JP2009215268A - グルタミン酸誘導体、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤、肌荒れ防止・改善剤及び皮膚外用組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】不全角化を抑制し、毛穴を縮小し、さらに肌荒れを防止・改善する等の優れた効果を有し、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤として有用な化合物、ならびにそれを配合した皮膚外用組成物の提供。
【解決手段】下記一般式（１）のグルタミン酸誘導体。

【選択図】なし

Description

本発明は、新規なグルタミン酸誘導体、特に、皮脂が原因の不全角化を抑制する不全角化抑制剤、毛穴周囲の皮脂中の刺激成分による不全角化を抑制し、毛穴周囲の皮膚を正常に保ち、毛穴のすり鉢状構造の目立ちを抑える毛穴縮小剤、不飽和脂肪酸により惹起される肌荒れを防止・改善する肌荒れ防止・改善剤として有用なグルタミン酸誘導体に関し、さらには、これを含有する皮膚外用組成物に関する。

近年、特に若い女性を中心として、毛穴の目立ちに関する悩みが増えており、この目立ちを改善する皮膚外用剤が求められてきた。しかし毛穴の目立ちが発達するメカニズムが充分明らかではないこともあり、収斂化粧水や角栓の除去による対応が一般的となっている。あるいはファンデーションで見た目の改善を図ることも多い。けれども、例えば収斂化粧水は、肌を引き締めることを目的にしており、アルコールにより一時的に皮膚表面温度を下げたり、有機酸などにより、蛋白質を凝固させたりする作用による。そのため、皮膚への負荷が大きく、また毛穴の目立ちの根本的な解決となっておらず、その効果も充分ではなかった。

また、グリコール酸やアスコルビン酸誘導体に毛孔縮小効果があるという報告もある（例えば、非特許文献１参照）ものの、その作用メカニズムや効果の程度など、不明な点も多い。
また、角栓除去は毛穴に詰まった角栓を物理的に除去する方法である。この方法では、物理的な力が肌にダメージを与えることもあり、皮膚への副作用が問題となることがあった。またその効果も一時的で、角栓がすぐに再生してしまうことや、除去すると逆に毛穴が大きくなってしまうこともあり、必ずしも効果は充分ではなかった。

正常な皮膚においては、顆粒層から角質層へと移行する最終分化過程において核を消失する「脱核」が生じるが、何らかの原因によってこの「脱核」が起こらないと、核を有した状態の表皮角化細胞が生成する。そして、このような状態を「不全角化」という。

本発明者らは毛穴の目立つメカニズムについて検討を行った結果、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分が毛穴として認識され、この部分が広いと目立つこと、更にこのすり鉢状部分の角層が不全角化状態（本来消失しているはずの核が残存している）であることを明らかにした。したがって、不全角化の抑制が毛穴部分に作用し、毛孔部周囲のすり鉢状に窪んだ部分の角層の不全角化を抑制すれば毛穴として認識される面積が減少し、毛穴縮小剤として機能することを見出した。また、毛穴の目立つ人は皮脂量が多く、特に不飽和脂肪酸の比率が高いこと、この不飽和脂肪酸は不全角化を引き起こすことを明らかにした。このことから、毛穴の目立ちは皮脂中の不飽和脂肪酸が要因となっている可能性が高いことを見出した（非特許文献２及び３参照）。

以上から、本発明者らにより、毛穴の目立つメカニズムに関しては、皮脂が原因で起こる不全角化が一因になっていること、したがって、毛穴部分における不全角化を改善することにより、毛穴として認識される面積が減少し、毛穴の目立ちが改善されることが明らかにされた。そして、これらの知見に基づいて新規な不全角化抑制剤及び毛穴縮小剤を見出し、第一報として特許出願し（特許文献１参照）、更に効果に優れた新規な不全角化用製剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤を見出した（特許文献２及び特許文献３参照）。
また、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）には不全角化抑制効果及び毛穴縮小効果が知られている（特許文献４参照）が、さらに安全性が高く、配合量の制限などの問題がなく広く汎用できる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤が求められている。

特開２００４−２２８９号公報 特開２００５−１７９３４２号公報 特開２００５−１７９３４３号公報 特開２００３−３４２１９５号公報 矢沢等、フレグランスジャーナル、２００２年、３０巻、２号、ｐ５４〜５８ 飯田等、第１０２回日本皮膚科学会総会プログラム・抄録、２００３年、１０３、ｐ８４６ Ｋａｔｓｕｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ ＆ Ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ ｍａｇａｚｉｎｅ、２００４年、１１９巻、１０号、ｐ５９〜６４

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、その目的は、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等において優れた効果を有し、感覚刺激等の安全性上の問題がない、安全性の高い不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤を提供することにある。

本発明者らは上記課題を解決するために、不全角化抑制、毛穴縮小及び肌荒れ防止・改善において効果が高く、感覚刺激などの問題のない安全性の高い、製剤化の容易な化合物を探索すべく鋭意検討を重ねた結果、特定のグルタミン酸誘導体及びそれらの塩が優れた不全角化抑制、毛穴縮小及び肌荒れ防止・改善効果を有し、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明にかかるグルタミン酸誘導体又はその塩は、下記一般式（１）で示される。

（一般式（１）中、Ａは単結合、オキシカルボニル基、カルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｚは下記一般式（２）を表す。また、Ｒ_１〜Ｒ_４は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基、フェニル基、又はベンジル基であるか、あるいは、Ｒ_１とＲ_２及び／又はＲ_３とＲ_４は、それぞれ独立にそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、前記Ｒ_１〜Ｒ_４において、前記炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基及びシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、及び複素環は、水酸基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、又はアリルオキシ基を置換基として有していてもよく、また、前記炭素数３〜７のシクロアルキル基及びシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、又は複素環は、炭素数１〜３のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

（一般式（２）中、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ独立して炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子、あるいはトリフルオロメチル基を表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表す。）
本発明において、前記Ｒ_１とＲ_２の一方が水素原子で他方が炭素数１〜３のアルキル基であり、且つＲ_３とＲ_４の一方が水素原子で他方が炭素数１〜３のアルキル基であることが好適である。
また、本発明において、前記Ｒ_１とＲ_２及び／又はＲ_３とＲ_４は、それぞれ独立にそれらが結合した窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成していることが好適である。
また、本発明において、前記−Ａ−Ｚ基がベンゾイル基であることが好適である。

また、本発明において、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−モルホリンアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピペリジンアミドであることが好適である。

また、本発明にかかる皮膚外用組成物は、前記いずれかに記載のグルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を含有することを特徴とする。
また、本発明にかかる不全角化抑制剤、毛穴縮小剤又は肌荒れ防止・改善剤は、前記いずれかに記載のグルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする。

本発明によれば、優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果及び肌荒れ防止・改善効果を有し、感覚刺激などが生じない、安全性の高い新規なグルタミン酸誘導体及びその塩が提供され、これは、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤として有用である。また、これを配合することにより、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善の機能を有する皮膚外用組成物が得られる。

本発明にかかるグルタミン酸誘導体は、下記一般式（１）で示される。

（一般式（１）中、Ａは単結合、オキシカルボニル基、カルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｚは下記一般式（２）を表す。また、Ｒ_１〜Ｒ_４は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基、フェニル基、又はベンジル基であるか、あるいは、Ｒ_１とＲ_２及び／又はＲ_３とＲ_４は、それぞれ独立にそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、前記Ｒ_１〜Ｒ_４において、前記炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基及びシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、及び複素環は、水酸基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、又はアリルオキシ基を置換基として有していてもよく、また、前記炭素数３〜７のシクロアルキル基及びシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、又は複素環は、炭素数１〜３のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

（一般式（２）中、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ独立して炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子、あるいはトリフルオロメチル基を表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表す。）

本発明のグルタミン酸誘導体において、母核となるグルタミン酸は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体いずれであってもよく、またＤＬ体の混合比もいずれであっても構わない。
本発明にかかるグルタミン酸誘導体（Ｉ）は、グルタミン酸のアミノ基が−Ａ−Ｚ基で置換された構造を有する。
一般式（１）中、Ａは単結合、オキシカルボニル基、カルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｚは上記一般式（２）で示される基を表す。

Ａが単結合である場合、本発明のグルタミン酸誘導体は、Ｚに対応したＮ−フェニル置換体又はＮ−ベンジル置換体となる。Ａがオキシカルボニル基である場合、本発明のグルタミン酸誘導体は、Ｚに対応したＮ−フェニルオキシカルボニル置換体又はＮ−ベンジルオキシカルボニル置換体となる。Ａがカルボニル基である場合、本発明のグルタミン酸誘導体は、Ｚに対応したＮ−ベンゾイル置換体又はＮ−フェニルアセチル置換体となる。Ａがスルホニル基である場合、本発明のグルタミン酸誘導体は、Ｚに対応したＮ−ベンゼンスルホニル置換体又はＮ−ベンジルスルホニル置換体となる。

本発明では、これらのいずれであっても構わないが、熱安定性に優れることから、Ａがカルボニル基であるＮ−ベンゾイルグルタミン酸誘導体又はＮ−フェニルアセチルグルタミン酸誘導体であることが望ましい。さらに、調製のし易さからＮ−ベンゾイルグルタミン酸誘導体であることが特に望ましい。

本発明のグルタミン酸誘導体は、Ｒ_１〜Ｒ_４に対応した１，５−ジアミド体である。
Ｒ_１〜Ｒ_４は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基のいずれかであることができる。あるいは、Ｒ_１とＲ_２及び／又はＲ_３とＲ_４は、それぞれ独立に、それらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数総和６以下の複素環を形成することができる。この複素環は酸素原子を含んでもよい。なお、Ｒ_１〜Ｒ_４において、前記炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基及びシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、及び複素環は、水酸基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、又はアリルオキシ基を有していても構わない。また、Ｒ_１〜Ｒ_４において、前記炭素数３〜７のシクロアルキル基及びシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、及び複素環は、炭素数１〜３のアルキル基を有していても構わない。

Ｒ_１〜Ｒ_４において、炭素数１〜３のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基が挙げられる。なお、これらアルキル基は、水酸基又は炭素数１〜３のアルキルオキシ基又はアリルオキシ基を有していても構わない。

本発明のグルタミン酸誘導体においては、溶解性が良好であることから、Ｒ_１〜Ｒ_４はそれぞれ水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基であることが望ましい。
これらに相当するＮＲ_１Ｒ_２及びＮＲ_３Ｒ_４としては、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ｉｓｏ−プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジｎ−プロピルアミノ基、ジｉｓｏ−プロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基、メチルｎ−プロピルアミノ基、メチルｉｓｏ−プロピルアミノ基、エチルｎ−プロピルアミノ基、エチルｉｓｏ−プロピルアミノ基、ｎ−プロピルｉｓｏ−プロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、エトキシエチルアミノ基などが挙げられる。

これらのうち、更に効果が良好であることから、Ｒ_１とＲ_２の組合せのうちどちらか一方、及びＲ_３とＲ_４の組合せのうちどちらか一方が、それぞれ独立に水素原子又はメチル基であることが望ましく、特に望ましくは一方が水素原子で、他方が炭素数１〜３のアルキル基である。
これに相当するグルタミン酸誘導体としては、具体的には、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−エチル−Ｎ’’−メチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−エチル−Ｎ’−メチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−メチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−メチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−エチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−エチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−n−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−n−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−エチル−Ｎ’’−ｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−エチル−Ｎ’−ｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−エチル−Ｎ’’−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−エチル−Ｎ’−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−メチル−Ｎ’’−ｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’−ｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−メチル−Ｎ’’−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−メチル−Ｎ’−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−ｎ−プロピル−Ｎ’’−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−ｎ−プロピル−Ｎ’−ｉｓｏ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミドが挙げられる。

Ｒ_１〜Ｒ_４において、炭素数３〜７のシクロアルキル基とは、その少なくとも一部が飽和炭素環を形成している総炭素数３〜７の飽和炭化水素基を意味する。
また、Ｒ_１〜Ｒ_４において、炭素数３〜７のシクロアルケニル基とは、その少なくとも一部が一つ以上の２重結合を有する不飽和炭素環を形成している総炭素数３〜７の不飽和炭化水素基を意味する。

炭素数３〜７のシクロアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルケニル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、１−メチルシクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、３−メチルシクロプロピル基、１−シクロプロピルエチル基、２−シクロプロピルエチル基、１，２−ジメチルシクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、２，３−ジメチルシクロプロピル基、１−シクロプロピルプロピル基、２−シクロプロピルプロピル基、３−シクロプロピルプロピル基、（２’−メチルシクロプロピル）メチル基、（２’−エチルシクロプロピル）メチル基、１−エチルシクロプロピル基、２−エチルシクロプロピル基、１，２，３−トリメチルシクロプロピル基、２，２，３−トリメチルシクロプロピル基、１，２，２−トリメチルシクロプロピル基、（１’，２’−ジメチルシクロプロピル）メチル基、（２’，２’−ジメチルシクロプロピル）メチル基、（２’，３’−ジメチルシクロプロピル）メチル基、１−（１’−メチルシクロプロピル）エチル基、１−（２’−メチルシクロプロピル）エチル基、２−シクロプロピルプロピル基、２−（２’−メチルシクロプロピル）エチル基、１−（１’−メチルシクロプロピル）プロピル基、１−（２’−メチルシクロプロピル）プロピル基、２−エチル−１−メチルシクロプロピル基、２−エチル−２−メチルシクロプロピル基、３−シクロプロピルブチル基、２−シクロプロピルブチル基、１−シクロプロピルブチル基、２−シクロプロピル−１−メチルエチル基、３−（２’−メチルシクロプロピル）プロピル基、１−（２’−プロピルシクロプロピル）メチル基、３−シクロプロピル−２−メチルプロピル基、３−シクロプロピル−１−メチルプロピル基、３−シクロプロピルペンチル基、３−（２’−エチルシクロプロピル）エチル基、１，２−ジエチルシクロプロピル基、２，２−ジエチルシクロプロピル基、

２−シクロプロピル−１−エチルエチル基、２−（２’，２’−ジメチルシクロプロピル）エチル基、２−（２’，３’−ジメチルシクロプロピル）エチル基、２−（２’，２’−ジメチルシクロプロピル）ブチル基、２−（２’，３’−ジメチルシクロプロピル）ブチル基、２−（２’−メチルシクロプロピル）−１−メチルエチル基、２−シクロプロピル−１−メチルブチル基、テトラメチルシクロプロピル基、（２’，２’，３’−トリメチルシクロプロピル）メチル基、１−（２’，２’−ジメチルシクロプロピル）エチル基、１−（２’，３’−ジメチルシクロプロピル）エチル基、１−（２’，２’−ジメチルシクロプロピル）−１−メチルメチル基、１−（２’，３’−ジメチルシクロプロピル）−１−メチルメチル基、１−（３’−メチルシクロプロピル）−１−メチルエチル基、１−（２’−メチルシクロプロピル）−１−メチルエチル基、１−（２’−エチルシクロプロピル）−１−メチルメチル基、１−シクロプロピル−１−メチルエチル基、シクロブチル基、シクロブチルメチル基、１−メチルシクロブチル基、２−メチルシクロブチル基、３−メチルシクロブチル基、１，２−ジメチルシクロブチル基、１，３−ジメチルシクロブチル基、２，２−ジメチルシクロブチル基、２，３−ジメチルシクロブチル基、２，４−ジメチルシクロブチル基、３，３−ジメチルシクロブチル基、１−エチルシクロブチル基、２−エチルシクロブチル基、３−エチルシクロブチル基、１−シクロブチルエチル基、２−シクロブチルエチル基、１−シクロブチル−１−メチルメチル基、（２’，２’−ジメチルシクロブチル）メチル基、（２’，３’−ジメチルシクロブチル）メチル基、（３’，３’−ジメチルシクロブチル）メチル基、（２’，４’−ジメチルシクロブチル）メチル基、１−（２’−メチルシクロブチル）エチル基、１−（３’−メチルシクロブチル）エチル基、

１，２，２−トリメチルシクロブチル基、１，２，３−トリメチルシクロブチル基、１，３，３−トリメチルシクロブチル基、１，２，４−トリメチルシクロブチル基、２，２，３−トリメチルシクロブチル基、２，３，３−トリメチルシクロブチル基、２，３，４−トリメチルシクロブチル基、（２’−エチルシクロブチル）メチル基、（３’−エチルシクロブチル）メチル基、１−シクロブチルプロピル基、２−シクロブチルプロピル基、３−シクロブチルプロピル基、１−プロピルシクロブチル基、２−プロピルシクロブチル基、１−エチル−２−メチルシクロブチル基、２−エチル−２−メチルシクロブチル基、１−エチル−３−メチルシクロブチル基、３−エチル−３−メチルシクロブチル基、２−エチル−３−メチルシクロブチル基、３−エチル−２−メチルシクロブチル基、２−エチル−１−メチルシクロブチル基、３−エチル−１−メチルシクロブチル基、２−エチル−４−メチルシクロブチル基、４−エチル−２−メチルシクロブチル基、２−シクロブチル−１−メチルエチル基、２−（２’−メチルシクロブチル）エチル基、２−（３’−メチルシクロブチル）エチル基、シクロペンチル基、１−メチル−２−プロピルシクロブチル基、１−メチル−３−プロピルシクロブチル基、２−メチル−２−プロピルシクロブチル基、３−メチル−３−プロピルシクロブチル基、２−メチル−３−プロピルシクロブチル基、２−メチル−１−プロピルシクロブチル基、３−メチル−１−プロピルシクロブチル基、２−メチル−４−プロピルシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、（２’−メチルシクロペンチル）メチル基、（３’−メチルシクロペンチル）メチル基、１−シクロペンチルエチル基、２−シクロペンチルエチル基、１，２−ジメチルシクロペンチル基、２，２−ジメチルシクロペンチル基、２，３−ジメチルシクロペンチル基、

３，３−ジメチルシクロペンチル基、１，３−ジメチルシクロペンチル基、２，５−ジメチルシクロペンチル基、２，４−ジメチルシクロペンチル基、３，５−ジメチルシクロペンチル基、３，４−ジメチルシクロペンチル基、１−シクロペンチル−１−メチルメチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、１−メチルシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロピレニル基、シクロプロピレニルメチル基、シクロブテニル基、シクロブタジエニル基、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、２−メチルシクロペンタジエニル基、３−メチルシクロペンタジエニル基、２，２−ジメチル−１−シクロペンテニル基、２，３−ジメチル−１−シクロペンテニル基、２，４−ジメチル−１−シクロペンテニル基、２，５−ジメチル−１−シクロペンテニル基、３，３−ジメチル−１−シクロペンテニル基、３，４−ジメチル−１−シクロペンテニル基、３，５−ジメチル−１−シクロペンテニル基、４，４−ジメチル−１−シクロペンテニル基、４，５−ジメチル−１−シクロペンテニル基、５，５−ジメチル−１−シクロペンテニル基、１，２−ジメチル−２−シクロペンテニル基、１，３−ジメチル−２−シクロペンテニル基、１，４−ジメチル−２−シクロペンテニル基、１，５−ジメチル−２−シクロペンテニル基、２，３−ジメチル−２−シクロペンテニル基、２，４−ジメチル−２−シクロペンテニル基、２，５−ジメチル−２−シクロペンテニル基、ジメチルシクロペンタジエニル基、３，４−ジメチル−２−シクロペンテニル基、３，５−ジメチル−２−シクロペンテニル基、４，４−ジメチル−２−シクロペンテニル基、４，５−ジメチル−２−シクロペンテニル基、５，５−ジメチル−２−シクロペンテニル基、

シクロペンテニルメチル基、１，２−ジメチル−３−シクロペンテニル基、１，３−ジメチル−３−シクロペンテニル基、２，２−ジメチル−３−シクロペンテニル基、２，３−ジメチル−３−シクロペンテニル基、２，４−ジメチル−３−シクロペンテニル基、２，５−ジメチル−３−シクロペンテニル基、３，４−ジメチル−３−シクロペンテニル基、３，５−ジメチル−３−シクロペンテニル基、１−（１’−シクロペンテニル）エチル基、１−（２’−シクロペンテニル）エチル基、１−（３’−シクロペンテニル）エチル基、２−（１’−シクロペンテニル）エチル基、２−（２’−シクロペンテニル）エチル基、２−（３’−シクロペンテニル）エチル基、１−シクロヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘキセニル基、１，３−シクロヘキサジエニル基、１，４−シクロヘキサジエニル基、１，５−シクロヘキサジエニル基、２，４−シクロヘキサジエニル基、２，５−シクロヘキサジエニル基、２−メチル−１−シクロヘキセニル基、３−メチル−１−シクロヘキセニル基、４−メチル−１−シクロヘキセニル基、

５−メチル−１−シクロヘキセニル基、６−メチル−１−シクロヘキセニル基、１−メチル−２−シクロヘキセニル基、２−メチル−２−シクロヘキセニル基、３−メチル−２−シクロヘキセニル基、４−メチル−２−シクロヘキセニル基、５−メチル−２−シクロヘキセニル基、６−メチル−２−シクロヘキセニル基、１−メチル−３−シクロヘキセニル基、２−メチル−３−シクロヘキセニル基、３−メチル−３−シクロヘキセニル基、４−メチル−３−シクロヘキセニル基、５−メチル−３−シクロヘキセニル基、６−メチル−３−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、２−シクロヘプテニル基、３−シクロヘプテニル基、４−シクロヘプテニル基、（１’−シクロヘキセニル）メチル基、（２’−シクロヘキセニル）メチル基、（３’−シクロヘキセニル）メチル基、（１’，３’−シクロヘキサジエニル）メチル基、（１’，４’−シクロヘキサジエニル）メチル基、（１’，５’−シクロヘキサジエニル）メチル基、（２’，４’−シクロヘキサジエニル）メチル基、（２’，５’−シクロヘキサジエニル）メチル基等が挙げられる。

これら炭素数３〜７のシクロアルキル基又は炭素数３〜７のシクロアルケニル基は、前述したように、水酸基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、アリルオキシ基、炭素数１〜３のアルキル基のいずれかを置換基として有していてもよい。

また、Ｒ_１〜Ｒ_４において、フェニル基又はベンジル基は、前述したように、水酸基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、アリルオキシ基、炭素数１〜３のアルキル基のいずれかを置換基として有していてもよい。
具体例としては、４−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、４−アリルオキシフェニル基、３−アリルオキシフェニル基、２−アリルオキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、３，４，５−トリヒドロキシフェニル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、

４−メトキシベンジル基、３−メトキシベンジル基、２−メトキシベンジル基、４−エトキシベンジル基、３−エトキシベンジル基、２−エトキシベンジル基、４−プロポキシベンジル基、３−プロポキシベンジル基、２−プロポキシベンジル基、４−アリルオキシベンジル基、３−アリルオキシベンジル基、２−アリルオキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、３，４，５−トリメトキシベンジル基、２−ヒドロキシベンジル基、３−ヒドロキシベンジル基、４−ヒドロキシベンジル基、２，４−ジヒドロキシベンジル基、３，４−ジヒドロキシベンジル基、３，４，５−トリヒドロキシベンジル基、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンジル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−エチルベンジル基、３−エチルベンジル基、４−エチルベンジル基、２−プロピルベンジル基、３−プロピルベンジル基、４−プロピルベンジル基等が挙げられる。

また、Ｒ_１とＲ_２及び／又はＲ_３とＲ_４は、それぞれ独立にそれらが結合する窒素原子と一緒になって炭素数総和が６以下の複素環を形成することが好適である。なお、該複素環は不飽和結合を有していても構わない。また、該複素環は酸素原子を含んでもよい。
このようなＮＲ_１Ｒ_２及びＮＲ_３Ｒ_４の具体例として、ピペリジン、ピロリジン、ピロール、モルホリン等が挙げられる。

この場合の好ましいＮＲ_１Ｒ_２及びＮＲ_３Ｒ_４の組合せは、合成が容易であることから、ＮＲ_１Ｒ_２とＮＲ_３Ｒ_４とが同一であることが望ましい。また、溶解性が良好であることから、ＮＲ_１Ｒ_２又はＮＲ_３Ｒ_４のいずれか一方が水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基で構成されるものも望ましい。
これに相当するグルタミン酸誘導体としては、例えば、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピペリジンアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピロリジンアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピロールアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−モルホリンアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピペリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−メチルアミン−１−ピペリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−エチルアミン−１−ピペリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピペリジン−５−ｎ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピペリジン−５−ｉｓｏ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピペリジンＬ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−メチルアミン−５−ピペリジ−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−エチルアミン−５−ピペリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピペリジン−１−ｎ−プロピルアミン−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピペリジン−１−ｉｓｏ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピロリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−メチルアミン−１−ピロリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−エチルアミン−１−ピロリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピロリジン−５−ｎ−プロピルアミン−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピロリジン−５−ｉｓｏ−プロピルアミン−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピロリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−メチルアミン−５−ピロリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−エチルアミン−５−ピロリジン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピロリジン−１−ｎ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピロリジン−１−ｉｓｏ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピロール−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−メチルアミン−１−ピロール−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−エチルアミン−１−ピロール−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピロール−５−ｎ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−ピロール−５−ｉｓｏ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピロール−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−メチルアミン−５−ピロール−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−エチルアミン−５−ピロール−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピロール−１−ｎ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−ピロール−１−ｉｓｏ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−モルホリン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−メチルアミン−１−モルホリン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−エチルアミン−１−モルホリン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−モルホリン−５−ｎ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−モルホリン−５−ｉｓｏ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−モルホリン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−メチルアミン−５−モルホリン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−１−エチルアミン−５−モルホリン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−モルホリン−１−ｎ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−５−モルホリン−１−ｉｓｏ−プロピルアミン−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミドが挙げられる。
また、該複素環は、水酸基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、アリルオキシ基、又は炭素数１〜３のアルキル基を置換基として有していてもよい。

本発明において、特に好ましいグルタミン酸誘導体は、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−モルホリンアミド、及びＮ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピペリジンアミドである。これらは、不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善効果が最も良好であり、製剤への溶解性も良好で、安全性が高く、本発明の目的を解決する点で最も優れている。

本発明に係るグルタミン酸誘導体は、公知の方法により合成することができる。例えば、Ｒ．Ｂ．Ａｎｇｉｅｒｓらによる方法、１９５０年、７５巻、ｐ７４〜により合成することが可能である。
以下にその代表的な合成例を挙げるが、これらに限定されるものではない。

（合成例）
（１）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸１０ｇにメタノール１００ｍＬ、塩酸−メタノール溶液１００ｍＬを加えて加熱還流を行った。空冷後、濃縮した残渣に、４０％メチルアミンメタノール溶液２０ｍＬを加え、攪拌した。反応液を濃縮、乾燥固化し、メタノールにて再結晶を行い、目的物８．９ｇを得た。
得られた目的物はＮＭＲ（日本分光製ＥＰＣ−４００、ＤＭＳＯ−ｄ_６、４０℃）にて確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ＰＰＭ）：８．５０（１Ｈ）、７．９２−７．７５（４Ｈ）、７．５６−７．４５（３Ｈ）、４．３５（１Ｈ）、２．６０−２．５０（６Ｈ）、２．１６（２Ｈ）、２．０３−１．９１（２Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（δ：ＰＰＭ）：１７２．１、１７１．８、１６６．２、１３４．０、１３１．２、１２８．１、１２７．５、５３．４、３１．９、２７．４、２５．６、２５．４。

（２）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸１０ｇにメタノール１００ｍＬ、塩酸−メタノール溶液１００ｍＬを加えて加熱還流を行った。空冷後、濃縮した残渣に、メタノール１００ｍＬ、７０％エチルアミン水溶液１５ｍＬを加え、攪拌した。反応液を濃縮、乾燥固化し、メタノールにて再結晶を行い、目的物８．１ｇを得た。
得られた目的物はＮＭＲ（日本分光製ＥＰＣ−４００、ＤＭＳＯ−ｄ_６、４０℃）にて確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（δ：ＰＰＭ）：８．４５（１Ｈ）、７．９１−７．８１（４Ｈ）、７．５４−７．４５（３Ｈ）、４．３５（１Ｈ）、３．２９（４Ｈ）、２．１５（２Ｈ）、２．０１−１．９１（２Ｈ）、１．０（６Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ（δ：ＰＰＭ）：１７１．３、１７１．０、１６６．１、１３４．１、１３１．２、１２８．１、１２７．４、５３．４、３３．４、３３．３、３２．０、２７．６、１４．７、１４．６。

（３）ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−テトラメチル−１，５−ジアミド
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸１０ｇにメタノール１００ｍＬ、塩酸−メタノール溶液１００ｍＬを加えて加熱還流を行った。空冷後、濃縮した残渣に、メタノール１００ｍＬ、ジメチルアミン７ｇを加え、攪拌した。反応液を濃縮し、目的物１０．２ｇを得た。

（４）ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ’，Ｎ’’−ジフェニル−１，５−ジアミド
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸１０ｇにメタノール１００ｍＬ、塩酸−メタノール溶液１００ｍＬを加えて加熱還流を行った。空冷後、濃縮した残渣に、メタノール１００ｍＬ、アニリン１０．８ｇを加え、攪拌した。反応液を濃縮、乾燥固化し、目的物８．７ｇを得た。

（５）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−モルホリンアミド
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸１０ｇにメタノール１００ｍＬ、塩酸−メタノール溶液１００ｍＬを加えて加熱還流を行った。空冷後、濃縮した残渣に、メタノール１００ｍＬ、モルホリン１２ｇを加え、攪拌した。反応液を濃縮、乾燥し、目的物１２．１ｇを得た。

（６）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピペリジンアミド
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸１０ｇにメタノール１００ｍＬ、塩酸−メタノール溶液１００ｍＬを加えて加熱還流を行った。空冷後、濃縮した残渣に、メタノール１００ｍＬ、ピペリジン１２ｇを加え、攪拌した。反応液を濃縮、乾燥固化し、メタノールにて再結晶を行い、目的物１１．８ｇを得た。
（７）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ’−エチル−１，５−ジアミド
水酸化ナトリウム５．５ｇを水に溶解し、Ｌ−グルタミン１０ｇを加え、氷冷攪拌下、塩化ベンゾイル９．６ｇを加えた。３０分攪拌した後、室温にて１晩攪拌した。反応後、塩酸でｐＨ１以下に調整し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮をした。得られた残渣にメタノール１００ｍＬ、塩酸―メタノール溶液１００ｍＬを加え、加熱還流を行い、空冷後、濃縮した残渣に、メタノール１００ｍＬ、３０％メチルアミンメタノール溶液を加え、攪拌した。反応液を濃縮、乾燥固化し、目的物１０．２ｇを得た。
（８）Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸Ｎ’−メチル−Ｎ’’−エチル−１，５−ジアミド
水酸化ナトリウム４．６ｇを水に溶解し、Ｌ−グルタミン酸−５−Ｎ−エチルアミド（テアニン）１０ｇを加え、氷冷攪拌下、塩化ベンゾイル８．７ｇを加えた。３０分攪拌した後、室温にて１晩攪拌した。反応後、塩酸でｐＨ１以下に調整し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮をした。得られた残渣にメタノール１００ｍＬ、塩酸―メタノール溶液１００ｍＬを加え、加熱還流を行い、空冷後、濃縮した残渣に、メタノール１００ｍＬ、３０％メチルアミンメタノール溶液２３．８ｇを加え、攪拌した。反応液を濃縮、乾燥固化し、目的物９．２ｇを得た。

また、本発明のグルタミン酸誘導体は、必ずしも必要ではないが、塩として用いることもできる。塩としては、特に限定されないが、例えば無機塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等が挙げられる。有機塩としては、メチルアミン塩、ピリジン塩、トリメチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、メチル硫酸塩、ｐ−トルエンスルフォン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ベタイン塩、グリシン塩、セリン塩、タウリン塩などが挙げられるが、本発明はこれに限らない。塩は公知の方法によって得ることができる。

皮膚の新陳代謝の過程において、皮膚の最外層（肌表面）まで移動してきた角化細胞はいずれ垢となって剥がれ落ちるが、この状態のときの角化細胞の核は、通常消失している。ところが、なんらかの原因で、皮膚の細胞の分化・増殖が乱れ、角化の速度が異常に速まることにより、表皮角化細胞が細胞内に核を有した未熟な状態で角質中に存在することがあり、これを不全角化という。本発明においては、この表皮角化細胞の不全角化を単に「不全角化」とも記載し、単に「不全角化」と記載した用語は、表皮角化細胞の不全角化の意である。
また、毛穴が目立つ広がった毛穴はすり鉢状になっており、毛穴の毛孔部周囲のすり鉢状部分の角質層は不全角化状態にある。したがって、不全角化が、毛穴の毛孔部（毛の出口部分）周囲の角質層に起こると、毛孔部周囲のすり鉢状化が起こり、この毛穴の広がったすり鉢状構造により毛穴が目立つことになる。

本発明に係るグルタミン酸誘導体及びそれらの塩（以下、グルタミン酸誘導体類ということがある）は、いずれも後で証明するように優れた不全角化抑制効果、毛穴縮小効果及び肌荒れ防止・改善効果を有する。したがって、本発明に係るグルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上は、不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤として有用である。
なお、本発明にかかるグルタミン酸誘導体はこれまで知られておらず、その不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止・改善作用についても本発明者らにより始めて見出されたものである。

前記不全角化抑制剤、毛穴縮小剤及び肌荒れ防止・改善剤はいずれも極めて応用範囲が広く、例えば、医薬部外品を含む化粧品、医薬品、食品等種々の分野に応用され、好適には皮膚外用組成物に配合されて活用される。

したがって、前記グルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上を含有する組成物は不全角化抑制組成物、毛穴縮小組成物又は肌荒れ防止・改善組成物として有用であり、該組成物は不全角化抑制作用、毛穴縮小作用、肌荒れ防止・改善作用等優れた効果を発揮する。

皮膚外用組成物としては、例えば、洗顔料，乳液，クリーム，ローション，ジェル，エッセンス（美容液），パック・マスク等の基礎化粧料、ファンデーション，口紅等のメーキャップ化粧料、歯磨剤等の口腔化粧品、芳香化粧品、毛髪化粧料、ボディ化粧品等の化粧料、軟膏剤等が挙げられる。

本発明に係る皮膚外用組成物は、例えば、顔用として鼻、頬等の毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善し、またボディー用として足等の脱毛処理後における毛穴の目立ちを改善し、肌荒れを防止・改善する。また、不全角化を抑制して肌状態を良好な状態に維持し、また改善し、更に毛穴を縮小することで、毛穴の目立ちを抑えた若々しくみずみずしい肌を提供することが可能である。

本発明において組成物を調製する場合、前記グルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の含有量は、グルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上単独でも調製可能であるが、前記組成物全量中０．０１〜３．０質量％が好ましく、０．０５〜１．０質量％がより好ましい。

本発明に係る組成物は、例えば、水溶液，アルコール水溶液，油液等の溶液、乳液、クリーム、ゲル、ジェル、懸濁液、カプセル、マイクロカプセル、固形、粉末、顆粒等の形態、溶液（水溶液、アルコール水溶液、油液等）系、可溶化系、乳化系、ゲル系、ジェル系、分散系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等の剤型をとることができる。

本発明に係る組成物は、常法に従って製造することができ、また組成物には、グルタミン酸誘導体類からなる群から選ばれる化合物の１種又は２種以上の他に、通常医薬部外品を含む化粧料、医薬組成物、食品等に用いられる成分、例えば油分、界面活性剤、粉末、色材、水、アルコール類、増粘剤、キレート剤、シリコーン類、酸化防止剤、紫外線吸収剤、保湿剤、香料、各種薬効成分、防腐剤、ｐＨ調整剤、中和剤等を必要に応じて適宜配合することができる。

上記適宜配合される任意配合成分のうち、油分としては、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、イソステアリルアルコール等の分岐鎖アルコール等の高級アルコール、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪酸、固形パラフィン、ビースワックス、硬化ヒマシ油、カルナウバロウ、バリコワックス等のワックス、牛脂、豚脂、羊脂、スクワラン、ヤシ油、パーム油、パーム核油、大豆油、オリーブ油、綿実油、ホホバ油、ヒマシ油、ラノリン等の動植物油脂、流動パラフィン、ワセリン等の鉱物油、トリメチルプロパントリイソステアレート、イソプロピルミリステート、グリセロールトリ−２−エチルヘキサネート、ペンタエリスリトールテトラ−２−エチルヘキサネート、シリコーン油、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥとも記載する。）ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰとも記載する。）ペンタエリスリトールエーテル等の合成油等が挙げられる。

界面活性剤としては、セッケン用素地、ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等の脂肪酸セッケン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸カリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン、ＰＯＥラウリル硫酸ナトリウム等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、ラウロイルサルコシンナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸塩、Ｎ−ミリストイル−Ｎ−メチルタウリンナトリウム、ヤシ油脂肪酸メチルタウリッドナトリウム等の高級脂肪酸アミドスルホン酸塩、ＰＯＥステアリルエーテルリン酸等のリン酸エステル塩、モノラウロイルモノエタノールアミドＰＯＥスルホコハク酸ナトリウム、ラウリルポリプロピレングリコールスルホコハク酸ナトリウム等のスルホコハク酸塩、リニアドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、リニアドデシルベンゼンスルホン酸トリエタノールアミン等のアルキルベンゼンスルホン酸塩、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ジナトリウム、Ｎ−ステアロイルグルタミン酸モノナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、硬化ヤシ油脂肪酸グリセリン硫酸ナトリウム等の高級脂肪酸エステル硫酸エステル塩、ロート油等の硫酸化油、ＰＯＥアルキルエーテルカルボン酸、ＰＯＥアルキルアリルエーテルカルボン酸塩、高級脂肪酸エステルスルホン酸塩、二級アルコール硫酸エステル塩、高級脂肪酸アルキロールアミド硫酸エステル塩、ラウロイルモノエタノールアミドコハク酸ナトリウム、カゼインナトリウム等のアニオン系界面活性剤；

塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム塩等のジアルキルジメチルアンモニウム塩、塩化セチルピリジニウム等のアルキルピリジニウム塩、アルキル四級アンモニウム塩、アルキルジメチルベンジルアンモニウム塩、アルキルイソキノリニウム塩、ジアルキルモルホリニウム塩、ＰＯＥアルキルアミン、アルキルアミン塩、ポリアミン脂肪酸誘導体、アミルアルコール脂肪酸誘導体、塩化ベンザルコニウム等のカチオン系界面活性剤；２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキシド−１−カルボキシエチロキシ二ナトリウム塩等のイミダゾリン系両性界面活性剤、アミドベタイン、スルホベタイン等のベタイン系界面活性剤等の両性界面活性剤；ソルビタンモノオレエート、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタントリオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノ綿実油脂肪酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、セスキオレイン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸塩等のグリセリンポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥ・メチルポリシロキサン共重合体等の親油性非イオン界面活性剤；ＰＯＥソルビタンモノオレエート、ＰＯＥソルビタンモノステアレート等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥソルビットモノラウレート、ＰＯＥソルビットモノオレエート、ＰＯＥソルビットモノステアレート等のＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類、ＰＯＥグリセリンモノオレエート、ＰＯＥグリセリンジステアレート等のＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類、ＰＯＥモノオレエート、ＰＯＥジステアレート、ＰＯＥモノジオレエート等のＰＯＥ脂肪酸エステル類、ＰＯＥラウリルエーテル、ＰＯＥオレイルエーテル、ＰＯＥコレスタノールエステル等のＰＯＥアルキルエーテル類、ＰＯＥオクチルフェニルエーテル、ＰＯＥノニルフェニルエーテル等のＰＯＥアルキルフェニルエーテル類、ブルロニック等のプルアロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰモノブチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰセチルエーテル、ＰＯＥ・ＰＯＰグリセリンエーテル等のＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類、ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油モノイソステアレート、ＰＯＥ硬化ヒマシ油マレイン酸等のＰＯＥヒマシ油硬化ヒマシ油誘導体、ＰＯＥソルビットミツロウ等のＰＯＥミツロウ・ラノリン誘導体、ヤシ油脂肪酸ジエタノールアミド、脂肪酸イソプロパノールアミド等のアルカノールアミド、ＰＯＥプロピレングリコール脂肪酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸アミド、ＰＯＥアルキルアミン、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルエトキシジメチルアミンオキシド等の親水性非イオン界面活性剤等が挙げられる。

アルコール類としては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等の低級アルコール等が挙げられる。

増粘剤としては、アラビアゴム、トラガントカム、ガラクタン、キャロプガム、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、デンプン（トウモロコシ、コムギ、ジャガイモ、コメ）等の植物系高分子、デキストラン、プルラン等の微生物系高分子、カルボキシメチルデンプン、メチルヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン系高分子、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン等の動物系高分子、メチルセルロース、ニトロセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、セルロース硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース等のセルロース系高分子、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸系高分子、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等のビニル系高分子、ＰＯＥ系高分子、ＰＯＥ・ＰＯＰ共重合体系高分子、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アミド等のアクリル系高分子、ポリエチレンイミン、カチオンポリマー、ベントナイト、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ラポナイト、ヘクトライト、無水ケイ酸等の無機系水溶性高分子等の水溶性高分子等が挙げられる。

キレート剤としては、シトラマル酸、アガル酸、グリセリン酸、シキミ酸、ヒノキチオール、没食子酸、タンニン酸、コーヒー酸、エチレンジアミン四酢酸、エチレングリコールジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、ならびにこれらの類似体ならびにこれらのアルカリ金属塩およびカルボン酸エステル等が挙げられる。

紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸等の安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸メチル等のアントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸オクチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤；パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤等が挙げられる。

保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニット、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコサミン、シクロデキストリン等が挙げられる。

薬効成分としては、ビタミンＡ油、レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、ビタミンＤ２、ｄｌ−α−トコフェロール、パントテン酸、ビオチン等のビタミン類；アズレン、グリチルリチン等の抗炎症剤；アルブチン、４−メトキシサリチル酸カリウム、２−Ｏ−エチルアスコルビン酸、アスコルビン酸グルコシド等の美白剤、エストラジオール等のホルモン類；酸化亜鉛、タンニン酸等の収斂剤；Ｌ−メントール、カンフル等の清涼剤；その他塩化リゾチーム、塩酸ピリドキシン、イオウ等を配合することができる。更に多様な薬効を示す各種抽出物を配合することができる。すなわちドクダミエキス、オウバクエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、ボタンピエキス、ヘチマエキス、ユキノシタエキス、ユーカリエキス、チョウジエキス、マロニエエキス、ヤグルマギクエキス、海藻エキス、タイムエキス等が挙げられる。

防腐剤としては、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、安息香酸、サリチル酸、ソルビン酸、パラクロルメタクレゾール、ヘキサクロロフェン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、トリクロロカルバニリド、感光素、フェノキシエタノール、イソメチルチアゾリノン等が挙げられる。
中和剤としては、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオール、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、乳酸、クエン酸、グリコール酸、コハク酸、酒石酸、リンゴ酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素アンモニウム等が挙げられる。
酸化防止剤としては、アスコルビン酸、α−トコフェロール、カロチノイド等が挙げられる。
上記成分は例示であり、これらに限定されるものではない。またこれら成分は、所望する形態に応じた処方に従い、適宜組み合わせて配合することが可能である。

本発明を実施例により具体的に説明するが、これらの実施例により本発明の技術的範囲が限定されるものではない。配合量は特に断りのない限り質量％である。
［試験例１］ 不全角化抑制効果試験
試料溶液として、主に被験化合物の３質量％水溶液（３０質量％エタノールを含む）を調製した。なお、ｐＨは７．０〜７．５になるように、塩酸又は水酸化ナトリウムで調整した。また、被験化合物の溶解度が低い場合はそれに応じて溶液を調製した。

ヘアレスマウス（ＨＲ−１；星野実験動物）のマウス背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後、試料溶液を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部の皮膚状態をＣＣＤカメラで観察し、肌荒れ状態（角層剥離及び紅斑）を評価した。コントロール（対照水溶液）塗布の肌状態を２．０、全く肌荒れのない状態を０．０とし、肌状態に応じて０．２５点間隔で視感判定した。また同時に、ヘアレスマウス背部の角層をテープで採取し、ヘマトキシリンで核を染色して、不全角化の度合いを観察し、１．０〜３．０の範囲（０．２５刻み）の不全角化値で評価した。なお、値が大きいほど有核角層細胞数が多い、すなわち不全角化が進んでいることを示す。結果を表１に示す。

表１から明らかなように、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−モルホリンアミド及びＮ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピペリジンアミドなど、本発明にかかるグルタミン酸誘導体に、不飽和脂肪酸により惹起される角層剥離及び紅斑などの肌荒れを抑える効果が見られた。
また、本発明にかかるグルタミン酸誘導体は不全角化値を低下させ、不全角化の抑制効果が認められた。不全角化の抑制は、毛穴縮小に有効である。
一方、比較例であるＮ−アセチル−Ｌ−グルタミンにはこれら効果は見られなかった。

［試験例２］ オレイン酸塗布による肌荒れに対する改善効果試験
オレイン酸塗布による肌荒れに対する改善効果をさらに調べるため、塗布前と塗布後での水分蒸散量（ＴＥＷＬ値）を測定し、その差の値をコントロール（対照水溶液）と比較し、効果を調べた。試料の調製及び塗布方法は試験例１に従った。なお、ＴＥＷＬはＴＥＷＡ ｍｅｔｅｒ ＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ社）を用いて測定した。

ヘアレスマウス（ＨＲ−１、各群４匹）のマウス背部に１０質量％オレイン酸（溶媒：エタノール）を１００μｌ塗布した。この後試料溶液を１００μｌずつ塗布した。これを３日間続けた。その翌日、背部のＴＥＷＬ値を測定し、４匹の値を平均した。結果を表２に示す。ΔＴＥＷＬ値が大きいほど肌荒れが悪化したことを示す。

表２から明らかなように、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−モルホリンアミド及びＮ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピペリジンアミドなど、本発明にかかるグルタミン酸誘導体を塗布することにより、ΔＴＥＷＬ値が対照水溶液に比べ有意に低く、肌荒れ防止・改善効果が認められた。
一方、比較例であるＮ−アセチル−Ｌ−グルタミンには効果は認められず、また、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸も本発明化合物に比して効果は低かった。

［試験例３］ 感覚刺激試験
女性官能者１名（敏感肌）にそれぞれ試験例１で調製した対照水溶液と試料水溶液各１ｍＬをそれぞれ左右のいずれかの頬部に綿棒を用いて塗布し、塗布直後から１０分後まで、３０秒毎に刺激感を評価し、最終的な評価を申告してもらった。刺激感の評価は以下の４段階の評価点基準に基づき行い、評価点の平均を算出して以下の基準に分類した。結果を表３に示す。

（評価点基準）
３：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が非常に強く、継続不可能。
２：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激が強い、許容不可。
１：ピリピリ感、ホテリ感、チクチク感、カユミ等の刺激をやや感じるが、許容可。
０：特に刺激を感じない。

（評価基準）
Ａ：評価点平均０．２未満
Ｂ：評価点平均０．２〜１．０未満
Ｃ：評価点平均１．０〜２．０未満
Ｄ：評価点平均２．０以上

表３に明らかなように、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−モルホリンアミド及びＮ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピペリジンアミドなど、本発明にかかるグルタミン酸誘導体は、感覚刺激の問題がなく、安全性が高いことが確認された。
一方、比較例として用いたγ−アミノ酪酸は従来効果物質として開示されているが、γ−アミノ酪酸は肌の敏感な被験者にとっては、感覚刺激を有するという結果であった。

以下に本発明に係る組成物の製剤例として皮膚外用剤を示す。なお、いずれの皮膚外用剤も常法によって製造した。配合量はいずれも質量％である。また、いずれの皮膚外用剤も不全角化抑制、毛穴縮小、肌荒れ防止・改善等の優れた効果を有していた。

［製剤例１］ 化粧水
（１）１，３−ブチレングリコール ６．０
（２）グリセリン ４．０
（３）オレイルアルコール ０．１
（４）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（５）ＰＯＥ（１５）ラウリルアルコールエステル ０．５
（６）エタノール １０．０
（７）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド １．０
（８）精製水 残余

［製剤例２］ 化粧水
（アルコール相）
（１）エタノール １０．０
（２）オレイルアルコール ０．１
（３）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル ０．５
（４）ＰＯＥ（１５）ラウリルエーテル ０．５
（５）防腐剤 適量
（６）香料 適量
（７）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド ０．７
（水相）
（８）１，３−ブチレングリコール ６．０
（９）グリセリン ４．０
（１０）イオン交換水 残余

［製剤例３］ 化粧水
エチルアルコール ５．０
グリセリン １．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル ０．２
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０３
トリメチルグリシン １．０
ポリアスパラギン酸ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
チオタウリン ０．１
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ビス−１，５−モルホリンアミド １．０
グリシルグルシン ０．５
緑茶エキス ０．１
西洋ハッカエキス ０．１
イリス根エキス ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．０５
水酸化カリウム ０．０２
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余
香料 適量

［製剤例４］ 化粧水
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
エリスリトール １．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸
ビス−１，５−ピペリジンアミド １．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド １．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
フェノキシエタノール 適量
Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチル・ＤＬ−ピロリドンカルボン酸 ０．１
精製水 残余

［製剤例５］ 化粧水
グリセリン １．０
ジプロピレングリコール １２．０
エタノール ８．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド ２．０
ＰＯＥメチルグルコシド ３．０
ＰＯＥ（２４）ＰＯＰ（１３）デシルテトラデシルエーテル ０．５
クエン酸 ０．０２
クエン酸ナトリウム ０．０８
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．５
チオタウリン ０．１
アデノシン３リン酸−２ナトリウム ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．０１
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．１
パラベン 適量
精製水 残余
香料 適量

［製剤例６］ クリーム
（１）ステアリン酸 ５．０
（２）ステアリルアルコール ４．０
（３）イソプロピルミリステート １８．０
（４）グリセリンモノステアリン酸エステル ３．０
（５）プロピレングリコール １０．０
（６）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド １．０
（７）水酸化カリウム ０．２
（８）亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
（９）防腐剤 適量
（１０）香料 適量
（１１）イオン交換水 残余

［製剤例７］ クリーム
ステアリン酸 ６．０
ソルビタンモノステアリン酸エステル ２．０
ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノステアリン酸エステル １．５
プロピレングリコール １０．０
グリセリントリオクタノエート １０．０
スクワラン ５．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド
０．１
グリシルグリシン １．０
ジヒドロリポ酸 ０．１
亜硫酸水素ナトリウム ０．０１
エチルパラベン ０．３
香料 適量
イオン交換水 残余

［製剤例８］ クリーム
流動パラフィン １０．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
グリセリン １０．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
エリスリトール １．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ビス−１，５−モルホリンアミド ３．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
スクワラン １５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ５．０
水酸化カリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
酢酸トコフェロール ０．０５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０．３
ポリビニルアルコール ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．２
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．１
精製水 残余

［製剤例９］ クリーム
流動パラフィン ８．０
ワセリン ３．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ステアリルアルコール ３．０
ベヘニルアルコール ２．０
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール ４．０
トレハロース １．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ４．０
モノイソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル ２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン １．０
親油型モノステアリン酸グリセリン ２．０
クエン酸 ０．０５
クエン酸ナトリウム ０．０５
水酸化カリウム ０．０１５
油溶性甘草エキス ０．１
レチノールパルミテート（１００万単位） ０．２５
酢酸トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル 適量
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
エデト酸三ナトリウム ０．０５
４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン ０．０１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．１
ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸
Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’−テトラメチル−１，５−ジアミド １．０
β−カロチン ０．０１
ポリビニルアルコール ０．５
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
カルボキシビニルポリマー ０．０５
精製水 残余
香料 適量

［製剤例１０］ クリーム
Ａ．水相
イオン交換水 残余
ポリエチレングリコール４００ ０．１
グリセリン １２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
エデト酸ナトリウム ０．０１
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．０４
メチルパラベン ０．１
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−エチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド ２．０
Ｎ−ステアロイルグルタミン酸ナトリウム ０．８
Ｂ．油相
流動パラフィン ３５．０
メドウフォーム油 ３．０
メトキシケイ皮酸オクチル ３．０
２−ヘプチルウンデカン酸 ０．２
イソステアリン酸 ０．２
グリチルレチン酸ステアリル ０．０２
香料 ０．０５

［製剤例１１］ クリーム
α−オレフィンオリゴマー １０．０
ワセリン １．０
マイクロクリスタリンワックス ３．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ５．０
グリセリン １０．０
ジプロピレングリコール ２．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
エリスリトール ２．０
グリシルグリシン １．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ビス−１，５−モルホリンアミド ３．０
スクワラン １．０
グリセリン脂肪酸エステルエイコサン二酸縮合物 ０．１
イソステアリン酸 １．０
２−エチルヘキサン酸セチル ５．０
塩化ナトリウム ０．５
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
グリチルレチン酸ステアリル ０．０５
コウボエキス ０．１
ＡＣＥＳ １．０
リン酸Ｌ−アスコルビルマグネシウム ２．０
酢酸トコフェロール ０．５
チオタウリン ０．１
ＤＬ−ピロリドンカルボン酸ナトリウム １．０
ウコンエキス ０．１
エデト酸３ナトリウム ０．１
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト ２．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．１
トウツバキ種子油 １．０
パラベン 適量
精製水 残余
香料 適量

［製剤例１２］ 美容液
（Ａ相）
（１）エチルアルコール（９５％） １０．０
（２）ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
（３）パントテニルエチルエーテル ０．１
（４）グリシルグリシン １．５
（５）メチルパラベン ０．１５
（Ｂ相）
（６）水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
（７）グリセリン ５．０
（８）ジプロピレングリコール １０．０
（９）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド ０．３
（１０）カルボキシビニルポリマー ０．２
（１１）精製水 残余

［製剤例１３］ 美容液
（Ａ相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（２０）オクチルドデカノール １．０
メチルパラベン ０．１５
パントテニルエチルエーテル ０．１
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド ２．５
（Ｂ相）
水酸化カリウム ０．１
（Ｃ相）
グリセリン ５．０
ジプロピレングリコール １０．０
亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
カルボキシビニルポリマー ０．２
イオン交換水 残余

［製剤例１４］ 乳液
デカメチルシクロペンタシロキサン １５．０
トリメチルシロキシケイ酸 ５．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ５．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
マルチトール液 ２．０
マカデミアナッツ油 ２．０
スクワラン ２．０
ヒドロキシステアリン酸コレステリル ０．５
２−エチルヘキサン酸セチル ２．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’ ，Ｎ’’−ジｉｓｏ−プロピル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド ２．０
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム ０．２
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
酢酸トコフェロール ０．０５
魚コラーゲン ０．４
コンドロイチン硫酸ナトリウム ０．００１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．００５
ジパラメトキシ桂皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル ０．０５
ケイ酸アルミニウムマグネシウム ０．３
パラベン 適量
精製水 残余

［製剤例１５］ 乳液
ワセリン ５．０
ジメチルポリシロキサン ２．０
ベヘニルアルコール ０．６
バチルアルコール ０．５
ジプロピレングリコール ２．０
１，３−ブチレングリコール ４．０
キシリット １．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’ ，Ｎ’’−ジエチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド ２．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
スクワラン ５．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル ２．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
酵母エキス ０．１
シャクヤクエキス ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．０５
キサンタンガム ０．１
カルボキシビニルポリマー ０．１５
精製水 残量
香料 適量

［製剤例１６］ 乳液
イオン交換水 残余
ダイナマイトグリセリン ７．０
ジプロピレングリコール ５．０
１，３−ブチレングリコール ２．０
アセチル化ヒアルロン酸 ０．００２
カルボキシビニルポリマー ０．３
キサンタンガム ０．１
水酸化カリウム ０．１
Ｎ−ステアロイル−Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット ２．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド １．０
スクワラン ４．５
パルミチン酸デキストリン ２．０
水素添加ポリイソブテン １．０
ＥＤＴＡ・３Ｎａ・２Ｈ_２Ｏ ０．０５
メチルパラベン ０．１５
エチルパラベン ０．１
酸化防止剤 適量
消泡剤 適量

［製剤例１７］ ジェル
（１）９５％エタノール １０．０
（２）ジプロピレングリコール １５．０
（３）ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
（４）亜硫酸水素ナトリウム ０．０３
（５）Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド １．２
（６）カルボキシビニルポリマー（カーボポール９４１） １．０
（７）苛性カリ ０．１５
（８）Ｌ−アルギニン ０．１
（９）香料 適量
（１０）防腐剤 適量
（１１）精製水 残余

［製剤例１８］ ジェル
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
水酸化カリウム ０．１
魚類コラーゲン ２０．０
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド １．０
Ｎ−ベンゼンスルホニルγ―アミノ酪酸 ０．５
エデト酸−３Ｎａ ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．２５
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余

［製剤例１９］ ジェル
ジメチルポリシロキサン ５．０
グリセリン ２．０
１，３−ブチレングリコール ５．０
ポリエチレングリコール１５００ ３．０
ポリエチレングリコール２００００ ３．０
セチルアルコール ３．０
クエン酸 ０．０１
クエン酸ナトリウム ０．１
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
アスコルビン酸グルコシド ２．０
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド １．０
酢酸トコフェロール ０．１
オウゴンエキス ０．１
ユキノシタエキス ０．１
エデト酸三ナトリウム ０．１
キサンタンガム ０．３
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−２） ０．０５
寒天末 １５．０
フェノキシエタノール 適量
ジブチルヒドロキシトルエン 適量
精製水 残余

［製剤例２０］ パック
エタノール ３．０
グリセリン ５．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
ポリエチレングリコール１５００ ５．０
ポリオキシエチレンメチルグルコシド ２．０
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル １．０
ヘキサメタリン酸ナトリウム ０．０５
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン ０．１
グリチルリチン酸ジカリウム ０．１
ビワ葉エキス ０．１
Ｎ−ベンジル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド塩酸塩 １．８
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．１
ウイキョウエキス ０．１
ハマメリスエキス ０．１
オウバクエキス ０．１
ジオウエキス ０．１
ユーカリ油 ０．０５
ジモルホリノピリダジノン ０．１
キサンタンガム ０．０５
カルボキシビニルポリマー ０．５
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体（ペミュレンＴＲ−１） ０．０５
水酸化カリウム ０．０５
フェノキシエタノール 適量
精製水 残余

［製剤例２１］ ピールオフ型パック
（アルコール相）
９５％エタノール １０．０
ＰＯＥ（１５モル）オレイルアルコールエーテル ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
Ｎ−ベンゼンスルホニル−Ｌ−グルタミン酸ビス−１，５−ピペリジンアミド １．８
（水相）
グルタチオン ３．０
アルブチン ３．０
ポリビニルアルコール １２．０
ポリエチレングリコール１５００ １．０
イオン交換水 残余

［製剤例２２］ ピールオフ型パック
エタノール １０．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
ポリエチレングリコール４０００ ２．０
オリーブ油 １．０
マカデミアナッツ油 １．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ビス−１，５−ピロールアミド ２．０
ヒドロキシステアリン酸フィトステリル ０．０５
乳酸 ０．０５
乳酸ナトリウム ０．１
Ｌ−アスコルビン酸硫酸エステル２ナトリウム ０．１
α−トコフェロール２−Ｌ−アスコルビン酸リン酸ジエステルカリウム ０．１
ビタミンＥアセテート ０．１
魚コラーゲン ０．１
コンドロイチン硫酸トリウム ０．１
カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２
ポリビニルアルコール １２．０
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
香料 適量

［製剤例２３］ 粉末入りパック
（アルコール相）
９５％エタノール ２．０
防腐剤 適量
香料 適量
色剤 適量
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ビス−１，５−ピロリジンアミド ０．７
（水相）
プロピレングリコール ７．０
亜鉛華 ２５．０
カオリン ２０．０
イオン交換水 残余

［製剤例２４］ クレイパック
エタノール ３．０
ステアリルアルコール １．０
ベヘニルアルコール １．０
グリセリン １０．０
ジプロピレングリコール ５．０
１，３−ブチレングリコール ６．０
果糖 ０．１
硬化油 ２．０
イソステアリン酸 ０．０６
自己乳化型モノステアリン酸グリセリン １２．０
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン ０．８
ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン ０．１
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’’−エチル−Ｎ’−メチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド １．２
酸化チタン １５．０
酸化亜鉛 ２．０
カオリン ７．０
Ｌ−アルギニンＬ−アスパラギン酸塩 ０．１
ビタミンＥアセテート ０．１
ヒアルロン酸ナトリウム ０．１
ＥＤＴＡ３ナトリウム ０．１
ベントナイト ３．０
パラオキシ安息香酸エステル 適量
精製水 残余
香料 適量

［製剤例２５］ 固形パウダリ−ファンデ−ション
ジメチルポリシロキサン ５．０
イソステアリン酸 ０．５
リンゴ酸ジイソステアリル １．０
トリ２−エチルヘキサンサングリセリル ３．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル
−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド ３．０
セスキイソステアリン酸ソルビタン １．０
球状ＰＭＭＡ被覆雲母 ４．０
微粒子酸化亜鉛 １．０
微粒子酸化チタン ３．０
合成金雲母 １．０
金属石鹸処理タルク 残余
球状シリカ ３．０
ベンガラ被覆雲母チタン １．０
無水ケイ酸被覆雲母 ６．０
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール ０．１
Ｄ−δ−トコフェロール ０．１
エチルパラベン 適量
トリメトキシ桂皮酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル ０．１
パラメトキシ桂皮酸２−エチルへキシル ３．０
球状ポリアクリル酸アルキル粉末 ２．０
流動パラフィン含有ポリアクリル酸アルキル粉末 ４．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆タルク ２０．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆セリサイト １５．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆酸化チタン １０．０
メチルハイドロジェンポリシロキサン被覆顔料（色剤） ５．０

［製剤例２６］ 油中水型乳化ファンデ−ション
ジメチルポリシロキサン １５．０
デカメチルシクロペンタシロキサン ２０．０
ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体 ５．０
高分子量アミノ変性シリコーン ０．１
グリセリン ５．０
Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ビス−１，５−ピペリジンアミド ５．０
１，３−ブチレングリコール １０．０
パルミチン酸 ０．５
マカデミアナッツ油脂肪酸コレステリル ０．１
塩化ジステアリルジメチルアンモニウム ０．２
アルキル変性シリコン樹脂被覆黄酸化鉄 ２．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆ベンガラ １．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆黒酸化鉄 ０．３
アルキル変性シリコン樹脂被覆酸化チタン １０．０
アルキル変性シリコン樹脂被覆酸化タルク １５．０
シリコーン被覆紡錘状酸化チタン ３．０
Ｌ−グルタミン酸ナトリウム ０．５
酢酸ＤＬ−α−トコフェロール ０．１
パラオキシ安息香酸エステル 適量
トリメトキシケイヒ酸メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルイソペンチル ０．１
ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト １５．０
球状ナイロン末 １．０
精製水 残余
香料 適量

Claims (8)

1. 下記一般式（１）で示されるグルタミン酸誘導体又はその塩。
   

   

   （一般式（１）中、Ａは単結合、オキシカルボニル基、カルボニル基又はスルホニル基を表し、Ｚは下記一般式（２）を表す。また、Ｒ_１〜Ｒ_４は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基又はシクロアルケニル基、フェニル基、又はベンジル基であるか、あるいは、Ｒ_１とＲ_２及び／又はＲ_３とＲ_４は、それぞれ独立にそれらが結合している窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成する。前記複素環は、酸素原子を含んでもよい。また、前記Ｒ_１〜Ｒ_４において、前記炭素数１〜３のアルキル基、アリル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基及びシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、及び複素環は、水酸基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、又はアリルオキシ基を置換基として有していてもよく、また、前記炭素数３〜７のシクロアルキル基及びシクロアルケニル基、フェニル基、ベンジル基、又は複素環は、炭素数１〜３のアルキル基を置換基として有していてもよい。）
   

   

   （一般式（２）中、Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ独立して炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルキルオキシ基、アリルオキシ基、水酸基、フッ素原子、あるいはトリフルオロメチル基を表す。ｎ、ｍ及びｐはそれぞれ独立に０〜３の整数を表し、ｋは０又は１を表す。）
2. 請求項１記載のグルタミン酸誘導体又はその塩において、前記Ｒ_１とＲ_２の一方が水素原子で他方が炭素数１〜３のアルキル基であり、且つＲ_３とＲ_４の一方が水素原子で他方が炭素数１〜３のアルキル基であることを特徴とするグルタミン酸誘導体又はその塩。
3. 請求項１記載のグルタミン酸誘導体又はその塩において、前記Ｒ_１とＲ_２及び／又はＲ_３とＲ_４は、それぞれ独立にそれらが結合した窒素原子と一緒になって炭素数の総和６以下の複素環を形成していることを特徴とするグルタミン酸誘導体又はその塩。
4. 請求項１〜３の何れかに記載のグルタミン酸誘導体又はその塩において、前記−Ａ−Ｚ基がベンゾイル基であることを特徴とするグルタミン酸誘導体又はその塩。
5. 請求項１記載のグルタミン酸誘導体又はその塩において、前記一般式（１）が
   Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジメチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、
   Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジエチル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、
   Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’，Ｎ’’−ジｎ−プロピル−Ｌ−グルタミン酸−１，５−ジアミド、
   Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−モルホリンアミド、又は
   Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸 ビス−１，５−ピペリジンアミド
   であることを特徴とするグルタミン酸誘導体又はその塩。
6. 請求項１〜５のいずれかに記載のグルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を含有することを特徴とする皮膚外用組成物。
7. 請求項１〜５のいずれかに記載のグルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする不全角化抑制剤又は毛穴縮小剤。
8. 請求項１〜５のいずれかに記載のグルタミン酸誘導体及びその塩からなる群から選ばれる化合物の１種以上を有効成分とする肌荒れ防止・改善剤。