JP2009269906A - 抗炎症活性を有するラクトバチルス分離株及びそれらの利用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】上記菌株を自然界から選別し、食品工業発展研究所(FIRDI)の生物資源保存研究センター(BCRC)にそれぞれ受託番号BCRC 910355及びBCRC 910340として、そして中国典型培養物保蔵センター(CCTCC)にそれぞれ受託番号CCTCC M 207153及びCCTCC M 207154で寄託した。それらと継代培養した後世代について、食品及び医薬品への応用例を示した。
【選択図】なし
Description
本出願は2008年4月30日に提出した台湾出願第097115882号の優先権を請求する。
1.本発明の分野
本発明は抗炎症性活性及び有益なプロバイオティック性質を有する2種類のラクトバチルス(Lactobacillus)分離株、即ちラクトバチルス サケイ(Lactobacillus sakei)GMNL−76及びラクトバチルス ロイテリ(Lactobacillus reuteri)GMNL−89に関し、それらは食品工業発展研究所(the Food Industry Research and Development Institute(FIRDI))の生物資源保存研究センター(Biosource Collection and Research Center(BCRC))にそれぞれ受託番号BCRC 910355及びBCRC 910340として、そして中国典型培養物保蔵センター(the China Center for Type Culture collection(CCTCC))にそれぞれ受託番号CCTCC M 207153及びCCTCC M 207154で寄託した。当該2種類の単離株及びそれらの継代培養した後世代は種々な食品生産物の製造及びリウマチ性関節炎のような炎症に関連する疾患を治療及び/又は軽減するための医薬組成物の製造に使用できる。
サイトカインは炎症、組織修復、細胞増殖、線維化、血管形成及び免疫反応を含んでいる数多くの重要な生物的プロセスに関与していることが知られている。それゆえ、サイトカインは自己免疫疾患にて重要な役割を果たしている。
従って、第一の態様では本発明は抗炎症性活性を有するLactobacillus種の分離菌株を提供し、当該分離した菌株は、
(i)(a)食品工業発展研究所(the Food Industry Research and Development Institute(FIRDI))の生物資源保存研究センター(Biosource Collection and Research Center(BCRC))に受託番号BCRC 910355として、中国典型培養保蔵センター(China Center for Type Culture Collection(CCTCC))に受託番号CCTCC M 207153として寄託したラクトバチルス サケイ GMNL−76、及び
(b)食品工業発展研究所(the Food Industry Research and Development Institute(FIRDI))の生物資源保存研究センター(Biosource Collection and Research Center(BCRC))に受託番号BCRC 910340として、中国典型培養保蔵センター(China Center for Type Culture Collection(CCTCC))に受託番号CCTCC M 207154として寄託したラクトバチルス ロイテリ GMNL−89、から選択した寄託菌株、又は(ii)当該寄託菌株(i)の継代培養した後世代である。
関節リウマチは全身的慢性疾患である。しかしながら、臨床的に使用されている薬物は関節リウマチを効果的に治療することができない。更に、当該薬剤を長期使用すると望ましくない副作用を誘導することがある。
(i)以下から選択した少なくとも1種類の寄託した菌株:
(a)食品工業発展研究所(the Food Industry Research and Development Institute(FIRDI))の生物資源保存研究センター(Biosource Collection and Research Center(BCRC))に受託番号BCRC910355として寄託し、中国典型培養物保蔵センター(the China Center for Type Culture collection(CCTCC))に受託番号CCTCC M 207153で寄託したラクトバチルス サケイ GMNL−76;及び
(b)食品工業発展研究所(the Food Industry Research and Development Institute(FIRDI))の生物資源保存研究センター(Biosource Collection and Research Center(BCRC))に受託番号BCRC910340として寄託し、中国典型培養物保蔵センター(the China Center for Type Culture collection(CCTCC))に受託番号CCTCC M 207154で寄託したラクトバチルス ロイテリ GMNL−89;又は
(ii)当該寄託菌株(i)の継代培養した後世代、を含む。
(実施例)
A.試験を行った菌株の出所及び調製
出願人は2002年1月にChina Medicine University Hospital(台中,台湾)にて多くの健康な成人の胃腸管から試料を採取した。Lactobacillusの約400の分離株を当該試料から選択した。関節炎リウマチの治療において可能性があるプロバイオティックスを探すために、出願人は抗炎症性活性に関してIL−10を選択標識として用いて分離した菌株を分析した。
6〜8週齢の雌BALB/cマウスを、CO2を用いて屠殺し、当該脾臓を取り出して滅菌したガラス棒で擂り潰した。擂り潰した後、得た脾臓組織をFicoll−PagueTM PLUS(17−1441−03、Amersham Biosciences)により容量比1:1にて密度勾配遠心分離法(720g×20分、4℃未満)にかけた。そののち、赤血球を除去してそれによりマウス脾臓単球が得られるようにし、当該細胞の濃度を、10%牛血清(FBS)を含むRPMI 1640培地を用いて4×106細胞/mLに調整した。
96穴培養プレートの各穴に、項目Bで調製した脾臓単球の4×106細胞/mLの試料100μLを添加した。当該試料を実験群、標準対照群及び陽性対照群に分割した。当該実験群において、各穴に更に項目Aで調製した試験細菌溶液の20μLを加えた。標準対照群では、各穴には更に10%FBSを含むRPMI 1640培地20μLを加えた。当該陽性対照群では、各穴に更にリポポリサッカライド(LPS)(Escherichia coli,serotype055:B5,Sigma)を加えた。培養器中で(37℃、5%CO2)24時間の間培養したのち、各穴の培養溶液を取り出して遠心分離した。
マウスIL−10 OptEIATMセット(BD Bioscience,Cat.No.555252)を用いた酵素結合免疫測定法(ELISA)を行うために当該上澄み液100μLを取り出した。当該実験は各群について2回繰り返した。
ELISA単位(%)=[(A−C)/(B−C)]×100
この式で、A=Lactobatillus分離株のOD405値
B=陽性対照群のOD405値;そして
C=標準対照群のOD405値。
当該実験菌株全体のうち46菌株は、マウス脾臓単球によるより多くのIL−10分泌を刺激した。当該実験結果は表1に示す。
A.ヒトPBMCsの調製
実験の目的に適するか検査したヒト白血球濃度(台湾献血センター)をFicoll−PaqueTM PLUS(17−1441−03、Amersham Bioscience)により容量比1:1で4℃にて密度勾配遠心分離(720g,20分間)にかけた。そののち、当該赤血球を取り除いてそれによりヒトPBMCsを得て、当該細胞濃度を10%PBS含有RPMI 1640培地を用いて4×106細胞/mLに調整した。
Lactobacillus分離株GMNL−19、GMNL−76、GMNL−78、GMNL−89、GMNL−94、GMNL−101及びGMNL−161のヒトPBMCsによるIL−10の分泌を刺激する能力の評価は、実施例1の項目Cに関連して説明した操作手順に基本的に基づいている。1×108細胞/mLの濃度を有する試験細菌溶液20μLを実験群として使用し、項目Aで調製したヒトPBMCsの試料の100μL及びヒトIL−10 OptEIATMセット(BD Bioscience,Cat.No.555157)を用いた場合に差異が存在する。
Lactobacillus分離株であるGMNL−19、GMNL−76、GMNL−78、GMNL−89、GMNL−94、GMNL−101及びGMNL−161のヒトPMBCsによるIFN−γ分泌の刺激能力を以下の記述に従って分析した。
ELISA単位(%)=[(A−C)/(B−C)]×100
この式で、A=Lactobatillus分離株のOD405値
B=内部陽性対照群のOD405値;そして
C=標準対照群のOD405値である。
Lactobacillus分離株であるGMNL−19、GMNL−76、GMNL−78、GMNL−89、GMNL−94、GMNL−101及びGMNL−161で刺激されたヒトPBMCsIL−10及びINF−γ分泌の結果はそれぞれ表2及び表3に示した。
材料及び方法:
Laboratory Animal Center、National Applied Research Laboratories(Taiwan)から購入した雄LEW/SsNNarlラット(6週齢、体重200〜250g)を以下の実験で使用した。全ての動物は、温度25±1℃で相対湿度60±5%に保ち、明12時間にした隔離された空調室で飼育した。当該動物は十分な水と飼料が摂食でき、試験環境で1週間馴化させた。動物の扱い及び当該実験プロトコルはLaboratry Animal Committee,Taiwanの基準に適合していた。
Bacto Lactobacillus MRSブロス培地(DIFCO,Cat.No.0881)にLactobacillus分離株であるGMNL−76及びGMNL−89をそれぞれ接種した。当該分離株は37℃で増殖が飽和するまで嫌気的に培養した。3,000rpmで15分間遠心分離したあと、当該沈殿物を1×PBS(pH7.2)の2mLと1mLで2回それぞれ洗浄し、次いでそれにPBS1mLを加えた。当該細菌溶液の濃度はOD600を用いて測定した。当該測定した濃度は約1.0×1010細胞/mLであった。当該細菌溶液は次に使用するために−80℃で保存した。
関節炎の誘導はY.Kameyama等がBone 35(2004)948〜956に記述した方法を少し修正した方法を用いて実施した。牛II型コラーゲン(略してCII)(Sigma−Aldrich,Cat.No.C1188)を0.05M酢酸に溶解させ、2mg/mLの濃度を有するCII溶液とした。CII溶液100μLと完全フロインドアジュバント(CFA)100μLからなるCII乳化物を作成した。その後、当該CII乳化物の200μLをラットの尾に経皮的に注射した。当該ラットは最初の免疫付与後21日目にブースター注射を行った。
ラットを無作為に3群の実験群(GMNL−76、GMNL−89及びプラセボ群)と対照群を含む4群(各群当たりn=6)に分けた。当該対照群を除いて、本実施例の項目Cで説明した方法により他の全ての群のラットに関節炎誘発を行った。
IL−10濃度の評価は、本実施例の項目Dで得たラット血清及びラットIL−10 OptEIATMセット(BD Bioscience PharMingen,San Diego,CA,Cat.No.2611KI)を使用したのを除き、原則的に実施例1の項目Cで説明した操作手順に基づいていた。
ラットでの関節炎の評価は、Bone 35(2004)948〜956でKameyama等が説明した方法に基づいていた。具体的には、各ラットの4肢の関節における腫脹及び肥大のような変化を記録し、0〜4の尺度で各肢を評点化して定量した:0は関節炎徴候なし;1は1肢が腫脹;2は3肢より多くで腫脹;肢全体が腫脹;4は全ての関節が重度の腫脹及び湾曲で、通常の歩行が妨げられる。
SPSS統計ソフトウェア(バージョン10.0)を用いて統計分析を行った。当該試験をした動物の全数が30未満なので、当該実験データは試料分布に関して、対照群、GMNL−76群、GMNL−89群及びプラセボ群の間の差異の評価はノンパラメトリック統計法(Mann−Whitney U試験としても知られている)を用いて分析した。当該実験データは平均±標準偏差(統計有意差、p<0.05)で表した。
8連続週の間飼育したラット血清中のIL−10、IFN−γ及びTNF−αの濃度をそれぞれ表4及び図1から3にて示す。これに加えて、関節炎の評価の評点結果を表4にまとめている。
1:全てのデータはMann−Whitney U検定を用いて分析した。
2:各ラットに関する関節炎の程度の評点は4肢における関節に関する全評点を集計して計算した。
3:*:プラセボ群と比較してp<0.05。
A.予備試験:
Lactobacillus分離株であるGMNL−76及びGMNL−89に対して行った予備試験の項目には:グラム染色、形態的観察、カタラーゼ試験、移動性、好気性及び嫌気性条件での増殖が含まれる。
滅菌条件下で、分離株GMNL−76及びGMNL−89のおのおのを1mLのBacto Lactobacilli MRSブロス培地(DIFCO,Cat.No.0881)に植えつけ、37℃で一夜培養した。その後、当該細菌溶液を13,000rpmで1分間遠心分離し、次いで上澄み液の除去を行った。残された沈澱のおのおのを200μLのddH2Oに懸濁し、次いで13,000rpmで1分間遠心分離して上澄み液を除去した。この工程はもう一度繰り返した。最後に遠心分離でこうして得た細胞沈殿物のおのおのをddH2Oの200μLに懸濁した。
PAFプライマー
Lactobacillus分離株であるGMNL−76及びGMNL−89の種を16S rDNA配列を用いて分析及び確認を行った後、本実施例の項目Bで得たLactobacillus分離株であるGMNL−76及びGMNL−89のゲノムDNAsを鋳型として使用して、以下のヌクレオチド配列を有していてM.de Angelis等(2001)がApplied and Environmental Microbiology,67:2011〜2020で報告した10−merのプライマーLac P2を表6で示した反応条件下でPCRを実施するために選んだ。
Lac P2プライマー
1.ラクトバチルス サケイ亜種sakei,BCRC 12933(ATCC 31063に相当;酢漬けキャベツから単離);
2.ラクトバチルス サケイ亜種carnosus,BCRC 17500(LMG 17302に相当;生ソーセージから単離);
3.ラクトバチルス ロイテリ,BCRC 14625(ATCC 23272及びDSM 20016に相当;ヒト糞便から単離);
4.ラクトバチルス ロイテリ,BCRC 16090(DSM 20015に相当;堆肥から単離);
5.ラクトバチルス ロイテリ,BCRC 16091(DSM 20053に相当;ヒト糞便から単離);
6.ラクトバチルス ロイテリ,BCRC 17476(JCM 1081に相当;ニワトリの腸から単離);及び
7.ラクトバチルス ロイテリ,BCRC 17478(JCM 2762に相当;発酵糖蜜から単離)。
1.Lactobacillus分離株GMNL−76の同定と特性化:
(i)当該予備試験の結果によると、本分離株はグラム陽性、非運動性、カタラーゼ陰性及びオキシダーゼ陰性であり、好気性及び嫌気性で成長する。
(i)予備試験の結果によれば、本分離株はグラム陽性、非運動性、カタラーゼ陰性及びオキシダーゼ陰性であり、好気性及び嫌気性で成長する;
IL−10の濃度の評価は実施例1の項目Cで説明した操作手順に基本的に基づいていて、本発明のLactobacillus分離株であるGMNL−76とGMNL−89及び7種類の既知菌株を、当該実験を実施するのに使用した。こうして得たOD405値は、次に標準IL−10の異なる既知濃度に対するそれらのOD405値をプロットして前もって作成した相関曲線に基づきpg/mLで表す濃度に変換した。各菌株に対する実験は2回繰り返し、実験データは平均±標準偏差で表した。
以下の表7はGMNL−76、GMNL−89及び7種類の既知菌株で刺激されたラット脾臓単球によるIL−10の分泌結果を示す。
1.MRSブロス(pH=3)
MRS粉末(BD,Cat.No.288130)55gをRO水1Lに溶解して十分撹拌し、次いで1M HClにてpH値を3に調整して、121℃で15分滅菌をした。得られたブロスは冷却したあと、次なる使用まで保存した。
55gのMRS粉末を1LのRO水に溶解して十分に混合することでMRSブロス培地を得た後、121℃で15分間滅菌を行った。当該MRSブロス培地の温度が約45℃まで下がったときに、2gの雄牛胆汁粉末(Sigma)を加えて十分混合すると0.2%(w/v)の雄牛胆汁を含んだMRSブロス培地が得られ、それは次いで0.5μmの孔を有する紙を用いてろ過した。
55gのMRS粉末を1LのRO水中に溶解した。MRS粉末が完全に溶解した後に15gのアガロース粉末を加えた。こうして形成した混合物は次に1L血清フラスコに注ぎ、121℃で15分間の滅菌を行った。当該混合物の温度が45℃まで低下したとき、約15〜20mLの混合物を滅菌操作条件下で各ペトリ皿に加えた。得られた混合物を冷却して次の使用のために凝固させた。
A.酸耐性試験:
MRSブロス培地(pH=3)の27mLに実施例1の項目Aで得た試験細菌溶液3mLを植え付けて、それとともに混合し、次いで37℃で3時間培養した。そののち、当該培養液の1mLを取り出して滅菌水にて連続的希釈を行い、その後にスプレッドプレート法(10−9〜10−1)を行った。そののち、生存する細菌数を計数した。
酸耐性試験の終了後、当該培養液の残り29mLを4,000rpmで15分間遠心分離した。当該上澄み液を除去し、滅菌水30mLを加えて細菌を懸濁させた。それに引き続き、4,000rpmで15分間の遠心分離を行い、上澄み液を除去することで酸性MRSブロス培地を取除いた。次に、雄牛胆汁0.2%を含有するMRSブロス培地30mLを用いて当該細菌を分散させ、次いでこうして作成した培養液を37℃で3時間培養した。そののち、当該培養液1mLを取り出し、滅菌水を用いて連続希釈して、そしてスプレッドプレート法(10−9〜10−1)を行った。生存細菌数を計数した。
模擬ヒト代謝プロセスを行った後のLactobacillus GMNL−76及びGMNL−89の増殖を以下の表8に示す。
Claims (4)
- (i)以下から選ばれる寄託菌株、
(a)食品工業発展研究所(FIRDI)の生物資源保存研究センター(BCRC)に受託番号BCRC 910355で、中国典型培養物保蔵センター(CCTCC)に受託番号CCTCC M 207153で寄託したラクトバチルス サケイ GMNL−76、及び
(b)食品工業発展研究所(FIRDI)の生物資源保存研究センター(BCRC)に受託番号BCRC 910340で、中国典型培養物保蔵センター(CCTCC)に受託番号CCTCC M 207154で寄託したラクトバチルス ロイテリ GMNL−89;又は
(ii)当該寄託菌株(i)の継代培養した後世代、
であることを特徴とする、分離したラクトバチルス菌株。 - 請求項1の分離したラクトバチルス菌株を特徴とする、抗炎症性活性を有する医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口投薬形態に製造されることを特徴とする、請求項2の医薬組成物。
- 食用材料及び請求項1の分離されたラクトバチルス菌株を特徴とする、食品生産物。
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