressão avaliado na etapa al) do gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento esteja abaixo de um valor limite para se prever uma boa resposta a um tratamento com um inibidor da dimerização de HER, em paciente com cancro de mama metastático com baixa expressão de Her2.
Uma vez que as proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores, em especial no soro, podem ser utilizadas em modelos de previsão de marcadores múltiplos, incluindo potencialmente outras covariáveis clínicas, a direcção de um efeito benéfico de uma única proteína marcadora codificada pelo gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento, dentro desses modelos, não pode ser determinada de uma forma simples e pode contradizer o sentido encontrado na análise de variável única, ou seja, a situação tal como descrita para o uso de uma única proteína marcadora codificada pelo gene marcador.
Mais preferivelmente, no método de acordo com a presente invenção, o valor limiar é determinada antes da etapa al) do método da presente invenção por 1) avaliação do nível de expressão da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou da combinação de proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores em várias amostras biológicas, em que as amostras biológicas são soro do sangue de pacientes antes do tratamento com o inibidor de dimerização de HER, 2) correlação da resposta dos doentes tratados com o inibidor de dimerização de HER com o nível de expressão da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou a combinação de proteínas marcadoras 25 codificadas pelos genes marcadores determinados na etapa a), determinando assim o valor limite. 0 valor limite é, de preferência, um valor expresso em massa/volume no soro sanguíneo. A presente invenção também considera mutantes ou variantes das proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores, de acordo com a presente invenção e usados nos métodos de acordo com a presente invenção. Nestes mutantes ou variantes, a sequência nativa do gene marcador está alterada por substituições, supressões ou inserções. "Sequência nativa" refere-se a uma sequência de aminoácidos ou a uma sequência de ácidos nucleicos que é idêntica à forma de tipo selvagem ou nativa de um gene marcador ou de uma proteina marcadora. A presente invenção também considera mutantes ou variantes das proteínas de acordo com a presente invenção e usadas nos métodos de acordo com a presente invenção. "Sequência mutante de aminoácidos", "proteína mutante" ou "polipéptido mutante" referem-se a um polipéptido tendo uma sequência de aminoácidos que varia de uma sequência nativa ou é codificada por uma sequência de nucleótidos tornada intencionalmente variante de uma sequência nativa. "Proteína mutante", "proteínas variantes" ou "muteína", significa uma proteína que compreende uma sequência mutante de aminoácidos e inclui polipéptidos que diferem da sequência de aminoácidos da proteína nativa, de acordo com a presente invenção, devido a eliminações e substituições de aminoácidos ou a ambas. A presente invenção também considera um método de prever a resposta a um tratamento com uma combinação de um 26 inibidor da dimerização de HER e uma outra substância ou agente como um agente quimioterapêutico ou um anticorpo terapêutico utilizado para o tratamento do cancro. 0 agente quimioterapêutico pode ser, por exemplo, gencitabina (Gemzar®, nome quimico: 2',2'-difluorodesoxicitidina (dFdC)), carboplatina (diamina-(ciclobutano-1,1-di-carboxilato-(2-)0,01)platina) ou paclitaxel (Taxol®, nome quimico: éster β-(benzoilamino)-a-hidroxi-6,12b-bis- (acetiloxi)-12-(benzoiloxi)- 2a,3,4,4a,5,6,9,10,11,12,12a,12b-dodeca-hidro-4,11-di-hidroxi-4a,8,13,13-tetrametil-5-oxo-7,11-metano-lH-ciclo-deca (3,4)benz (1,2-b)oxet-9-ílico do ácido (2aR-(2a-a,4-β,43β,6-β,9-α(α-R*,β-S*),11-α,12-α,12a-a,2b-a)-benzeno-propanóico)).
Noutro enquadramento preferido da presente invenção, o inibidor da dimerização de HER inibe a heterodimerização de HER2 com RFCE ou HER3 ou HER4. Preferencialmente, o inibidor da dimerização de HER é um anticorpo, de preferência o anticorpo 2C4. Preferencialmente, ao longo do presente pedido de invenção é "o anticorpo 2C4", em particular a sua variante humanizada (WO 01/00245, produzida pela linha de células de hibridoma depositada na American Type Culture Collection, Manassass, VA, EUA com o número ATCC HB-12697), que se liga a uma região no domínio extracelular do Her2 (por exemplo, qualquer um dos resíduos na região desde cerca do resíduo 22 até cerca do resíduo 584 de Her2, inclusive). Exemplos de anticorpos 2C4 humanizados são dados no exemplo 3 da patente WO 01/00245. O anticorpo 2C4 humanizado também é designado por Omnitarg™ ou pertuzumabe.
Ainda noutro enquadramento preferido da presente invenção, o paciente é um paciente com cancro, de 27 preferência, um paciente com cancro da mama, cancro do ovário, cancro do pulmão ou cancro da próstata. 0 paciente com cancro da mama é, de preferência, um paciente com cancro da mama metastático ou uma mama com baixa expressão de HER2 ou um paciente com cancro de mama metastático ou uma mama com elevada expressão de Her2 ou um paciente com cancro de mama metastático. 0 paciente com cancro do ovário é, de preferência, um paciente com cancro metastático do ovário. 0 paciente com cancro do pulmão é, de preferência, um paciente com cancro de pulmão de células não pequenas (CPCNP).
Num enquadramento preferido da presente invenção, o nível de expressão do gene marcador ou da combinação de genes marcadores na amostra é avaliado pela detecção do nível de expressão de uma proteína marcadora ou de um seu fragmento ou uma combinação de proteínas marcadoras ou os seus fragmentos codificados pelo gene marcador ou a combinação dos genes marcadores. Preferencialmente, o nível de expressão da proteína marcadora ou do seu fragmento ou da combinação de proteínas marcadoras ou dos seus fragmentos é detectado usando um reagente que se liga especificamente à proteína marcadora ou aos seus fragmentos ou à combinação de proteínas marcadoras ou dos seus fragmentos. Preferencialmente, selecciona-se o reagente no grupo que consiste num anticorpo, um fragmento do anticorpo ou um derivado do anticorpo. Há muitos tipos diferentes de imuno-ensaios que podem ser utilizados no método da presente invenção, por exemplo, ensaio imuno-absorvente ligado a enzimas (ELISA), ensaio imuno-absorvente de fluorescência (EIF), ensaio imuno-absorvente ligado à química (EILQ), ensaio rádio-imune (ERI) e imuno-transferência. Para uma revisão dos 28 diferentes imunoensaios que podem ser utilizados, ver: Lottspeich e Zorbas (eds.), Bioanalytik, Ia edição 1998, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg, Berlim, Alemanha. Portanto, ainda noutro enquadramento preferido da presente invenção, o nivel de expressão é determinado usando o método seleccionado no grupo que consiste em proteómica, citometria de fluxo, imuno-citoquímica, imuno-histoquímica, ensaio imuno-absorvente ligado a enzimas, ensaio imuno-absorvente ligado a enzimas de múltiplos canais e variações destes métodos. Assim, mais preferencialmente, o nivel de expressão é determinado através de um método seleccionado no grupo que consiste em proteómica, citometria de fluxo, imuno-citoquimica, imuno-histoquímica, ensaio imuno-absorvente ligado a enzimas, ensaio imuno-absorvente ligado a enzimas de múltiplos canais e as variações destes métodos.
Num outro enquadramento preferido da presente invenção, o fragmento da proteína marcadora é o domínio extracelular da proteína marcadora de Her2. Preferencialmente, o domínio extracelular da proteína marcadora de Her2 tem uma massa molecular de aproximadamente 105.000 Dalton. "Dalton" significa uma unidade de massa que é igual ao peso de um átomo de hidrogénio ou 1.657 x 10”24 gramas.
Noutro enquadramento preferido da presente invenção a sequência de aminoácidos da proteína marcadora anfiregulina é a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, - a sequência de aminoácidos da proteína marcadora do factor de crescimento epidérmico é a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, 29 - a sequência de aminoácidos da proteína marcadora do factor alfa de transformação crescimento é a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3 ou - a sequência de aminoácidos da proteína marcadora de HER2 é a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4.
Noutro enquadramento preferido da presente invenção, o valor limite no soro sanguíneo para - a proteína marcadora do factor alfa de transformação do crescimento está entre 2,0 e 10,0, de preferência entre 2,0 e 5,0 pg/ml, mais preferencialmente cerca de 3,5 pg/ml, - a proteína marcadora do factor de crescimento epidérmico está entre 100 e 250 pg/ml, de preferência cerca de 150 pg/ml ou - a proteína marcadora anfiregulina está entre 6 e 15 pg/ml, de preferência cerca de 12 pg/ml.
Ainda noutro enquadramento preferido da presente invenção, o valor limite, no soro sanguíneo, para o domínio extracelular da proteína marcadora de Her2 está entre 12 e 22 ng/ml, de preferência cerca de 18 ng/ml. A sequência de ácidos nucleicos do polinucleótido marcador de anfiregulina é a sequência de ácidos nucleicos da SEQ ID NO: 5, - a sequência de ácido nucleico do polinucleótido marcador do factor de crescimento epidérmico é a sequência de ácidos nucleicos da SEQ ID NO: 6, a sequência de ácidos nucleicos do polinucleótido marcador do factor alfa de transformação do crescimento é a sequência de ácidos nucleicos da SEQ ID NO: 7 ou 30 - a sequência de ácido nucleico do polinucleótido marcador de HER2 é a sequência de ácidos nucleicos da SEQ ID NO:
Noutro enquadramento da presente a invenção, utiliza-se um anticorpo que se liga à proteina marcadora do factor alfa de transformação do crescimento para prever a resposta ao tratamento com a expressão de um gene marcador que difere "significativamente" do nivel de expressão do gene marcador numa amostra de referência, se o nivel de expressão do gene marcador numa amostra do paciente difere do nivel numa amostra do indivíduo de referência, de um valor maior do que o desvio padrão do ensaio usado para avaliar a expressão e, de preferência, pelo menos 10% e, mais preferencialmente 25 %, 50 %, 75 %, 100 %, 125 %, 150 %, 175 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 % ou 1.000 % desse valor. Alternativamente, a expressão do gene marcador no paciente pode ser considerada "significativamente" inferior ao nível de expressão num indivíduo de referência, se o nível de expressão numa amostra do paciente for inferior ao nível de uma amostra do indivíduo de referência, de uma quantidade maior do que o desvio padrão do ensaio utilizado para avaliar a expressão e, de preferência, pelo menos 10 % e, mais preferencialmente, de 25 %, 50 %, 75 %, 100 %, 125 %, 150 %, 175 %, 200 %, 300 %, 400 %, 500 % ou 1.000 % desse valor. A diferença do nível de expressão pode ser de até 10.000 ou 50.000%. A diferença do nível de expressão está, de preferência, entre 10 % e 10.000 %, mais preferencialmente entre 25 % e 10.000 %, 50 % e 10.000 %, 100 % e 10.000 %, ainda mais preferencialmente entre 25 % e 5.000 %, 50 % e 5.000 %, 100 % e 5.000 %. 31

Claims (16)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Método para a previsão da resposta a um tratamento com um inibidor de dimerização de HER num paciente, caracterizado pelo facto de compreender as etapas de a) avaliação, numa amostra biológica do paciente, em que a amostra biológica é soro do sangue, do nível de expressão de uma proteína marcadora codificada pelo gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento ou uma - combinação de proteínas marcadoras codificadas por genes marcadores em que a combinação de proteínas marcadoras, codificadas por genes marcadores, consiste em proteínas marcadoras codificadas pelo - gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2, - gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento e do factor de crescimento epidérmico, - gene marcador de anfiregulina e do factor alfa de transformação do crescimento - gene marcador do factor alfa de transformação do crescimento, do factor de crescimento epidérmico e de HER2, - gene marcador de anfiregulina, do factor de crescimento epidérmico e do factor alfa de transformação do crescimento, - gene marcador de anfiregulina, do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2, 1 gene marcador do factor de crescimento epidérmico, do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2, - gene marcador de anfiregulina, do factor de crescimento epidérmico, do factor alfa de transformação do crescimento e de HER2, - e b) previsão da resposta ao tratamento com o inibidor da dimerização de HER no paciente, por meio da avaliação dos resultados da etapa a).
  2. 2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a etapa a) de avaliação da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou a combinação de proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores compreender al) a avaliação do nível de expressão da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou a combinação de proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores, a2) a determinação se o nível de expressão avaliado na etapa al) está acima ou abaixo de um valor limiar.
  3. 3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o valor limite ser determinado antes da etapa al) do método da reivindicação 2 por 1) avaliação do nível de expressão da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou a combinação de proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores numa pluralidade de amostras 2 biológicas, em que as amostras biológicas são soro do sangue de pacientes antes do tratamento com o inibidor da dimerização de HER, 2) correlação da resposta dos pacientes tratados com o inibidor da dimerização de HER com o nivel de expressão da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou a combinação das proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores determinado na etapa a), determinando assim o valor limite.
  4. 4. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de o inibidor da dimerização de HER inibir a heterodimerização de HER2 com RFCE ou HER3.
  5. 5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o inibidor da dimerização de HER ser um anticorpo, de preferência o anticorpo 2C4.
  6. 6. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de o paciente ser um paciente com cancro, de preferência um cancro da mama, cancro dos ovários, cancro do pulmão ou um paciente com cancro da próstata.
  7. 7. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo facto de o nível de expressão da proteína marcadora codificada pelo gene marcador ou a combinação de proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores, na amostra, ser avaliado pela detecção do nível de expressão de um fragmento da proteína marcadora ou de fragmentos da combinação de proteínas marcadoras codificadas pelos genes marcadores. 3
  8. 8. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo facto de o nível de expressão da proteína marcadora ou de um seu fragmento ou a combinação de proteínas marcadoras ou dos seus fragmentos ser detectado usando um reagente que se liga especificamente à proteína marcadora ou ao seu fragmento ou à combinação de proteínas marcadoras ou dos seus fragmentos.
  9. 9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o reagente ser seleccionado no grupo que consiste num anticorpo, num fragmento de um anticorpo ou num derivado de anticorpo.
  10. 10. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 9, caracterizado pelo facto de o nível de expressão ser determinado usando um método seleccionado no grupo que consiste em proteómica, citometria de fluxo, imunocitoquímica, imuno-histoquímica, ensaio de imunoabsorção ligado a enzimas, ensaio imunoabsorvente ligado a enzimas de vários canais e as variações destes métodos.
  11. 11. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo facto de o fragmento da proteína marcadora ser o domínio extracelular da proteína marcadora de Her 2.
  12. 12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o domínio extracelular da proteína marcadora de Her2 ter uma massa molecular de aproximadamente 105.000 Dalton.
  13. 13. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 12 4 caracterizado pelo facto de a sequência de aminoácidos da proteína marcadora anfiregulina ser a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 1, em que a sequência de aminoácidos da proteína marcadora do factor de crescimento epidérmico ser a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 2, em que a sequência de aminoácidos da proteína marcadora do factor alfa de transformação do crescimento ser a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 3, ou em que a sequência de aminoácidos da proteína marcadora de HER2 ser a sequência de aminoácidos da SEQ ID NO: 4.
  14. 14. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 13, caracterizado pelo facto de o valor limite no soro sanguíneo para a proteína marcadora do factor alfa de transformação do crescimento estar entre 2,0 e 5,0 pg/ml, de preferência cerca de 3,5 pg/ml, - a proteína marcadora do factor de crescimento epidérmico estar entre 100 a 250 pg/ml, de preferência cerca de 150 pg/ml ou - a proteína marcadora anfiregulina estar entre 6 e 15 pg/ml, de preferência cerca de 12 pg/ml.
  15. 15. Método, de acordo com uma qualquer das reivindicações 11 a 13, caracterizado pelo facto de o valor limite no soro sanguíneo, para o domínio extracelular da proteína marcadora de Her2, estar entre 12 a 22 ng/ml, de preferência cerca de 18 ng/ml.
  16. 16. Utilização de um anticorpo que se liga especificamente à proteína marcadora do factor alfa de transformação do crescimento, caracterizada pelo facto de se destinar à 5 previsão da resposta ao tratamento com o anticorpo 2C4 num paciente. Lisboa, 10 de Março de 2011. 6 RESUMO MÉTODO DE PREVISÃO DA RESPOSTA A UM TRATAMENTO COM UM INIBIDOR DA DIMERIZAÇÃO DE HER A presente invenção tem por objecto um método de previsão da resposta a um tratamento com um inibidor da dimerização HER num paciente, compreendendo as etapas de avaliação de um gene marcador ou de uma combinação de genes marcadores seleccionados no grupo que consiste num factor de crescimento epidérmico, um factor alfa de transformação do crescimento e de um gene marcador HER2 ou de uma combinação de genes marcadores compreendendo um gene marcador de anfiregulina e um gene marcador seleccionado entre um factor de crescimento epidérmico, um factor alfa de transformação do crescimento e um gene marcador HER2 numa amostra biológica do paciente e a previsão da resposta ao tratamento com o inibidor de dimerização de HER no paciente, por meio da avaliação dos resultados da primeira etapa. Também tem por objecto as utilizações e os processos em que estes marcadores são utilizados. 1 Fig.l
    1 § jk». «r «f S E. « Λ « '» « Ò ? C » s i i \ Ϊ t w tr ί m ^ o «tf V E» 1? tó δ· 8- £ * S - s Φ te w h » w ^ & «> v 2 > >r λ «I -<q “* 1ή a$ £ « <0 « θ' o- o c: c c «o <p » ς> o q 1
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    7 Fig.8 Gráfke dte KiapteiKfó&tef para ó tempo 3te á fjfogréâsàõMimtô
    Fig.9 Tfefâl N»S,. W(<}«$2; M(>)==21 ~ 'Ug--ι^β·φ·φβ5ΜϊΜ$&> pj»0,0002, HH~ 5,73?
    8 f*» t5 O *s? Λ Í4ft ^ «f$v tf aí, íi z.s »:á ©v vJ ^ 3 « .< O «t Γ- .ΙΊ r*^ ., O " O ” tU ff K Ό . .! .TS "ff 0 2 0 2 ac. $ se 5 o «ô » «5 « ® g í! O V O W X>| í-t*. V—. * o * o Ό P "Ώ Ό fit <« «B &g %, e κ li I .Λ Λ JS '& » 8 j o i o í ο | o spife^Asjfles <ψ ojjjíKgflejp ep ajíurtj 9 ráííco cr: KapfaR-FiSeier para o fempo até ã proçjressãp/mcría
    epu&AiA3iqos i?p ψ ofjm^ < SÊ f\í r* \\ Λ < J» t: o :£ =3 ™ Í5 ™ BJ S K „ S u. z z3 <,S' g ° SK m « O E o «> g «3 li ψ H Q <t Q Ό í Έ 20 2 StK 3 52 O $2 Ψ ^ sj o to \* 1¾ Ξ> «3 ω Ω£ I «: <e O W « o O 13 «3 35 II «5 Ο ο ο ο ο -¾ ·*β tS 13 « «ρ tç rtí Ο Ο Ο μ .2 .3 α !α já js 10
    Gfãftee de Kapían-Meiej- para o íempo atè ã morte
    BjatfaAiAejqos ep Mimqujstp sp oeiun j Wy (M O t o <1*1 11
    12 Eig. 13 Gráík» <íe Kapfaft-íJ!«8r pa ra o tempo até á «norte
    13
    Qrifivo 4* Kapjan4!£â&r o fer-ipc áte à prpprf^sèWFGtfrte ϋ SC2; 5 oo I! Cl Ί '·** Λ % aí ij> V 2' £'
    í* Ο Ο &pyftMAa«FS *Ρ ©§&Wá O O 0 ÍS> í*p a V A 88 iu ω _*„ < Λ ftII xx « ΰ g íí *«3 Í & «.. ε £ ι> ,*·. ,ja ja 14 Fig. 15 Gfáfíco dé fíapíaoítaw para o fcwipo até a morte
    15 16 Ο TOw ίΛ & v 05 8α <*> 13 ο *1« 4* *9 Ο- fS 4* Ο 13 S «ί> η Λ1S > 'Í5 c 4i 0 Oα tí> φ <$ M o μ
    % * 4·— 4·— + — 4— 4 ~~ 4 i o 1 í í 1 > r4 > ín j *»r> ! *y J 1 í í t l 1 < t ( ΐ i i 1 í » s } fW l í í t » rtl 1 í í J. í í U i ( i i 1 O 1 t { i '{ < μ 16
    Fig. 18 $e Kaplaft-Me3®rpar« o atéâ prógfáêsãeím&íte
    Ό O Q 'tS « a O 6 3 O V C ÍM ÍJ, f~ ft 3 M * £ v « < r· >" Λ - Xíís o ® S° Λ Ui g? ·» Φ Λ C lí «> o 3 ϋ ! ° \ O 18 Fig* 19 >►1 έ « & 2 ti ο B «í © Ov O
    «C ¢-tf ft «* li V φ A 5." tT 8 ε « Ώ O Ό 2? ui « Ô ÍSis 8 Spua pA&iqsiS Ef? oeSpq^sfp sp of&tfjj 19
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