TWI461219B - Reduces the rough composition of the skin - Google Patents

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Description

減輕肌膚粗糙之經口組合物
本發明係關於減輕肌膚粗糙之經口組合物及預防肌膚粗糙之經口組合物,其含有選自由D-麩胺酸與其衍生物及/或鹽所組成之群中之1種或2種以上之化合物;以及減輕肌膚粗糙之方法及預防肌膚粗糙之方法,其包括投予上述化合物之步驟。
於發生肌膚粗糙之皮膚中,經皮水分蒸散量(TEWL)增加,因此一般認為皮膚屏障功能降低係肌膚粗糙之原因之一。
先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1:標準皮膚科學 第7版(醫學書院)
先前之肌膚粗糙之減輕及/或預防用組合物係皮膚外用而具有幫助皮膚保濕之作用,並非藉由經口投予來抑制皮膚屏障功能降低。
因此,需要開發出一種可作用於皮膚屏障功能而減輕及/或預防肌膚粗糙的穩定且安全之經口組合物。
本發明提供一種減輕肌膚粗糙之經口組合物,其含有選自由D-麩胺酸與其衍生物及/或鹽所組成之群中之1種或2種以上之化合物。
本發明提供一種預防肌膚粗糙之經口組合物,其含有選自由D-麩胺酸與其衍生物及/或鹽所組成之群中之1種或2種以上之化合物。
本發明提供一種醫藥品組合物,其含有本發明之減輕肌膚粗糙之經口組合物或預防肌膚粗糙之經口組合物。
本發明提供一種食品組合物,其含有本發明之減輕肌膚粗糙之經口組合物或預防肌膚粗糙之經口組合物。
本發明提供一種減輕肌膚粗糙之方法,其包括投予減輕肌膚粗糙之經口組合物之步驟,該經口組合物含有選自由D-麩胺酸與其衍生物及/或鹽所組成之群中之1種或2種以上之化合物。
本發明提供一種預防肌膚粗糙之方法,其包括投予預防肌膚粗糙之經口組合物之步驟,該經口組合物含有選自由D-麩胺酸與其衍生物及/或鹽所組成之群中之1種或2種以上之化合物。
於本發明之減輕肌膚粗糙之方法及/或預防肌膚粗糙之方法中,存在上述減輕肌膚粗糙之經口組合物及/或預防肌膚粗糙之經口組合物為醫藥品組合物之情形。
於本發明之減輕肌膚粗糙之方法及/或預防肌膚粗糙之方法中,存在上述減輕肌膚粗糙之經口組合物及/或預防肌膚粗糙之經口組合物為食品組合物之情形。
本說明書中,所謂「肌膚粗糙」,係一種皮膚病,係指定義為肌膚表面乾燥、皮溝、皮丘的肌理紊亂狀態。發生肌膚粗糙之皮膚表面因肌理紊亂而產生皮屑,在光學上變得不規則,因而藉由目視可見該肌理紊亂。
本說明書中,所謂「皮膚屏障功能」,係將皮膚保持在正常狀態之功能,係指防止異物侵入體內或水分自體內喪失之功能。
本說明書中,所謂D-麩胺酸之「鹽」,係指於無損D-麩胺酸之肌膚粗糙改善效果的條件下包括金屬鹽、胺鹽等中之任一種鹽。上述金屬鹽存在包括鹼金屬鹽、鹼土類金屬鹽等之情形。上述胺鹽存在包括三乙胺鹽、苄胺鹽等之情形。
本說明書中,所謂D-麩胺酸之「衍生物」,係指於無損D-麩胺酸之肌膚粗糙改善效果的條件下,D-麩胺酸分子於胺基、羧基、側鏈中之任一者上與任一原子團共價鍵結而成者。上述任一原子團包括:N-苯基乙醯基、4,4'-二甲氧基三苯甲基(DMT)等保護基,蛋白質、肽、糖、脂質、核酸等生物大分子(biomacromolecule),聚苯乙烯、聚乙烯(Polyethylene)、聚乙烯(Polyvinyl)、聚酯等合成高分子(synthetic macromolecular),酯基等官能基,但並不限定於該等。上述酯基存在包括例如甲酯、乙酯等脂肪族酯或芳香族酯之情形。
胺基酸存在L-體與D-體之光學異構物,天然蛋白質係L-胺基酸與肽鍵結而成者,除去細菌之細胞壁等例外,由於僅L-胺基酸被利用,因此可認為以人類為代表的哺乳類體內僅存在L-胺基酸,僅利用L-胺基酸。根據(木野內忠稔等人,蛋白質、核酸、酶,50:453-460(2005),Lehninger Principles of Biochemistry[上]第2版,pp132-147(1993),廣川書店,Harper's Biochemistry,原文書22版,pp21-30(1991),丸善)可知,先前無論於學術上亦或工業上,胺基酸基本上僅使用L-胺基酸。
作為例外地使用D-胺基酸之實例,於用作由細菌產生之抗生素之原料時,以及化學合成胺基酸時,為了省去自等量獲得之L-胺基酸與D-胺基酸之混合物中僅分離取得L-胺基酸所耗費的成本,而有直接以DL-胺基酸混合物之形式使用D-胺基酸的食品添加物之例。但是,先前尚無在產業上僅使用D-胺基酸作為具有生理活性之物質的例子。
D-絲胺酸或D-天冬胺酸由於D-體之比率較高,故而對其進行比較研究。現已明確,D-絲胺酸局部存在於大腦、海馬中,係腦內NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸,N-methyl-D-aspartic acid)受體之調節因子。D-天冬胺酸可見局部存在於精巢或松果體中,顯示參與控制激素分泌(日本專利特開2005-3558號公報)。但是,D-麩胺酸之減輕肌膚粗糙之效果尚不明確。
以下之實施例所揭示之D-麩胺酸之減輕肌膚粗糙之效果先前尚不為人知。因此,含有D-麩胺酸之本發明之經口組合物為新穎發明。
近年來有報告指出,令ddY小鼠自由攝取10 mM之D-胺基酸水溶液2週之後,測定各器官中之D-胺基酸濃度,結果於松果體之每1腺體中的濃度為3~1000 pmol;於每1克濕重之腦組織中的濃度為2~500 nmol(Morikawa,A.等人,Amino Acids,32: 13-20(2007))。根據所述內容,算出下文說明之本發明之組合物所含之D-麩胺酸的每天攝取量的下限。
如以下之實施例所示,本發明之D-麩胺酸於1~10 mM之水溶液濃度之經口組合物中,對小鼠具有減輕肌膚粗糙之效果。因此,本發明之改善肌膚粗糙之經口組合物及食品組合物所含之D-麩胺酸的量,於D-麩胺酸被送至生物體皮膚組織之條件下,可為任何含量。於本發明之組合物為內服劑之情形時,D-麩胺酸之含量為0.00001重量%~100重量%之範圍即可。於本發明之組合物為內服劑之情形時,D-麩胺酸之含量較理想為0.00002重量%~80重量%,最理想為0.0002重量%~60重量%。再者,本發明之組合物所含的D-麩胺酸之每天攝取量的下限為平均1 kg體重0.01 ng即可,較佳為0.1 ng,更佳為1 ng。
本發明之醫藥品組合物有時不僅含有D-麩胺酸、D-麩胺酸之鹽及/或可於生物體內藉由藥物代謝酶等釋放D-麩胺酸的衍生物,而且於無損D-麩胺酸之減輕肌膚粗糙之效果之條件下更包含1種或2種以上之藥學上所容許之添加物。上述添加物包括:稀釋劑及發泡劑、黏合劑及接著劑、潤滑劑、流動促進劑、塑化劑、崩解劑、載劑、緩衝劑、著色料、香料、甜味料、防腐劑及穩定劑、吸附劑、以及業者所知之其他醫藥品添加劑,但並不限定於該等。
本發明之食品組合物有時不僅含有D-麩胺酸、D-麩胺酸之鹽及/或可於生物體內藉由藥物代謝酶等釋放D-麩胺酸的衍生物,而且於無損D-麩胺酸之改善肌膚粗糙效果之條件下更含有調味料、著色料、保存料等食品所容許之成分。
本發明之食品組合物只要為例如糖果、小甜餅、味噌、法式沙拉醬、蛋黃醬、法式麵包、醬油、酸乳酪、外撒料、調味料/納豆之佐料、納豆、未過濾黑醋等先前用於食品組合物者則可為任意,但並不限定於上述例示。
以下所說明之本發明之實施例僅為例示,並非限定本發明之技術範圍者。本發明之技術範圍僅由申請專利範圍所記載之內容限定。
本說明書中所言及之全部文獻係藉由引用將其全文併入本說明書中。
以下之實施例所說明之實驗係依據美國國家衛生研究所(National Institutes of Health(NIH))之準則且由資生堂研究中心之倫理委員會批准後實施。
實施例1
短期投予D-麩胺酸所獲得之減輕肌膚粗糙之效果
方法
實驗動物
小鼠係將HR-1無毛小鼠(雄性,7週齡,星野試驗動物飼育所股份有限公司)供於實驗。每個實驗條件使用7~8隻小鼠。
投予胺基酸
為了調查胺基酸對肌膚粗糙之效果,對小鼠給水投予1 mM或10 mM之D-麩胺酸。將不含D-麩胺酸之飲用水作為陰性對照。
肌膚粗糙實驗
於開始投予D-麩胺酸後第10天及第11天,將滲入有10%之SDS(sodium dodecyl sulfate,十二烷基硫酸鈉)溶液之不織布接觸麻醉下之小鼠之背部之一側5分鐘(以下稱為「SDS處理」)。SDS處理次數有時為2~5次,直至引起肌膚粗糙為止。本實施例中,將開始投予D-麩胺酸後第10天及第11天之SDS處理分別稱為第1次及第2次SDS處理。又,於以下之經皮水分蒸散量之測定中,將已實施SDS處理之部位稱為「SDS處理部位」,將未實施SDS處理之相反側部位稱為「SDS非處理部位」。
經皮水分蒸散量之定量
為了對肌膚粗糙狀態進行定量,而使用水分蒸散量測定裝置(Tewameter TM-300,Courage+Khazaka公司製造)並依據製造商之說明書確定第1次SDS處理開始前(SDS處理前)、與第1次及第2次SDS處理2小時後之經皮水分蒸散量。此處,將自SDS處理部位之經皮水分蒸散量減去SDS非處理部位之經皮水分蒸散量而獲得之測定值設為「TEWLΔ值」。
結果
圖1表示調查經口投予D-麩胺酸11天對SDS處理小鼠之效果而獲得之實驗結果。各實驗條件之誤差槓表示於同一條件下反覆進行7~8次而獲得之實驗結果之測定值之標準偏差。又,星號(*)表示進行Dunnett檢定時p未達5%。
關於第1次SDS處理開始前(SDS處理前)之TEWLΔ值,陰性對照為0.7 g/m2 /h,投予1 mM之D-麩胺酸為0.4 g/m2 /h,投予10 mM之D-麩胺酸為0.1 g/m2 /h。關於第1次SDS處理2小時後(第1次處理)之TEWLΔ值,陰性對照為2.2 g/m2 /h,投予1 mM之D-麩胺酸為1.5 g/m2 /h,投予10 mM之D-麩胺酸為1.2 g/m2 /h。關於第2次SDS處理2小時後(第2次SDS處理)之TEWLΔ值,陰性對照為7.0 g/m2 /h,投予1 mM之D-麩胺酸為3.2 g/m2 /h,投予10 mM之D-麩胺酸為3.8 g/m2 /h。關於第2次SDS處理2小時後之TEWLΔ值,投予1 mM及10 mM之D-麩胺酸與陰性對照相比可見顯著差異。以上結果顯示:反覆進行SDS處理,小鼠會出現肌膚粗糙,藉由預先投予D-麩胺酸可預防及/或減輕肌膚粗糙。
實施例2
長期投予D-麩胺酸所獲得之減輕肌膚粗糙之效果
方法
胺基酸之投予、肌膚粗糙實驗及經皮水分蒸散量之定量係使用上述HR-1無毛小鼠並藉由與實施例1相同之方式進行。胺基酸係使用10 mM之L-或D-麩胺酸、或者L-或D-麩醯胺。將不含胺基酸之飲用水作為陰性對照。SDS處理係於開始投予上述胺基酸後第27天及第28天進行。本實施例中,分別將開始投予上述胺基酸後第27天及第28天之SDS處理稱為第1次及第2次SDS處理。經皮水分蒸散量之測定係於第2次SDS處理2小時後進行。
結果
圖2表示調查經口投予D-麩胺酸28天對SDS處理小鼠之效果而獲得之實驗結果。各實驗條件之誤差槓表示於同一條件下反覆進行5次而獲得之實驗結果之測定值之標準偏差。又,星號(*)表示進行Dunnett檢定時p未達5%。
關於第2次SDS處理2小時後(第2次SDS處理)之TEWLΔ值,陰性對照為2.4 g/m2 /h,投予D-麩胺酸為0.9 g/m2 /h,投予L-麩胺酸為1.1 g/m2 /h,投予D-麩醯胺為3.3 g/m2 /h,投予L-麩醯胺為2.3 g/m2 /h。關於第2次SDS處理2小時後之TEWLΔ值,投予10 mM之D-麩胺酸與陰性對照相比可見顯著差異,另一方面,投予L-麩胺酸、L-麩醯胺及D-麩醯胺與陰性對照相比未見顯著差異。以上之結果顯示:於SDS處理前長期投予D-麩胺酸之情形時,可顯著預防及/或減輕肌膚粗糙。因此提示:持續攝取D-麩胺酸可有效地維持及/或促進皮膚屏障功能。
根據本發明,將含有D-麩胺酸之錠劑、軟膠囊、顆粒、飲料劑、糖果、小甜餅、味噌、法式沙拉醬、蛋黃醬、法式麵包、醬油、酸乳酪、外撒料、調味料/納豆之佐料、納豆及未過濾黑醋之調配例示於下文。該等之調配例係於例示之目的下列舉者,並非意在限定本發明之技術範圍。
調配例1(錠劑)
調配例2(錠劑)
調配例3(軟膠囊)
調配例4(軟膠囊)
調配例5(顆粒)
調配例6(飲料)
調配例7(糖果)
調配例8(小甜餅)
調配例8(小甜餅)之製造方法
一面攪拌黃油一面緩慢添加精製細砂糖,添加雞蛋、D-麩胺酸鈉及香料並進行攪拌。充分混合之後,添加均勻篩選之低筋麵粉並低速攪拌,製成塊狀並放置於冰箱中。其後,進行成型,於170℃下烘烤15分鐘製成小甜餅。
調配例9(味噌)
調配例9(味噌)之製造方法
將米麹與鹽充分混合。將已洗浄之大豆於3倍量之水中浸泡一晚後除去水分,一面新添加水一面熬煮,倒出至竹簍中。收集煮出之湯汁(種水),以成為10%w/v之方式溶解D-麩胺酸。立即將已煮熟之大豆磨碎,添加混有鹽之米麹,一面添加上述溶解有D-麩胺酸之種水一面均勻地混合直至達到近似黏土之硬度。將其揉成團子狀並裝滿整個桶直至無間隙為止,將表面撫平並用保鮮膜覆蓋密封。3個月後,更換容器,將表面撫平並用保鮮膜覆蓋。再者,亦可使用會大量產生D-麩胺酸之米麹,來代替向種水中添加D-麩胺酸。為獲得該米麹,可藉由日本專利特開2008-185558所記載之方法對D-麩胺酸進行定量,藉此進行挑選。又,亦可向市售之味噌中添加D-麩胺酸或其鹽。
調配例10(法式沙拉醬)
調配例10(法式沙拉醬)之製造方法
向醋中添加氯化鈉及D-麩胺酸之後,充分攪拌溶解。添加沙拉油,充分攪拌並添加胡椒。
調配例11(蛋黃醬)
調配例11(蛋黃醬)之製造方法
向蛋黃(室溫)中添加醋、氯化鈉、D-麩胺酸及胡椒,利用攪蛋器充分攪拌。逐次少量添加沙拉油,同時繼續攪拌,而製成乳液。最後添加砂糖並攪拌。
調配例12(法式麵包)
調配例12(法式麵包)之製造方法
向溫水中添加1 g砂糖及乾酵母進行預備醱酵。向盆中添加高筋麵粉、低筋麵粉、氯化鈉、5 g砂糖及D-麩胺酸鈉,並向其中添加經預備醱酵之酵母。充分揉捏之後製成球狀,並於30℃下進行一次醱酵。再次揉捏生麵,醒麵後修整為適當形狀,使用電子醱酵機進行最終醱酵。將其切開並於220℃之烘箱中烘烤30分鐘。
調配例13(醬油)
調配例13(醬油)之製造方法
向市售之醬油中添加D-麩胺酸鈉並充分攪拌。又,亦可使用會大量產生D-麩胺酸之麹來釀造醬油,而代替添加D-麩胺酸或其鹽。為獲得該種麹,可藉由日本專利特開2008-185558所記載之方法對D-麩胺酸進行定量,藉此進行挑選。
調配例14(酸乳酪)
調配例14(酸乳酪)之製造方法
於40℃~45℃下進行醱酵。可使用其他市售之種菌,亦可向市售之酸乳酪中添加D-麩胺酸鈉。又,亦可使用會大量產生D-麩胺酸之菌,來代替添加D-麩胺酸或其鹽。為獲得該菌,可藉由日本專利特開2008-185558所記載之方法對D-麩胺酸進行定量,藉此進行挑選。
調配例15(外撒料)
調配例16(調味料/納豆之佐料)
調配例17(納豆)
調配例17(納豆)之製造方法
亦可使用會大量產生D-麩胺酸之菌來製造納豆,而代替添加D-麩胺酸或其鹽。為獲得該菌,可藉由日本專利特開2008-185558所記載之方法對D-麩胺酸進行定量,藉此進行挑選。
調配例18(未過濾黑醋)
調配例18(未過濾黑醋)之製造方法
亦可使用會大量產生D-麩胺酸之菌來製造醋、黑醋、未過濾黑醋,而代替添加D-麩胺酸或其鹽。為獲得該菌,可藉由日本專利特開2008-185558所記載之方法對D-麩胺酸進行定量,藉此進行挑選。
圖1係表示經口投予D-麩胺酸11天對SDS處理小鼠之皮膚屏障功能之效果的圖表。
圖2係表示經口投予D-麩胺酸28天對SDS處理小鼠之皮膚屏障功能之效果的圖表。
(無元件符號說明)

Claims (4)

  1. 一種選自由D-麩胺酸及其鹽所組成之群中之1或2種以上之化合物於製造減輕肌膚粗糙之經口組合物的用途。
  2. 一種選自由D-麩胺酸及其鹽所組成之群中之1或2種以上之化合物於製造預防肌膚粗糙之經口組合物的用途。
  3. 如請求項1或2之用途,其中經口組合物為醫藥品組合物。
  4. 如請求項1或2之用途,其中經口組合物為食品組合物。
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