JP2009178167A - 微小流体デバイスおよび微小流体デバイスの使用方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】微小流体デバイスであって、(a)弾性材料内で形成されたフローチャネル;(b)当該フローチャネルと流体連絡している複数のブラインドフローチャネルであって、各ブラインドフローチャネルの領域は、反応部位を規定する、ブラインドフローチャネル、を備える、微小流体デバイス。
【選択図】なし
Description
本出願は、2002年6月24日に出願された米国仮出願番号60/391,529、および2001年11月30日に出願された米国仮出願番号60/335,292の利益を主張する。
近年、調製用途および分析用途の両方について、種々の化学的および生化学的な分析および合成を行うための微小流体システムを開発および製造する協力がなされている。このようなデバイスを製造する目的は、マクロスケールで行われる分析および合成に対して小型化から理解され得る有意な利点に起因して起きる。このような利点としては、分析または合成を行うために使用されるデバイスについての、時間、コストおよび空間要件の実質的な低下が挙げられる。さらに、微小流体デバイスは、自動化システムとの使用に適合される可能性を有しており、それによって、ヒトの介入の減少に起因した、さらなるコスト低下およびオペレータエラーの低減というさらなる利点を提供する。微小流体デバイスは、種々の用途(例えば、キャピラリー電気泳動、ガスクロマトグラフィーおよび細胞分離が挙げられる)における使用のために提唱されている。
微小流体分析を行うための種々のデバイスおよび方法が、本明細書中で提供される。これらのデバイスとしては、熱サイクリング反応(例えば、核酸増幅反応)を行うために利用され得るデバイスが挙げられる。これらのデバイスは、弾性部品を備えている点で、従来型の微小流体デバイスと異なっている。いくつかの例において、デバイスのほとんどまたは全てが、弾性材料から構成される。
・本発明はさらに、以下を提供し得る:
・(項目1)
微小流体デバイスであって、
(a)弾性材料内で形成されたフローチャネル;
(b)当該フローチャネルと流体連絡している複数のブラインドフローチャネルであって、各ブラインドフローチャネルの領域は、反応部位を規定する、ブラインドフローチャネル、
を備える、微小流体デバイス。
・(項目2)
項目1に記載の微小流体デバイスであって、上記ブラインドフローチャネルの各々に重層しかつ交差する1つ以上のコントロールチャネルをさらに備え、弾性膜が、各交差点にて当該1つ以上のコントロールチャネルを当該ブラインドフローチャネルから隔て、当該弾性膜は、衝撃力に応答して当該ブラインドフローチャネル中に湾曲するかまたは当該ブラインドフローチャネルから引き出されるように配置されている、微小流体デバイス。
・(項目3)
項目1に記載の微小流体デバイスであって、上記弾性材料内に形成され、かつ上記フローチャネルに重層し、そして/または上記反応部位のうちの1つ以上に重層する、複数のガードチャネルをさらに備える、微小流体デバイス。
・(項目4)
項目1に記載の微小流体デバイスであって、上記反応部位の各々内に配置された1つ以上の試薬をさらに備える、微小流体デバイス。
・(項目5)
項目4に記載の微小流体デバイスであって、上記試薬が非共有結合配置されている、微小流体デバイス。
・(項目6)
項目2に記載の微小流体デバイスであって、
上記弾性材料内に形成され、かつ上記フローチャネルに重層し、そして/または上記反応部位のうちの1つ以上に重層する、複数のガードチャネルと;
上記反応部位の各々内に配置された1つ以上の試薬と;
をさらに備える、微小流体デバイス。
・(項目7)
項目1に記載の微小流体デバイスであって、上記フローチャネルが、複数のフローチャネルのうちの1つであり、当該フローチャネルの各々が、当該フローチャネルから枝分かれする複数のブラインドフローチャネルと流体連絡している、微小流体デバイス。
・(項目8)
項目7に記載の微小流体デバイスであって、
上記複数のフローチャネルは、当該フローチャネルが互いに実質的に平行であるように整列されており、そして
隣接するフローチャネルから枝分かれする上記ブラインドフローチャネルは、互いに対して交互配置されている、
微小流体デバイス。
・(項目9)
項目7に記載の微小流体デバイスであって、上記複数のフローチャネルが、1つの入口を介して上記反応部位の各々へと流体が導入され得るように、互いに相互接続されている、微小流体デバイス。
・(項目10)
項目9に記載の微小流体デバイスであって、
上記複数のフローチャネルが、
(i)複数の垂直フローチャネルと;
(ii)複数の水平フローチャネルと、
を備え、各水平フローチャネルの一端は、当該垂直フローチャネルの1つと流体連絡しており、各水平フローチャネルのもう一端は、当該垂直フローチャネルの別の1つと流体連絡しており、それにより、流体が、1つの水平フローチャネルから当該垂直フローチャネルを介して別の水平フローチャネルへと流動し得、
上記枝分かれフローチャネルが、当該水平フローチャネルと実質的に垂直である、
微小流体デバイス。
・(項目11)
項目9に記載の微小流体デバイスであって、隣接するフローチャネルから枝分かれする上記ブラインドフローチャネルが、互いに対して交互配置されている、微小流体デバイス。
・(項目12)
項目9に記載の微小流体デバイスであって、上記弾性材料内に形成され、かつ上記フローチャネルもしくは枝分かれチャネルのうちの1つ以上に重層し、そして/または上記反応部位のうちの1つ以上に重層する、複数のガードチャネルをさらに備える、微小流体デバイス。
・(項目13)
項目9に記載の微小流体デバイスであって、上記反応部位の各々内に配置された1つ以上の試薬をさらに備える、微小流体デバイス。
・(項目14)
項目7に記載の微小流体デバイスであって、上記複数のフローチャネルが、1つのフローチャネルに導入された流体が別のフローチャネルへと流動し得ないように互いから隔離されており、そして各フローチャネルが、流体が導入され得る1つの入口を一端に備える、微小流体デバイス。
・(項目15)
項目14に記載の微小流体デバイスであって、上記弾性材料内に形成され、かつ上記フローチャネルもしくは枝分かれチャネルのうちの1つ以上に重層し、そして/または上記反応部位のうちの1つ以上に重層する、複数のガードチャネルをさらに備える、微小流体デバイス。
・(項目16)
項目14に記載の微小流体デバイスであって、上記反応部位の各々内に配置された1つ以上の試薬をさらに含む、微小流体デバイス。
・(項目17)
項目7に記載の微小流体デバイスであって、上記複数のフローチャネルの各々が2つの端部を有し、当該複数のフローチャネルは、1つのフローチャネルに導入された流体が別のフローチャネルへと流動し得ないように互いから隔離されており、そして各フローチャネルが、各端部に位置する入口を備える、微小流体デバイス。
・(項目18)
項目17に記載の微小流体デバイスであって、上記弾性材料内に形成され、かつ上記フローチャネルもしくは枝分かれチャネルのうちの1つ以上に重層し、そして/または上記反応部位のうちの1つ以上に重層する、複数のガードチャネルをさらに備える、微小流体デバイス。
・(項目19)
項目17に記載の微小流体デバイスであって、上記反応部位の各々内に配置された1つ以上の試薬をさらに含む、微小流体デバイス。
・(項目20)
1cm 2 当たり少なくとも50部位である密度を有する反応部位のアレイを含む、微小流体デバイス。
・(項目21)
項目20に記載の微小流体デバイスであって、上記反応部位のアレイが、弾性材料内に形成されている、微小流体デバイス。
・(項目22)
項目20に記載の微小流体デバイスであって、上記密度が、1cm 2 当たり少なくとも250部位である、微小流体デバイス。
・(項目23)
項目22に記載の微小流体デバイスであって、上記密度が、1cm 2 当たり少なくとも500部位である、微小流体デバイス。
・(項目24)
項目23に記載の微小流体デバイスであって、上記密度が、1cm 2 当たり少なくとも1000部位である、微小流体デバイス。
・(項目25)
弾性基材内に形成された反応部位を含む微小流体デバイスであって、当該反応部位において、反応を行うための試薬が固定されている、微小流体デバイス。
・(項目26)
項目25に記載の微小流体デバイスであって、上記試薬が、核酸増幅反応を行うための1種以上の試薬を含む、微小流体デバイス。
・(項目27)
項目26に記載の微小流体デバイスであって、上記試薬が、プライマー、ポリメラーゼ、および/または1種以上のヌクレオチドを含む、微小流体デバイス。
・(項目28)
項目26に記載の微小流体デバイスであって、上記試薬が、核酸テンプレートを含む、微小流体デバイス。
・(項目29)
微小流体デバイスであって、
(a)弾性基材において形成された第1の複数のフローチャネル;
(b)当該弾性基材において形成された第2の複数のフローチャネルであって、反応部位のアレイを規定するように当該第1の複数のフローチャネルと交差する、第2の複数のフローチャネル;
(c)当該第1の複数のフローチャネルおよび当該第2の複数のフローチャネル内に配置された複数の隔離バルブであって、当該隔離バルブは、当該反応部位の各々の中にある溶液を他の反応部位にある溶液から隔離するように作動され得る、隔離バルブ;
を備える、微小流体デバイス。
・(項目30)
項目29に記載の微小流体デバイスであって、1つ以上のコントロールチャネルをさらに備え、当該コントロールチャネルは各々、上記フローチャネルのうちの1つ以上に重層しかつ当該フローチャネルのうちの1つ以上と交差する、微小流体デバイス。
・(項目31)
項目29に記載の微小流体デバイスであって、
上記第1の複数のフローチャネルが互いに対して実質的に平行であり、
上記第2の複数のフローチャネルが、互いに対して実質的に平行であり、かつ当該第1の複数のフローチャネルに対して直交する、
微小流体デバイス。
・(項目32)
項目29に記載の微小流体デバイスであって、上記第1の複数のフローチャネルの各々および上記第2の複数のフローチャネルの各々が、別個の入口を備える、微小流体デバイス。
・(項目33)
項目29に記載の微小流体デバイスであって、上記第1の複数のフローチャネルのうちの少なくともいくつかが、第1の共有された入口と流体連絡しており、そして/または
上記第2の複数のフローチャネルのうちの少なくともいくつかが、第2の共有された入口と流体連絡している、微小流体デバイス。
・(項目34)
分析を行うための方法であって、
(a)微小流体デバイスを提供する工程であって、当該微小流体デバイスは、
(i)弾性材料内に形成されたフローチャネル;および
(ii)当該フローチャネルと流体連絡している複数のブラインドフローチャネルであって、各ブラインドフローチャネルの端部領域は、反応部位を規定する、ブラインドフローチャネル;
を備える工程;
(b)当該反応部位の各々中に少なくとも1種の試薬を導入する工程;ならびに
(c)当該反応部位のうちの1つ以上にて反応を検出する工程;
を包含する、方法。
・(項目35)
項目34に記載の方法であって、上記反応部位内にある少なくとも1種の試薬を加熱する工程をさらに包含する、方法。
・(項目36)
項目34に記載の方法であって、上記少なくとも1種の試薬が、反応混合物を含む、方法。
・(項目37)
項目36に記載の方法であって、上記反応混合物が、核酸増幅反応のための構成成分を含み、当該方法は、当該反応混合物を熱サイクリングする工程をさらに包含する、方法。
・(項目38)
項目36に記載の方法であって、上記反応混合物が、酵素アッセイのための構成成分を含む、方法。
・(項目39)
項目34に記載の方法であって、上記少なくとも1種の試薬が、上記反応部位の各々に配置された試薬と混合して反応混合物を形成する、方法。
・(項目40)
項目39に記載の方法であって、上記少なくとも1種の試薬が核酸テンプレートを含み、上記配置された試薬が、核酸増幅反応の1種以上の構成成分を含み、そして当該方法は、上記反応混合物を熱サイクリングする工程をさらに包含する、方法。
・(項目41)
項目39に記載の方法であって、上記少なくとも1種の試薬が核酸増幅反応の1種以上の構成成分を含み、上記配置された試薬が、核酸テンプレートを含み、そして当該方法は、上記反応混合物を熱サイクリングする工程をさらに包含する、方法。
・(項目42)
項目34に記載の方法であって、
上記フローチャネルが、複数のフローチャネルのうちの1つであり、当該フローチャネルの各々は、複数のブラインドフローチャネルと流体連絡しており、
当該複数のフローチャネルは、上記反応部位の各々中に単一の入口を介して流体が導入され得るように、互いに交互接続されており、
上記少なくとも1種の試薬が、当該単一の入口を介して導入される、
方法。
・(項目43)
項目42に記載の方法であって、少なくとも100個の反応部位が存在する、方法。
・(項目44)
項目43に記載の方法であって、少なくとも1,000個の反応部位が存在する、方法。
・(項目45)
項目44に記載の方法であって、少なくとも10,000個の反応部位が存在する、方法。
・(項目46)
項目45に記載の方法であって、少なくとも100,000個の反応部位が存在する、方法。
・(項目47)
項目42に記載の方法であって、第1の試薬が、上記反応部位の各々中に上記単一の入口を介して導入され、第2の試薬が、上記反応部位の各々に配置されており、異なる反応部位は異なる第2の試薬を有し、それにより、当該異なる反応部位の各々にて当該第1の試薬を含む異なる反応が生じる、方法。
・(項目48)
項目47に記載の方法であって、上記異なる第2の試薬が、異なる核酸プライマーを含み、そして上記少なくとも1種の試薬が、核酸テンプレートを含む、方法。
・(項目49)
項目34に記載の方法であって、
上記フローチャネルが、複数のフローチャネルのうちの1つであり、当該フローチャネルの各々は、複数のブラインドフローチャネルと流体連絡しており、
上記複数のフローチャネルが、1つのフローチャネル中に導入された流体が別のフローチャネルに流動し得ないように、互いから隔離されており;そして
導入する工程が、当該複数のフローチャネルの各々に少なくとも1種の試薬を別個に導入する工程を包含する、
方法。
・(項目50)
項目49に記載の方法であって、
第1の試薬が各フローチャネルに導入され;
各フローチャネルと流体連絡している反応部位が、第2の試薬を含み、当該第2の試薬は、異なるフローチャネルと流体連絡している反応部位間で異なり;
導入する工程が、当該フローチャネルの各々に第1の試薬を導入する工程を包含する、
方法。
・(項目51)
項目50に記載の方法であって、上記異なる第2の試薬が、異なる核酸プライマーを含み、そして上記第1の試薬が、核酸テンプレートを含む、方法。
・(項目52)
分析を行うための方法であって、
(a)1つ以上の反応部位を含む微小流体デバイスを提供する工程であって、各反応部位は、弾性基材上に非共有結合により配置された、分析を行うための第1の試薬を含む、工程;
(b)当該1つ以上の反応部位中に第2の試薬を導入することによって、当該第1の試薬および第2の試薬が混合して反応混合物を形成する、工程;ならびに
(c)当該反応部位のうちの1つ以上における当該第1の試薬と第2の試薬との間の反応を検出する工程;
を包含する、方法。
・(項目53)
項目52に記載の方法であって、上記反応混合物を加熱する工程をさらに包含する、方法。
・(項目54)
項目52に記載の方法であって、上記第2の試薬の導入が、上記第1の試薬が上記反応部位にて懸濁されることを引き起こす、方法。
・(項目55)
項目52に記載の方法であって、上記1つ以上の反応部位が、反応部位のアレイである、方法。
・(項目56)
項目52に記載の方法であって、上記分析が核酸分析であり、上記第1の試薬が、核酸と相互反応する試薬であり、そして上記第2の試薬が、試験核酸である、方法。
・(項目57)
項目56に記載の方法であって、上記分析が核酸増幅反応であり、上記第1の試薬が、当該核酸増幅反応を行うための1種以上の試薬を含み、そして上記第2の試薬が核酸テンプレートであり、そして当該方法は、当該第1の試薬および当該第2の試薬を熱サイクリングする工程をさらに包含する、方法。
・(項目58)
項目52に記載の方法であって、
上記1種以上の反応部位が、反応部位のアレイであり:
異なる核酸増幅試薬が、異なる反応部位に存在し;そして
同じ核酸テンプレートが、当該反応部位の各々に導入される、
方法。
・(項目59)
項目52に記載の方法であって、上記分析がタンパク質分析であり、上記第1の試薬が潜在的タンパク質リガンドであり、そして上記第2の試薬が試験タンパク質である、方法。
・(項目60)
項目59に記載の方法であって、上記潜在的タンパク質リガンドが、タンパク質、抗体、酵素基質、酵素補因子、および酵素インヒビターからなる群より選択される、方法。
・(項目61)
項目52に記載の方法であって、上記分析が細胞分析であり、上記第1の試薬が、当該細胞と潜在的に反応する試薬であり、そして上記第2の試薬が試験細胞である、方法。
・(項目62)
分析を行うための方法であって、
(a)反応部位のアレイを含む微小流体デバイスを提供する工程であって、当該反応部位のアレイは、基材内に形成されかつ1cm 2 当たり少なくとも50部位である密度を有する、工程;
(b)当該反応部位の各々に少なくとも1種の試薬を導入する工程;および
(c)当該反応部位のうちの1つ以上で反応を検出する工程;
を包含する、方法。
・(項目63)
項目62に記載の方法であって、上記アレイが、1cm 2 当たり少なくとも250部位である密度を有する、方法。
・(項目64)
項目62に記載の方法であって、上記アレイが、1cm 2 当たり少なくとも500部位である密度を有する、方法。
・(項目65)
項目64に記載の方法であって、上記アレイが、1cm 2 当たり少なくとも1,000部位である密度を有する、方法。
・(項目66)
分析を行うための方法であって、
(a)少なくとも1つの反応部位と、複数のガードチャネルとを含む微小流体デバイスを提供する工程であって、当該反応部位は、弾性基材内に形成されており、当該ガードチャネルもまた、当該弾性基材内に形成されている、工程;
(b)当該反応部位の各々に少なくとも1種の試薬を導入する工程;
(c)当該反応部位の少なくとも1つの内にある少なくとも1種の試薬を加熱する工程;
(d)当該少なくとも1つの反応部位からの蒸発を減少するために、加熱前または加熱の間に、当該ガードチャネルに流体を流す工程;および
(e)当該少なくとも1つの反応部位内における反応を検出する工程;
を包含する、方法。
・(項目67)
項目66に記載の方法であって、
導入する工程が、上記少なくとも1つの反応部位に核酸テンプレートを導入することによって、当該核酸テンプレートが、当該少なくとも1つの反応部位にて1種以上の核酸増幅試薬と混合する工程を包含し;
加熱する工程が、当該核酸テンプレートおよび増幅試薬を熱サイクリングして増幅産物を形成する工程を包含し;
検出する工程が、当該増幅産物を検出する工程を包含する、
方法。
・(項目68)
項目67に記載の方法であって、上記流体が水溶液である、方法。
・(項目69)
項目67に記載の方法であって、上記流体が疎水性化合物である、方法。
・(項目70)
項目69に記載の方法であって、上記疎水性化合物が油である、方法。
・(項目71)
微小流体デバイスであって、
(a)弾性基材中に形成された微量流体ネットワークの一部である、空洞;ならびに
(b)当該空洞に重層しかつ当該空洞から弾性膜により隔てられている複数のガードチャネルであって、各ガードチャネルは、(i)当該ガードチャネルを通る溶液流れを可能にしかつ(ii)当該ガードチャネルへの衝撃力の適用に際して当該膜の湾曲に起因する、当該空洞中、当該空洞外または当該空洞を通る溶液流れの実質的減少が存在しないような、大きさである、ガードチャネル;
を備える、デバイス。
・(項目72)
項目71に記載のデバイスであって、上記空洞がフローチャネルである、デバイス。
・(項目73)
項目71に記載のデバイスであって、上記空洞が反応チャンバである、デバイス。
・(項目74)
項目71に記載のデバイスであって、上記ガードチャネルの各々が、50,000μm 2 未満の断面積を有する、デバイス。
・(項目75)
項目74に記載のデバイスであって、上記断面積が、10,000μm 2 未満である、デバイス。
・(項目76)
項目75に記載のデバイスであって、上記断面積が、1,000μm 2 未満である、デバイス。
・(項目77)
項目76に記載のデバイスであって、上記断面積が、100μm 2 未満である、デバイス。
・(項目78)
微小流体デバイスであって、
(a)1つ以上のフローチャネルおよび/または1つ以上の反応部位を含む、微量流体システム;ならびに
(b)当該微小流体システムに重層しかつエラストマーにより当該微小流体システムから隔てられている、複数のガードチャネルであって、ガードチャネル間の端部間隔は、1μm〜1mmの間である、ガードチャネル;
を備える、微小流体デバイス。
・(項目79)
項目78に記載の微小流体デバイスであって、上記間隔が、5μmと500μmとの間である、微小流体デバイス。
・(項目80)
項目79に記載の微小流体デバイスであって、上記間隔が、10μmと100μmとの間である、微小流体デバイス。
・(項目81)
項目80に記載の微小流体デバイスであって、上記間隔が、40μmと75μmとの間である、微小流体デバイス。
・(項目82)
項目27に記載の微小流体デバイスであって、上記試薬が、ゼラチン、グリセロールおよび界面活性剤からなる群より選択される1種以上の添加剤をさらに含む、微小流体デバイス。
・(項目83)
項目57に記載の微小流体デバイスであって、上記第1の試薬が、ゼラチン、グリセロールおよび界面活性剤からなる群より選択される1種以上の添加剤を含む、微小流体デバイス。
・(項目84)
微小流体デバイスにおける増幅反応を増強するための組成物であって、弾性基材上のタンパク質結合部位をブロックする薬剤、核酸中の二次構造を減少する薬剤、プライマーと相補的テンプレートとの間のミスプライミングを減少する薬剤、および界面活性剤からなる群より選択される1種以上の薬剤を含む、組成物。
・(項目85)
項目84に記載の組成物であって、当該組成物は、上記薬剤のうちの少なくとも2種を含む、組成物。
・(項目86)
項目25に記載の微小流体デバイスであって、上記試薬が非共有結合により固定されている、微小流体デバイス。
・(項目87)
項目25に記載の微小流体デバイスであって、上記試薬が、リンカーを介して上記基質に結合されている、微小流体デバイス。
・(項目88)
項目87に記載の微小流体デバイスであって、上記リンカーが、光不安定性リンカーである、微小流体デバイス。
・(項目89)
項目87に記載の微小流体デバイスであって、上記リンカーが、熱不安定性リンカーである、微小流体デバイス。
・(項目90)
項目29に記載の微小流体デバイスであって、上記フローチャネルのうちの1つ以上および/または上記反応部位のうちの1つ以上に重層してそれらからの溶液の蒸発を防ぐ、複数のガードチャネルをさらに含む、微小流体デバイス。
・(項目91)
項目30に記載の微小流体デバイスであって、上記隔離バルブのうちの少なくともいくつかが、当該隔離バルブが作動する際に上記コントロールチャネルのうちの1つを上記フローチャネルから隔てる弾性膜を含む、微小流体デバイス。
1.定義
他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者により一般的に理解される意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本発明において使用される多くの用語の一般的な定義を提供する:Singletonら,DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY(第2版 1994);THE CAMBRIDGE DICTIONARY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY (Walker編,1988);THE GLOSSARY OF GENETICS,第5版,R.Riegerら(編),Springer Verlag(1991);およびHale & Marham,THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY(1991)。本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に特定されない限り、割り当てられた意味を有する。
(II.概説)
独自のフローチャネルアーキテクチャーを有する多数の異なる微小流体デバイス(時に、チップとも呼ばれる)、ならびに種々の高スループット分析を実施するためにこのようなデバイスを使用する方法が、本明細書中において提供される。このデバイスは、温度制御を必要とする分析、特に、熱サイクリングを必要とする分析(例えば、核酸増幅反応)において使用するために設計される。微小流体デバイスは、以下の特定の設計特徴を組み込む:デバイスに、多くの従来の微小流体デバイスよりも有意に小さいフットプリントを与え、このデバイスが、他の器具と容易に組み込まれるようにし、そして自動分析を提供する。
(A.ポンプおよびバルブ)
本明細書中で開示される微小流体デバイスは、代表的には、少なくとも一部が弾性材料から構築され、そして単一の多層ソフトリソグラフィー(MSL)技術および/または犠牲層カプセル化法(例えば、Ungerら、(2000) Science 288:113−116、およびPCT公報WO01/01025(これらは共に、あらゆる目的のためにその全体が本明細書中に参考として援用される)を参照のこと)によって構築される。このような方法を用いて、溶液がデバイスのフローチャネルを流れる微小流体デバイスは、少なくとも一部、弾性膜またはセグメントによってフローチャネルから分離される1つ以上のコントロールチャネルを用いて、制御される。この膜またはセグメントは、コントロールチャネルに衝撃力を適用することにより、コントロールチャネルが関連するフローチャネルに向けたり、フローチャネルから引っ込められたりし得る。膜がフローチャネルに向けられたり、引っ込められたりする程度を制御することにより、溶液の流れは、フローチャネルで遅らせられ得るか、または完全に遮断され得る。このタイプのコントロールチャネルおよびフローチャネルの組み合わせを使用して、Ungerら、(2000) Science 288:113−116、およびPCT公報WO/02/43615およびWO01/01025において十分詳細に記載されるように、溶液流れを調節するための種々の異なるタイプのバルブおよびポンプを調製し得る。
本明細書中で提供される弾性微小流体デバイスからのサンプルおよび試薬の蒸発を減らすために、複数のガードチャネルがこのデバイス中に形成され得る。これらのガードチャネルは、これらが、フローチャネルおよび/または反応部位と重層するエラストマーの層中に代表的に形成されるという点で、コントロールチャネルと類似する。それゆえ、コントロールチャネルと同様に、これらのガードチャネルは、弾性材料の膜またはセグメントによって、下層のフローチャネルおよび/または反応部位から隔てられる。しかし、コントロールチャネルとは異なり、これらのガードチャネルは、断面積が相当小さい。一般に、より小さい面積を有する膜は、同じ与圧下で、より大きな面積を有する膜よりもゆがむ。これらのガードチャネルは、溶液(代表的には水)がこれらのガードチャネル中に流動するのを可能にするように加圧されるように設計される。このガードチャネルから生じた水蒸気は、フローチャネルまたは反応部位に隣接したこのエラストマーの孔に拡散し得、従って、このフローチャネルまたは反応部位に隣接した水蒸気濃度を増大させ得、そしてそこからの溶液の蒸発を減少させ得る。
(A.概論)
マトリクスの設計を利用するデバイスは一般に、交差して連結部のアレイを形成する、複数の垂直フローチャネルおよび水平フローチャネルを有する。異なるサンプルおよび試薬(または試薬セット)がこれらのフローチャネルの各々の中に導入され得るので、多数のサンプルが、ハイスループット形式で、比較的多数の反応条件に対して試験され得る。従って、例えば、異なるサンプルが、M個の異なる垂直フローチャネルの各々の中に導入され、そして異なる試薬(または試薬セット)がN個の水平フローチャネルの各々の中に導入される場合、M×N個の異なる反応が同時に行われ得る。代表的に、マトリクスデバイスは、垂直フローチャネルと水平フローチャネルとの切り替え可能な隔離を可能にするバルブを備える。別の言い方をすると、これらのバルブは、垂直フローチャネルをちょうど通るかまたは水平フローチャネルをちょうど通る選択的流動を可能にするように配置される。この種のデバイスは、サンプルの種類および数、ならびに試薬の数および種類の選択に関する融通性を可能にするので、これらのデバイスは、比較的大きな数の反応条件に対して多数のサンプルをスクリーニングしようとする分析を行うためによく適している。これらのマトリクスデバイスは、サンプルおよび反応物の蒸発を予防するために、ガードチャネルを必要に応じて組み込み得る。
図1Aは、1つの例示的なマトリクスデバイスの図示を提供する。このデバイス100は、交差して49個の異なる交差点または反応部位106のアレイを形成する、7個の垂直フローチャネル102および7個の水平フローチャネル104を備える。従って、この特定のデバイスは、7個のサンプルが、7個の異なる試薬または試薬セットと反応することを可能にする。垂直方向における溶液の流動を調節するカラムバルブ110は、コントロールチャネル118によって制御され得、コントロールチャネル118は、単一の入口114にて、全て起動され得る。
(A.一般)
ブラインドチャネル設計を利用するデバイスは、特定の特徴を有する。第一に、このデバイスは、1つ以上のフローチャネルを備え、このフローチャネルから、1つ以上のブラインドチャネルが枝分かれする。上に示されるように、このようなチャネルの端部領域は、反応部位として働き得る。上に重なるフローチャネルによって形成されるバルブは、ブラインドチャネルの端部において、この反応部位を隔離するように作動され得る。これらのバルブは、反応部位を切り換え可能に隔離するための機構を提供する。
図2は、ブラインドチャネル設計を利用する1つの例示的なデバイスの、単純化平面図である。デバイス200は、フローチャネル204およびそこから枝分かれする枝分かれフローチャネル206のセットを備え、これらは、弾性基材202に形成されている。各枝分かれフローチャネル206は、反応部位208で終結し、これによって、反応部位のアレイを形成する。コントロールチャネル210が、枝分かれフローチャネル206の上に重なり、このコントロールチャネルは、膜212によって、枝分かれフローチャネル206から隔離される。コントロールチャネル210の作動は、膜212を枝分かれフローチャネル206内へと偏向させ(すなわち、バルブとして機能させ)、従って、反応部位208の各々が、他の反応部位から隔離され得る。
なお他のデバイスは、マトリックスおよびブラインド充填設計のハイブリッドである。この型のデバイスの設計は、図3Aに示されるブラインドチャネルデバイスに類似するが、各水平フローチャネルは、その独自のサンプル入口ポートに接続されており、そしてこれらの水平フローチャネルは、垂直フローチャネルを介して相互接続されていない。その結果、任意の所定の水平フローチャネルに導入されるサンプルは、その水平フローチャネルおよびそれに付着した反応部位のみを充填する。一方で、図3Aに示されるブラインドフローチャネルデバイスにおいて、サンプルは、垂直フローチャネル302を介して、水平フローチャネル304間で流れ得る。
(A.デバイスおよび構成要素)
様々な洗練された多数の異なる選択肢が、微小流体デバイスの選択された領域またはデバイス全体において、温度を制御するために利用可能である。従って、本明細書中において使用される場合、用語温度制御器とは、微小流体デバイスの全体または微小流体デバイスの一部(例えば、特定の温度範囲内またはブラインドチャネル型の微小流体デバイスのマトリクスにおける1つ以上の接合部)において、温度を調節し得るデバイスまたは要素をいうように、広く意味される。
rmoHybaid Px2(Franklin,MA),MJ Research PTC−200(South San Francisco,CA),Eppendorf Part# E5331(Westbury,NY),Techne Part# 205330(Princeton,NJ)が挙げられる)から容易に入手可能である。
以下の製造の節においてより詳細に記載されるように、ブラインドチャネルデバイスは、基部層を有し、この上に、試薬が配置される。フローチャネルおよびコントロールチャネルを収容する2つの層を備える構造体は、基部層の上に重ねられ、その結果、このフローチャネルは、堆積された試薬と整列する。次いで、基部層の他方の面は、基材(例えば、ガラス)上に配置される。通常、反応が起こる反応部位は、基材/ガラス界面の約100〜150ミクロン上方である。熱の拡散性についての公知の等式、ならびにこのデバイスにおいて利用されるエラストマーおよびガラスについての適切な値を使用して、反応部位における温度が、制御器が維持しようとする温度に達するために必要とされる時間を計算し得る。表1に示される計算値は、反応部位が約100〜150ミクロン(すなわち、本明細書中に記載されるデバイスについて代表的な距離)であるデバイスにおいて利用されるよりかなり厚いエラストマー層およびガラス層を使用してさえも、温度が迅速に達成され得ることを実証する。
(A.一般)
多数の異なる検出ストラテジーが、本明細書中に提供される微小流体デバイスとともに利用され得る。適切なシステムの選択は、事象の型および/または検出される薬剤について、部分的に特徴付けられる。検出器は、多数の異なる信号型(放射性同位体、発蛍光団、発色団、電子密度粒子、磁気粒子、スピン標識、化学発光を発する分子、電気化学的に活性な分子、酵素、補因子、核酸プローブに結合した酵素、および酵素基質からの信号が挙げられるが、これらに限定されない)を検出するように、設計され得る。
(1.インターカレーション色素)
二本鎖DNAへの結合の際にのみ蛍光を発する特定のインターカレーション色素が、二本鎖の増幅されたDNAを検出するために使用され得る。適切な色素の例としては、SYBRTMおよびPico Green(Molecular Probes,Inc.、Eugene、OR)、エチジウムブロマイド、ヨウ化プロピジウム、クロモマイシン、アクリジンオレンジ、Hoechst 33258、Toto−1、Yoyo−1およびDAPI(4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール塩酸塩)が挙げられるが、これらに限定されない。インターカレーション色素の使用に関するさらなる考察は、Zhuら、Anal.Chem.66:1941−1948(1994)(これは、その全体が参考として援用される)によって提供される。
この型の検出方法は、ドナー/アクセプター発蛍光団対中のドナー(レポーター)および/またはアクセプター(クエンチャー)発蛍光団からの蛍光における変化を検出する工程を包含する。ドナーおよびアクセプター発蛍光団対は、ドナーの発光スペクトルが、放射アクセプターの励起スペクトルと重複するように、選択される。従って、発蛍光団の対が、互いに十分近接すると、ドナーからアクセプターへのエネルギー移動が生じ得る。このエネルギー移動は、検出され得る。
これらの方法は、一般に、ドナー/アクセプター対の1つのメンバーで標識されたプライマー、およびドナー/アクセプター対の他方のメンバーで標識されたヌクレオチドを利用する。テンプレート依存的な伸長反応の間の、プライマーへの標識ヌクレオチドの取り込みの前に、ドナーおよびアクセプターは、エネルギー移動が生じ得ないように、互いに十分間隔を空けられる。しかし、標識ヌクレオチドがプライマーに取り込まれ、そしてこの間隔が十分近くなると、エネルギー移動が生じ、そして検出され得る。これらの方法は、単一ヌクレオチド多型の検出において単一塩基対伸長反応を実施する際に特に有用であり(以下を参照のこと)、そして米国特許第5,945,283号およびPCT公開WO 97/22719に記載されている。
種々のいわゆる「リアルタイム増幅」方法または「リアルタイム定量的PCR」方法もまた、増幅プロセス自体の間またはその後に形成される増幅産物の量を測定することによって、サンプル中に存在する標的核酸の量を決定するために利用され得る。発蛍光ヌクレアーゼアッセイは、本明細書中に記載されるデバイスを用いて首尾よく使用され得る、リアルタイム定量方法の1つの特定の例である。増幅産物の形成をモニタリングするこの方法は、二重標識発蛍光オリゴヌクレオチドプローブを使用する、PCR産物の蓄積の継続的測定(「TaqMan」方法として文献中で頻繁に言及されるアプローチ)を含む。
分子ビーコンを用いて、この分子ビーコンが増幅産物の相補的な領域にハイブリダイズする際のプローブのコンフォメーション変化は、検出可能なシグナルの形成を生じる。プローブ自体は、2つのセクションを含む:5’末端の一方のセクションおよび3’末端の他方のセクション。これらのセクションは、プローブ結合部位にアニールするプローブのセクションに隣接し、そして互いに相補的である。一方の端のセクションは、代表的に、レポーター色素に結合され、そして他方の端のセクションは、通常、クエンチャー色素に結合される。
インベーダーアッセイ(Third Wave Technologies、(Madison、WI))は、SNP遺伝子型決定のために使用され、そしてシグナルプローブ(これは、標的核酸(DNAもしくはRNA)または多型部位に相補的である)と称されるオリゴヌクレオチドを利用する。第二のオリゴヌクレオチド(インベーダーオリゴと称される)は、同じ5’ヌクレオチド配列を含むが、その3’ヌクレオチド配列は、ヌクレオチド多型を含む。インベーダーオリゴは、標的核酸へのシグナルプローブの結合を妨害し、その結果、このシグナルプローブの5’末端は、多型を含むヌクレオチドにて「フラップ(flap)」を形成する。この複合体は、構造特異的エンドヌクレアーゼ(切断酵素(Cleavase enzyme)と称される)によって認識される。切断酵素(Cleavase)は、ヌクレオチドの5’フラップを切断する。放出されたフラップは、FRET標識を有する第三のプローブと結合し、それによって、切断酵素によって認識される別の二重鎖構造を形成する。この時点で、切断酵素は、クエンチャーから発蛍光団を切り離し、蛍光シグナルを発生させる。SNP遺伝子型決定について、シグナルプローブは、参照(野生型)対立遺伝子または改変体(変異体)対立遺伝子のいずれかとハイブリダイズするように設計される。PCRとは異なり、核酸の増幅が存在せずに、シグナルの直線的増幅が存在する。当業者を導くのに十分なさらなる詳細は、例えば、Neri,B.P.ら、Advances in Nucleic Acid and Protein Analysis 3826:117−125、2000)によって提供される。
核酸配列ベースの増幅(Nucleic Acid Sequence Based Amplification(NASBA))は、テンプレートとしてRNAを使用する検出方法である。RNAに相補的なプライマーは、T7プロモーター部位の配列を含む。このプライマーは、テンプレートRNAに結合し、そして逆転写酵素(RT)が添加されて、3’から5’へと、相補鎖を生成させる。RNase Hが、RNAを消化するために引き続いて添加され、一本鎖cDNAを生じる。次いで、プライマーの第二のコピーが、一本鎖cDNAに結合し得、そして二本鎖cDNAを生成し得る。T7 RNAポリメラーゼが、第一のプライマーによってcDNA配列に取り込まれたT7プロモーター部位由来の多コピーのRNAを生じるために、添加される。言及される全ての酵素が、41℃で機能し得る(例えば、Compton,J. Nucleic Acid Sequence−based Amplification,Nature 350:91−91,1991を参照のこと)。
この方法は、例えば、Thelwell N.、ら、Nucleic Acids Research,28:3752−3761,2000によって記載されている。
DNA濃度と、1kHzの電場を横切る核酸の通過によって引き起こされるキャパシタンスの変化との間に、直線的な関係が存在する。この関係は、種に依存しないことが見出されている(例えば、Sohnら(2000)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97:10687−10690を参照のこと)。従って、特定のデバイスにおいて、フローチャネル(例えば、図1の実質的に環状のフローチャネルまたは図2の反応チャンバ)内の核酸は、増幅産物の濃度を決定するために、このような場に供される。あるいは、増幅産物を含む溶液が引き出され、次いで電場に供される。
本明細書中に開示される微小流体デバイスを用いて実施される反応は、この反応を増強するための特定の添加剤を用いて、代表的に実施される。従って、例えば、試薬が沈着されるデバイスの場合、これらの添加剤は、例えば、1つの反応部位における1つ以上の反応物でスポットされ得る。ある添加剤セットは、弾性基材上のタンパク質結合部位をブロックする、ブロッキング試薬である。多数の異なるタンパク質(例えば、ゼラチンおよび種々のアルブミンタンパク質(例えば、ウシ血清アルブミン))およびグリセロールを含む、広範な種々のこのような化合物が、利用され得る。
本明細書で提供される微小流体デバイスは、多数の反応部位を備えるように製造され得、このデバイスは、種々の広範なスクリーニングおよび分析方法において有用である。一般的に、このデバイスを利用して、検出可能なシグナル、または別の種との相互作用の際に、検出可能なシグナルを生成する産物を形成するように反応する種間の反応を検出し得る。種々の型の温度制御システムを用いるそれらの使用の観点において、このデバイスはまた、温度制御を必要とする多数の異なる型の分析物または反応において利用され得る。
本明細書に開示されるデバイスを利用して、本質的に任意の型の核酸増幅反応を実施し得る。従って、例えば、増幅反応は、線形増幅、(単一のプライマーを用いる増幅)、ならびに指数関数的増幅(すなわち、順方向プライマーセットおよび逆方向プライマーセットを用いて実施される増幅)であり得る。
(1. 全般)
宿主生物または感染性生物のいずれかの、ゲノム改変と関連する多くの疾患は、少数のヌクレオチドの変化の結果であり、頻繁に、単一ヌクレオチドの変化を含む。このような単一ヌクレオチド変化は、単一ヌクレオチド多型または単にSNPといわれ、SNPが生じる部位は、代表的に、多型部位といわれる。本明細書に記載されるデバイスを利用して、このような多型部位に存在するヌクレオチドの同一性を決定し得る。この能力の拡張として、デバイスは、遺伝子型決定分析において利用され得る。遺伝子型決定は、二倍体生物(すなわち、各遺伝子の2つのコピーを有する生物)が、参照対立遺伝子の2つのコピーを含むか(参照型ホモ接合体)、参照対立遺伝子および変異体対立遺伝子の各々の1つのコピーを含むか(すなわち、ヘテロ接合体)、または変異体対立遺伝子の2つのコピーを含むか(すなわち、変異型ホモ接合体)の決定に関与する。遺伝子型決定分析の実施の際に、本発明の方法を利用して、単一変異部位に問合わせ可能である。しかし、多重化についての節において以下にさらに記載されるように、この方法を使用して、同じ遺伝子、異なる遺伝子またはその組み合わせにおける、多くの異なるDNA座における個々の遺伝子型も決定し得る。
一般的な問題として、サンプルの確率的比例に起因して、増幅反応が開始される前に存在するコピー数は、測定における可能な誤差を決定する。特定のデバイスを使用する遺伝子型決定分析は、代表的に、約0.10ug/uLのDNA濃度を有するサンプルを用いて実施されるが、本発明者らは、反応部位1つに対して単一のゲノムが存在する濃度でのTaqMan反応を首尾よく行った。
遺伝子型決定分析は、種々の異なるアプローチを用いて実施され得る。これらの方法において、「はい」または「いいえ」の結果を得ること(すなわち、検出は、所定の対立遺伝子が、存在するか否かについての質問に答え得ることのみが必要である)で、一般的に十分である。従って、分析は、多型部位に潜在的に存在する1つの対立遺伝子を検出するのに必要なプライマーまたはヌクレオチドを用いることでのみ、実施され得る。しかし、より代表的には、多型部位に潜在的に存在する各対立遺伝子の存在を検出するためのプライマーおよびヌクレオチドが、含まれる。適切なアプローチの例は、以下の通りである。
SBPE反応は、遺伝子型決定分析を実施するために特に開発された1つの技術である。多数のSPBEアッセイが開発されているが、一般的なアプローチは、極めて類似している。代表的に、これらのアッセイは、標的核酸に相補的なプライマーをハイブリダイズさせる工程を包含し、その結果、このプライマーの3’末端は、変異部位のすぐ5’側にあるか、またはそれに隣接する。伸長は、変異部位を占有するヌクレオチドに相補的な1つ以上の標識された伸長不可能なヌクレオチドおよびポリメラーゼの存在下で実施される。伸長不可能なヌクレオチドは、プライマーに一旦組み込まれると、ポリメラーゼによるさらなる伸長を防止するヌクレオチドアナログである。さらなる伸長不可能なヌクレオチドが、変異部位におけるヌクレオチドに相補的である場合、標識された伸長不可能なヌクレオチドは、プライマーの3’末端に組み込まれ、標識された伸長産物を生成する。従って、伸長されたプライマーは、標的核酸の変異部位にどのヌクレオチドが存在するかの指標を提供する。このような方法および関連する方法は、例えば、米国特許第5,846,710号;同第6,004,744号;同第5,888,819号;同第5,856,092号;および同第5,710,028号;およびWO92/16657において議論される。
遺伝子型決定分析はまた、先に記載された定量的PCR方法を用いて実施され得る。この場合、対立遺伝子形態の各々に相補的な差次的に標識されたプローブは、プライマー、ヌクレオチドおよびポリメラーゼと一緒に試薬として含まれる。しかし、反応は、単一のプローブのみを用いて実施され得るが、このことは、シグナルの欠損が、特定の対立遺伝子の非存在または単なる反応の失敗のいずれに起因するかについて、あいまいさを生じ得る。2つの対立遺伝子が、多型部位について可能である代表的な二対立遺伝子の場合について、対立遺伝子の1つに各々完全に相補的な2つの差次的に標識されたプローブは、増幅プライマー、ヌクレオチドおよびポリメラーゼと一緒に試薬混合物に通常含まれる。標的DNAを含むサンプルは、反応部位に導入される。プローブが相補的である対立遺伝子が、標的DNA中に存在する場合、増幅が生じ、それによって、上記の検出において記載されるような検出可能なシグナルを生じる。いずれの差次的シグナルが得られるかに基づいて、多型部位におけるヌクレオチドの同一性は、決定され得る。両方のシグナルが検出される場合、両方の対立遺伝子が、存在する。反応の間の熱サイクルは、前出の温度制御節において記載されるように実施される。
(1.全般)
遺伝子発現分析は、特定の細胞中で1つ以上の遺伝子が発現されるレベルを決定する工程を包含する。この決定は、定性的であり得るが、一般的に、定量的である。差次的遺伝子発現分析において、1つの細胞(例えば、試験細胞)における遺伝子のレベルは、別の細胞(コントロール細胞)における同じ遺伝子のレベルと比較される。種々の広範なこのような比較が、なされ得る。例としては、健常細胞と疾患細胞との間の比較、1つの薬物により処置された個体由来の細胞と別の未処置の個体由来の細胞との間の比較、特定の毒物に曝された細胞と曝されていない細胞との間の比較などが挙げられるが、これらに限定されない。発現のレベルが、試験細胞とコントロール細胞との間で変化する遺伝子は、治療についてのマーカーおよび/または標的として機能し得る。例えば、遺伝子の特定のグループが、健常細胞ではなく疾患細胞においてアップレギュレートされていることが見出される場合、このような遺伝子は、疾患のマーカーとして機能し得、そして診断試験についてのベースとして潜在的に利用され得る。これらの遺伝子はまた、標的であり得る。疾患を標的化するストラテジーは、アップレギュレートされた遺伝子の発現の減少を生じる手順を含み得る。
遺伝子の転写レベル(およびこれにより発現レベル)を測定するために、遺伝子または遺伝子フラグメントのmRNA転写物を含む核酸サンプル、またはこのmRNA転写物由来の核酸を得る。mRNA転写物に由来する核酸とは、その合成のために、mRNA転写物またはその部分配列が、最終的にテンプレートとして供される核酸をいう。従って、mRNAから逆転写されたcDNA、そのcDNAから転写されたRNA、そのcDNAから増幅されたDNA、その増幅DNAから転写されたRNAは、全てmRNA転写物に由来し、このように得られた産物の検出は、サンプル中の元々の転写物の存在および/または非存在の指標である。従って、適切なサンプルとしては、遺伝子のmRNA転写物、このmRNAから逆転写されたcDNA、そのcDNAから転写されたcRNA、この遺伝子から増幅されたDNA、この増幅DNAから転写されたRNAが挙げられるが、これらに限定されない。
n Molecular Biology,(Ausubel,F.M.ら,編)John Wiley&Sons,Inc.,New York(1987−1993)において詳細に記載される。多数の組織サンプルは、当該分野で公知の技術(例えば、米国特許第4,843,155号に記載されるChomczynski,P.の1工程RNA単離プロセスが挙げられる)を使用して容易に処理され得る。
さらなる計算により、1nl反応部位を利用する本明細書中で提供される特定のデバイスが、正確な発現結果を達成するに十分なDNAを含むことが実証される。具体的には、代表的なmRNA調製手順により、約10μgのmRNAが得られる。代表的には、1細胞あたり1〜10,000コピーの各mRNAが存在することが実証された。任意の所定の細胞内で発現されるmRNAのうち、約4つの最も一般的なメッセージは、約13%の総mRNAレベルを含む。従って、このような高度に発現されたメッセージは、1.3μgのmRNA(各々、4×10−12モルまたは約2.4×1012コピーである)を含む。前述の発現範囲を考慮すると、稀なメッセージは、約2×10−8コピーのレベルで存在すると推定される。標準的な分析において、mRNAサンプルが10μl中に溶解されると、稀なメッセージの濃度は、約2×107コピー/μlであり;この濃度は、1nl ウェルあたり20,000コピー(または4×1011M)に対応する。
発現分析は、代表的には、定量的分析を含むので、検出は、代表的には、上記の定量的リアルタイムPCR法の1つを使用して達成される。従って、TaqManアプローチが利用される場合、反応部位に導入される(または予めスポットされた)試薬は、以下のうちの1つまたは全てを含み得る:プライマー、標識プローブ、ヌクレオチドおよびポリメラーゼ。インターカレーション色素が利用される場合、この試薬混合物は、代表的には、以下のうちの1つまたは全てを含む:プライマー、ヌクレオチド、ポリメラーゼ、およびインターカレーション色素。
本明細書中で記載されるアレイベースのデバイス(例えば、図1A、1F、2、3Aおよび3B、ならびに付随する本文を参照のこと)は、本質的に、多数の増幅反応を同時に行うように設計されている。しかし、この特徴は、各反応部位内で多重分析(例えば、遺伝子型決定および発現分析)を行うことによって容易に、さらに拡大され得る。
el Dekker,New York,(1970);Berlman,Handbook of Fluorescence Spectra of Aromatic Molecules,第2版,Academic Press,New York,(1971);Griffiths,Colour and Constitution of Organic Molecules,Academic Press,New York,(1976);Indicators(Bishop,編).Pergamon Press,Oxford,19723;およびHaugland,Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals,Molecular Probes,Eugene(1992)。
種々の広範な核酸分析を行うために有用である一方で、このデバイスはまた、多くの他の適用においても利用され得る。先に示されるように、このデバイスは、検出シグナル、または反応産物と相互作用するとシグナルを生成する検出試薬と反応し得る反応産物を生成する2以上の種間の本質的に任意の相互作用を分析するために利用され得る。
(A.一般的な局面)
先に示したように、提供される微小流体デバイスは、一般的に、単一の多層ソフトリソグラフィー(MSL)技術および/または犠牲層カプセル化法を使用して構築される。基本的なMSLアプローチは、マイクロマシン鋳型で一連のエラストマー層を成型する工程、鋳型から層を除去する工程、次いで、層をともに融合させる工程を包含する。犠牲層カプセル化アプローチにおいて、フォトレジストのパターンは、チャネルが所望される場所に配置される。これらの技術および微小流体デバイスの製造におけるそれらの使用は、例えば、Ungerらによる(2000)Science 288:113−116、Chouらによる(2000)「Integrated Elastomer Fluidic Lab−on−a−chip−Surface Patterning and DNA Diagnostics,in Proceedings of the Solid State Actuator and Sensor Workshop,Hilton Head,S.C.;およびPCT公報WO 01/01025(これらの各々が、全ての目的について、本明細書中においてその全体が参考として援用される)に、詳細に考察される。
。
(1.層形成)
製造の間に、試薬が反応部位に配置されるブラインドチャネル設計に基づく微小流体デバイスは、代表的に、3層で形成される。ボトム層は、試薬が配置される層である。ボトム層は、MLS法について上で引用される参考文献に記載されるように、種々の弾性材料から形成され得る。代表的に、この材料は、ポリジメチルシロキサン(PMDS)エラストマーである。特定のデバイスについて所望される反応部位の配置および位置に基づいて、適切な試薬がスポットされるべきボトム層上の位置が決定され得る。PMDSが疎水性であるので、配置される水性スポットは、縮んで非常に小さなスポットを形成する。配置される試薬は、試薬とエラストマーの表面との間に共有結合が形成されないように配置される。なぜなら、先に記載されるように、試薬は、一旦、反応部位に導入されると、サンプル溶液内に溶解することが意図されるからである。
試薬は、多くの市販の試薬スポッターのいずれかを利用し、そして種々の確立されたスポッティング技術を使用して、配置され得る。デバイスの調製に使用され得る適切なスポッターの例としては、ピンスポッター、音響スポッター、自動マイクロピペッター、電気泳動ポンプ、インクジェットプリンターデバイス、インクドロッププリンター、および特定の浸透圧ポンプが挙げられる。市販のスポッターの例としては、以下が挙げられる:Cartesian Technologies MicroSys 5100(Irvine,CA),Hitach SPBIO(Alameda,CA),Genetix Q−Array(United Kingdom),Affymetrix 417(Santa Clara,CA)およびPackard Bioscience SpotArray(Meriden,CT)。一般的に、試薬の非常に小さなスポットが、配置される;通常、10nl未満のスポットが配置され、他の例において、5nl、2nlまたは1nl未満が配置され、なお他の例において、0.5nl、0.25nl、または0.1nl未満が配置される。
(シグナル強度評価)
(I.序論)
このセットの実験の目的は、首尾良いPCR反応が、本明細書中に記載される設計の微小流体デバイスを用いて、Macro TaqMan反応の50%より多くのシグナル強度で、実施され得ることを実証するためであった。
3層の微小流体デバイス(MSLプロセスを使用して作製される)は、以下の実施例に記載される実験を実施するために設計および製造された。図7Aは、デバイスの断面図を示す。示されるように、デバイス700は、流体チャネルが形成される層722を含む。この流体層722は、重層層720(コントロール層およびガード層を含む)と下にあるシーリング層724との間に挟まれる。シーリング層724は、フローチャネルの1つの側面を形成する。得られた3層構造は、基材726(この実施例において、スライドまたはカバースリップ)に付けられ、この基材は、構造的堅さを提供し、熱伝導性を増加し、そして微小流体デバイス700の底からのエバポレーションを妨げるのを助ける。
るために含まれる;流体は、入口718を介して導入される。
ヒト男性ゲノムDNA(Promega,Madison WI)由来のβ−アクチン遺伝子のエキソン3を増幅するためにβ−アクチンプライマーおよびTaqManプローブを使用するPCR反応を、デバイス700で実施した。TaqMan反応は、以下の成分からなる:1×TaqMan Buffer A(50 mM KCl,10 mM Tris−HCl,0.01M EDTA,60nM Passive Referencel(PR1),pH 8.3);3.5〜4.0 mM MgCl;200 nM dATP,dCTP,dGTP,400 nM dUTP;300 nM(β−アクチン順方向プライマーおよび逆方向プライマー;200 nM FAM−標識β−アクチンプローブ;0.01U/ul AmpEraseUNG(Applied Biosystems,Foster City,CA);0.1〜0.2U/ul DyNAzyme(Finnzyme,Espoo,Finland);0.5% Triton−x−100(Sigma,St.Louis,MO);0.8ug/ulゼラチン(Calbiochem,San Diego CA);5.0%グリセロール(Sigma,St.Louis,MO);脱イオンH2Oおよび男性ゲノムDNA。反応成分を添加して、25μlの合計反応容量を生じる。ネガティブコントロール(コントロール)を、標的DNAが各セットのPCR反応に含まれたことを除いて、TaqMan反応成分の全てから構成された。
2. 40サイクルの3工程熱サイクル(92℃30秒間、54℃30秒間、および72℃1分間)または
3. 40サイクルの2工程熱サイクル(92℃30秒間、および60℃60秒間)。
まず、AmpliTaq Gold(Applied Biosystems,Foster City,CA)をTaqMan反応において使用し、1.5〜2.0のFAM/PR1/コントロール比を生成し、5.0〜14.0のMacro TaqMan反応比と比較した。結果は、ポジティブであったが、シグナル強度の増加が所望された。従って、AmpliTaq Goldポリメラーゼを、その増加した熱安定性、校正および不純物に対する耐性に起因してDyNAzymeポリメラーゼで置換した。0.025U/μlの標準的Macro TaqMan DyNAzyme濃度を、微量流体実験において使用した。DyNAzymeへのポリメラーゼ交換は、3.5〜5.8のFAM/ROX/コントロール比を生じた。シグナル強度を改善したが、矛盾のない結果に到達することは困難であった。いくらかのタンパク質がPDMSに固着するは、公知であるので、ポリメラーゼの濃度を増加し、表面改変添加物を含有した。2つの増加した濃度(8×(0.2U/μl)および4×(0.1U/μl)のMacro TaqMan用の標準濃度(1nl当たり100pgまたは10pgのゲノムDNA))のDyNAzymeを、微小流体デバイス中で試験した。ゼラチン、グリセロール、および0.5% Triton−x−100を、添加し、ポリメラーゼがPDMSに結合することを防止した。微小流体デバイス(チップ)中の反応の結果およびMacro TaqManコントロールを、図8に示す。
(スポットされた試薬)
(I.導入)
この実験の目的は、微小流体デバイスにおける首尾良いスポットされたPCR反応を示すことであった。この文脈において用語「スポットされた(spotted)」は、基材上の試薬の小さな液滴(スポット)の配置をいい、微小流体デバイスの一部となるようにアセンブリされる。スポットされた試薬は、一般的に、PCRを実施するために必要とされる反応混合物の部分集団である。
(A.試薬のスポッティング)
慣用的な試薬のスポッティングを、接触プリンティングプロセスによって実施した。試薬を、金属ピン上に1セットの供給源ウェルから選び取り、このピンを標的基材と接触させることによって配置した。このプリンティングプロセスを、図9にさらに概説する。示されるように、試薬を、供給源(例えば、マイクロタイタープレート)から選び取り、次いで、この装填されたピンを基材と接触させることによってプリントした。洗浄工程は、脱イオン水中で攪拌した後、真空乾燥する工程からなる。試薬スポットをプリントするために使用されるシステムは、Cartesian Technologies MicroSys5100(Irvine,CA)であり、Telechem 「ChipMaker」ブランドのピンを使用するが、他のシステムを、上記されるように使用し得る。
PCRデバイスの流れ層およびコントロール層は、上記される正常なMSLプロセスに従って、アセンブリされる。微小流動デバイス設計は、実施例1に記載される設計と同一である。同時に、基質層は、150μm厚のPDMSから構成され、A:Bの30:1の成分比が、ブランクシリコンウェハーをスピンコーティングすることによって形成され、次いで、80℃で90分間硬化する。
PCR反応は、プライマー(順方向プライマーおよび逆方向プライマー)およびプローブ分子をスポットしたデバイスを使用して、首尾よくそして繰り返し実施した。反応が首尾よく実施されたチップからのデータの例を、図10に示す。スポットされた試薬は、実施例1に規定されるような首尾よいPCR反応を生じる。首尾良い反応は、2段階熱サイクリングプロトコルおよび3段階熱サイクリングプロトコルを使用して実施する。
(遺伝子型決定)
(I.導入)
以下の実施例の目的は、遺伝子型決定実験が、本明細書中に記載されるような微小流体デバイスまたはチップを使用して実施され得ることを示すことであった。具体的には、これらの実験は、デバイス中で実施される反応が、十分な感度を有するかどうかを決定するように、そしてβーアクチン以外の他のプライマー/プローブセットを、微小流体デバイス中で実施し得ることを保証するように設計された。
(A.RNase P実験)
RNase P TaqMan反応(Applied Biosystems;Foster City,CA)を、実施例1に記載されるように微小流体デバイスにおいて実施し、他のプライマー/プローブセットが、検出可能な結果を生じることを示した。RNaseP反応はまた、より高いレベルの感度を必要とする。なぜなら、RNasePプライマー/プローブセットは、β−アクチンプライマー/プローブセットと対照的に単一コピーの遺伝子(2コピー/ゲノム)を検出するからである。β−アクチンセットは、単一コピーのβ−アクチン遺伝子およびいくつかの偽遺伝子を検出し、1ゲノム当たり約17コピーを集合的に合計する。RNase P反応を、β−アクチンプライマー/プローブセットを、RNase Pプライマー/プローブセットと置換したことを除いて、実施例1に記載される同じ成分を用いて実施した。さらに、RNase Pプライマー/プローブセットを、4×製造業者推奨値で使用して、蛍光シグナルを増強した。VIC色素を、RNase Pに対するプローブに結合し、分析は、VIC/PR1比に対して集中した。4つの実験のうち1つの結果を、図11に示す。
微小流体デバイスにおけるTaqMan反応の感度をさらに測定するために、ゲノムDNAの希釈を、β−アクチンプライマー/プローブセットを使用して試験した。反応組成物を、一般的に、4×DyNAzymeおよびゲノムDNAの希釈を使用して、実施例1に記載される通りに作製した。ゲノムDNAを、0.25pg/nl以下まで希釈した(これは、1nlあたり約1コピーに一致する)。1回希釈シリーズの結果を、図12に示す。
微小流体デバイスにおけるTaqManは、低い標的数を決定し得るので、SNP(単一塩基多型)遺伝子型の予備的な試験を、Predetermined Allelic Discriminationキット(Applied Biosystems;Foster City,CA)を使用して、CYP2D6 P450シトクロム遺伝子に対して実施した。キットは、1つのプライマーセットおよび2つのプローブ;野生型または参照対立遺伝子、CYP2D6*1に対して標識されたFAMおよびCYP2D6*3変異体対立遺伝子または改変体対立遺伝子に対して標的されたVICを備える。ゲノムDNAと共に各対立遺伝子についてのポジティブコントロール、PCR産物を、実施例1に記載されるのと同じ条件を使用して、デバイスで試験した。1つの実験からの結果を、図13および図14に示す。この実験は、少なくとも3回繰り返し、結果を確認し、そして信頼性を証明した。
(ゲル電気泳動によるPCRの検証)
(I.導入)
DNAの増幅を改善するための代替の方法を、微小流体デバイスにおいて行うのに、ゲル電気泳動によってPCR産物を検出するための実験を実施した。TaqManプローブを除外し、そしてβ−アクチン順方向プライマーを、FAMに結合体化したことを除いて、PCR反応組成は、実施例1に記載される通りであった。
(A.微小流体デバイス)
3層の微小流体デバイス(MSLプロセスを使用して製造した)を設計し、そして本実施例に記載される実験を実施するために製造した;図15は、設計の概略図を示す。デバイス1500は、一般的に、サンプル領域1502およびコントロール領域1504からなる。サンプル領域1502は、フローチャネル1506に沿って整列された長方形によって示される341個の1nlの反応部位1508備え、入口1510および出口1512を備える。コントロール領域1504は、3つのコントロールフローチャネル1514を備え、各コントロールチャネルは、また長方形によって示される10個の1nlの反応部位1518および入口1516を備える。十分な圧力が入口1524に適用される場合、コントロールライン1522のネットワークは、各反応部位1508、1518を隔離する。一連のガードチャネル1520は、液体が反応部位1508、1518からエバポレートするのを防ぐように備えられる。このデバイスは、実施例1に記載されるような3層デバイスである(図7Aを参照のこと)。全体のチップは、カバースリップ上に配置される。
微小流体デバイス1500を、実施例1に記載される3つの温度プロフィールを使用して、ロードし、そして熱サイクルした。残りの反応サンプルを、流体微小デバイス1500についてと同じ熱サイクルで、GeneAmp 9700中で熱サイクルした。熱サイクルが完了した後、反応産物を回収した。増幅したDNAの回収のために、3μlの水を、サンプル入口1506へと注入し、そして3〜4μlの産物を、出口1512から取り除いた。デバイス1500からの反応産物およびMacro反応物を、2μlのExoSAP−IT(USB,Cleveland,OH)(これは、DNAエクソヌクレアーゼIおよびShrimp Alkaline Phosphataseからなる)で処理し、過剰のヌクレオチドおよびプライマーを除去した。Macro産物を、1:10〜1:106まで希釈した。このデバイス1500からの産物を、脱水し、そして4μlのホルムアミドに再懸濁した。
ネガティブコントロールと共に両方の産物を、ポリアクリルアミドゲルで分析した。図15は、ゲル電気泳動の結果を示す。294塩基対長の適切なサイズのDNAバンドが、図16において観察される。
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