JP2009161528A - フォン・ヴィレブランド因子及び第viii因子/フォン・ヴィレブランド因子複合体の濃縮物を得るための方法及びその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】該方法は、最大12IU VWF:RCo/mlの濃度及び0.4以上のフォン・ヴィレブランド因子/第VIII因子比でVWFを含有するフォン・ヴィレブランド因子又は第VIII因子/フォン・ヴィレブランド因子複合体の溶液の調製、そして次に35ナノメートル未満の細孔サイズを有するフィルタを通した、a)で調製された溶液のナノろ過を開始することを特徴とする。
【選択図】なし
Description
ナノろ過前のヒト血漿由来のFVIII/VWF複合体の溶液は、例えば、欧州特許第0411810号(EP0411810)に示されているように、ポリエチレングリコールでの沈澱とそれに続く親和性クロマトグラフィでの精製により可溶化されたクリオプレシピテートから得ることができる。ナノろ過された溶液は、その後、欧州特許第0639203号(EP0639203)に示されているように、例えばグリシンでの沈澱により高純度生成物を得るべく精製可能である。代替的には、トランスジェニック細胞又は動物において組換え型DNA技術を用いた生合成により、FVIII又はVWF又はその両方を得ることができる[Wood W. I.ら、Nature(1984年)312:330〜337頁];[Toole, JJ.ら、Nature(1984年)312:342〜347頁]。
0.12m2のPlanova35Nフィルタ及び0.3m2のPlanova20Nフィルタを通した連続ろ過を、6.77のpH及び20±5℃の温度で25mMのヒスチジン及び0.14Mのカルシウムの存在下で、0.235AU280nmと等価の5.69IU/mlのVWF:RCo濃度及び10.4IU FVIII/AU280nmの比活性度を有する部分的に精製されたFVIII/VWF複合体の溶液14.7リットルを用いて実施した。3.3時間という時間内に完了した全ての溶液のろ過全体を通してPlanova20N内で0.20〜0.30バールの間の圧力差を維持しながら、約14L/時/m2の恒常な流量でろ過を実施した。面積及び時間単位あたりの生産性は、3.6IU FVIII/cm2/時、8.2IU VWFRCo/cm2/時(VWF:RCo/FVIII:C比=2.3)及び9.8IU VWF:Ag/cm2/時であった。活性回収率は、FVIII94%、VWFRCo95%であった。
実施例2に例示された要領で、7つの異なる出発材料ロットを加工した。10IU FVIII/AU280nmに近いか又はそれを超える比活性度及び0.3±0.2AU280nmのタンパク質濃度をもつFVIII/VWF複合体を、6.8±0.2のpH及び20±5℃の温度で、25mMのヒスチジン及び0.14Mのカルシウムの存在下で、出発材料として使用した。0.1μmを通した清澄化とそれに続いてPlanova35N及びPlanova20Nを通した連続ナノろ過を実施した。ろ過を10〜20リットル/時/m2の間の恒常な流量に維持した。Planova20Nフィルタ内の作動圧力を、全てのケースにおいてろ過を通して0.2〜0.4バールに維持した。
図1は、ナノろ過段階を伴う及びそれを伴わない異なる最終生成物ロット内のVWFのマルチマー構造を示している。ナノろ過された材料に対応するレーン内の少なくとも16のバンドを、オリジナルの写真の中で計数することができる。
FVIIIの比活性度が約10IU/AU280nmである0.1〜0.3AU280nmの範囲の濃度のFVIII/VWFの部分的に精製された溶液を、実施例2及び実施例3で記述された条件下でPlanova35Nを通してろ過した。ナノろ過を高圧(0.8バール)及び低圧(0.3バール)用にセットし、表2に示された結果を得た。
約2というFVIII活性との関係におけるVWF(VMF:RCo:FVIII)で約10IU FVIII/AU280nmの比FVIII活性度を有しかつ0.1〜0.65AU280nmの範囲内の濃度を含む部分的に精製されたFVIII/VWF複合体の異なる溶液を用いて、約0.5バールの圧力差でかつ実施例1及び2で記述されたものと同様の方法(ただし濃度は除く)及び生成物組成条件の下でPlanova20Nを通してろ過を実施した。
10IU FVIII/AU280超の比活性度及び4IU/mlのVWF:RCoとほぼ等価である3IU/ml前後のFVIII活性を有するアルブミンを用いて処方されたFVIII/VWF複合体の異なる溶液を用いて、7.3±0.1のpHで0.1Mのアルギニン、25mMのヒスチジン及び0.05mMのカルシウムの存在下で20nmの細孔サイズを有するフィルタを通してろ過を実施した。およそ0.5バールというPlanova20Nを横断した圧力差を維持してろ過を実施した。表5は、2つの別々の生成物ロットを用いて実施した試験において得られた最も適切なパラメータを示す。
3000リットル超の血漿に由来し15.6IUFVIII/AU280の比活性度をもつFVIII/VWF複合体の部分精製された溶液から出発して、pH6.80で25mMのヒスチジン及び0.14Mのカルシウムの存在下にて公称細孔サイズ35nmで4m2の1基のフィルタ(Planova35N)及び公称細孔サイズ20nmで4m2の2基のフィルタ(Planova20N)を通して連続的ろ過を実施した。Planova20N1m2あたり120.2kgの適用負荷(生成物溶液+後洗浄)で、0.20〜0.35バールの間の圧力差をPlanova20Nを横断して維持しながら、およそ107L/時の恒常な流量でろ過を実施した。単位面積あたりの適用された合計活性は8.9IUFVIII/cm2及び19.1IUUWF:RCo/cm2であった。ナノろ過からの活性回収率は、FVIIIが70.4%、VWF:RCoが77.3%であった。後洗浄を含み、得られたナノろ過済み生成物の濃縮の後、観察された活性回収率は、FVIIIが97.5%、VWF:RCoが86.8%であった。
Claims (15)
- ヒト又は組換え体由来のフォン・ヴィレブランド因子又は第VIII因子/フォン・ヴィレブランド因子複合体の濃縮物を得るための方法であって、
a) 最大12IU VWF:RCo/mlの濃度及び0.4以上のフォン・ヴィレブランド因子/第VIII因子間比率でVWFを含有するフォン・ヴィレブランド因子又は第VIII因子/フォン・ヴィレブランド因子複合体の溶液の調製、
b) 35ナノメートル未満の細孔サイズを有するフィルタを介する、a)で調製された溶液のナノろ過、
により特徴付けられる方法。 - ヒト又は組換え体由来のフォン・ヴィレブランド因子又は第VIII因子/フォン・ヴィレブランド因子複合体の濃縮物調製方法であって、
a) 最大12IU VWF:RCo/mlの濃度及び0.4以上のフォン・ヴィレブランド因子/第VIII因子間比率でVWFを含有するフォン・ヴィレブランド因子又は第VIII因子/フォン・ヴィレブランド因子複合体の溶液の調製、
b) 低圧における、35ナノメートル未満の細孔サイズを有するフィルタを介する、a)で調製された溶液のナノろ過、
により特徴付けられる方法。 - ヒト又は組換え体由来のフォン・ヴィレブランド因子又は第VIII因子/フォン・ヴィレブランド因子複合体の濃縮物の調製方法において、
a) 最大12IU VWF:RCo/mlの濃度及び0.4以上のフォン・ヴィレブランド因子/第VIII因子間比率でVWFを含有するフォン・ヴィレブランド因子又は第VIII因子/フォン・ヴィレブランド因子複合体の溶液の調製、
b) 低圧かつカルシウムイオンの存在下で、35ナノメートル未満の細孔サイズを有するフィルタを介する、a)で調製された溶液のナノろ過、
により特徴付けられる方法。 - 最大ナノろ過圧力が0.5バールであることを特徴とする請求項2に記載の方法。
- ナノろ過を受ける溶液中のカルシウムイオンの濃度が0.05〜0.2Mの間で変化することを特徴とする請求項3に記載の方法。
- ナノろ過の後に回収されたフォン・ヴィレブランド因子が、11以上のオーダーのマルチマーを含むマルチマー構造を維持していることを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- ナノろ過後のフォン・ヴィレブランド因子の回収率が60%以上であることを特徴とする請求項1〜6のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- ナノろ過後の第VIII因子の回収率が70%以上であることを特徴とする請求項1〜7のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- 1cm2のろ過表面積あたり最大50IUのフォン・ヴィレブランド因子という積載率が使用されることを特徴とする請求項1〜8のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- ろ過される溶液の最大濃度が0.6AU(OD280)であることを特徴とする請求項1〜9のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- ナノろ過が0.2〜0.4バールの圧力で行われることを特徴とする請求項1〜10のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- 標準的ナノろ過流量が10〜20リットル/時/m2であることを特徴とする請求項1〜11のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- ナノろ過が、35ナノメートル未満の細孔サイズを有するフィルタを用いて行われることを特徴とする請求項1〜12のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- ナノろ過が、19±1ナノメートルの細孔サイズを有するフィルタを用いて行われることを特徴とする請求項1〜13のいずれか1項に記載のナノろ過方法。
- 血友病A又はフォン・ヴィレブランド病の治療において使用するための医薬化合物の調製のための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法において得られる濃縮物の使用。
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