JP2009254260A - 反応処理装置 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】加熱部13は、ヒータ20と温度検出素子21を含み、温度検出素子21による検出温度情報に基づいてヒータの温度を制御するCPU24とを有し、CPU24における処理は、温度サイクルを含み、温度サイクルはディネーチャ処理における第1の温度保持制御と、ディネーチャ処理からアニーリング処理に遷移する降温処理における降温制御とアニーリング処理における第2の温度保持制御と、アニーリング処理からエクステンション処理に遷移する第1の昇温処理における第1の昇温制御と、エクステンション処理における第3の温度保持制御と、エクステンション処理からディネーチャ処理に遷移する第2の昇温処理における第2の昇温制御と、を含む。
【選択図】図4
Description
このようにして得られるPCR増幅産物をリアルタイムでモニタリングして前記微量核酸の定量分析を行うこともできる。
温度制御が不十分である場合には、無関係なDNA配列を増幅してしまったり、増幅が全く見られなかったりする。
また、微小領域の発熱制御として半導体素子等を用いることも行われており、半導体素子を用いることにより複数のヒータ素子をマトリクス状に配列することができる。特許文献3にマトリクス配列に関する技術が開示されている。特許文献4にPCRの反応制御に関する技術が開示されている。
熱拡散によりヒータ(A)1とヒータ(B)2の中間点Xの温度が上昇している。さらにヒータ(A)1のピーク温度(ピークA)よりもヒータ(B)2のピーク温度(ピークB)の温度のほうが高くなっている。これはヒータ(B)2はヒータ(A)1およびヒータ(C)3の両方から熱拡散の影響を受けるためである。
ヒータに対して行った設定温度よりも実際の温度が高くなり、温度制御が正確にできなくなってしまう。
熱拡散の影響が起こらないようにヒータ間の間隔を広げるとマトリクス全体の面積が大きくなってしまう。
マトリックス上に配置されたヒータを個別に制御する場合、その配置された場所により熱拡散の度合いが異なり個別の温度制御が困難になる。
添付図面に示された各実施形態は、本発明に係る代表的な実施形態の一例を示したものであり、これにより本発明の範囲が狭く解釈されることはない。
以下に使用する図面では、説明の便宜上、装置の構成等については簡素化して示している。
このように、反応処理装置10は、複数の反応領域14を有するウェル基板11と、反応領域14を加熱する加熱部13と、を備えている。
冷却部15は吸熱源として、ペルチェ素子を用いている。冷却部15が吸熱される過程において蓄積される熱量を放出するために放熱器16が設置されている。
反応領域14は、複数の反応を行うことができるため、たとえば、反応領域14ごとに反応条件を変化させて網羅的な解析を行うこともできる。
このような構成とすることで、各半導体発熱素子20を一括制御することができる。
制御パラメータには、反応方式、1サイクル時間や保持時間等の時間に関するもの、アニール温度等の各種温度に関するもの、ヒータの制御オン、オフ、ループ回数、制御フェーズ、ヒータ出力値等が含まれる。
ここで、本実施形態の基本的なフィードバック制御の動作について図6のフローチャートに関連付けて説明する。
そして、制御パラメータとして制御フェーズデータを格納する(S30)。
図8は本実施形態の制御処理(フェーズ)の一覧を示している。
ここで、PCR反応処理制御の動作について図7のフローチャートに関連付けて説明する。
まず、制御中フェーズであるか否かの判定を行う(S120)。
制御中フェーズでない場合には、制御フェーズの種類を確認する(S130)。
そして、温度測定用ポテンショメータを設定する(S190)。
そして、AD値を受信する(S200)。
そして、ヒータ制御量計算処理を行う(S210)。
そして、ヒータ制御処理を行う(S220)。
そして、ペルチェ制御処理を行う(S230)。
ここで、温度測定用ポテンショメータ設定フェーズの動作について図9に関連付けて説明する。
選定されたヒータの温度を測定するためヒータと同じセル内の温度検出素子に接続された温度測定用ポテンショメータを設定する(S320)。
温度測定用ポテンショメータの設定が終了後、制御パラメータをADデータ取得フェーズへ変更する(S330)。
ここで、ADデータ取得フェーズの動作について図10のフローチャートに関連付けて説明する。
AD変換終了後、アナログディジタルコンバータよりディジタルデータを取得する(S350)。
データを取得後、制御フェーズをヒータ制御計算フェーズへ変更する(S360)。
ここで、ヒータ制御量計算処理フェーズの動作について図11のフローチャートに関連付けて説明する。
制御サブフェーズとは、ヒータ出力を算出する際に、PCR反応における制御ステップを示すものである。
図12は、本実施形態における制御サブフェーズの一例を示している。
現在の温度と目標温度に違いがある場合、目標温度と現在温度と差よりヒータの最適なヒータ出力値を計算する(S440)。
現在の温度と目標温度に違いがない場合、制御サブフェーズが温度保持フェーズであるかどうかを判断する(S450)。
制御サブフェーズが温度保持フェーズである場合、制御サブフェーズを次のフェーズに変更し制御パラメータへ格納する(S480)。
制御サブフェーズが温度保持フェーズでないまたは、ステップS440が終了またはステップS450が終了した場合、ヒータ出力を制御パラメータへ格納する(S460)。
S430からS460のステップを制御するヒータの数だけ繰り返す(S420)。
制御フェーズをペルチェ制御フェーズに変更する(S470)。
ここで、ペルチェ制御フェーズの動作について図13のフローチャートに関連付けて説明する。
目標ペルチェ温度と現在ペルチェ温度よりペルチェ出力を計算する(S520)。
ステップS510、S520で取得したペルチェ設定温度と現在のペルチェ温度からペルチェの最適温度を設定する(S530)。
ペルチェ設定温度を制御パラメータへ格納する(S540)。
制御フェーズをヒータ制御フェーズに変更する(S550)。
ここで、ヒータ制御フェーズの動作について図14のフローチャートに関連付けて説明する。
各ヒータに設定値を出力する(S620)。
具体的な出力方法を図4に関連付けて説明すると、CPU24はディジタル値としてディジタルポテンショメータ23へ出力する。ディジタルポテンショメータ23と電流制御回路22によって、加熱部13は所定の温度に制御される。
図1のような熱拡散が起こった場合、温度検出素子21が設定値以上の発熱であることを観測し、ヒータ20の設定値を速やかに変更することができる。またヒータ20個々に温度検出素子21を備え、かつ個々に独立して制御をおこなっているため、マトリックス構成した場合においても場所によらず、すべてのヒータ20が正確に制御できる。
PCR法を採用する反応処理装置としては、たとえば遺伝子発現量を検出するリアルタイムPCR装置がある。
この場合、半導体素子として薄膜トランジスタ(Thin Film Transistor、以下TFTと称することがある)を使用することがコスト面、製造プロセスなどから好適である。
ただし、TFTは一般に、単結晶の半導体素子と比較して、より製造ばらつきや経時変化が大きいことが知られている。
ただし、大きなガラス基板に均一にレーザエネルギーを照射することは容易ではなく、ポリシリコンの結晶化の状態が基板内の場所によってばらつきを生ずることが避けられない。この結果、同一基板上に形成したTFTでも、そのVth(しきい値)が場所によって数百mV、場合によっては1V以上ばらつくこともまれではない。このようなTFTを使用する場合、既存の技術では高精度かつ高信頼なPCR反応装置を構成することが困難である。
そこで、以下に示す実施形態においては、透明絶縁基板上の形成された薄膜トランジスタを用いて高精度な温度制御な可能なPCR装置を実現するための、熱制御マトリクス装置を実現している。
以下、熱制御マトリクス装置の実施形態として、発熱量が制御可能な加熱部(発熱部)として適用可能なヒータマトリクス装置、温度検出部として適用可能な温度検出マトリクス、蛍光検出部として適用可能な蛍光検出マトリクス装置、温度検出マトリクス装置の機能と蛍光検出部としての機能を併せ持つ温度蛍光検出マトリクス装置、ヒータマトリクス装置の機能と温度検出マトリクス装置の機能とを併せ持つヒータ温度検出マトリクス装置、およびヒータマトリクス装置の機能と温度蛍光マトリクス装置としての機能を併せ持つヒータ温度蛍光検出マトリクス装置、を例にとり順を追って説明する。
図15は、本発明の実施形態に係るヒータマトリクス装置の一構成例を示す図である。
走査線駆動回路103は、走査線WSL101〜WSL10mを順次選択してパルス駆動する。走査線駆動回路103は、走査線WSL101〜WSL10mを駆動することにより、ヒータユニット110が発熱量情報を取得するタイミングを制御する。
走査線駆動回路103は、ヒータユニット110における発熱量情報の書き込み終了後、走査線WSL101〜WSL10mを非選択にすることで、信号電流と同じ電流値の駆動電流を各発熱部(ヒータユニット)に流し続けることができる。
このようにして、前記各ヒータユニット110に所望の大きさの電流を流すことができ、その結果、所望の熱量を発生させることができる。
換言すれば、ヒータユニット110の発熱量は、書き込まれる発熱量情報により制御される。
なお、図において、符号gはトランジスタのゲートを、符号dはドレインを、符号sはソースを示している。符号CsはキャパシタC111の容量を示している。
スイッチSW111が、信号電流Isigが伝搬されるデータ線DTLとノードND113との間に接続されている。スイッチSW112がノードND111とノードND112との間に接続されている。スイッチSW113がノードND111と電源電位VDDとの間に接続されている。
キャパシタC111は、第1電極がノードND112に接続され、第2電極がノードND113(または接地電位GND)に接続されている。
スイッチSW113は、走査線WSL101〜WSL10mのレベルに応じて、スイッチSW111,SW112と相補的にオン、オフされる。
キャパシタC111が、走査線が非選択となった後も発熱量情報を保持する保持部として機能する。
そして、トランジスタT111およびスイッチSW113が、書き込まれた発熱量情報に基づいて電流を流し、それに応じた熱量を発生する駆動部として機能する。
そして、トランジスタT111とスイッチSW113の抵抗成分によって発生するジュール熱を熱源として使用することができる。
なお、トランジスタT111をnチャネルとしたのは一例であり、本発明ではpチャネルのトランジスタも適宜使用することができる。
その結果、信号電流Isigの値に応じたゲート・ソース間の信号電圧Vgsが発生する。
Isig = μ・Cox・W/L/2・(Vgs−Vth)2 (1)
Idrv = μ・Cox・W/L/2・(Vgs−Vth)2 (2)
図19の回路の場合、ノードND112とデータ線DTLとの接続関係は、図16の場合と、スイッチSW111、ノードND111を介するか否かで、回路動作的には、図16と等価である。
図19に示す回路は、図16に示す回路と同様に、信号書き込み時にはスイッチSW111とスイッチSW112をオン状態にし、スイッチSW113をオフ状態とする。
そして、発熱動作時には、スイッチSW111とスイッチSW112をオフ状態にし、スイッチSW113をオン状態とする。
図19の回路も図16の回路と同様の機能を発揮することができる。
図20の回路の場合、トランジスタT111のソースsが電源電位VDD(ノードND113)に接続され、ドレインdがノードND111に接続され、スイッチSW113がノードND111と接地電位GNDとの間に接続されている。
図20の回路は、原理的には図16の回路と共通するものであり、同様の機能を発揮することができる。
図21の回路の場合、トランジスタT111はnチャネルトランジスタであるが、トランジスタT111のドレインdが電源電位VDDに接続され、ドレインdがノードND111に接続され、スイッチSW113がノードND111と接地電位GNDとの間に接続されている。
図21の回路は、ゲート・ドレイン間を短絡した状態で信号電流Isigを流し、それに応じて発生したゲート・ソース間電圧VgsをキャパシタC111に保持させるという動作原理は、図16の回路と共通するものであり、同様の機能を発揮することができる。
トランジスタT114のゲートがノードND114に接続され、ドレインがノードND113に接続され、ソースが接地電位GNDに接続されている。そして、スイッチSW114はノードND113とノードND114との間に接続され、キャパシタC112の第1電極がノードND114に接続され、第2電極が接地電位GNDに接続されている。
この回路の動作を以下に説明する。
たとえば、トランジスタT111については、図16の回路と同様に、書き込み時と駆動時とでトランジスタT111のドレイン・ソース間電圧Vdsは一般に一致しない。
しかし、たとえば駆動時のドレイン・ソース間電圧Vdsが大きい場合、信号電流Isigよりも駆動電流Idrvの方が大きくはなるものの、トランジスタT112が飽和状態で動作していれば(言い換えれば、定電流源に近い動作をしていれば)、その微分抵抗は非常に大きい値となる。
これら3個のトランジスタT113〜T115のゲートが走査線WSLに共通に接続される。そして、この走査線WSLが低レベルのときに信号書き込み動作を行い、高レベルのときに駆動動作を行うようにさせることができる。
後述するように、本発明において、トランジスタT113,T114,T115の各ゲートを共通接続しない形態とすることもできるが、構造が簡易である点で図22の回路図とすることが好適である。
図23の回路では、トランジスタT4にリーク電流が生じた場合、リーク電流によってキャパシタC111に保持された電圧が変化する。そのため、正しい発熱状態を維持することができない状況が発生する場合がある。
同様に、3個以上のトランジスタを直列に接続することや、トランジスタT113,T115について複数のトランジスタを接続する構成とすることも可能である。
図26は、図25のヒータユニットを有するヒータマトリクス装置の構成例を示す図である。
ヒータマトリクス装置100Aは、図15の構成に加えて、トランジスタT115を駆動するための駆動走査線DSL101〜DSL10mおよび駆動線駆動回路104を有する。
書き込み終了後(即ち、書き込み走査線を高レベルとした後)は、任意のタイミングで駆動走査線DSL101〜DSL10mを高レベルとすることで、発熱動作させることができる。
なお、このような動作によって発熱が間欠的になるのを避けたい場合は、発熱量情報が書き込まれてから次の発熱量情報が書き込まれるまでの期間内で、発熱・発熱の停止を複数回繰り返せば、より時間的に安定な発熱が可能である。
信号書き込み時は電源電圧VDDを低レベルにすればダイオードD111がオフ状態となり、駆動時は電源電圧VDDを高レベルにすればダイオードD111がオン状態となるので、ダイオードD111はスイッチとして動作させることができる。
したがって、図27に示す回路構成は、図25に示す回路構成等とも同様の機能を有することができる。
トランジスタT116のドレインとゲート同士が接続され、その接続点がノードND111、ND112に接続され、トランジスタT116のソースが接地電位GNDに接続されている。
Isig = μ・Cox・W1/L/2・(Vgs−Vth)2 (3)
一方、キャパシタC111には、書き込み動作で生じたゲート・ソース間電圧Vgsが保持されているので、トランジスタT111に流れる駆動電流Idrvについては下記式(4)が成立する。
Idrv = μ・Cox・W2/L/2・(Vgs−Vth)2 (4)
Idrv/Isig = W2/W1 (5)
次に、温度検出マトリクス装置について説明する。
図29は、本発明の実施形態に係る温度検出マトリクス装置の一構成例を示す図である。
トランジスタT211のソース、ドレインがノードND211および電流駆動線IDLに接続されている。トランジスタT212のソース、ドレインがノードND211および温度検出線TSLに接続されている。
そして、トランジスタT211とT212のゲートが走査線SSLに共通に接続されている。
電流駆動線IDLに電流Idetを供給する電流源I211を接続させ、走査線SSLが高レベルのとき、電流駆動線IDLに接続された電流源I211からPINダイオードD211に対して順方向電流Idetが流れる。
これと並行して、温度検出線TSLに電圧検出器204を接続することにより、PINダイオードD211に発生する順方向電圧を検知することができる。電圧検出器204としてはたとえばアナログディジタルコンバータ等を適用可能である。
この特性を利用して検出電流から温度を認識することが可能となる。
すなわち順方向電圧は温度と直線的に変化しており、PINダイオードD211に接続された温度検出線TSLの順方向電圧を検知することで温度情報を得ることができる。
図33は、本発明の実施形態に係る蛍光検出マトリクス装置の一構成例を示す図である。
トランジスタT311のソース、ドレインがノードND311および逆方向電圧線RVLに接続されている。トランジスタT312のソース、ドレインがノードND311および蛍光検出線LSLに接続されている。
そして、トランジスタT311とT312のゲートが走査線SSLに共通に接続されている。
逆方向電圧線RVLに負の電圧源を接続させ、走査線SSLが低レベルのとき、逆方向電圧線RVLに印加された負の電圧によりPINダイオードD311は逆方向にバイアスされ、逆方向電流IRが流れる。
この逆方向電流Ioutを、蛍光検出線LSLを介して検知することにより蛍光検出することができる。
図35は、本発明の実施形態に係るヒータ温度検出マトリクス装置の一構成例を示す図である。
したがって、図36においては、理解を容易にするために図15および図30と同一構成部分は同一符号をもって表している。
図37において、横軸がヒータ電流を、縦軸がダイオードの電圧を示している。
図中、IF1はダイオード電流が10μAの電圧値、IF2はダイオード電流が100μAの電圧値を表している。
ΔV=η(kT/q)ln(IF1/IF2) (6)
Temp(C)=5.0072×ΔV+273.15
図38は、本発明の実施形態に係る温度蛍光検出マトリクス装置の一構成例を示す図である。
したがって、図39においては、理解を容易にするために図30および図34と同一構成部分は同一符号をもって表している。
これにより、走査線SSLが高レベルのときにトランジスタT211,T212がON状態、トランジスタT311,T312がOFF状態となる。
一方、走査線SSLが低レベルのときトランジスタT211,T212がOFF状態、トランジスタT311,T312がON状態となる。
これと並行して、温度検出線TSLに電圧検出器204を接続することにより、PINダイオードD211に発生する順方向電圧を検知することができる。
すなわち順方向電圧は温度と直線的に変化しており、PINダイオードD211に接続された温度検出線TSLの順方向電圧を検知することで温度情報を得ることができる。
この逆方向電流Ioutを、蛍光検出線LSLを介して検知することにより蛍光検出することができる。
温度検出終了後は走査線を順次低レベルすれば、各PINダイオードD211に逆方向電圧が印加され、各PINダイオードD211に対して行単位で蛍光情報を検出することができる。
このようにしてユニット各々に温度検出および蛍光を交互に検出させることができる。
次に、上述した蛍光検出を行って検出電流を2値化してV2を得る。V2を2〜3回スキャンして平均値をとる(ST102)。
そして、V2とV1の差分をとる(ST103)。
このような処理を行うことにより、精度の高い蛍光検出を実現することが可能となる。
図44は、本発明の実施形態に係るヒータ温度検出マトリクス装置の一構成例を示す図である。
この場合、データ線DTLと温度検出線TSLが共用化できる。
したがって、図45においては、理解を容易にするために図23および図29と同一構成部分は同一符号をもって表している。
この例では、データ線DTLと温度検出線TSLが共用化されている。
そして、蛍光受光時に発生する受光電流をセンシングすることで、増幅反応を検出することができる。
より具体的には、カレントコピア(ヒータユニット)および温度検出ユニットの回路構成にて発熱制御をリアルタイムにフィードバックする段階で、反応増幅検出のシグナルとして、蛍光検出を温度検出デバイスであるPINダイオードD211にて、蛍光量にて増幅反応をリアルタイムに検出を実現することができる。
半導体素子の特性にばらつきや温度特性があっても温度検出回路構成を有することで、フィードバック構成によって正確な発熱量を得ることができ、結果として効率の良いPCR制御が可能である。
半導体素子の特性に経時変化があっても温度検出回路構成を有することで、フィードバック構成によって正確な発熱量を得ることができ、信頼性の高いPCR制御装置を提供可能である。
発熱動作を走査線単位で停止する機能を有することで、簡便かつ速やかに温度を下げるこが可能であり、また発熱時間の制御が可能なため、微小な発熱制御が容易である。
書き込まれた発熱情報に対して、実際の発熱量に対して、センシングを高精度に行い、発熱書込み量を補正することで、高精度な発熱量を提供することが可能である。
温度センシングしている温度検出回路構成にて、並行して、増幅反応のシグナルである蛍光検出を同一構成にて実現することが可能である。
Claims (6)
- 複数の反応領域と、
前記反応領域ごとに配置された複数の加熱部と、
前記加熱部により加熱される反応領域以外の領域を冷却する冷却部と、を有し、
前記加熱部は、
ヒータと温度検出素子を含み、
前記温度検出素子より温度を検出する検出手段と、
検出された温度情報に基づいて前記ヒータの温度を制御する温度制御手段と、を有し、
前記温度制御手段における処理は、
温度サイクルを含み、当該温度サイクルはディネーチャ処理における第1の温度保持制御と、
ディネーチャ処理からアニーリング処理に遷移する降温処理における降温制御とアニーリング処理における第2の温度保持制御と、
アニーリング処理からエクステンション処理に遷移する第1の昇温処理における第1の昇温制御と、
エクステンション処理における第3の温度保持制御と、
エクステンション処理からディネーチャ処理に遷移する第2の昇温処理における第2の昇温制御と、を含む
反応処理装置。 - 複数の反応領域と、
前記反応領域ごとに配置された複数の加熱部と、
前記加熱部により加熱される反応領域以外の領域を冷却する冷却部と、を有し、
前記加熱部は、
ヒータと温度検出素子を含み、
前記温度検出素子より温度を検出する検出手段と、
検出された温度情報に基づいて前記ヒータの温度を制御する温度制御手段と、を有し、
前記温度制御手段における処理は、
ディネーチャ処理における第1の温度保持制御と、
ディネーチャ処理からアニーリング処理に遷移する降温処理における降温制御と、
アニーリング処理およびエクステンション処理おける第2の温度保持制御と、
エクステンション処理からディネーチャ処理に遷移する昇温処理における昇温制御と、を含む
反応処理装置。 - 前記温度制御手段は、
前記温度検出素子より温度を検出する検出処理と、
ヒータ制御量を計算する計算処理と、
前記ヒータを制御するヒータ制御処理と、
冷却部を制御する冷却部制御処理と、を行う
請求項1記載の反応処理装置。 - 前記温度制御手段は、
前記温度検出素子より温度を検出する検出処理と、
ヒータ制御量を計算する計算処理と、
前記ヒータを制御するヒータ制御処理と、
冷却部を制御する冷却部制御処理と、を行う
請求項2記載の反応処理装置。 - 前記温度制御手段は、
前記温度検出素子より温度を検出する検出処理は、前記温度検出素子に印加する電流値を制御する電流値制御処理と、
前記温度検出素子の電圧値をアナログディジタルコンバータにより変換する変換処理と、を行う
請求項1記載の反応処理装置。 - 前記温度制御手段は、
前記温度検出素子より温度を検出する検出処理は、前記温度検出素子に印加する電流値を制御する電流値制御処理と、
前記温度検出素子の電圧値をアナログディジタルコンバータにより変換する変換処理と、を行う
請求項2記載の反応処理装置。
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