JP5433189B2 - Mpo−anca関連血管炎の被験者に対する治療の効果を予測する材料を提供する方法 - Google Patents
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Description
「MPO−ANCA関連血管炎に対する標準的治療プロトコールの有用性を明らかにする前向き臨床試験」厚生労働科学研究費補助金・難治性疾患克服研究事業:難治性血管炎に関する調査研究、平成16年度総括・分担研究報告書:p.224〜226、2007年。
[1]治療を受けた自己免疫疾患の被験者から採取された血液における遺伝子の発現量を指標として、前記被験者に対する前記治療の効果を予測する方法であって、前記遺伝子は、以下の(a−1)〜(a−59)および(b−1)〜(b−15)からなる群から選択される1種類または2種類以上の遺伝子である、予測方法。
(a−1)CLCをコードする遺伝子
(a−2)IFIT1をコードする遺伝子
(a−3)IFIT3をコードする遺伝子
(a−4)CCR3をコードする遺伝子
(a−5)HERC5をコードする遺伝子
(a−6)NGFRAP1をコードする遺伝子
(a−7)TNFSF10をコードする遺伝子
(a−8)FGL2をコードする遺伝子
(a−9)MX1をコードする遺伝子
(a−10)CCR1をコードする遺伝子
(a−11)EMR1をコードする遺伝子
(a−12)XIAP関連因子−1をコードする遺伝子
(a−13)OASLをコードする遺伝子
(a−14)OAS1をコードする遺伝子
(a−15)IFIT5をコードする遺伝子
(a−16)WSB2をコードする遺伝子
(a−17)FFAR2をコードする遺伝子
(a−18)ISG15をコードする遺伝子
(a−19)HIST1H3Hをコードする遺伝子
(a−20)IFI6をコードする遺伝子
(a−21)CTSL1をコードする遺伝子
(a−22)GBP1をコードする遺伝子
(a−23)IRF7をコードする遺伝子
(a−24)HIST2H2BEをコードする遺伝子
(a−25)IFIH1をコードする遺伝子
(a−26)MMDをコードする遺伝子
(a−27)CD36をコードする遺伝子
(a−28)MT2Aをコードする遺伝子
(a−29)PSMB9をコードする遺伝子
(a−30)PLSCR1をコードする遺伝子
(a−31)OAS2をコードする遺伝子
(a−32)EIF2AK2をコードする遺伝子
(a−33)LTBをコードする遺伝子
(a−34)MS4A4Aをコードする遺伝子
(a−35)ADMをコードする遺伝子
(a−36)OAS3をコードする遺伝子
(a−37)SLAMF7をコードする遺伝子
(a−38)DDX58をコードする遺伝子
(a−39)GNG11をコードする遺伝子
(a−40)TSC22D1をコードする遺伝子
(a−41)HIST1H2BDをコードする遺伝子
(a−42)IFITM3をコードする遺伝子
(a−43)UBE2L6をコードする遺伝子
(a−44)H2BFSをコードする遺伝子
(a−45)CATをコードする遺伝子
(a−46)SCO2をコードする遺伝子
(a−47)PSME2をコードする遺伝子
(a−48)STAT1をコードする遺伝子
(a−49)MTHFD2をコードする遺伝子
(a−50)MT1Xをコードする遺伝子
(a−51)TGFAをコードする遺伝子
(a−52)GPR109Bをコードする遺伝子
(a−53)HIST1H3Dをコードする遺伝子
(a−54)IFI44Lをコードする遺伝子
(a−55)F13A1をコードする遺伝子
(a−56)CX3CR1をコードする遺伝子
(a−57)FCGR1Aをコードする遺伝子
(a−58)IL1Bをコードする遺伝子
(a−59)ARRB1をコードする遺伝子
(b−1)ADAM28をコードする遺伝子
(b−2)CEACAM8をコードする遺伝子
(b−3)COL9A2をコードする遺伝子
(b−4)DEFA4をコードする遺伝子
(b−5)LTFをコードする遺伝子
(b−6)SEC23Bをコードする遺伝子
(b−7)VSIG4をコードする遺伝子
(b−8)DEFA1をコードする遺伝子
(b−9)CD163をコードする遺伝子
(b−10)RUNDC3Aをコードする遺伝子
(b−11)CAMPをコードする遺伝子
(b−12)LCN2をコードする遺伝子
(b−13)HDAC9をコードする遺伝子
(b−14)CD24をコードする遺伝子
(b−15)IL1R2をコードする遺伝子
[2]前記(a−1)〜(a−59)から選択された1種類または2種類以上の遺伝子の発現量を指標とする方法であって、前記治療を受けてから所定の時間が経過した時の遺伝子の発現量が、その時より前の所定の時の遺伝子の発現量に比べて減少しているときに、前記治療が前記被験者に対して有効であると予測する、[1]に記載の予測方法。
[3]前記(b−1)〜(b−15)から選択された1種類または2種類以上の遺伝子の発現量を指標とする方法であって、前記治療を受けてから所定の時間が経過した時の遺伝子の発現量が、その時より前の所定の時の遺伝子の発現量に比べて増加しているときに、前記治療が前記被験者に対して有効であると予測する、[1]または[2]に記載の予測方法。
[4]前記自己免疫疾患は、血管炎症候群である、[1]〜[3]のいずれかに記載の予測方法。
[5]前記血管炎症候群は、MPO−ANCA関連血管炎である、[4]に記載の予測方法。
[6]前記治療は、薬剤の投与である、[1]〜[5]のいずれかに記載の予測方法。
[7]前記薬剤は、免疫抑制剤、ステロイド系薬剤または生物学的製剤である、[6]に記載の予測方法。
[8]前記薬剤の投与は、免疫抑制剤の投与およびステロイド系薬剤の投与の組み合わせであり、前記免疫抑制剤は、シクロホスファミドであり、前記ステロイド系薬剤は、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンである、[6]に記載の予測方法。
[9]自己免疫疾患の非ヒトモデル動物に試験物質を投与するステップと、前記モデル動物の血液における遺伝子の発現量を指標として、前記試験物質の前記自己免疫疾患に対する治療効果を判定するステップと、を含む、自己免疫疾患に対して治療効果を有する物質のスクリーニング方法であって、前記遺伝子は、以下の(a−1)〜(a−59)および(b−1)〜(b−15)からなる群から選択される1種類または2種類以上の遺伝子である、スクリーニング方法。
(a−1)CLCをコードする遺伝子
(a−2)IFIT1をコードする遺伝子
(a−3)IFIT3をコードする遺伝子
(a−4)CCR3をコードする遺伝子
(a−5)HERC5をコードする遺伝子
(a−6)NGFRAP1をコードする遺伝子
(a−7)TNFSF10をコードする遺伝子
(a−8)FGL2をコードする遺伝子
(a−9)MX1をコードする遺伝子
(a−10)CCR1をコードする遺伝子
(a−11)EMR1をコードする遺伝子
(a−12)XIAP関連因子−1をコードする遺伝子
(a−13)OASLをコードする遺伝子
(a−14)OAS1をコードする遺伝子
(a−15)IFIT5をコードする遺伝子
(a−16)WSB2をコードする遺伝子
(a−17)FFAR2をコードする遺伝子
(a−18)ISG15をコードする遺伝子
(a−19)HIST1H3Hをコードする遺伝子
(a−20)IFI6をコードする遺伝子
(a−21)CTSL1をコードする遺伝子
(a−22)GBP1をコードする遺伝子
(a−23)IRF7をコードする遺伝子
(a−24)HIST2H2BEをコードする遺伝子
(a−25)IFIH1をコードする遺伝子
(a−26)MMDをコードする遺伝子
(a−27)CD36をコードする遺伝子
(a−28)MT2Aをコードする遺伝子
(a−29)PSMB9をコードする遺伝子
(a−30)PLSCR1をコードする遺伝子
(a−31)OAS2をコードする遺伝子
(a−32)EIF2AK2をコードする遺伝子
(a−33)LTBをコードする遺伝子
(a−34)MS4A4Aをコードする遺伝子
(a−35)ADMをコードする遺伝子
(a−36)OAS3をコードする遺伝子
(a−37)SLAMF7をコードする遺伝子
(a−38)DDX58をコードする遺伝子
(a−39)GNG11をコードする遺伝子
(a−40)TSC22D1をコードする遺伝子
(a−41)HIST1H2BDをコードする遺伝子
(a−42)IFITM3をコードする遺伝子
(a−43)UBE2L6をコードする遺伝子
(a−44)H2BFSをコードする遺伝子
(a−45)CATをコードする遺伝子
(a−46)SCO2をコードする遺伝子
(a−47)PSME2をコードする遺伝子
(a−48)STAT1をコードする遺伝子
(a−49)MTHFD2をコードする遺伝子
(a−50)MT1Xをコードする遺伝子
(a−51)TGFAをコードする遺伝子
(a−52)GPR109Bをコードする遺伝子
(a−53)HIST1H3Dをコードする遺伝子
(a−54)IFI44Lをコードする遺伝子
(a−55)F13A1をコードする遺伝子
(a−56)CX3CR1をコードする遺伝子
(a−57)FCGR1Aをコードする遺伝子
(a−58)IL1Bをコードする遺伝子
(a−59)ARRB1をコードする遺伝子
(b−1)ADAM28をコードする遺伝子
(b−2)CEACAM8をコードする遺伝子
(b−3)COL9A2をコードする遺伝子
(b−4)DEFA4をコードする遺伝子
(b−5)LTFをコードする遺伝子
(b−6)SEC23Bをコードする遺伝子
(b−7)VSIG4をコードする遺伝子
(b−8)DEFA1をコードする遺伝子
(b−9)CD163をコードする遺伝子
(b−10)RUNDC3Aをコードする遺伝子
(b−11)CAMPをコードする遺伝子
(b−12)LCN2をコードする遺伝子
(b−13)HDAC9をコードする遺伝子
(b−14)CD24をコードする遺伝子
(b−15)IL1R2をコードする遺伝子
[10]前記(a−1)〜(a−59)から選択された1種類または2種類以上の遺伝子の発現量を指標とする方法であって、前記試験物質を投与してから所定の時間が経過した時の遺伝子の発現量が、その時より前の所定の時の遺伝子の発現量に比べて減少しているときに、前記試験物質が前記自己免疫疾患に対して治療効果があると判定する、[9]に記載のスクリーニング方法。
[11]前記(b−1)〜(b−15)から選択された1種類または2種類以上の遺伝子の発現量を指標とする方法であって、前記試験物質を投与してから所定の時間が経過した時の遺伝子の発現量が、その時より前の所定の時の遺伝子の発現量に比べて増加しているときに、前記試験物質が前記自己免疫疾患に対して治療効果があると判定する、[9]または[10]に記載のスクリーニング方法。
[12]前記自己免疫疾患は、血管炎症候群である、[9]〜[11]のいずれかに記載のスクリーニング方法。
[13]前記血管炎症候群は、MPO−ANCA関連血管炎である、[12]に記載のスクリーニング方法。
[14]自己免疫疾患を治療するための医薬物または候補医薬物の効果を判定するためのオリゴ/ポリヌクレオチドアレイであって、支持体と、前記支持体に固定された2種類以上のオリゴ/ポリヌクレオチドとを有し、前記2種類以上のオリゴ/ポリヌクレオチドは、以下の(c−1)〜(c−74)からなる群から選択される、オリゴ/ポリヌクレオチドアレイ。
(c−1)CLCをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−2)IFIT1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−3)IFIT3をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−4)CCR3をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−5)HERC5をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−6)NGFRAP1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−7)TNFSF10をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−8)FGL2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−9)MX1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−10)CCR1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−11)EMR1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−12)XIAP関連因子−1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−13)OASLをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−14)OAS1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−15)IFIT5をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−16)WSB2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−17)FFAR2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−18)ISG15をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−19)HIST1H3Hをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−20)IFI6をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−21)CTSL1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−22)GBP1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−23)IRF7をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−24)HIST2H2BEをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−25)IFIH1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−26)MMDをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−27)CD36をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−28)MT2Aをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−29)PSMB9をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−30)PLSCR1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−31)OAS2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−32)EIF2AK2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−33)LTBをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−34)MS4A4Aをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−35)ADMをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−36)OAS3をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−37)SLAMF7をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−38)DDX58をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−39)GNG11をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−40)TSC22D1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−41)HIST1H2BDをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−42)IFITM3をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−43)UBE2L6をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−44)H2BFSをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−45)CATをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−46)SCO2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−47)PSME2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−48)STAT1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−49)MTHFD2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−50)MT1Xをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−51)TGFAをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−52)GPR109Bをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−53)HIST1H3Dをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−54)IFI44Lをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−55)F13A1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−56)CX3CR1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−57)FCGR1Aをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−58)IL1Bをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−59)ARRB1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−60)ADAM28をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−61)CEACAM8をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−62)COL9A2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−63)DEFA4をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−64)LTFをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−65)SEC23Bをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−66)VSIG4をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−67)DEFA1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−68)CD163をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−69)RUNDC3Aをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−70)CAMPをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−71)LCN2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−72)HDAC9をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−73)CD24をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−74)IL1R2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
本発明の予測方法は、自己免疫疾患の被験者に対して治療を行うときに、その治療がその被験者に有効であるかどうかを予測するための方法であって、その被験者の血液における以下のa群およびb群からなる群から選択される1種類または2種類以上の遺伝子の発現量を指標として予測することを特徴とする。
(a−1)CLC(Charcot-Leyden crystal protein)をコードする遺伝子
(a−2)IFIT1(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1)をコードする遺伝子
(a−3)IFIT3(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3)をコードする遺伝子
(a−4)CCR3(chemokine (C-C motif) receptor 3)をコードする遺伝子
(a−5)HERC5(hect domain and RLD 5)をコードする遺伝子
(a−6)NGFRAP1(nerve growth factor receptor (TNFRSF16) associated protein 1)をコードする遺伝子
(a−7)TNFSF10(tumor necrosis factor (ligand) superfamily, member 10)をコードする遺伝子
(a−8)FGL2(fibrinogen-like 2)をコードする遺伝子
(a−9)MX1(myxovirus (influenza virus) resistance 1, interferon-inducible protein p78 (mouse))をコードする遺伝子
(a−10)CCR1(chemokine (C-C motif) receptor 1)をコードする遺伝子
(a−11)EMR1(egf-like module containing, mucin-like, hormone receptor-like 1)をコードする遺伝子
(a−12)XIAP関連因子−1(XIAP associated factor-1)をコードする遺伝子
(a−13)OASL(2'-5'-oligoadenylate synthetase-like)をコードする遺伝子
(a−14)OAS1(2',5'-oligoadenylate synthetase 1, 40/46kDa)をコードする遺伝子
(a−15)IFIT5(interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 5)をコードする遺伝子
(a−16)WSB2(WD repeat and SOCS box-containing 2)をコードする遺伝子
(a−17)FFAR2(free fatty acid receptor 2)をコードする遺伝子
(a−18)ISG15(ISG15 ubiquitin-like modifier)をコードする遺伝子
(a−19)HIST1H3H(histone cluster 1, H3h)をコードする遺伝子
(a−20)IFI6(interferon, alpha-inducible protein 6)をコードする遺伝子
(a−21)CTSL1(cathepsin L1)をコードする遺伝子
(a−22)GBP1(guanylate binding protein 1, interferon-inducible, 67kDa)をコードする遺伝子
(a−23)IRF7(interferon regulatory factor 7)をコードする遺伝子
(a−24)HIST2H2BE(histone cluster 2, H2be)をコードする遺伝子
(a−25)IFIH1(interferon induced with helicase C domain 1)をコードする遺伝子
(a−26)MMD(monocyte to macrophage differentiation-associated)をコードする遺伝子
(a−27)CD36(CD36 molecule (thrombospondin receptor))をコードする遺伝子
(a−28)MT2A(metallothionein 2A)をコードする遺伝子
(a−29)PSMB9(proteasome (prosome, macropain) subunit, beta type, 9 (large multifunctional peptidase 2))をコードする遺伝子
(a−30)PLSCR1(phospholipid scramblase 1)をコードする遺伝子
(a−31)OAS2(2'-5'-oligoadenylate synthetase 2, 69/71kDa)をコードする遺伝子
(a−32)EIF2AK2(eukaryotic translation initiation factor 2-alpha kinase 2)をコードする遺伝子
(a−33)LTB(lymphotoxin beta (TNF superfamily, member 3))をコードする遺伝子
(a−34)MS4A4A(membrane-spanning 4-domains, subfamily A, member 4)をコードする遺伝子
(a−35)ADM(adrenomedullin)をコードする遺伝子
(a−36)OAS3(2'-5'-oligoadenylate synthetase 3, 100kDa)をコードする遺伝子
(a−37)SLAMF7(SLAM family member 7)をコードする遺伝子
(a−38)DDX58(DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptide 58)をコードする遺伝子
(a−39)GNG11(guanine nucleotide binding protein (G protein), gamma 11)をコードする遺伝子
(a−40)TSC22D1(TSC22 domain family, member 1)をコードする遺伝子
(a−41)HIST1H2BD(histone cluster 1, H2bd)をコードする遺伝子
(a−42)IFITM3(interferon induced transmembrane protein 3 (1-8U))をコードする遺伝子
(a−43)UBE2L6(ubiquitin-conjugating enzyme E2L 6)をコードする遺伝子
(a−44)H2BFS(H2B histone family, member S)をコードする遺伝子
(a−45)CAT(catalase)をコードする遺伝子
(a−46)SCO2(SCO cytochrome oxidase deficient homolog 2 (yeast))をコードする遺伝子
(a−47)PSME2(proteasome (prosome, macropain) activator subunit 2 (PA28 beta))をコードする遺伝子
(a−48)STAT1(signal transducer and activator of transcription 1, 91kDa)をコードする遺伝子
(a−49)MTHFD2(methylenetetrahydrofolate dehydrogenase (NADP+ dependent) 2, methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase)をコードする遺伝子
(a−50)MT1X(metallothionein 1X)をコードする遺伝子
(a−51)TGFA(transforming growth factor, alpha)をコードする遺伝子
(a−52)GPR109B(G protein-coupled receptor 109B)をコードする遺伝子
(a−53)HIST1H3D(histone cluster 1, H3d)をコードする遺伝子
(a−54)IFI44L(interferon-induced protein 44-like)をコードする遺伝子
(a−55)F13A1(coagulation factor XIII, A1 polypeptide)をコードする遺伝子
(a−56)CX3CR1(chemokine (C-X3-C motif) receptor 1)をコードする遺伝子
(a−57)FCGR1A(Fc fragment of IgG, high affinity Ia, receptor (CD64))をコードする遺伝子
(a−58)IL1B(interleukin 1, beta)をコードする遺伝子
(a−59)ARRB1(arrestin, beta 1)をコードする遺伝子
(b−1)ADAM28(ADAM metallopeptidase domain 28)をコードする遺伝子
(b−2)CEACAM8(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8)をコードする遺伝子
(b−3)COL9A2(collagen, type IX, alpha 2)をコードする遺伝子
(b−4)DEFA4(defensin, alpha 4, corticostatin)をコードする遺伝子
(b−5)LTF(lactotransferrin)をコードする遺伝子
(b−6)SEC23B(Sec23 homolog B (S. cerevisiae))をコードする遺伝子
(b−7)VSIG4(V-set and immunoglobulin domain containing 4)をコードする遺伝子
(b−8)DEFA1(defensin, alpha 1)をコードする遺伝子
(b−9)CD163(CD163 molecule)をコードする遺伝子
(b−10)RUNDC3A(RUN domain containing 3A (also known as RPIP8))をコードする遺伝子
(b−11)CAMP(cathelicidin antimicrobial peptide)をコードする遺伝子
(b−12)LCN2(lipocalin 2 (oncogene 24p3))をコードする遺伝子
(b−13)HDAC9(histone deacetylase 9)をコードする遺伝子
(b−14)CD24(CD24 molecule)をコードする遺伝子
(b−15)IL1R2(interleukin 1 receptor, type II)をコードする遺伝子
血管炎症候群(MPO−ANCA関連血管炎)の重症患者20症例について、MPO−ANCA関連血管炎の標準的治療を開始する前と、治療を開始してから1週間後に各患者から採血して検体(末梢血10ml)を得た。ここで「MPO−ANCA関連血管炎の標準的治療」とは、メチルプレドニゾロンパルス療法(0.5〜1.0g/日、静注療法、3日間)またはプレドニゾロン経口投与(0.6〜1.0mg/kg/日または40〜60mg/日)と、シクロホスファミドパルス療法(0.5〜0.75/m2、静注療法、1回/月)またはシクロホスファミド経口投与(0.5〜2.0mg/kg/日または50〜100mg/日)との併用療法を意味し(非特許文献1参照)、メチルプレドニゾロンパルス療法またはプレドニゾロン経口投与の初日を「治療開始日」とした。
サンプルを得た20症例それぞれについて予後を調べたところ、図1に示すように、寛解が10例、軽快(改善)が3例、死亡が3例、その他が4例であった。そこで、寛解または軽快(改善)した13症例(26検体)において治療前後で1.5倍以上の有意(p<0.05)な発現変動を示した遺伝子を抽出した。その結果、8797遺伝子の中から、治療後に発現量が減少する59遺伝子(a群)と発現量が増加する15遺伝子(b群)の合計74遺伝子が抽出された(図2参照)。抽出された74遺伝子について遺伝子のクラスタリングを行ったところ、図3に示すように、治療後に発現量が減少する遺伝子(a群)と発現量が増加する遺伝子(b群)が明確に分かれた。抽出された74遺伝子の名称、発現変化(減少または増加)、発現変動量および有意確率(p値)を図4〜図6に示す。
(a−1)CLCをコードする遺伝子
(a−2)IFIT1をコードする遺伝子
(a−4)CCR3をコードする遺伝子
(a−11)EMR1をコードする遺伝子
(a−13)OASLをコードする遺伝子
(a−15)IFIT5をコードする遺伝子
(a−17)FFAR2をコードする遺伝子
(a−19)HIST1H3Hをコードする遺伝子
(a−21)CTSL1をコードする遺伝子
(a−24)HIST2H2BEをコードする遺伝子
(a−31)OAS2をコードする遺伝子
(a−33)LTBをコードする遺伝子
(a−35)ADMをコードする遺伝子
(b−1)ADAM28をコードする遺伝子
(b−2)CEACAM8をコードする遺伝子
(b−3)COL9A2をコードする遺伝子
(c−1)CLCをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−2)IFIT1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−3)IFIT3をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−4)CCR3をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−5)HERC5をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−6)NGFRAP1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−7)TNFSF10をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−8)FGL2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−9)MX1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−10)CCR1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−11)EMR1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−12)XIAP関連因子−1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−13)OASLをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−14)OAS1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−15)IFIT5をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−16)WSB2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−17)FFAR2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−18)ISG15をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−19)HIST1H3Hをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−20)IFI6をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−21)CTSL1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−22)GBP1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−23)IRF7をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−24)HIST2H2BEをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−25)IFIH1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−26)MMDをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−27)CD36をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−28)MT2Aをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−29)PSMB9をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−30)PLSCR1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−31)OAS2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−32)EIF2AK2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−33)LTBをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−34)MS4A4Aをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−35)ADMをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−36)OAS3をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−37)SLAMF7をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−38)DDX58をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−39)GNG11をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−40)TSC22D1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−41)HIST1H2BDをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−42)IFITM3をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−43)UBE2L6をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−44)H2BFSをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−45)CATをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−46)SCO2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−47)PSME2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−48)STAT1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−49)MTHFD2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−50)MT1Xをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−51)TGFAをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−52)GPR109Bをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−53)HIST1H3Dをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−54)IFI44Lをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−55)F13A1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−56)CX3CR1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−57)FCGR1Aをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−58)IL1Bをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−59)ARRB1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−60)ADAM28をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−61)CEACAM8をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−62)COL9A2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−63)DEFA4をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−64)LTFをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−65)SEC23Bをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−66)VSIG4をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−67)DEFA1をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−68)CD163をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−69)RUNDC3Aをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−70)CAMPをコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−71)LCN2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−72)HDAC9をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−73)CD24をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(c−74)IL1R2をコードする核酸にハイブリダイズしうるオリゴ/ポリヌクレオチド
(d−1)CLCに反応しうる抗体またはその断片
(d−2)IFIT1に反応しうる抗体またはその断片
(d−3)IFIT3に反応しうる抗体またはその断片
(d−4)CCR3に反応しうる抗体またはその断片
(d−5)HERC5に反応しうる抗体またはその断片
(d−6)NGFRAP1に反応しうる抗体またはその断片
(d−7)TNFSF10に反応しうる抗体またはその断片
(d−8)FGL2に反応しうる抗体またはその断片
(d−9)MX1に反応しうる抗体またはその断片
(d−10)CCR1に反応しうる抗体またはその断片
(d−11)EMR1に反応しうる抗体またはその断片
(d−12)XIAP関連因子−1に反応しうる抗体またはその断片
(d−13)OASLに反応しうる抗体またはその断片
(d−14)OAS1に反応しうる抗体またはその断片
(d−15)IFIT5に反応しうる抗体またはその断片
(d−16)WSB2に反応しうる抗体またはその断片
(d−17)FFAR2に反応しうる抗体またはその断片
(d−18)ISG15に反応しうる抗体またはその断片
(d−19)HIST1H3Hに反応しうる抗体またはその断片
(d−20)IFI6に反応しうる抗体またはその断片
(d−21)CTSL1に反応しうる抗体またはその断片
(d−22)GBP1に反応しうる抗体またはその断片
(d−23)IRF7に反応しうる抗体またはその断片
(d−24)HIST2H2BEに反応しうる抗体またはその断片
(d−25)IFIH1に反応しうる抗体またはその断片
(d−26)MMDに反応しうる抗体またはその断片
(d−27)CD36に反応しうる抗体またはその断片
(d−28)MT2Aに反応しうる抗体またはその断片
(d−29)PSMB9に反応しうる抗体またはその断片
(d−30)PLSCR1に反応しうる抗体またはその断片
(d−31)OAS2に反応しうる抗体またはその断片
(d−32)EIF2AK2に反応しうる抗体またはその断片
(d−33)LTBに反応しうる抗体またはその断片
(d−34)MS4A4Aに反応しうる抗体またはその断片
(d−35)ADMに反応しうる抗体またはその断片
(d−36)OAS3に反応しうる抗体またはその断片
(d−37)SLAMF7に反応しうる抗体またはその断片
(d−38)DDX58に反応しうる抗体またはその断片
(d−39)GNG11に反応しうる抗体またはその断片
(d−40)TSC22D1に反応しうる抗体またはその断片
(d−41)HIST1H2BDに反応しうる抗体またはその断片
(d−42)IFITM3に反応しうる抗体またはその断片
(d−43)UBE2L6に反応しうる抗体またはその断片
(d−44)H2BFSに反応しうる抗体またはその断片
(d−45)CATに反応しうる抗体またはその断片
(d−46)SCO2に反応しうる抗体またはその断片
(d−47)PSME2に反応しうる抗体またはその断片
(d−48)STAT1に反応しうる抗体またはその断片
(d−49)MTHFD2に反応しうる抗体またはその断片
(d−50)MT1Xに反応しうる抗体またはその断片
(d−51)TGFAに反応しうる抗体またはその断片
(d−52)GPR109Bに反応しうる抗体またはその断片
(d−53)HIST1H3Dに反応しうる抗体またはその断片
(d−54)IFI44Lに反応しうる抗体またはその断片
(d−55)F13A1に反応しうる抗体またはその断片
(d−56)CX3CR1に反応しうる抗体またはその断片
(d−57)FCGR1Aに反応しうる抗体またはその断片
(d−58)IL1Bに反応しうる抗体またはその断片
(d−59)ARRB1に反応しうる抗体またはその断片
(d−60)ADAM28に反応しうる抗体またはその断片
(d−61)CEACAM8に反応しうる抗体またはその断片
(d−62)COL9A2に反応しうる抗体またはその断片
(d−63)DEFA4に反応しうる抗体またはその断片
(d−64)LTFに反応しうる抗体またはその断片
(d−65)SEC23Bに反応しうる抗体またはその断片
(d−66)VSIG4に反応しうる抗体またはその断片
(d−67)DEFA1に反応しうる抗体またはその断片
(d−68)CD163に反応しうる抗体またはその断片
(d−69)RUNDC3Aに反応しうる抗体またはその断片
(d−70)CAMPに反応しうる抗体またはその断片
(d−71)LCN2に反応しうる抗体またはその断片
(d−72)HDAC9に反応しうる抗体またはその断片
(d−73)CD24に反応しうる抗体またはその断片
(d−74)IL1R2に反応しうる抗体またはその断片
本発明のスクリーニング方法は、自己免疫疾患のモデル動物に試験物質を投与するステップと、前記試験物質の前記自己免疫疾患に対する治療効果を判定するステップとを含む、自己免疫疾患に対して治療効果を有する物質のスクリーニング方法であって、前記モデル動物から採取したサンプルにおける上記a群およびb群からなる群から選択される1種類または2種類以上の遺伝子の発現量を指標として前記試験物質の治療効果を判定することを特徴とする。
(a−1)CLCをコードする遺伝子
(a−2)IFIT1をコードする遺伝子
(a−4)CCR3をコードする遺伝子
(a−11)EMR1をコードする遺伝子
(a−13)OASLをコードする遺伝子
(a−15)IFIT5をコードする遺伝子
(a−17)FFAR2をコードする遺伝子
(a−19)HIST1H3Hをコードする遺伝子
(a−21)CTSL1をコードする遺伝子
(a−24)HIST2H2BEをコードする遺伝子
(a−31)OAS2をコードする遺伝子
(a−33)LTBをコードする遺伝子
(a−35)ADMをコードする遺伝子
(b−1)ADAM28をコードする遺伝子
(b−2)CEACAM8をコードする遺伝子
(b−3)COL9A2をコードする遺伝子
本発明のオリゴ/ポリヌクレオチドアレイは、支持体と、前記支持体に固定された2種類以上のオリゴ/ポリヌクレオチドとを有するオリゴ/ポリヌクレオチドアレイであって、前記オリゴ/ポリヌクレオチドは、上記c群から選択されることを特徴とする。
血管炎症候群(MPO−ANCA関連血管炎)の患者25症例について、MPO−ANCA関連血管炎の標準的治療(前述)を開始する前と、治療を開始してから1週間後に各患者から採血して検体(末梢血10ml)を得た。これら50検体のそれぞれからPAXgene Blood RNA system(日本ベクトン・ディッキンソン株式会社)を用いてRNAを抽出した。
(LDA解析)
a群およびb群の74遺伝子のうちp値が小さい44遺伝子(a−1〜a−36、b−1〜b−8:ターゲット遺伝子)および精度管理のための4遺伝子(内在性コントロール遺伝子)のプライマー/プローブセットを充填した384ウェルプレート(TaqMan Low Density Arrays:アプライドバイオシステムズ社)を準備した。用いた内在性コントロール遺伝子は、以下の4遺伝子である。
・ACTB(Actin, beta)遺伝子
・GAPDH(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase)遺伝子
・18S(Ribosomal RNA 18S)をコードする遺伝子
・HPRT1(Hypoxanthine phosphoribosyltransferase)遺伝子
シグナル値(相対的発現量)=2−ΔΔCt
48遺伝子のうち内在性コントロール遺伝子として用いたACTB遺伝子を除く47遺伝子から16遺伝子を無作為に選択し、選択した遺伝子のシグナル値(2−ΔΔCt)を説明変数とし、同一症例の予後を目的変数として重回帰分析(最小二乗法)を実施した。このとき、予後を表す「寛解」を「0」、「非寛解」を「1」と設定したダミー変数を目的変数とした。
[回帰式25]
予後=0.146798412
+(−0.051782469)×(ADAM28遺伝子の2−ΔΔCt)
+(1.256153098)×(ADM遺伝子の2−ΔΔCt)
+(0.231899078)×(CCR3遺伝子の2−ΔΔCt)
+(0.639838691)×(CLC遺伝子の2−ΔΔCt)
+(0.078500847)×(COL9A2遺伝子の2−ΔΔCt)
+(1.294981065)×(CTSL1遺伝子の2−ΔΔCt)
+(−0.886331118)×(EMR1遺伝子の2−ΔΔCt)
+(−0.440652266)×(FFAR2遺伝子の2−ΔΔCt)
+(−0.839871298)×(HIST1H3H遺伝子の2−ΔΔCt)
+(−0.666723272)×(HIST2H2BE遺伝子の2−ΔΔCt)
+(−0.9782333)×(IFIT1遺伝子の2−ΔΔCt)
+(0.656838725)×(IFIT5遺伝子の2−ΔΔCt)
+(−0.40414372)×(LTB遺伝子の2−ΔΔCt)
+(−0.015477967)×(CEACAM8遺伝子の2−ΔΔCt)
+(0.390821135)×(OAS2遺伝子の2−ΔΔCt)
+(0.555560415)×(OASL遺伝子の2−ΔΔCt)
16遺伝子の発現量を指標とする上記予測式を用いて、前述の25症例について予後を予測した。各遺伝子のΔΔCt値を算出する際には、ACTB遺伝子を内在性コントロール遺伝子とし、同一症例の治療前の全血RNAを基準サンプルとした。
Claims (7)
- 治療を受けたMPO−ANCA関連血管炎の被験者から採取された血液における遺伝子の発現量を指標として、前記被験者に対する前記治療の効果を予測する材料を提供する方法であって、
前記遺伝子は、以下の(a−1)〜(a−35)および(b−1)〜(b−3)からなる群から選択される1種類または2種類以上の遺伝子である、
治療の効果を予測する材料を提供する方法。
(a−1)CLCをコードする遺伝子
(a−2)IFIT1をコードする遺伝子
(a−4)CCR3をコードする遺伝子
(a−11)EMR1をコードする遺伝子
(a−13)OASLをコードする遺伝子
(a−15)IFIT5をコードする遺伝子
(a−17)FFAR2をコードする遺伝子
(a−19)HIST1H3Hをコードする遺伝子
(a−21)CTSL1をコードする遺伝子
(a−24)HIST2H2BEをコードする遺伝子
(a−31)OAS2をコードする遺伝子
(a−33)LTBをコードする遺伝子
(a−35)ADMをコードする遺伝子
(b−1)ADAM28をコードする遺伝子
(b−2)CEACAM8をコードする遺伝子
(b−3)COL9A2をコードする遺伝子 - 前記(a−1)〜(a−35)から選択された1種類または2種類以上の遺伝子の発現量を指標とする方法であって、前記治療を受けてから所定の時間が経過した時の遺伝子の発現量が、その時より前の所定の時の遺伝子の発現量に比べて減少しているときに、前記治療が前記被験者に対して有効であると予測する材料を提供する、請求項1に記載の治療の効果を予測する材料を提供する方法。
- 前記(b−1)〜(b−3)から選択された1種類または2種類以上の遺伝子の発現量を指標とする方法であって、前記治療を受けてから所定の時間が経過した時の遺伝子の発現量が、その時より前の所定の時の遺伝子の発現量に比べて増加しているときに、前記治療が前記被験者に対して有効であると予測する材料を提供する、請求項1に記載の治療の効果を予測する材料を提供する方法。
- 前記(a−1)〜(a−35)および(b−1)〜(b−3)からなる群の16種類すべての遺伝子の発現量を指標とする、請求項1に記載の治療の効果を予測する材料を提供する方法。
- 前記治療は、薬剤の投与である、請求項1に記載の治療の効果を予測する材料を提供する方法。
- 前記薬剤は、免疫抑制剤、ステロイド系薬剤または生物学的製剤である、請求項5に記載の治療の効果を予測する材料を提供する方法。
- 前記薬剤の投与は、免疫抑制剤の投与およびステロイド系薬剤の投与の組み合わせであり、
前記免疫抑制剤は、シクロホスファミドであり、
前記ステロイド系薬剤は、メチルプレドニゾロンまたはプレドニゾロンである、
請求項5に記載の治療の効果を予測する材料を提供する方法。
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