JP2014074724A - Her−2発現の測定による患者の反応を判定する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】治療、特に、癌治療に対する患者の反応を判定するか、または他の形で評価する方法が提供される。方法は、HER2マーカーが、単独で、またはHER3マーカーなど他のバイオマーカーと共に存在するか、または不在であるかについて試料を解析することを包含する。特定の例では、まず、HER2が陽性の患者を判定し、次いで、第2のバイオマーカー(例えば、HER3マーカー)の存在または不在を用いることをによって、これをさらに層別化することにより、可能な無増悪期間を決定することができる。加えて、データを用いて、治療レジメンに対する患者の反応を追跡し、特定のレジメンを用いる患者の治療について予測される成功を評価し、治療レジメンの効果を判定し、または、臨床試験のための均質群を創出するために、患者を類別することができる。
【選択図】図1
Description
本願は、米国特許法第119条(e)項の下、2009年1月15日に出願された米国仮特許出願第61/145,029号の利益を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、Her−2作用剤による治療が、癌患者に奏効する可能性があるかどうかを判定する方法を提供する。該方法は、HER3マーカーの存在または不在など、別のバイオマーカーを用いて、HER2陽性患者をさらに層別化することにより、HER2陽性患者のサブクラスの可能な無増悪期間を提供する。
Her−2など、個々の細胞表面受容体の発現レベルが、バイオマーカーとして用いられている。Her−2の過剰発現を検出し、Her2作用剤、例えば、トラスツズマブによる治療が正当化されるかどうかを判定するのに、従来の免疫組織化学(IHC)解析、または蛍光in situハイブリダイゼーション(FISH)解析が用いられてきた。また、特許文献1は、癌のバイオマーカーとしてのHer−2発現について記載している。しかし、2つの異なる試験において、トラスツズマブ治療が実際に奏効したのは、Her−2を過剰発現する患者の20%または35%に過ぎない。非特許文献1;非特許文献2;および非特許文献3を参照されたい。さらに、転移性乳癌状況でのトラスツズマブと化学療法との組合せについての他の試験においても、トラスツズマブ組合せ療法が実際に奏効したのは、Her−2を過剰発現する患者の約50%に過ぎない。非特許文献4を参照されたい。
(項目1)
被験体に由来する生物学的試料におけるHer−2またはHer−2ホモ二量体のうちの少なくとも1つの量の相対レベルを、Her−2作用剤による治療が前記被験体に奏効する可能性についての予後診断と関連付ける方法であって、
(a)前記被験体のがんに由来する生物学的試料において、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの少なくとも1つの量を検出するステップと、
(b)前記Her−2またはHer−2ホモ二量体の量を、Her−2作用剤による治療が前記被験体に奏効する可能性についての予後診断と関連付けるステップと
を含む方法。
(項目2)
がんが、転移性乳がん、または原発性早期乳がん(すなわち、アジュバント療法)のうちの少なくとも1つである、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの前記量が、第1の閾値レベル以上であれば、前記Her−2作用剤が奏効する可能性があると前記被験体が予後診断される、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの前記量が、前記第1の閾値レベルより高い第2の閾値レベル以上であれば、前記Her−2作用剤が奏効する可能性がないと前記被験体が予後診断される、項目1に記載の方法。
(項目5)
複数の患者試料を、少なくとも3つのサブグループに分割することにより所定の量を創出し、第1のサブグループは、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体が低レベルである試料を含み、前記低レベルは、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの量が第1の閾値レベル以下であることを含み、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの量が前記第1の閾値を上回る前記試料は、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体が高レベルである試料を含み、次いで、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体が高レベルである前記試料を、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの量が、前記第1の閾値レベルより高い第2の閾値レベル以上である試料を含む極めて高いサブグループと、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの量が、前記第1の閾値レベル以上であり、かつ、前記第2の閾値レベル以下である試料を含む中程度に高いサブグループとの2つのサブグループに分割する、項目1に記載の方法。
(項目6)
試料におけるタンパク質間相互作用の量を測定および/または定量化することが可能なアッセイを用いて前記Her−2ホモ二量体の量を測定する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記Her−2が中程度に高いサブグループを、少なくとも1つの他のバイオマーカーを発現するサブグループにさらに細分化する、項目5に記載の方法。
(項目8)
前記少なくとも1つの他のバイオマーカーが、FOXM1、PRAME、Bc12、STK15、CEGP1、Ki−67、GSTM1、CA9、PR、BBC3、NME1、SURV、GATA3、TFRC、YB−1、DPYD、GSTM3、RPS6KB1、Src、Chk1、ID1、EstR1、p27、CCNB1、XIAP、Chk2、CDC25B、IGF1R、AK055699、P13KC2A、TGFB3、BAGI1、CYP3A4、EpCAM、VEGFC、pS2、hENT1、WISP1、HNF3A、NFKBp65、BRCA2、EGFR、TK1、VDR、Contig51037、pENT1、EPHX1、IF1A、CDH1、HIFlα、IGFBP3、CTSB、Her3、DIABLO、VEGF、CD31、KDR、またはp95のうちの少なくとも1つを含む、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記少なくとも1つの他のバイオマーカーのレベルに基づき、前記Her−2が中程度量である試料および/または前記Her−2が高量である試料を、少なくとも2つのサブグループに分割することにより所定の量を作製する、項目7に記載の方法。
(項目10)
前記中程度に高いサブグループを、Her−3発現に基づきさらに分割し、ここで、高レベルは、Her−3が第1の閾値レベルを上回ることを含み、低レベルは、Her−3が第2の閾値レベルを下回ることを含み、前記Her−2作用剤は、前記少なくとも1つのHer−2および/もしくはHer−2二量体が中程度に高レベルであり、かつ、Her−3が低レベルである被験体に奏効する可能性があり、かつ/または前記Her−2作用剤は、前記少なくとも1つのHer−2および/もしくはHer−2二量体が中程度に高レベルであり、かつ、Her−3が高レベルである被験体に奏効する可能性がないかもしくは可能性が低い、項目9に記載の方法。
(項目11)
前記Her−3発現が、Her−3、Her−3ホモ二量体、またはHer−3/Her−2ヘテロ二量体を含む、項目10に記載の方法。
(項目12)
試料におけるタンパク質間相互作用の量を測定および/または定量化することが可能なアッセイを用いて前記Her−3ホモ二量体および/またはHer−2/Her−3ヘテロ二量体の量を測定する、項目11に記載の方法。
(項目13)
がんを有し、Her−2作用剤により治療されている被験体に重要事象が生じる可能性があるかどうかを予測する方法であって、
(a)前記被験体のがんに由来する生物学的試料において、Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの少なくとも1つの量を検出するステップと、
(b)前記Her−2またはHer−2ホモ二量体の量を、前記被験体に重要事象が生じる可能性と関連付けるステップと
を含む方法。
(項目14)
前記がんが、転移性乳がん、または原発性早期乳がん(すなわち、アジュバント療法)のうちの少なくとも1つである、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記重要事象が、前記がんに関する診断と、初回の診断、前記がんの1つの病期からより進行した病期への増悪、転移性疾患への増悪、再発、手術、または死亡のうちの少なくとも1つとの間の期間の短縮である、項目13に記載の方法。
(項目16)
前記重要事象が生じうる間の時間経過を予測するステップをさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目17)
前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの前記量が、第1の閾値レベル以下であれば、前記重要事象は、前記Her−2作用剤が前記被験体に奏効する可能性が低いことである、項目13に記載の方法。
(項目18)
前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの前記量が、前記第1の閾値レベルより高い第2の閾値レベル以上であれば、前記Her−2作用剤が前記被験体に奏効する可能性がないと前記被験体が予後診断される、項目13に記載の方法。
(項目19)
複数の患者試料を、少なくとも3つのサブグループに分割することにより所定の量を創出し、第1のサブグループは、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体が低レベルである試料を含み、前記低レベルは、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの量が第1の閾値レベル以下であることを含み、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの量が前記第1の閾値以上である試料は、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体が高レベルである試料を含み、次いで、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体が高レベルである前記試料を、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの量が、前記第1の閾値レベルより高い第2の閾値レベル以上である試料を含む極めて高いサブグループと、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの前記少なくとも1つの量が、前記第1の閾値レベル以上であり、かつ、前記第2の閾値レベル以下である試料を含む中程度に高いサブグループとの2つのサブグループに分割する、項目13に記載の方法。
(項目20)
試料におけるタンパク質間相互作用の量を測定および/または定量化することが可能なアッセイを用いて前記Her−2ホモ二量体の量を測定する、項目13に記載の方法。
(項目21)
前記中程度量であるサブグループを、少なくとも1つの他のバイオマーカーを発現するサブグループにさらに細分化する、項目13に記載の方法。
(項目22)
前記少なくとも1つの他のバイオマーカーが、FOXM1、PRAME、Bc12、STK15、CEGP1、Ki−67、GSTM1、CA9、PR、BBC3、NME1、SURV、GATA3、TFRC、YB−1、DPYD、GSTM3、RPS6KB1、Src、Chk1、ID1、EstR1、p27、CCNB1、XIAP、Chk2、CDC25B、IGF1R、AK055699、P13KC2A、TGFB3、BAGI1、CYP3A4、EpCAM、VEGFC、pS2、hENT1、WISP1、HNF3A、NFKBp65、BRCA2、EGFR、TK1、VDR、Contig51037、pENT1、EPHX1、IF1A、CDH1、HIFlα、IGFBP3、CTSB、Her3、DIABLO、VEGF、CD31、KDR、またはp95を含む、項目21に記載の方法。
(項目23)
前記Her−2が中程度に高い試料を、前記少なくとも1つの他のバイオマーカーのレベルみ基づき、重要事象が生じる時間経過が異なる可能性がある、少なくとも2つのサブグループに分割することにより所定の量を作製する、項目21に記載の方法。
(項目24)
被験体に由来する生物学的試料におけるHer−2またはHer−2ホモ二量体のうちの少なくとも1つの量の相対レベルを、Her−2作用剤による治療が前記被験体に奏効する可能性についての予後診断と関連付けるためのキットであって、
(a)前記被験体のがんに由来する生物学的試料において、前記Her−2またはHer−2ホモ二量体のうちの少なくとも1つの量を検出するための試薬と、
(b)前記Her−2またはHer−2ホモ二量体の量を、Her−2作用剤による治療が前記被験体に奏効する可能性についての予後診断と関連付けるための指示書と
を含むキット。
本発明は、以下の非限定的な図を参照することにより、よく理解されうる。
Pearse、1980年、「Histochemistry. Theory and applied」、第4版、Churchill Livingstone、Edinburghにおいて、指針が示されている。
B−(L−E)k
[式中、Bは、結合部分であり;Lは、切断可能な結合であり;Eは、分子タグである]により表わすことができる。ホモジニアスアッセイでは、切断可能な結合Lが、易酸化結合であり得、より好ましくは、それが一重項酸素により切断されうる結合である。部分「−(L−E)k」は、単一の結合化合物が、切断可能な結合を介して複数の分子タグを結合させうることを示す。一態様では、kが1以上の整数であるが、他の実施形態では、kが数百を超える、例えば、100〜500の場合もあり、または、kが数百を超えて最大数千もの数である、例えば、500〜5000の場合もある。通常、複数の異なる種類の結合化合物の各々は、異なる分子タグEを有する。切断可能な結合、例えば、易酸化結合と、分子タグEとは、通常の化学反応によりBに結合している。
Chem. 13巻:1002〜1012頁; Giese、1983年、Anal.
Chem. 2巻:165〜168頁;ならびに米国特許第4,650,750号;同第5,360,819号;同第5,516,931号;および同第5,602,273号を参照されたい)において記載される電気泳動タグを含みうる。
Therapeutic Drug Carrier Syst. 10巻:197〜252頁により開示される増感剤である。増感剤の場合と同様、特定の実施形態では、固相支持体の表面に共有結合または非共有結合により結合させるか、または固相支持体の本体に組み込むことにより、光増感剤を、固相支持体と会合させることができる。一般に、光増感剤は、必要量の一重項酸素を達成するのに必要な量で、支持体と会合させる。一般に、光増感剤の量は、日常的な方法により、経験的に決定される。
抗体、VERATAG(登録商標)抗体、ビオチンおよび分子はさみ
モノクローナル抗体である、HER2の細胞質ドメインに対するAb8およびHER2のC末端に対するAb15を、Lab Visionから購入した。VERATAG(登録商標)レポーター(Pro11およびPro14)およびストレプトアビジンをコンジュゲートしたメチレンブルー(「分子はさみ」)を以前記載されたプロトコールに従って合成し、精製した(例えば、任意の図を含め、上記、および本明細書に参照により組み込まれている米国特許第7,105,308号を参照されたい)。抗体−VERATAG(登録商標)コンジュゲートおよび抗体−ビオチンコンジュゲート、すなわち、Ab8−Pro11およびAb−15−ビオチンを、sulfo−NHS−LC−LC−ビオチン(Pierce )を製造者のプロトコールに従ってリンカーとして使用して作製し、コンジュゲート産物をHPLC(Agilent)によって精製した。
細胞培養、固定、処理およびパラフィン包埋
4つの乳癌細胞系である、MDA−MB−468、MCF−7、MDA−MB−453およびSKBR−3をAmerican Type Cell Culture Collectionから購入した。全ての細胞系を、37℃、5%CO2において、ダルベッコ改変イーグル培地(Dulbecco’s modified Eagle medium(DMEM)):F12(50:50)、10%FBS、1%PSQ(10%ウシ胎仔血清、1%ペニシリン−ストレプトマイシン)および2mMのL−グルタミンで維持した。各細胞系につき少なくとも10個の150mmの培養皿で細胞をほぼ集密になるまで増殖させた。培地を取り除いた後、細胞を冷たい1×PBSで1回洗浄し、各皿に10%NBF(中性緩衝ホルマリン)15mLを加えた。細胞を4℃で一晩(>16時間)固定した。固定液を取り除いた後、残りの固定液で掻き取ることによって細胞を回収し、3200×gで15分間遠心分離した。細胞ペレットをゴム製のOリングに移し、濾紙で包み、処理カセットに置いた。処理するために自動Tissue−Tek処理装置を使用した。簡単に記載すると、細胞ペレットを、濃度を次第に上昇させたアルコール、Clear−rite(キシレン代替品)、およびパラフィンに曝露させた。処理後、パラフィン包埋ステーション(paraffin embedding station)を使用してペレットをブロックに包埋した。細胞ペレットを処理するために使用した全ての溶媒は、Richard−Allen Scientificから入手した。
乳房組織、固定、処理およびパラフィン包埋
Her−2発現レベルが異なる凍結乳房組織をBiooptionsから購入した。組織の塊(0.9〜1.9グラム)を10%NBFに、4℃で約24時間固定し、細胞系ペレットについて記載した通り、処理し、パラフィン包埋した。
顕微鏡切片作成法
ミクロトーム(LEICA)を用いて厚さ7μmの切片を切り取り、連続番号を付した正電荷を帯びたガラススライド(VWR)に置いた。スライドを30分間風乾し、次いで、60℃に設定した加熱したオーブンで1時間焼いた。全ての試料スライドを将来のアッセイのために4℃で貯蔵した。
免疫組織化学検査およびH&E染色
Ventana Discovery XTシステムで、製造者の説明書に従ってHer−2についての免疫組織化学検査を行った。Her−2に対する一次抗体(CB11)および他の試薬はVentanaから購入した。FFPE乳房組織のH&G染色を標準のプロトコールに従って行った。
ホルマリン固定パラフィン包埋された細胞系および乳房組織における、Her−2 VERATAG(登録商標)アッセイ
FFPE試料を、一連の溶媒を使用して脱パラフィン/再水和させた。簡単に記載すると、スライドをキシレン(2×、5分)、100%エタノール(2×、5分)、70%エタノール(2×、5分)および脱イオン水(2×、5分)に順次浸漬した。再水和した試料の熱誘導性エピトープ回復(Heat−induced epitope retrieval)を、1×クエン酸バッファー(pH6.0)(Lab Vision)250mLを含有する皿中で、電子レンジ(Spacemaker II、GE)を使用して行った:出力10で3分、次に出力3で10分。室温で20分間冷却した後、スライドを脱イオン水で1回すすいだ。疎水性ペン(Zymed)を使用してスライドに疎水性の円を描いて試薬をスライド上に保持した。次いで、1×PBS中1%マウス血清、1.5%BSAおよびプロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤のカクテル(Roche)を含有するブロッキングバッファーで試料を1時間ブロッキングした。吸引してブロッキングバッファーを取り除いた後、ブロッキングバッファーで調製した、VERATAG(登録商標)をコンジュゲートした抗体およびビオチンをコンジュゲートした抗体の混合物(どちらの濃度も4μg/mL)を加え、結合反応物を加湿チャンバー内、4℃で振とうしながら一晩インキュベートした。抗体混合物を吸引し、試料を、1×PBS中0.25%TritonX−100を含有する洗浄バッファーで洗浄し、ストレプトアビジンをコンジュゲートしたメチレンブルーを1×PBS中、2.5μg/mLの濃度で加えた。抗体およびストレプトアビジン−光増感剤コンジュゲートの濃度は、細胞系および乳房組織の試料の両方を使用して、シグナル特異性およびアッセイの読み取りのダイナミックレンジに基づいて全て最適化した。室温で1時間インキュベートした後、ストレプトアビジンメチレンブルー試薬を吸引し、試料を洗浄バッファーで1回洗浄した後、脱イオン水を3回交換して洗浄した。0.01×PBS中、3pMのフルオレセインおよび2種のCE内部マーカー(MFおよびML)を含有するイルミネーションバッファーを試料切片に加えた。電子冷却ブロック(electronic ice cube)(Torrey Pine
Scientific)を備えた自家のLEDアレイイルミネーターを使用して、結合したVERATAG(登録商標)を約4℃で光活性化切断によって遊離させた。遊離したVERATAG(登録商標)レポーターを含有するCE試料を上記スライド上の組織切片から採取し、CE試料の遊離したVERATAG(登録商標)レポーターを、30℃で6kV、50秒のCE注入条件下、ABI3100 CE機器(22cmのキャピラリーアレイ;Applied Biosystems)で分離し、検出した。
データ分析
VERATAG(登録商標)Informerソフトウェアを使用してVERATAG(登録商標)の同定および定量化を行った(例えば、任意の図面を含め、参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第2007/0203408−A1号を参照されたい)。未加工のCE電気泳動図においてVERATAG(登録商標)シグナルを分析するために、2種のCE内部マーカーである、MF(最初のマーカー)およびML(最後のマーカー)を使用して、VERATAG(登録商標)ピークを、それらの電気泳動移動度、または2種のマーカーに対する移動時間t、すなわち[t(VERATAG(登録商標))−t(MF)]/[t(ML)−t(MF)]に従って同定した。次いで、同定されたVERATAG(登録商標)ピークを、各VERATAG(登録商標)についてピーク面積を算出することによって定量化した。組織切片からのVERATAG(登録商標)回収におけるばらつき、およびキャピラリーアレイにわたるCE注入効率および/または検出感度における処理のばらつきを補正するために、フルオレセイン(3pM)をイルミネーションバッファーおよびVERATAG(登録商標)回収バッファーに含め、各試料の処理における内部参照対照として一緒に電気泳動した。次いで、各VERATAG(登録商標)ピーク面積を、VERATAG(登録商標)ピーク(VERATAG(登録商標)ピーク面積)を内部フルオレセインピーク(フルオレセインピーク面積/1pM)に対して面積正規化することによってRFUまたはRPAとして報告し、それは濃度(pM)の単位を有した。VERATAG(登録商標)アッセイによって検出された標的タンパク質についての最終的な定量化の項は、同様の試料についてのRPA(pM)または可変の腫瘍試料に対するRPA*IB 容積/TA(=相対ピーク面積×試料切片にローディングされたイルミネーションバッファーの容積(IB)÷腫瘍面積mm2(RPA*IB 容積/TA=pモル/L*L/mm2=pモル/mm2)のいずれかとすることができる。
試料切片サイズの滴定および腫瘍面積の推定
VERATAG(登録商標)アッセイの、同じ試料被検物における標的タンパク質を定量化する能力を評価するために、スライド上の7μmに切り取った細胞系試料の切片サイズをかみそりの刃を用いて連続的に滴定し、また、異なる数の、ミクロトームで切り取った乳房組織切片を、その組織材料の各滴定のため1枚のスライドに捕捉した。VERATAG(登録商標)アッセイ後、細胞系のスライドを風乾し、フォトスキャンした。ImageJソフトウェアを使用してスキャンされた画像についてmm2単位の試料の切片面積を測定し、算出した。乳房組織試料について、VERATAG(登録商標)アッセイ後のスライドをH&E染色し、マウント媒体(Richard−Allan Scientific)でマウントした。組織試料の腫瘍内容物が認定病理学者によってマーカーペンを使用して画定され、mm2単位の腫瘍内容物の面積を、細胞系試料と同じ様式でImageJソフトウェアで測定し、算出した。
FFPE細胞に対するVERATAG(登録商標)アッセイの開発
FFPE VERATAG(登録商標)アッセイの概要を図1に示す。アッセイを開始する前に、ヒト乳癌の細胞系または腫瘍組織からFFPEミクロトーム切片を作製し、上記の通りガラススライドに焼き付けた。FFPE細胞系またはFFPE腫瘍組織切片を標準のキシレン/エタノール/水プロトコールによって脱パラフィンし、再水和させ、次いで熱誘導性抗原回復に供し、その後VERATAG(登録商標)アッセイに供した。VERATAG(登録商標)をコンジュゲートした抗体とビオチンをコンジュゲートした抗体の対を加えてVERATAG(登録商標)アッセイを開始し、その後洗浄し、ストレプトアビジンをコンジュゲートした光増感剤(すなわち、SA−メチレンブルー、SA−MB)と一緒にインキュベートした。細胞系および腫瘍切片を670nmの光照射に曝露させ、その間に、ビオチン抗体に結合した光増感剤により、バッファー溶液で、溶存酸素が反応性の高い一重項状態の酸素(O2)に変換された。これは吸収、項間交差およびO2産生によって起こる。
VERATAG(登録商標)抗体およびアッセイの最適化
VERATAG(登録商標)アッセイを近接フォーマット(proximity format)で開発するのに適した抗体対を同定して、個々の抗体について、非近接の、直接VERATAG(登録商標)遊離条件下での相対的な親和性および特異性、ならびに近接条件下でのK1/2および飽和濃度を決定した。抗体滴定を、VERATAG(登録商標)をコンジュゲートしたAb8−Pro11またはAb15−Pro11を用い、陽性Her−2発現FFPE細胞系(SKBR−3)および陰性Her−2発現FFPE細胞系(MDA−MB−468)に対して、VERATAG(登録商標)を遊離させるために飽和濃度(200μM)のO2増感剤メチレンブルーを利用して行った。濃度を上昇させた結合抗体からのこの非近接のPro11 VERATAG(登録商標)の遊離は、抗体の相対的な親和性を反映する。Ab8−Pro11に対する多パラメータカーブフィッティングの結果が、KD=6〜8μg/mL(40〜50nM)である単一結合部位と最も一致し、KD=2〜3μg/mL(12〜18nM)であるAb15−Pro11の単一結合部位と類似している。陰性対照のMDA−MB−468から、Ab8−Pro11の非特異的結合が総SK−BR−3シグナルの<4%であると推定することができ、一方、Ab15−Pro11の非特異的結合は約10%であることが推定される。
転移性乳癌患者におけるHer−2およびHer−3分類の適用
MBC患者のコホートにおいてVERATAG(登録商標)アッセイを行った。このコホート(N=103)は、International Serum Her2/neu Study Group(ISHSG)から得られ、Liptonコホートと称される。中心の場所(central location)−オーストリアのUniversity of Viennaにおいて、一人の病理学者によって患者に対してIHCが行われ、患者はIHC3+または2+/FISH陽性であった。患者103人から、99人が中心でのFISH測定(central FISH measurement)を受け、98人がH2T測定を受け、79人がH3T測定を受けた。このようにして選択された79人の患者のうち、H2T≧1.14のFISH陰性であった3人を除外した。したがって、患者76人の最終的な試験群を試験した。
早期状況(すなわち、アジュバント療法)の乳癌患者におけるHer−2およびHer−3分類の適用
FinHer(Joensuuら、N Engl J Med 2006、J Clin Oncol 2009)は、早期化学療法(すなわち、アジュバント療法)に加えたトラスツズマブの臨床的利益を示しているいくつかの前向き無作為化臨床試験の1つである。本発明者らは、トラスツズマブの臨床的利益と、HERmarkアッセイによって決定された定量的なHER2タンパク質発現(H2T)との間の関連を調査した。HERmarkアッセイのために適切な浸潤性腫瘍組織を有するFinHer試験の浸潤性乳癌の899症例からのホルマリン固定されたパラフィン包埋(FFPE)組織を含めた。これらのうち196が、CISHによりHER−2陽性であった。この試験において、HER2陽性癌を有する患者(n=232)を、化学療法と同時にトラスツズマブ投与を9週間受けるか、化学療法単独を受けるかに無作為に割り当てた。この試験において、本発明者らは、トラスツズマブ治療または対照に無作為化されたHER2陽性癌の患者に焦点を置いた。位置走査分析を行って、非常に高いH2Tの群を識別する最適なカットオフを同定した。図9に示している通り、H2T値が非常に高い(logH2T≧2.21;≧125.9HERmark単位)患者には、対照と比較して、化学療法にトラスツズマブを加えた治療の利益はなかったが(TDRについて、HR=1.23、P=0.75、OSについて、HR=1.05、P=0.95)、H2T値が<125.9の患者には利益があった(TDRについて、HR=0.52、P=0.05、OSについて、HR=0.48、P=0.1)。
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- 本願明細書に記載された発明。
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