JP2009132736A - 対象における自己免疫疾患の治療法及びinvitro診断アッセイ - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、インターフェロンアンタゴニスト及びFlt3リガンド(Flt3L)アンタゴニストを投与することにより、対象における自己免疫疾患を治療する方法を提供する。本発明は、1種又は複数のインターフェロンアンタゴニスト、及び1種又は複数のFlt3Lアンタゴニストを含有する組成物、自己免疫疾患発症の対象リスクを決定するためのin vitroアッセイ、並びに特にこのアッセイで使用するためのキットも提供する。
【選択図】図1
Description
本出願は、その全内容が本願明細書に参照として組入れられている、2001年1月9日に出願された米国特許出願第60/260,541号に優先して請求されるものである。
本発明は、自己免疫疾患の治療及び自己免疫疾患に関連した診断アッセイに関する。
自己免疫疾患は、破綻しかつ無能になる疾患であり、かつ患者自身の免疫系が患者自身の体又は組織を攻撃することにより、それ自身に背く場合に引き起される。自己免疫疾患の一例は、全身紅斑性狼瘡(SLE)であり、これは多臓器の関与及び自己反応性T細胞及びB細胞の存在を含む免疫学的異常を特徴とする。ヌクレオソームに対する自己抗体は、SLEの顕著な特徴であるように思われ、かつこれは死滅しつつある(アポトーシス)細胞の不適切な操作が、SLE発症の重要な病因事象を示し得ることを示唆している。SLEは、免疫系の体液性及び細胞性経路(limb)の両方の調節不能から生じ、その最初の変化は、免疫エフェクター、すなわち樹状細胞(DC)を登録しかつ制御する細胞レベルでのことであることが示されている。
本発明は、有効量の(a)I型インターフェロンの活性を低下する少なくとも1種のインターフェロンアンタゴニスト、及び(b)Flt3Lの活性を低下する少なくとも1種のFlt3リガンド(Flt3L)アンタゴニストを対象へ投与し、これにより対象における単球の樹状細胞への分化を低下し、かつ自己免疫疾患を治療することを含む、対象の自己免疫疾患を治療する方法に関する。
本発明は、(a)I型インターフェロンの活性を低下する1種又は複数のインターフェロンアンタゴニスト、及び(b)Flt3Lの活性を低下する1種又は複数のFlt3リガンド(Flt3L)アンタゴニストの有効量を対象へ投与し、これにより対象における単球の樹状細胞への分化を低下し、かつ自己免疫疾患を治療することを含む、対象の自己免疫疾患を治療する方法が示されている。加えて本発明は、抗原提示が可能である樹状細胞(DC)への単球分化を阻害するのに有用な組成物であり、(a)インターフェロン活性を低下する少なくとも1種のインターフェロンアンタゴニスト、及び(b)Flt3リガンドの活性を低下する少なくとも1種のFlt3リガンドアンタゴニストを含有する組成物を提供する。例えば、この組成物のひとつの成分は、I型インターフェロン(例えばIFN-α)とその受容体の間の結合又は相互作用を低下又は阻害するアンタゴニストであることができる。この組成物は、Flt3L及びその受容体の間の結合又は相互作用を低下又は阻害するアンタゴニストも含有する。
本願明細書において使用される「インターフェロンアンタゴニスト」は、対象の細胞又はin vitro細胞におけるI型インターフェロンの活性又は機能を低下することが可能である、抗体、抗体の抗原結合性フラグメント、ポリペプチド、ペプチド擬態、ポリペプチドをコードしている核酸、有機分子又はそれらのいずれかの組合せを包含している。
本願明細書において使用される「I型インターフェロン」は、IFN-α、IFN-β、IFN-varpi、及びIFN-tauを含む。Oritaniらの論文(Cytokine Growth Factor Rev.、12(4):337-48 (2001))は、その他のI型インターフェロンの例の説明を提供している。
その結果、インターフェロンの抗-ウイルス活性の阻害が測定される場合は、結果的にこの化合物はインターフェロンアンタゴニストである。この阻害測定は、ウイルスに易感受性の細胞の死滅を決定することを基礎としている。
更に別の本発明の態様において、インターフェロンアンタゴニストは融合ペプチドである。
通常インターフェロンを産生する細胞の分化又は生成の阻害は、TNF及び/又はアゴニスト性抗-TNF受容体(複数)抗体及び/又は細胞へのTNF-様シグナル伝達を提供する分子投与から生じることができる。この種の化合物は、本発明により提供されたインターフェロンアンタゴニストの例である。加えて、抗原提示細胞の分化及び増殖に必要な I型インターフェロン補因子の失活は、別の本発明のインターフェロンアンタゴニストの可能性のある機序である。
このポリペプチドは、ペプチド擬態、合成ポリペプチド、天然ポリペプチドの誘導体、修飾されたポリペプチド、標識されたポリペプチド、又は非天然のペプチドを含むポリペプチドであることができる。このポリペプチドは、天然には認められない手掌性を有する、すなわちD-アミノ酸又はL-アミノ酸である、全体的又は部分的に非天然のポリペプチドであることができる。このようなペプチドにおける非天然の連結の使用は、半減期を延長し、かつこのペプチドを天然の酵素による分解から保護する。
狼瘡は、全身紅斑性狼瘡(SLE)又は薬剤誘発性狼瘡である。
ある本発明の態様において、本組成物の構成要素であることができる抗体は、モノクローナル抗体、キメラ抗体、抗-イディオタイプ抗体、ヒト化された抗体、霊長類化された抗体及びそれらの組合せである。
別の本発明の態様において、この組成物は更に担体を含む。別の本発明の態様において、担体は、水性担体、リポソーム、又は脂質担体を含む。
このようなDCの形成は、狼瘡血清中のI型インターフェロンのブロックにより妨害することができ、かつこれはDC前駆体のI型インターフェロンと一緒の培養により再生され得る。形質細胞系(リンパ球系)DCの産物は、骨髄系DCの分化を誘導し、その結果抗原提示を支持し、かつ結果的病原性の過程を起動する。
このような非-機能性ペプチドの一例は、受容体に結合する完全な能力を伴うが、受容体を持つ細胞を活性化する能力は伴わないペプチドである。このようなポリペプチドの通常のアミノ酸配列への置換又は付加又は欠失が存在することができる。保存的アミノ酸置換は以下を含む:アラニンについて置換されたバリン;アルギニンについてのリシン;アスパラギンについてのグルタミン;アスパラギン酸についてのグルタミン;システインについてのセリン;グルタミンについてのアスパラギン;グルタミン酸についてのアスパラギン酸;グリシンについてのプロリン;ヒスチジンについてのアルギニン;イソロイシンについてのロイシン;リシンについてのアルギニン、メチオニンについてのロイシン、フェニルアラニンについてのロイシン;プロリンについてのグリシン、セリンについてのトレオニン;トレオニンについてのセリン;トリプトファンについてのチロシン;チロシンについてのフェニルアラニン及びバリンについてのロイシン。
前述のようなその機能を低下するための組成物による細胞の標的化は、造血前駆細胞からの形質細胞系樹状細胞の分化が生じる時のこのような分化の特異的ブロックを含むが、これに限定されるものではない。
本発明の別の態様において、組成物は、(a)Flt3Lに結合するモノクローナル抗体、及び(b)IFN-αに結合するモノクローナル抗体の混合物を含む。本発明の更なる局面において、キットは更に、1種又は複数の試料に結合した組成物の量を検出及び比較するための、1種又は複数の試薬を含む。別の本発明の態様において、このキットは更に、自己免疫疾患の発症の相対リスク又は自己免疫疾患の相対的状態に対し、生物試料に結合した組成物の量を相関させるための成分を含む。
別の本発明の態様において、組成物は検出可能なマーカーにより標識されている。この検出可能なマーカーは、蛍光マーカー、放射性マーカー、酵素マーカー、比色分析用マーカー、化学発光マーカー又はこれらのいずれかの組合せであるが、これらに限定されるものではない。このキットは、診断アッセイが比較的同等の細胞数又は血清容量を比較していることを確実にするために、試料間で標準化又は正規化するための成分も含むことができる。
更に本発明により包括されるのは、ポリマー(例えば、ポロキサマー又はポロキサミン)により被覆された粒状組成物、及び組織-特異的受容体、リガンドもしくは抗原に対する抗体に結合された、もしくは組織-特異性受容体の又はいずれか他の組織-もしくは細胞-標的化ペプチドのリガンドに結合された、治療的組成物である。別の本発明の治療的組成物の態様は、非経口、肺内、鼻腔及び経口を含む様々な投与経路に関する、粒状の保護的コーティング、プロテアーゼインヒビター又は透過性増強剤を取込んでいる。
このような修飾は、水溶液中のこの化合物の溶解度を増大し、凝集を排除し、化合物の物理的及び化学的安定性を増強し、かつ化合物の免疫原性及び反応性を大きく低下することがある。結果的に、所望のin vivo生物活性を、このようなポリマー-化合物の付加物の、未修飾の化合物よりもより少ない頻度又はより少ない用量での投与により、達成することができる。
本願明細書において使用される単数形「ひとつの(a, an)」及び「この(the)」は、本文において特に明確に指摘しない限りは、複数の意味も含む。
正常な単球を、SLE血清にin vitroにおいて曝した:12〜24時間以内に、単球のクラスター化が認められ;かつ、24〜48時間以内に、クラスター化された細胞は、DC培養物を暗示する細かい細胞質突起を示した(図2A及び2B)。SLE血清のみが、12〜24時間以内に単球のクラスター化を誘導し、かつベール状(veiled)の細胞形態を獲得した(図2A-2Bと、図2CのAS比較)。
免疫系によるアポトーシス細胞の非-正常かつ不適切なプロセシングは、SLEにおける病原性事象のひとつと見なされる。従って次にSLE-DCは、捕獲されたアポトーシス細胞から抗原を提示することができるかどうかを決定した。この目的のために、SLE-DCは、培養物中のアポトーシス細胞断片を捕獲することができることが示された(図7A-7B)。
SLE血清の機能的DCの誘導能は、IFN-αの中和により阻害されたが、そのイソタイプ対照(図10に示した)のみではなく、他のIL-4、CD40-L及びIL-10に対する遮断抗体によっても阻害されず、これはIFN-αが、SLE-DCの誘導に必須であることを示している。図10は、SLE患者から得た単球細胞培養物血清中におけるIFN-αのブロックを例示している。インターフェロン遮断抗体の添加は、同種異系のCD4+ T細胞の増殖を誘導する能力の大きい低下を生じた。これらの結果は、SLE血清のDCを誘導する活性が、IFN-αにより左右され、かつ単球培養に使用されるSLE血清中のIFN-αのブロックにより破棄されることを示している。精製した単球は、SLE血清、又は飽和濃度のIFN-α遮断Ab(SLE ab)(Biosource社)で30分間予備インキュベーションした血清、又はイソタイプ対照(SLE対照)の対応する濃度と共に培養した。3日後、細胞を、同種異系のCD4+ T細胞の増殖を誘導する能力について評価した。
小児SLE患者のIFN-αの血清レベルを測定した。図11に示したように、SLE患者から採取した血清は、健常対象(対照)から得た血清よりも非常に高レベルのIFN-αを有した。血清をSLE患者から採取した。この血清を、ヒトインターフェロンに関する国際参照基準(米国立衛生研究所(NIH)承認)を基にしたELISAキット(BioSource社、製造業者の推奨に従い使用)を使用し、IFN-αに関してアッセイした。比色反応を、HRP及びTNBを用いて発色した。450nmでの吸光度を、マイクロプレートリーダーにより決定した。このアッセイの拡大範囲プロトコールを用い、10〜5000pg/mLの範囲の血清レベルを決定することができる。
インフルエンザウイルスに曝露した場合に、SLE患者のPBMCは、インフルエンザウイルスに曝露された健常成人のPBMCから放出されたIFN-αレベルと比べ、高レベルのIFN-αを放出した(図12参照)。
BAFF/Blys-L(TNFファミリーに属するB細胞活性化因子)と称されるTNFファミリーの新規メンバーが、DC及びT細胞上で発見され、かつこれはB細胞上のふたつの受容体、すなわちBCMA及びTACIに結合し、かつそれらの増殖及び免疫グロブリン分泌を誘導する。従って、IFN-αが、各細胞型上で両分子(すなわち、BCMA及びTACI)の発現を調節するかどうかを決定した。図13A-13Bに示されたように、IFN-αは、リアルタイムPCRにより決定されたように、単球において高レベルのBAFF/Blysを誘導するが、他の因子は誘導しない。更にIFN-αは、正常PBMC上にBCMA発現を誘導する。
患者由来の血清は、その後の分化をI型インターフェロンの中和によりブロックすることができるような樹状細胞への単球分化を誘導するその能力についてスクリーニングした。
Kadowakiら(J. Exp. Med、192:1785-96 (2000))は、自己分泌IFN-αは、pDC生存を支持する一方で、自己分泌TNF-αは、IFN-αを産生することができない成熟pDCへのそれらの成熟を誘導することを明らかにした。従って、中和TNF抗体の正常pDC培養物への添加が、ウイルス引き金に反応したそれらのIFN-α産生を維持するかどうかを決定するために研究を行った。
次に、TNFのpDCに対する作用は、それらの成熟/IFN-α産生について制限されるかどうか、もしくは骨髄系樹状細胞分化の調節に関与している主要なプロ炎症性サイトカインであるTNFも同じくpDCの造血前駆細胞からの分化に影響を及ぼすかどうかを決定する研究を行った。これらの研究において、CD34+CD45RA-造血前駆細胞を、フローサイトメトリーにより、純度90%以上で選別し、引き続きFlt3L(100ng/mL、R&D社)、トロンボポエチン(TPO、30ng/mL、R&D社)、及びインターロイキン-6(IL-6、25ng/mL、R&D社)又は腫瘍壊死因子(TNF、100ng/mL、R&D社)のいずれかの存在下で培養し、第一週の培養は2/5 x 105〜5 x 105/ウェルの密度であった。その後これらの細胞を洗浄し、更に約3週間、Flt3L(100ng/mL)のみと共に培養した。
前記実施例において説明されたように、衰えないDC誘導は、SLEにおける自己免疫応答の破綻を起動し、かつ本願明細書に記されたように、IFN-α及びFlt3Lを共に標的化することにより制御され得ると考えられる。しかし本願明細書において「DC-ポエチン」と称される他のサイトカインは、in vivoにおいて抗原提示細胞へ分化するために、DCを移動及び/又は活性化することができる。このDCの移動又は活性化は、多くの異なる方法で起こり得る。例えばこのようなDC-ポイエチンは、プレDC細胞の成熟樹状細胞への分化を増大することができ、これは免疫原性反応を増大し続けかつ自己免疫応答を増悪することができる。別の例として、DC-ポイエチンは、対象における自己免疫応答に寄与する新たな成熟DCの実際の産生を増大することができ、もしくはDC-ポイエチンは成熟DCの活性を増大することができる。
更に、本発明において示されたように、CD34+造血幹細胞のFlt3Lとの培養は、形質細胞系DCのみではなく、CD11c+骨髄系DCに加え単球も生じた。
血清Flt3Lレベルは、SLE Disease Activity Index (SLEDAI)により測定した疾患活動性と相関することが決定した。図18に示したように、そこには有意な正の相関関係があり(p=0.02)、これはFlt3Lの高血清レベルを伴う個人は、高いSLE疾患活動性も示すことを指摘している。従って血清中のFlt3Lレベルの上昇の出現は、対象における自己免疫リスク又は活動型自己免疫疾患の指標である。
健常ドナーの末梢血単核細胞(PBMC)から単離された単球は、CD14ビーズを使用する陽性選択により単離されるか、もしくは接着により濃厚化され、その後2日間完全培養培地(10%熱-失活したウシ胎児血清を補充した、RPMI1640)において、Flt3L(100ng/mL)及びIL-3(10ng/mL)及び/又はIFN-α(1000U/mL)と共に培養されるかのいずれかである。対照培養は、GM-CSF及びIL-4により行った。図19Aは、Flt3L/IFN-α(1000u/mL)と共に培養された細胞を示している。図19Bは、GM-CSF(100ng/mL)/IL-4(5ng/mL)と共に培養された細胞を示している。図19Cは、IFNα(1000u/mL)/IL-3(10ng/mL)と共に培養された細胞を示している。図19Dは、Flt3L/IFN-α(1000u/mL)/IL-3(10ng/mL)と共に培養された細胞を示している。2日培養後、サイトスピン処理した単球をギムザ染色した。その結果Flt3L及びIFN-αと共に培養した単球は、形態学的(図19A-19D)、表現型(CD14低、DC-SIGN+、CD40+、HLA-DR+、CD11c+)、及び機能、すなわち樹状細胞機能の特徴である同種異系のCD4+ T細胞の増殖を誘導する能力(図20)により決定されたように、DCの特徴を示す細胞へ分化された。図20において、105個の精製した同種異系のCD4+ T細胞は、漸増数の抗原提示細胞と共に(横軸)、5日間培養した。T細胞増殖は、Flt3Lを補充した培地での培養後のチミジン取込み(縦軸、cpm x 103)により測定した。図21は、Flt3L及びIFN-αの活性のブロックにより変更され得るDCサブセットの出現及び分化のいくつかの経路をまとめ概略を示している。これらの治療的標的は、1)TNFによるかもしくはFlt3Lアンタゴニストによるか又はTNF及びFlt3Lアンタゴニストの両方の組合せのいずれかによりブロックすることができる、造血前駆細胞からpDCへの分化経路であり、その最終結果は、インターフェロン産生が、インターフェロンを産生することができる細胞の分化の阻害を通じて阻害されること、2)TNFにより促進することができる、pDC成熟経路であり、その最終結果は、pDCは非-インターフェロン産生細胞となり、その結果インターフェロンレベルが低下すること、3)単球から樹状細胞への分化経路であり、これはインターフェロンアンタゴニストによるか又はFlt3Lアンタゴニストによるか、又はインターフェロンアンタゴニスト及びFlt3Lアンタゴニストの組合せのいずれかによりブロックすることができ、この最終結果は、さもなければアポトーシス細胞を捕獲しかつ提示することができ、かつ自己反応性B細胞及び自己反応性T細胞の分化の誘導により、自己免疫疾患を起動するような樹状細胞の分化を阻害することを含む。
単球は、SLE患者から得た血清と共に培養した。Flt3Lに特異的に結合するモノクローナル抗体(抗-Flt3Lモノクローナル抗体)の有効量を、飽和濃度、すなわち濃度範囲が約1〜10倍モル過剰となるよう、単球細胞培養物へ、単球分化に適した培養条件下で添加した。3日インキュベーションした後、モノクローナル抗体を受け取っていない同じ単球培養物よりも、より少ない数の単球が、DCへ分化した。結果として、培養物中のFlt3L活性を中和するこのFlt3Lに対するモノクローナル抗体は、SLE-誘導した単球のDCへの分化を阻害する。
対象における自己免疫疾患を治療する方法は、対象において自己-抗体を産生する自己反応性T細胞及び自己反応性B細胞の刺激を引き起す抗原提示細胞の産生を低下又は阻害するために、本発明の治療的組成物を対象へ投与することにより、ここで例証されている。
Claims (17)
- CD4+ T細胞の増殖を誘導する樹状細胞の能力を低下させるための組成物であって、インターフェロンアンタゴニストを含み、該インターフェロンアンタゴニストが、抗-IFN-α抗体又はそれらの抗原結合性フラグメントである、組成物。
- 抗-IFN-α抗体が、モノクローナル抗体、キメラ抗体、抗-イディオタイプ抗体、ヒト化抗体若しくは霊長類化抗体、又はこれらの組み合わせである、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストが、ヒト化抗-IFN-α抗体である、請求項1記載の組成物。
- 組成物が、更に担体を含有する、請求項1記載の組成物。
- 抗-IFN-α抗体が単一の有効成分である、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストの有効量が、インターフェロンの約1〜約10倍モル過剰のインターフェロンアンタゴニストを含有する、請求項5記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストが、I型インターフェロンのその受容体との結合を低下する、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストが、インターフェロン-依存型情報伝達を低下する、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストが、インターフェロンの血清レベルを低下する、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストが、インターフェロン受容体結合アッセイにより測定された、細胞からのインターフェロン分泌を低下する、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストが、インターフェロン受容体結合アッセイにより測定された、血清中のインターフェロンの生体利用性を低下する、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストが、単球分化アッセイにより測定された、血清中のインターフェロンの生体利用性を低下する、請求項1記載の組成物。
- インターフェロンアンタゴニストが、単球分化アッセイにより測定された、対象におけるI型インターフェロンを産生する細胞の出現を低下する、請求項1記載の組成物。
- 抗原提示が可能な樹状細胞への単球の分化を阻害するための組成物であって、
I型インターフェロンの活性を低下する少なくとも1種のインターフェロンアンタゴニスト及び担体からなり、
該インターフェロンアンタゴニストが、ヒト化された抗-IFN-α抗体又はそれらの抗原結合性フラグメントを含む、組成物。 - 組成物が、抗原提示が可能な樹状細胞へのCD14+単球の分化を阻害する、請求項14記載の組成物。
- 組成物が、更に担体を含有する、請求項14記載の組成物。
- 抗-IFN-α抗体が単一の有効成分である、請求項14記載の組成物。
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---|---|---|---|---|
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CA2551189A1 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-07 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Therapeutic agents and uses therefor |
CA2570823C (en) | 2004-06-21 | 2015-02-24 | Medarex, Inc. | Interferon alpha receptor 1 antibodies and their uses |
WO2006020145A2 (en) * | 2004-07-19 | 2006-02-23 | The Johns Hopkins University | Flt3 inhibitors for immune suppression |
WO2006037247A1 (en) * | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Universität Zürich | Type i interferon blocking agents for prevention and treatment of psoriasis |
MX2007009466A (es) | 2005-02-10 | 2007-12-07 | Baylor Res Inst | Anticuerpos monoclonales de anti-interferon alfa y metodos para su uso. |
US7888481B2 (en) * | 2005-02-10 | 2011-02-15 | Baylor Research Institute | Anti-interferon alpha monoclonal antibodies and methods for use |
JP5411129B2 (ja) * | 2007-05-03 | 2014-02-12 | メディミューン,エルエルシー | インターフェロンα誘導性薬力学的マーカー |
AU2009205956B2 (en) | 2008-01-18 | 2015-07-02 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of detecting signatures of disease or conditions in bodily fluids |
CN101952454B (zh) | 2008-02-08 | 2014-06-04 | 米迪缪尼有限公司 | 具有减弱的Fc配体亲和性的抗IFNAR1抗体 |
WO2009135861A2 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Novo Nordisk A/S | Humanized antibodies against human interferon-alpha |
AU2009315230A1 (en) | 2008-11-12 | 2010-05-20 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Diagnosis of multiple sclerosis |
CN101812119B (zh) * | 2009-02-25 | 2012-02-01 | 上海荣盛生物药业有限公司 | 与免疫抗体相结合的多肽及其应用 |
CN103124795A (zh) | 2010-07-23 | 2013-05-29 | 哈佛大学校长及研究员协会 | 利用吞噬细胞检测疾病或病症的方法 |
WO2012012717A1 (en) | 2010-07-23 | 2012-01-26 | President And Fellows Of Harvard College | Methods of detecting prenatal or pregnancy-related diseases or conditions |
EP2596116A4 (en) | 2010-07-23 | 2014-03-19 | Harvard College | METHODS FOR DETECTION OF AUTOIMMUNE OR IMMUNE-RELATED DISEASES / PATHOLOGIES |
CA2819390A1 (en) * | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Thd S.P.A. | Method for the diagnosis of a carcinoma and uses thereof |
US9823246B2 (en) | 2011-12-28 | 2017-11-21 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Fluorescence enhancing plasmonic nanoscopic gold films and assays based thereon |
KR101680164B1 (ko) | 2012-02-10 | 2016-11-28 | 하쿠신코우세이카이재단 | 단구 증식제, 단구 증식용 배지, 단구의 제조방법, 수지상 세포의 제조방법, 및 수지상 세포 백신의 제조방법 |
US11585814B2 (en) | 2013-03-09 | 2023-02-21 | Immunis.Ai, Inc. | Methods of detecting prostate cancer |
NZ771629A (en) | 2013-03-09 | 2022-12-23 | Harry Stylli | Methods of detecting cancer |
KR101536697B1 (ko) * | 2013-11-29 | 2015-07-14 | 아주대학교산학협력단 | 베체트병 진단용 조성물 |
EP3693742B1 (en) | 2014-09-11 | 2022-04-06 | Harry Stylli | Methods of detecting prostate cancer |
WO2016073778A2 (en) | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Nirmidas Biotech, Inc. | Metal composites for enhanced imaging |
SG11202001311VA (en) | 2017-08-22 | 2020-03-30 | Sanabio Llc | Soluble interferon receptors and uses thereof |
EP3752195A4 (en) * | 2018-02-14 | 2021-11-17 | Viela Bio, Inc. | FELINE MCDONOUGH'S SARCOMA (FMS) -LIKE TYROSINKINASE-3 RECEPTOR LIGANDS (FLT3L) ANTIBODIES AND USES THEREOF IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISEASES |
WO2019204634A1 (en) * | 2018-04-20 | 2019-10-24 | Stc. Unm | Rap1-gtp, rac1-gtp and fms-like tyrosine kinase 3 ligand (flt3-l) as biomarkers for early detection of sepsis |
US20210215692A1 (en) * | 2018-06-11 | 2021-07-15 | University Of Washington | Compositions and methods for treating inflammatory diseases |
CN113238061B (zh) * | 2021-07-09 | 2021-10-01 | 中南大学湘雅医院 | 以cd180阴性b细胞指示重症肌无力病情的试剂盒及应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH11501283A (ja) * | 1993-09-17 | 1999-02-02 | ラボラトワール ウーロペアン ドゥ バイオテクノロジ ソシエテ アノニム | I型インターフェロンに対する中和活性を有する、インターフェロンレセプターに対するモノクローナル抗体を含んでなる医薬組成物 |
US5888511A (en) * | 1993-02-26 | 1999-03-30 | Advanced Biotherapy Concepts, Inc. | Treatment of autoimmune diseases, including AIDS |
JP2000509276A (ja) * | 1996-05-01 | 2000-07-25 | イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド | インターフェロンアルファ/ベータ受容体に対する抗体 |
WO2001054721A1 (en) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Pharma Pacific Pty Ltd | Antagonist of th-1 immuneresponse inducing cytokine for the treatment of autoimmune diseases |
JP4394350B2 (ja) * | 2001-01-09 | 2010-01-06 | ベイラー リサーチ インスティテュート | 対象における自己免疫疾患の治療法及びinvitro診断アッセイ |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4423147A (en) * | 1980-04-11 | 1983-12-27 | Secher David S | Monoclonal antibody to interferon-α |
NZ198445A (en) * | 1980-09-25 | 1984-05-31 | Genentech Inc | Production of human fibroblast interferon by recombinant dna technology |
US4456748A (en) * | 1981-02-23 | 1984-06-26 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
US4414150A (en) * | 1980-11-10 | 1983-11-08 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
US4362155A (en) * | 1981-03-24 | 1982-12-07 | Skurkovich Simon V | Method and apparatus for the treatment of autoimmune and allergic diseases |
US4605394A (en) * | 1982-12-03 | 1986-08-12 | Simon V. Skurkovich | Methods for the treatment of pathological conditions by removing interferon from the organism |
US4824432A (en) * | 1981-03-24 | 1989-04-25 | S.V.S. Laboratories, Inc. | Method for treating AIDS and other immune deficiencies and immune disorders |
DE3211263A1 (de) * | 1981-03-31 | 1983-01-27 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd., Tokyo | Human-interferon verwandte peptide, antigene und antikoerper, sowie verfahren zu deren herstellung |
US4678751A (en) * | 1981-09-25 | 1987-07-07 | Genentech, Inc. | Hybrid human leukocyte interferons |
US5582824A (en) * | 1981-10-19 | 1996-12-10 | Genentech, Inc. | Recombinant DES-CYS-TYR-CYS human immune interferon |
US5096705A (en) * | 1981-10-19 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human immune interferon |
AU561343B2 (en) * | 1981-10-19 | 1987-05-07 | Genentech Inc. | Human immune interferon by recombinant dna |
US5827694A (en) * | 1982-03-08 | 1998-10-27 | Genentech, Inc. | DNA encoding non-human animal interferons, vectors and hosts therefor, and recombinant production of IFN polypeptides |
US4534906A (en) * | 1982-11-01 | 1985-08-13 | Genentech, Inc. | Removal of impurities from human leukocyte interferon preparations |
US5831023A (en) * | 1982-11-01 | 1998-11-03 | Genentech, Inc. | Recombinant animal interferon polypeptides |
JPS60500864A (ja) * | 1983-02-04 | 1985-06-06 | ワドリ、テクナラジズ、インコーパレイティド | 近縁関係にあるが別個のタンパク質間に存在する共通決定基に対して特異的なハイブリド−マ抗体の製造および特性づけ |
GB2148299B (en) * | 1983-09-01 | 1988-01-06 | Hybritech Inc | Antibody compositions of therapeutic agents having an extended serum half-life |
US4855238A (en) * | 1983-12-16 | 1989-08-08 | Genentech, Inc. | Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor |
US5082658A (en) * | 1984-01-16 | 1992-01-21 | Genentech, Inc. | Gamma interferon-interleukin-2 synergism |
FR2560212B1 (fr) * | 1984-02-24 | 1989-12-29 | Unicet | Anticorps monoclonaux contre l'interferon a2 et hybridomes produisant de tels anticorps |
US4650674A (en) * | 1984-07-05 | 1987-03-17 | Genentech, Inc. | Synergistic cytotoxic composition |
US5196323A (en) * | 1985-04-27 | 1993-03-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing and purifying alpha-interferon |
US4828830A (en) * | 1986-01-24 | 1989-05-09 | Genentech, Inc. | Method and composition for prophylaxis and treatment of viral infections |
JPS6330426A (ja) | 1986-07-25 | 1988-02-09 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | 自己免疫性疾患治療薬 |
US4851219A (en) * | 1986-11-18 | 1989-07-25 | Genentech, Inc. | Method for the treatment of chronic myelogenous leukemia |
US4987071A (en) * | 1986-12-03 | 1991-01-22 | University Patents, Inc. | RNA ribozyme polymerases, dephosphorylases, restriction endoribonucleases and methods |
US4944941A (en) * | 1987-08-07 | 1990-07-31 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the treatment of lung conditions |
US5254678A (en) * | 1987-12-15 | 1993-10-19 | Gene Shears Pty. Limited | Ribozymes |
AU2844889A (en) | 1988-01-22 | 1989-07-27 | Collagen Corporation | Method for suppressing the growth of normal and cancer cells |
CA1340323C (en) | 1988-09-20 | 1999-01-19 | Arnold E. Hampel | Rna catalyst for cleaving specific rna sequences |
US5168053A (en) * | 1989-03-24 | 1992-12-01 | Yale University | Cleavage of targeted RNA by RNAase P |
US5889151A (en) * | 1989-10-20 | 1999-03-30 | Societe Leb-Tech | Purified human alpha interferon receptor |
US5919452A (en) * | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
KR0172969B1 (ko) * | 1991-04-17 | 1999-02-01 | 삐에르 까스뗄 | 인터페론 알파 및 베타에 대해 높은 친화력을 갖는 수용성 폴리펩티드 |
US5227158A (en) * | 1991-06-10 | 1993-07-13 | Genentech, Inc. | Method of stimulating hepatocyte proliferation by administration of hepatocyte growth factor and gamma-interferon |
WO1993004699A1 (en) * | 1991-08-30 | 1993-03-18 | Genentech, Inc. | Therapeutic method for iddm |
US5248499A (en) * | 1991-10-07 | 1993-09-28 | Genentech, Inc. | Control of microbial infections in transplant patients |
EP0563487A1 (en) * | 1992-03-31 | 1993-10-06 | Laboratoire Europeen De Biotechnologie S.A. | Monoclonal antibodies against the interferon receptor, with neutralizing activity against type I interferon |
US5821078A (en) * | 1992-09-03 | 1998-10-13 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Nucleic acid encoding interferon-α/β binding protein |
US5554512A (en) | 1993-05-24 | 1996-09-10 | Immunex Corporation | Ligands for flt3 receptors |
US6630143B1 (en) * | 1993-05-24 | 2003-10-07 | Immunex Corporation | Antibodies against flt3 ligand |
CZ307995A3 (en) | 1993-05-24 | 1996-10-16 | Immunex Corp | Ligands for flt3 receptors |
US5959085A (en) * | 1993-11-23 | 1999-09-28 | Schering Corporation | Human monoclonal antibodies against human cytokines and methods of making and using such antibodies |
US5780027A (en) * | 1995-07-14 | 1998-07-14 | Meiogen Biotechnology Corporation | Methods of treatment of down syndrome by interferon antagonists |
US6713609B1 (en) * | 1996-07-16 | 2004-03-30 | Genentech, Inc. | Monoclonal antibodies to type I interferon receptor |
US5859183A (en) * | 1997-02-13 | 1999-01-12 | The Rockefeller University | Altered telomere repeat binding factor |
US20030018174A1 (en) * | 1997-10-06 | 2003-01-23 | Genentech, Inc. | Monoclonal antibodies to IFNAR2 |
US6274378B1 (en) * | 1997-10-27 | 2001-08-14 | The Rockefeller University | Methods and compositions for obtaining mature dendritic cells |
JP2001526033A (ja) * | 1997-12-08 | 2001-12-18 | ジェネンテク・インコーポレイテッド | ヒトインターフェロン−イプシロンというi型インターフェロン |
ZA9811070B (en) * | 1997-12-08 | 2000-07-03 | Genentech Inc | Type I interferons. |
US6291661B1 (en) * | 1998-07-02 | 2001-09-18 | Immunex Corporation | flt3-L mutants and method of use |
US6673908B1 (en) * | 1999-02-22 | 2004-01-06 | Nuvelo, Inc. | Tumor necrosis factor receptor 2 |
AU784361C (en) | 1999-12-30 | 2007-03-15 | Imclone Systems Incorporated | Progenitor cell preservation factors and related methods and products |
US6846486B1 (en) * | 2000-02-24 | 2005-01-25 | Advanced Biotherapy Concepts, Inc. | Method of treating allergy by administering an anti-histamine antibody |
US6660523B2 (en) * | 2000-09-21 | 2003-12-09 | Schering Corporation | Dendritic cells; methods |
US7087726B2 (en) * | 2001-02-22 | 2006-08-08 | Genentech, Inc. | Anti-interferon-α antibodies |
FR2822845B1 (fr) * | 2001-03-30 | 2003-12-12 | Genodyssee | Nouveaux polynucleotides comportant des polymorphismes de type snp fonctionnels dans la sequence nucleotidique du gene ifn-alpha-21 ainsi que de nouveaux polypeptides codes par ces polynucleotides et leurs utilisations therapeutiques |
US6554512B2 (en) * | 2001-04-26 | 2003-04-29 | Zih Corp. | Printer for printing deformable flat supports and its loader |
NZ542988A (en) | 2003-04-23 | 2008-07-31 | Medarex Inc | Humanised antibodies directed against the IFNAR-1 receptor in which murine CDR sequences have been grafted directly into unmodified human framework sequences, resulting in high affinity, functional antibodies |
CA2546054C (en) | 2003-12-10 | 2014-05-13 | Medarex, Inc. | Interferon alpha antibodies and their uses |
WO2006037247A1 (en) | 2004-10-07 | 2006-04-13 | Universität Zürich | Type i interferon blocking agents for prevention and treatment of psoriasis |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5888511A (en) * | 1993-02-26 | 1999-03-30 | Advanced Biotherapy Concepts, Inc. | Treatment of autoimmune diseases, including AIDS |
JPH11501283A (ja) * | 1993-09-17 | 1999-02-02 | ラボラトワール ウーロペアン ドゥ バイオテクノロジ ソシエテ アノニム | I型インターフェロンに対する中和活性を有する、インターフェロンレセプターに対するモノクローナル抗体を含んでなる医薬組成物 |
JP2000509276A (ja) * | 1996-05-01 | 2000-07-25 | イエダ リサーチ アンド ディベロップメント カンパニー リミテッド | インターフェロンアルファ/ベータ受容体に対する抗体 |
WO2001054721A1 (en) * | 2000-01-25 | 2001-08-02 | Pharma Pacific Pty Ltd | Antagonist of th-1 immuneresponse inducing cytokine for the treatment of autoimmune diseases |
JP4394350B2 (ja) * | 2001-01-09 | 2010-01-06 | ベイラー リサーチ インスティテュート | 対象における自己免疫疾患の治療法及びinvitro診断アッセイ |
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