JPS6330426A - 自己免疫性疾患治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は自己免疫性疾患治療薬に関する。

（従来の技術） 自己免疫性疾患は自己反応性１［発する因子によって自
己抗原に対する免疫学的無反応性が崩壊する現象として
とらえることができる。ここで言う因子として現在考え
られているのは隔絶自己抗原と免疫系との出合い、禁己
クローンの出現、修飾自己抗原もしくは交鎖反応性抗原
によるＴ細胞バイパス、非特異的リンパ球の活性化、サ
プレッサーＴ細胞の機能不全、更には抗イデイオタイプ
ネットワークの異常等である。

自己免疫疾患の顕著な病態としては自己傷害性を挙げる
ことが出来る。病態として観察される自己傷害性は補体
依存性の傷害活性、食細胞依存性傷害活性、キラー細胞
依存性傷学活性および細胞傷害性Ｔ細胞依存性傷害活性
等に分類され得るが、正確な解析は完了していない。又
、自己免疫性疾患には免疫覆合体が関与していると考え
られ、その例として■ｓＬｚ　（全身性エリテマトーデ
ス）による腎障害あるいは血管炎の一因としてＤＮＡ−
抗ＤＮＡ抗体複合体が関与しているらしいことおよび■
慢性関節リウマチにリウマチ因子を含む免疫複合体が関
与しているらしいことが挙げられる。

これらの自己免疫性疾患は何らかの形で遺伝的支配を受
けていることは知られているが詳細については未だ解析
されていない。

（発明が解決しようとする問題点） 上記した如く、自己免疫性疾患の発症メカニズムは複雑
で、詳細についての知見はほとんど得られていないのが
現状であシ、有効な治療方法は発見されていなかった。

一方、癌の治療に有効であると考えられる細胞傷害性サ
イトカインとしてＴ　Ｎ　Ｆ　（ＴｕｍｏｒＮｅｃｒｏ
ｓｉｓ　Ｆａｃｔｏｒ　）で代表される単球由来の物質
およびリンフォトキシンで代表されるＴ細胞又はＢ細胞
由来の物質が知られている。

これらの細胞傷害性サイトカインは免疫系に作用してそ
の応答を修飾する、いわゆるバイオロジカル　レスポン
スモデイファイヤー（ＢＲＭ）としての活性は有してお
らず癌細胞に直接作用して癌細胞を選択的に破壊すると
考えられてきｆ／：、（日本癌学会、第弘Ｊ回総会記事
。

、２２３頁、演題番号タイ！、／りｒｕ年）。

しかし、今回本発明者らは細胞傷害性サイトカインが免
疫調節因子として作用することによって自己免疫性疾患
、特にＦＩＬＥ（全身性エリテマトーデス）の治療に有
効であることを発見し、本発明に到達した。

（問題点を解決するための手段） する。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明に用いる細胞傷害性サイトカインは培賽細胞マウ
スのも一細胞に対するインビトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　
）での直接細胞傷害作用および／又はメスＡザルコーマ
担ガンマウスに対するインビボ（ｉｎ　ｖｉｖｏ　）で
の抗腫瘍作用を有する蛋白質である。カースウェル（Ｃ
！ａｒｓｗθ１１）らはバチルス・カルメツティ・グエ
リン（ＢａｃｉｌｌｕｓＯａｌｍｅｔｔｅ　Ｇｕｅ’ｒ
ｉｎ　、　Ｂ　ＯＧ　）で感作し念マウスにおいて、感
作後／４！日目にエンドトキシンを投与すると、投与−
時間後にその血清中にＬ細胞に対し細胞傷害性を有する
因子が産生されることを見い出し、これをツーモアネク
ロシスファクター（Ｔｕｍｏｒ　Ｎａｏｒｏｓｉａ　Ｆ
ａｃｔｏｒ　、　Ｔ　Ｎ　１１’　）と名付けた（　Ｐ
ｒｏｃ、　Ｎａｔ、ムｃａｄ、　Ｓｃｉ、　、　ｔｒ　
Ｓ　Ａ　。

７２巻、３４６ご頁、／り７！年）。

カースウェルらの報告の後、Ｌ細胞に対して細胞傷害性
を示す物質については種々報告されているが、ＴＮＩＦ
で代表される単球由来の細胞傷害性サイトカインおよび
リンフォトキシン（Ｌｙｍｐｈｏｔｏ：ｃｉｎ　）で代
表される、Ｔ細胞又はＢ細胞由来の細胞傷害性サイトカ
インが単離されておシ、その蛋白質としての性質につい
てはアガルヴアル（Ａｇｇａｒｗａｌ）らによって報告
されている（ジャーナルオプバイオロジカルケミストリ
ー、　Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｏｈｅｍ、　、　、２６０巻、２
３弘ｊ頁。

／り１ｊ年及びＪ、　Ｂｉｏｌ、　Ｏｈａｍ、　、　、
２　ｓり巻。

乙／６頁、／りｒ参年）。

本発明で言う細胞傷害性サイトカインは上記の単離可能
なＴＮＦ′やリンフォトキシンばかシでなく、種々の未
同定物質も含む。

すなわちランツム（Ｊａｎｅｔ　Ｈ，Ｒａｎｓｏｍ　）
　　らがキャンサー　リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ　。

ダ！巻、♂！／頁、／　９？！年）に記載しているリュ
ーコレギュリン（Ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ　）、ニュ
ーマン（Ｈａｖａ　Ｎｓｕｍａｎｎ　）がバイオケミカ
ル　ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　、　／り≠巻。

♂弘２頁、／り／／年）に記載しているヒト由来の細胞
傷害性因子および特開昭６０−／り７２０号公報に記載
されているヒト内来性癌制御因子等も本発明の細胞傷害
性サイトカインに含まれる。

又、本発明における自己免疫性疾患は、免疫複合体病と
して定義されるものである。免疫複合体病は抗原と抗体
が特異的に反応し合って生じ念免疫複合体が組織に障害
を与えて病変を生じ之場合を言い、全身性エリテマトー
デス（ＳＬＫ）、悸性関１ｆｆｉ　！７ウマチおよび甲
状腺炎などを含む。

細胞傷害性サイトカインを自己免疫性疾患治療薬として
用いる際の投与方法としては経口投与以外の既知の投与
方法のいずれを用いても良いが、特に静脈内投与または
腹腔内投与が好ましい。

投与時の剤型は公知の注射薬に適し念組成の溶液に細胞
傷害性サイトカインを通常０．／■／ｄから１０■／１
の濃度で溶解させ念ものを用いる。

投与量はＬ細胞を用い次細胞傷害性試験（Ｊ、　Ｂｉｏ
ｌ、Ｃ！ｈｅｍ、　、　２　！り巻、ご／ご頁、／９？
弘年）によって決定されうる測定方法で通常／万から１
０００万単位／回、好ましくは１０万から１００万単位
／回とし、投与回数は適宜、病状に従って決定され得る
。

（実施例） 以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例によって
限定されるものではない。

参考例／ （細胞傷害性サイトカインの調製） ＴＮＦはヒト前凰球細胞株であるＨＬ−４０の培饗上清
よりアガルグアル（Ａｇｇａｒｗａｌ　）らが：Ｊ、　
Ｂ１１１．Ｏｈｅｍ、　、　２４０巻、、２Ｊ４１！頁
、／ワ／ｊ年に記載している方法に従って調製した。リ
ンフォトキシンはＫＢウィルスで形質転換し念ヒトＢ細
胞の培養上清からアガルヴアル （Ａｇｇａｒｗａｌ　）らがＪ、Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ
、（，２ｊり巻。

≦♂イ頁、／り／＋Ｌ年）に記載している方法に従って
調製した。

調製し念細胞傷害性すイトカインはＳＤＳ電気泳動およ
び逆相ａｐｂａ　（高速液体クロマトグラフィー）で単
一性を示し九ので、他のサイトカインの混入はないと考
えられる。

実施例／ （細胞傷害性サイトカインによるＥＩＬＰマウスの治ｇ
り 報告されている自己免疫性疾患の結果として現れる種々
の病態のうちの７つ、若しくは複数に改善が認められる
か否かにより判定しな。具体的には延命効果、′自己抗
体レベルの低減、リンパ節肥大の消失又Ｆｉ牌腫張の消
失等につきｉｎ　ｖｉｖｏでの・判定を行なった。

本性においてＭ　ＲＬ　／　１ｐｒマウスは７２週齢の
メスを用い、参考例／で得られｔ細胞傷害性サイトカイ
ン（ＴＮＦおよびリンフォトキシン）を生理食塩水に１
０万単位／ｄに溶解し念ものを０．／　ｒｔｌ　（／万
単位）７回の割合で隔日静脈内投与しこれを治療群とし
、細胞傷害性サイトカインを含まない生理食塩水を同様
にして投与し念ものを対照群とし念。投与期間は３週間
とし／！週目に判定を行なった。その結果を表／に示す
。

（発明の効果） 表／に示した如く本発明に係る治療薬は、自己免疫疾患
の治療に有効である。

出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　長谷用　　　− 他／名

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）細胞傷害性サイトカインを有効成分とする自己免
   疫性疾患治療薬。
2. （２）細胞傷害性サイトカインがＴＮＦである特許請求
   の範囲第１項記載の治療薬。
3. （３）細胞傷害性サイトカインがリンフオトキシンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の治療薬。
4. （４）自己免疫性疾患がＳＬＥ（全身性エリテマトーデ
   ス）である特許請求の範囲第１項記載の治療薬。