JP2008545798A - トリアゾール類の合成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以来、多くの新しい化合物が発見され、あるいは抗生物質としての用途のために具体的に設計されてきている。かつては、感染症は、そのような治療剤を使用することにより、完全に制御でき、あるいは撲滅することができると信じられていた。しかし、そのような信仰は、現在有効な治療薬に耐性のある細胞株または微生物が発生し続けるという事実によって揺らいでいる。実際、臨床用途のため開発された抗生物質は実質上残らず、最終的に、耐性菌の危機を伴う問題に遭遇している。たとえば、グラム陽性菌の耐性株、たとえば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌が開発されたが、そのような耐性菌が感染して、患者に深刻で致死的でさえある結果を起こす可能性がある。マクロライド系抗生物質に耐性のある細菌、すなわち14−〜16−員ラクトン環に基づく抗生物質が開発された。また、グラム陰性菌の耐性株、たとえば、インフルエンザ菌(H.influenzae)およびモラクセラ・カタラーリス(M.catarrhalis)が同定されている。たとえば、非特許文献1;および非特許文献2参照。
F.D.Lowry,「Antimicrobial Resistance:The Example of Staphylococcus aureus」J.Clin.Invest(2003)第111巻,no.9,p1265−1273 Gold,H.S.and Moellering,R.C.,Jr.,「Antimicrobial−Drug Resistance」N.Engl.J.Med.(1996)第335巻,p.1445−53 R.C.Moellering,Jr.,「Linezolid:The First Oxazolidinone Antimicrobial」,Annals of Internal Medicine(2003)第138巻,no.2,p.135−142 Tsiodrasら,Lancet(2001)第358巻,p.207 Gonzalesら,Lancet(2001)第357巻,p.1179
本明細書で使用される用語「置換された」は、指定された原子上の1個以上の水素が、提示された群から選択されたものにより置き換わることを意味するが、ただし、指定される原子の通常の原子価を超えることなく、かつ置換の結果安定な化合物となる場合である。置換基がケト(すなわち、=O)の場合、原子上の2個の水素が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。本明細書で使用される環二重結合は、2個の隣接する環原子の間に形成される二重結合(たとえば、C=C、C=NまたはN=N)である。
2.本発明の方法
本発明の方法は、アジドおよびアルキンの環化付加反応によりトリアゾール部分(たとえば、ステップ1)を形成することを含む。一般的に、環化付加反応を通常の室温または僅かに高い温度、すなわち、通常の室温より僅かに上の温度で行う場合、反応は、完了せずあるいは全く反応しない場合もあるため、該反応は、高温、すなわち熱を加えて行われる。
(ステップ4)
化合物(VIII)を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤を添加し、化合物(I)を形成するステップと;
を含み、
ここで、
Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され;
Bは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され;
Het−CH2−R3は、
Qは、式:−BY2で表されるボランであり;
(式中、
Yは、
各出現において、独立して、a)−OH、b)−OCI−6アルキル、c)−OC2−6アルケニル、d)−OC2−6アルキニル、e)−OC1−14飽和、不飽和または芳香族炭素環、f)C1−6アルキル、g)C2−6アルケニル、h)C2−6アルキニルおよびi)C1−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択され;
〔ここで、b)〜i)のいずれも、場合によっては、1個以上のハロゲンで置換され;あるいは、2個のY基が一緒になって、a)−OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O−およびb)−OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O−から選択される化学部分を含み;あるいは、Qは、BF3アルカリ金属塩、BF3アンモニウム塩、BF3テトラアルキルアンモニウム塩、BF3リン酸塩または9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンである〕;
Xは、
a)−CH2−フェニル、b)−SO−フェニル、c)−SO2−フェニル、d)−CH2−O−フェニル、e)−CH2−O−CH2−フェニル、f)−CH2−O−R21、g)−Si−(R21)3およびh)−P(O)−(W)2から選択され、
〔ここで、各Wは、独立して、C1−6アルキルまたはフェニルであり;各R21は、独立して、C1−6アルキルであり;a)、b)、c)、d)、e)またはh)中の各フェニルは、1個以上のR12で置換され、R12は、a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR22、g)−CN、h)−NO2、i)−NR22R22、j)−C(O)R22、k)−C(O)OR22、l)−OC(O)R22、m)−C(O)NR22R22、n)−NR22C(O)R22、o)−OC(O)NR22R22、p)−NR22C(O)OR22、q)−NR22C(O)NR22R22、r)−C(S)R22、s)−C(S)OR22、t)−OC(S)R22、u)−C(S)NR22R22、v)−NR22C(S)R22、w)−OC(S)NR22R22、x)−NR22C(S)OR22、y)−NR22C(S)NR22R22、z)−C(NR22)R22、aa)−C(NR22)OR22、bb)−OC(NR22)R22、cc)−C(NR22)NR22R22、dd)−NR22C(NR22)R22、ee)−OC(NR22)NR22R22、ff)−NR22C(NR22)OR22、gg)−NR22C(NR22)NR22R22、hh)−S(O)PR22、ii)−SO2NR22R22およびjj)R22(ここで、各R22は、独立して、HまたはC1−6アルキル)からなる群から選択される〕;
Zは、a)I、b)Br、c)Cl、d)R9OSO3−およびe)N2BF4から選択され;
R1は、各出現において、独立して、a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR4、g)−CN、h)−NO2、i)−NR4R4、j)−C(O)R4、k)−C(O)OR4、l)−OC(O)R4、m)−C(O)NR4R4、n)−NR4C(O)R4、o)−OC(O)NR4R4、p)−NR4C(O)OR4、q)−NR4C(O)NR4R4、r)−C(S)R4、s)−C(S)OR4、t)−OC(S)R4、u)−C(S)NR4R4、v)−NR4C(S)R4、w)−OC(S)NR4R4、x)−NR4C(S)OR4、y)−NR4C(S)NR4R4、z)−C(NR4)R4、aa)−C(NR4)OR4、bb)−OC(NR4)R4、cc)−C(NR4)NR4R4、dd)−NR4C(NR4)R4、ee)−OC(NR4)NR4R4、ff)−NR4C(NR4)OR4、gg)−NR4C(NR4)NR4R4、hh)−S(O)PR4、ii)−SO2NR4R4およびjj)R4から選択され;
R2は、各出現において、独立して、a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR4、g)−CN、h)−NO2、i)−NR4R4、j)−C(O)R4、k)−C(O)OR4、l)−OC(O)R4、m)−C(O)NR4R4、n)−NR4C(O)R4、o)−OC(O)NR4R4、p)−NR4C(O)OR4、q)−NR4C(O)NR4R4、r)−C(S)R4、s)−C(S)OR4、t)−OC(S)R4、u)−C(S)NR4R4、v)−NR4C(S)R4、w)−OC(S)NR4R4、x)−NR4C(S)OR4、y)−NR4C(S)NR4R4、z)−C(NR4)R4、aa)−C(NR4)OR4、bb)−OC(NR4)R4、cc)−C(NR4)NR4R4、dd)−NR4C(NR4)R4、ee)−OC(NR4)NR4R4、ff)−NR4C(NR4)OR4、gg)−NR4C(NR4)NR4R4、hh)−S(O)PR4、ii)−SO2NR4R4およびjj)R4から選択され;
R3は、
a)−OR4、b)−NR4R4、c)−C(O)R4、d)−C(O)OR4、e)−OC(O)R4、f)−C(O)NR4R4、g)−NR4C(O)R4、h)−OC(O)NR4R4、i)−NR4C(O)OR4、j)−NR4C(O)NR4R4、k)−C(S)R4、l)−C(S)OR4、m)−OC(S)R4、n)−C(S)NR4R4、o)−NR4C(S)R4、p)−OC(S)NR4R4、q)−NR4C(S)OR4、r)−NR4C(S)NR4R4、s)−C(NR4)R4、t)−C(NR4)OR4、u)−OC(NR4)R4、v)−C(NR4)NR4R4、w)−NR4C(NR4)R4、x)−OC(NR4)NR4R4、y)−NR4C(NR4)OR4、z)−NR4C(NR4)NR4R4、aa)−S(O)PR4、bb)−SO2NR4R4およびcc)R4から選択され;
R4は、各出現において、独立して、
a)H、b)−OR6、c)C1−6アルキル、d)C2−6アルケニル、e)C2−6アルキニル、f)C3−14飽和、不飽和または芳香族炭素環、g)3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環、h)−C(O)−C1−6アルキル、i)−C(O)−C2−6アルケニル、j)−C(O)−C2−6アルキニル、k)−C(O)−[C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環]、l)−C(O)−[3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環]、m)−C(O)O−C1−6アルキル、n)−C(O)O−C2−6アルケニル、o)−C(O)O−C2−6アルキニル、p)−C(O)O−C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環およびq)−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環から選択され;
〔ここで、c)〜q)はどれも、場合によっては、1個以上のR5基で置換される〕;
R5は、各出現において、独立して、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)=NR6、h)=NOR6、i)=N−NR6R6、j)−CF3、k)−OR6、l)−CN、m)−NO2、n)−NR6R6、o)−C(O)R6、p)−C(O)OR6、q)−OC(O)R6、r)−C(O)NR6R6、s)−NR6C(O)R6、t)−OC(O)NR6R6、u)−NR6C(O)OR6、v)−NR6C(O)NR6R6、w)−C(S)R6、x)−C(S)OR6、y)−OC(S)R6、z)−C(S)NR6R6、aa)−NR6C(S)R6、bb)−OC(S)NR6R6、cc)−NR6C(S)OR6、dd)−NR6C(S)NR6R6、ee)−C(NR6)R6、ff)−C(NR6)OR6、gg)−OC(NR6)R6、hh)−C(NR6)NR6R6、ii)−NR6C(NR6)R6、jj)−OC(NR6)NR6R6、kk)−NR6C(NR6)OR6、ll)−NR6C(NR6)NR6R6、mm)−S(O)PR6、nn)−SO2NR6R6、oo)−N3、pp)−Si(CH3)3、qq)−O−Si(CH3)3、rr)−Si(C2H5)2CH3、ss)−O−Si(C2H5)2CH3およびtt)R6から選択され;
R6は、各出現において、独立して、
a)H、b)−OR8、c)C1−6アルキル、d)C2−6アルケニル、e)C2−6アルキニル、f)C3−14飽和、不飽和または芳香族炭素環、g)3〜14員飽和、不飽和または芳香族へテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むへテロ環、h)−C(O)−C1−6アルキル、i)−C(O)−C2−6アルケニル、j)−C(O)−C2−6アルキニル、k)−C(O)−C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環、l)−C(O)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環、m)−C(O)O−C1−6アルキル、n)−C(O)O−C2−6アルケニル、o)−C(O)O−C2−6アルキニル、p)−C(O)O−C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環およびq)−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むへテロ環から選択され;
〔ここで、c)〜q)はいずれも、場合によっては、1個以上のR7基で置換されている〕;
R7は各出現において、独立して、
a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)=NR8、h)=NOR8、i)=N−NR8R8、j)−CF3、k)−OR8、l)−CN、m)−NO2、n)−NR8R8、o)−C(O)R8、p)−C(O)OR8、q)−OC(O)R8、r)−C(O)NR8R8、s)−NR8C(O)R8、t)−OC(O)NR8R8、u)−NR8C(O)OR8、v)−NR8C(O)NR8R8、w)−C(S)R8、x)−C(S)OR8、y)−OC(S)R8、z)−C(S)NR8R8、aa)−NR8C(S)R8、bb)−OC(S)NR8R8、cc)−NR8C(S)OR8、dd)−NR8C(S)NR8R8、ee)−C(NR8)R8、ff)−C(NR8)OR8、gg)−OC(NR8)R8、hh)−C(NR8)NR8R8、ii)−NR8C(NR8)R8、jj)−OC(NR8)NR8R8、kk)−NR8C(NR8)OR8、ll)−NR8C(NR8)NR8R8、mm)−S(O)PR8、nn)−SO2NR8R8、oo)C1−6アルキル、pp)C2−6アルケニル、qq)C2−6アルキニル、rr)C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環およびss)3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環から選択され;
〔ここで、oo)〜ss)はいずれも、場合によっては、R8、F、Cl、Br、I、−CF3、−OR8、−SR8、−CN、−NO2、−NR8R8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−OC(O)R8、−C(O)NR8R8、−NR8C(O)R8、−OC(O)NR8R8、−NR8C(O)OR8、−NR8C(O)NR8R8、−C(S)R8、−C(S)OR8、−OC(S)R8、−C(S)NR8R8、−NR8C(S)R8、−OC(S)NR8R8、−NR8C(S)OR8、−NR8C(S)NR8R8、−C(NR8)R8、−C(NR8)OR8、−OC(NR8)R8、−C(NR8)NR8R8、−NR8C(NR8)R8、−OC(NR8)NR8R8、−NR8C(NR8)OR8、−NR8C(NR8)NR8R8、−SO2NR8R8および−S(O)pR8から選択される1個以上の部分で置換される〕;
R8は、各出現において、独立して、
a)H、b)アミン保護基、c)C1−6アルキル、d)C2−6アルケニル、e)C2−6アルキニル、f)C3−14飽和、不飽和または芳香族炭素環、g)3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むへテロ環、h)−C(O)−C1−6アルキル、i)−C(O)−C2−6アルケニル、j)−C(O)−C2−6アルキニル、k)−C(O)−C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環、l)−C(O)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環、m)−C(O)O−C1−6アルキル、n)−C(O)O−C2−6アルケニル、o)−C(O)O−C2−6アルキニル、p)−C(O)O−C3−14飽和、不飽和または芳香族炭素環およびq)−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むから選択されヘテロ環から選択され;
〔ここで、c)〜q)のいずれも、場合によっては、F、Cl、Br、I、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−SH、−SC1−6アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)OC1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)C1−6アルキル、−SO2NH2−、−SO2NHC1−6アルキル、−SO2N(C1−6アルキル)2および−S(O)pC1−6アルキルから選択される1以上の部分で置換される〕;
R9は、a)C1−6アルキル、b)フェニルおよびc)トルイルから選択され、〔ここで、a)〜c)のいずれも、場合によっては、F、Cl、BrおよびIから選択される1以上の部分で置換される〕;
R10は、HおよびC1−8アルキルから選択され;
R11は、HおよびC1−8アルキルから選択され;
mは、0、1、2、3または4であり、;
nは、0、1、2、3または4であり;
pは、各出現において、独立して、0、1または2であり;
sは、1、2、3、4、5または6であり;
tは、0、1、2、3、4、5または6であり、
ここで、−(CH2)S−および−(CH2)tは、tが0である場合以外は、場合によっては、そのいずれの原子も、a)C1−6アルキル、b)C1−6アルケニル、c)フェニル、d)ヒドロキシ、e)C1−6アルコキシ、f)F、g)Cl、h)Br、i)I、j)=Oおよびk)ベンジルから選択される1以上の部分によって置換される方法に関する。
式:
(ステップ4)
化合物(VIII)を溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤を添加して化合物(I)を形成するステップと;
を含み、
A、B、Het−CH2−R3、Q、Z、R1、R2、R3、R10、R11、m、n、p、sおよびtは先に規定する通りである方法に関する。
(ステップ4)
化合物(VIII−b)を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、ついで中和剤の添加によって、化合物(I−b)を形成するステップと;
を含み、
A、B、Het−CH2−R3、Q、Z、R1、R2、R3、R10、R11、m、n、p、sおよびtは、先に規定する通りである方法に関する。ある実施形態では、この方法は、さらに、化合物(I−b)を酸と組合せ、その塩を形成する(ステップ5)を含む。
(ステップ4)
化合物(VIII−b)を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、ついで中和剤の添加によって、化合物(I−b)を形成するステップと;
を含み、
A、B、Het−CH2−R3、Q、Z、R1、R2、R3、R10、R11、m、n、p、sおよびtは、先に規定する通りである方法に関する。この方法は、さらに、化合物(I−b)を酸と組合わせて、その塩を形成する(ステップ5)を含みうる。
hr=時間(複数を含む)
min=分(複数を含む)
mol=モル(複数を含む)
mmol=ミリモル(複数を含む)
M=モルの
μM=マイクロモルの
g=グラム(複数を含む)
μg=マイクログラム(複数を含む)
rt=室温
L=リットル(複数を含む)
mL=ミリリットル(複数を含む)
Et2O=ジエチルエーテル
THF=テトラヒドロフラン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
Et3N=トリエチルアミン
i−Pr2NEt=ジイソプロピルエチルアミン
CH2Cl2=塩化メチレン
CHCl3=クロロホルム
CDCl3=重水化クロロホルム
CCl4=四塩化炭素
MeOH=メタノール
CD3OD=重水化メタノール
EtOH=エタノール
DMF=ジメチルホルムアミド
BOC=t−ブトキシカルボニル
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
LCMS=液体クロマトグラフィー質量分光器
TBS=t−ブチルジメチルシリル
TBSCl=t−ブチルジメチルシリルクロライド
TFA=トリフルオロ酢酸
TMS=トリメチルシリル(化学構造体中の置換基の場合)またはテトラメチルシラン
DBU=ジアザビシクロウンデセン
TBDPSCl=t−ブチルジフェニルクロロシラン
ヒューニッヒ塩基=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
CuI=ヨウ化銅(I)
MsCl=メタンスルホニルクロライド
NaN3=アジ化ナトリウム
Na2SO4=硫酸ナトリウム
NaHCO3=炭酸水素ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
MgSO4=硫酸マグネシウム
K2CO3=炭酸カリウム
KOH=水酸化カリウム
NH4OH=水酸化アンモニウム
NH4Cl=塩化アンモニウム
SiO2=シリカ
Pd−C=炭素上のパラジウム
Pd(dppf)Cl2 =ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)。
化合物1およびその塩酸塩を以下のスキームに従って合成する。
方法A 位置異性体、C−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチルアミンおよびC−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチルアミン(1003および1004,20.0g,91.74mmol)の1,2−ジクロロエタン(DCE,280mL)溶液を、室温で、4−ホルミルフェニルホウ素酸1005(市販品,12.39g,82.57mmol,0.9当量)を使用して処理し、得られた反応混合物を室温で10分撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(NaB(OAc)3H,29.2g,137.6mmol,1.5当量)を反応混合物に、室温で、1.5時間の間に3回に分けて加え、得られた反応混合物を室温でさらに3.5時間撹拌した。TLCおよびHPLC/MSが還元アミノ化反応の完了を示した時、反応混合物を真空濃縮した。位置異性体混合物、4−({[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ}−メチル)−フェニルホウ素酸および4−({[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ}−メチル)−フェニルホウ素酸を還元アミノ化生成物として(1006および1007)含む残渣を、テトラヒドロフラン(TΗF,100mL)および水(H2O,100mL)で使用した。続けて、得られた溶液を、室温で、固形炭酸カリウム(K2CO3,37.98g,275.2mmol,3.0当量)およびジ−tert−ブチルジカーボネート(BOC2O,20.02g,91.74mmol,1.0当量)を使用して処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCおよびHPLC/MSがN−BOC保護反応の完了を示した時、反応混合物を、酢酸エチル(EtOAc,150mL)および水(H2O,100mL)で処理した。2つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、H2O(50mL)、1.5ΝのHCl水溶液(2×100mL)、H2O(100mL)およびNaCl飽和水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。粗位置異性体、4−({tert−ブトキシカルボニル[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ}−メチル)−フェニルホウ素酸および4−({tert−ブトキシカルボニル[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ}−メチル)−フェニルホウ素酸(1008および1009,35.98g,37.32g,96.4%)を淡黄色油状物として得た。これは、室温で真空下に放置すると固化した。この粗物質を、さらに生成することなく、直接後続の反応に使用した。1008および1009に関し:
(5S)−{4’−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル}−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび(5S)−{4’−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル}−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−5−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1011および1012)
4−({tert−ブトキシカルボニル[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ}−メチル)−フェニルホウ素酸および4−({tert−ブトキシカルボニル[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ}−メチル)−フェニルホウ素酸(1008および1009,37.62g,83.23mmol)の粗位置異性体混合物、ならびにN−[3−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセタミド(1010,28.32g,74.9mmol,0.90当量)のトルエン(150mL)懸濁物を、25℃で、粉末K2CO3(34.45g,249.7mol,3.0当量)、EtOH(50mL)およびH2O(50mL)を使用して処理し、得られた混合物を、25℃で、アルゴンの一定したストリーム下、3回脱ガスした。続けて、Pd(PPh3)4(866mg,0.749mmol,0.01当量)を反応混合物に加え、得られた反応混合物を、25℃で、アルゴンの一定したストリーム下、3回脱ガスし、その後暖め、18時間穏やかに還流した。TLCおよびHPLC/MSがカップリング反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後、H2O(100mL)および酢酸エチル(100mL)で処理した。次いで、2つの層を分離し、水性層をEtOAc(100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、H2O(50mL)、1.5ΝのHCl水溶液(2×150mL)、H2O(100mL)およびNaCl飽和水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残った油状物を、真空下室温で放置して固化し、粗(5S)−{4’−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル}−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−カルバミン酸ブチルエステル(1011)および(5S)−{4’−[5−(アセチルアミノ−メチル)−2−オキソ−オキサゾリジン−3−イル]−2’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−5−イルメチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1012)を位置異性体混合物として得た。この粗生成物(43.36g,理論値:49.28g,88%)を、さらに精製することなく、後続の反応に直接使用した。1011および1012の混合物に関し:
化合物1の反応スキームと類似した反応スキームを使用し、ヨウ化物1010の代わりにオキサゾリジノン化合物1025を使用して、化合物2を製造する。
オキサゾリジノン化合物1025の合成
オキサゾリジノン化合物1025を、オキサゾリジノン化合物1010の合成のために使用したスキームに類似する、以下に示す反応スキームに従って製造する。
化合物2を、先に記載した反応スキームに類似した反応スキームを使用し、ヨウ化物1025の代わりに、TMS−置換ヨウ化化合物1024を使用して、代替的に製造する。TMS基は、後のステップで除去し、化合物2を得る。化合物1024は、2つの異性体化合物、1024iおよび1024iiとして存在することができ、得られた中間体は、それに対応して、異性体化合物として生成されることに注意すべきである。
方法A 位置異性体、C−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチルアミンおよびC−[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル]−メチルアミン(1003および1004,20.0g,91.74mmol)の1,2−ジクロロエタン(DCE,280mL)溶液を、室温で、4−ホルミルフェニルホウ素酸1005(市販品,12.39g,82.57mmol,0.9当量)を使用して処理し、得られた反応混合物を、室温で10分撹拌した。次いで、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(NaB(OAc)3H,29.2g,137.6mmol,1.5当量)を、室温で1.5時間の間に3回で、反応混合物に加え、得られた反応混合物を、室温でさらに3.5時間撹拌した。TLCおよびHPLC/MSが還元アミノ化反応の完了を示した時、反応混合物を真空濃縮した。次いで、4−({[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ)−メチル)−フェニルホウ素酸および4−({[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ)−メチル)−フェニルホウ素酸の位置異性体混合物を還元アミノ化生成物(1006および1007)として含む残渣を、テトラヒドロフラン(TΗF,100mL)および水(H2O,100mL)で処理した。続けて、得られた溶液を、室温で、固形炭酸カリウム(K2CO3,37.98g,275.2mmol,3.0当量)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(BOC2O,20.02g,91.74mmol,1.0当量)を使用して処理し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。TLCおよびHPLC/MSがN−BOC保護反応の完了を示した時、反応混合物を、酢酸エチル(EtOAc,150mL)および水(H2O,100mL)で処理した。2つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、H2O(50mL)、1.5ΝのHCl水溶液(2×100mL)、H2O(100mL)およびNaCl飽和水溶液(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した、粗位置異性体、4−({tert−ブトキシカルボニル−[1−(4−メトキシ−ベンジル)−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ}−メチル)−フェニルホウ素酸および4−({tert−ブトキシカルボニル[3−(4−メトキシ−ベンジル)−3H−[1,2,3]トリアゾール−4−イルメチル]−アミノ}−メチル)−フェニルホウ素酸(1008および1009,35.98g,37.32g,96.4%)を、淡黄色油状物として得、真空下、室温で放置すると固化した。この粗物質を、さらに精製することなく、その後の反応に直接使用した。1008および1009に関して:
化合物3を、化合物1の反応スキームと類似の反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物1010の代わりに、オキサゾリジノン化合物1026を使用して製造する。
オキサゾリジノン化合物1026の合成
オキサゾリジノン化合物1026を、オキサゾリジオン化合物1010の合成に使用した反応スキームと類似の以下の反応スキームに従って製造する。
化合物4は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物1010の代わりに、オキサゾリジノン化合物1027を使用して製造することができる。
オキサゾリジノン化合物1027は、化合物1022を、ジクロロ酢酸またはジクロロ無水酢酸と反応させ、オキサゾリジノン化合物1027を生成する、オキサゾリジノン化合物1026の反応スキームに類似の反応スキームを使用して製造することができる。
化合物5は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−4−ペンチン1028を使用して製造することができる。
化合物1028は、標準化学操作法を使用し、1−ヒドロキシ−4−ペンチン(Aldrich社からの市販品)から出発し、このヒドロキシル化合物をそのメシレート(塩化メシル,ヒューニッヒ塩基,ジクロロメタン)に変換し、該メシレートをアジド(アジ化ナトリウム,テトラヒドロフラン/ジメチルホルムアミド)に変換し、アジドの還元によりアミン(トリフェニルホスフィン,テトラヒドロフラン)にすることにより、製造することができる。
化合物6は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに、1−アミノ−3−ブチン(AB Chemicals社からの市販品)1029を使用して製造することができる。
化合物7は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに、N−メチル−1−アミノ−2−プロピン(N−メチル−プロパルギルアミンとしても知られる(Aldrich社からの市販品)1030を使用して製造することができる。
化合物8は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに、1−アミノ−1−メチル−2−プロピン1031(AB Chem社からの市販品)を使用して製造することができる。
化合物9は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、4−ホルミルフェニルホウ素酸1005の代わりに、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)−フェニルアセトアルデヒド1032(これは、対応するカルボン酸の還元によって製造することができる)を使用して製造することができる。
化合物10は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−3−ブチン(AB Chemicals社からの市販品)1029を、および4−ホルミルフェニルホウ素酸1005の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)−フェニルアセトアルデヒド1032(これは対応するカルボン酸の還元によって製造することができる)を使用して製造することができる。
化合物11は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物1010の代わりに、オキサゾリジノン化合物1033(PCT出願、国際公開第99/10342号、Zeneca Limited、1999年3月4日公開に記載された合成)を使用して製造することができる。
化合物12は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物1010の代わりに、オキサゾリジノン化合物1034を使用して製造することができる。オキサゾリジノン化合物1034は、オキサゾリジノン1025と類似の方法で、3−フルオロフェニルアミン1015の代わりに、3,5−ジフルオロフェニルアミンを使用して製造することができる。
化合物13は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物1010の代わりに、オキサゾリジノン化合物1035を使用して製造することができる。オキサゾリジノン化合物1035は、オキサゾリジノン1026と類似の方法で、3−フルオロフェニルアミン1015の代わりに、3,5−ジフルオロフェニルアミンを使用して製造することができる。
化合物14は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物1010の代わりに、オキサゾリジノン化合物1036を使用して製造することができる。オキサゾリジノン化合物1036は、オキサゾリジノン1027と類似の方法で、3−フルオロフェニルアミン1015の代わりに、3,5−ジフルオロフェニルアミンを使用して製造することができる。
化合物15は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−4−ペンチン1028を、およびオキサゾリジノン化合物1010の代わりにオキサゾリジノン化合物1033(PCT出願、国際公開第99/10342号、Zeneca Limited、1999年3月4日公開に記載された合成)を使用して製造することができる。
化合物16は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−3−ブチン(AB Chemicals社からの市販品)1029、およびオキサゾリジノン化合物1010の代わりにオキサゾリジノン化合物1033(PCT出願、国際公開第99/10342号、Zeneca Limited、1999年3月4日公開に記載された合成)を使用して製造することができる。
化合物17は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりにN−メチル−1−アミノ−2−プロピン(N−メチル−プロパルギルアミンとしても知られている(Aldrich社からの市販品)1030を、およびオキサゾリジノン化合物1010の代わりにオキサゾリジノン化合物1033(PCT出願、国際公開第99/10342号、Zeneca Limited、1999年3月4日公開に記載された合成)を使用して製造することができる。
化合物18は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−1−メチル−2−プロピン1031を、およびオキサゾリジノン化合物1010の代わりにオキサゾリジノン化合物1033(PCT出願、国際公開第99/10342号、Zeneca Limited、1999年3月4日公開に記載された合成)を使用して製造することができる。
化合物19は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン化合物1010の代わりにオキサゾリジノン化合物1033(PCT出願、国際公開第99/10342号、Zeneca Limited、1999年3月4日公開に記載された合成)を、および4−ホルミルフェニルホウ素酸1005の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)−フェニルアセトアルデヒド1032(これは対応するカルボン酸の還元によって製造することができる)を使用して製造することができる。
化合物20は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−3−ブチン(AB Chemicals社からの市販品)1029を、オキサゾリジノン化合物1010の代わりにオキサゾリジノン化合物1033(PCT出願、国際公開第99/10342号、Zeneca Limited、1999年3月4日公開に記載された合成)を、および4−ホルミルフェニルホウ素酸1005の代わりに4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン)−フェニルアセトアルデヒド1032(これは対応するカルボン酸の還元によって製造することができる)を使用して製造することができる。
化合物21は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1037を、およびアルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモアルデヒド1038を使用して製造することができる。化合物1037は、化合物1010から、PCT出願、国際公開第2005/012271号、Rib−X Pharmaceuticals Inc.、2005年2月10日公開、に記載の手順を使用して製造することができる。
(5S)−N−[3−(3−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル]−アセタミド1010(20.0g,52.8mmol,前記実施例1に記載のように製造)の無水1,4−ジオキサン(130mL)懸濁物を、室温で、4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン(10.2g,11.6mL,80.0mmol,1.5当量)およびトリエチルアミン(16.0g,22.4mL,158.4mmol,3.0当量)を使用して処理した。得られた反応混合物を、アルゴンの一定したストリーム下、3回脱ガスし、その後、室温で、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(Pd(dppf)2Cl2,1.32g,1.6mmol,0.03当量)を使用して処理した。得られた反応混合物を、アルゴンの一定したストリーム下、3回脱ガスし、その後、7時間で還流温度に暖めた。HPLC/MSが反応の完了を示した時、反応混合物を室温に冷却し、その後水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で処理した。2つの層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を、水(2×50mL)およびNaCl飽和水溶液(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮した。残ったっ茶色の油状物をさらに真空乾燥し、(5S)−N−{3−[3−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル}アセタミド1037(18.8g,94%)を茶色の固形物として得た。この生成物を、さらに精製することなく、続く反応に直接使用した。
2,5−ジブロモ−ピリジン(22.2g,93.7mmol,1.0当量)のトルエン(1.2L)溶液を、−78℃で、液滴状nBuLi(70.25ml,112.4mmol,1.2当量)を使用して処理した。得られた溶液を−78℃で約30分撹拌し、DMF(11ml,141mmol,1.5当量)を加えた。反応溶液を徐々にRTまで暖め、次いで一晩撹拌した。TLCおよびMSが反応の完了を示した時、反応混合物を真空濃縮し、残渣を直接カラムクロマトグラフィー(SiO2,10〜30%EtOAc/ヘキサン勾配溶離)により精製し、5−ブロモ−ピリジン−2−カルバルデヒド(1038,5.45g,収率:31%)を黄白色固形物として得た。1038に関して:
化合物22は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1039を、およびアルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモアルデヒド1038を使用して製造することができる。化合物1039は、化合物1010から化合物1037を製造する手順と類似の手順を使用して、化合物1025から製造することができる。
化合物23は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1040を、およびアルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモアルデヒド1038を使用して製造することができる。化合物1040は、化合物1010から化合物1037を製造する手順と類似の手順を使用して、化合物1026から製造することができる。
化合物24は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1041を、アルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモアルデヒド1038を使用して製造することができる。化合物1041は、化合物1010から化合物1037を製造する手順と類似の手順を使用して、化合物1027から製造することができる。
化合物25は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−4−ペンチン1028、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1037を、およびアルデヒド化合物1005の代わりにブロモアルデヒド1038を使用して製造することができる。
化合物26は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−3−ブチン(AB Chemicals社からの市販品)1029を、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1037を、およびアルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモアルデヒド1038を使用して製造することができる。
化合物27は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりにN−メチル−1−アミノ−2−プロピン(N−メチル−プロパルギルアミンとしても知られる(Aldrich社からの市販品)1030を、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1037を、およびアルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモアルデヒド1038を使用して製造することができる。
化合物28は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−1−メチル−2−プロピン1031を、オキサゾリジノン1010ホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1037を、およびアルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモアルデヒド1042を使用して製造した。
化合物29は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1037およびアルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモベンズアルデヒド1042を使用して製造した。
ピリジルブロモベンズアルデヒド1042は、2,5−ジブロモピリジンと1−アミノ−l−メチル−2−プロピン1031を反応させ、その後、DIBALで還元することによって製造することができる。
化合物30は、化合物1の反応スキームに類似した反応スキームを使用し、プロパルギルアミン1002の代わりに1−アミノ−3−ブチン(AB Chemicals社からの市販品)1029を、オキサゾリジノン1010の代わりにホウ素酸エステルオキサゾリジノン化合物1037を、およびアルデヒド化合物1005の代わりにピリジルブロモベンズアルデヒド1042を使用して製造することができる。
実施例1〜30の前記化合物は、全て、スズキカップリングの成分が反転したように、ステップ3に関する「Q」および「Z」置換基を反転して製造することができる。
本明細書で引用している、補正書、特許出願文献を含む特許文献、科学記事、政府報告書、ウェブサイト、および他の参考文献のそれぞれの全開示は、全ての目的のために、その全体が参照によって組み込まれる。
本発明の精神または本質的な特徴を逸脱しない限り、本発明は、他の具体的な形態で実施することができる。したがって、前記実施形態は、全て、ここで記載している発明を限定するというより、説明のためにあると考えるべきである。このように、本発明の範囲は、先の記載によってではなく、添付の請求項によって示されるものであり、請求項と均等の意味および範囲内での変更は全て、本発明に包含されるものである。
Claims (54)
- 式
(ステップ1)
式:
(ステップ2)
化合物(IV)を、式:
(ステップ3)
化合物(VI)を、式:
(ステップ4)
化合物(VIII)を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤を添加し、化合物(I)を形成するステップと;
を含み、
ここで、
Aは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され;
Bは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択され;
Het−CH2−R3は、
Qは、式:−BY2で表されるボランであり、ここで
Yは、
各出現において、独立して、a)−OH、b)−OCI−6アルキル、c)−OC2−6アルケニル、d)−OC2−6アルキニル、e)−OC1−14飽和、不飽和または芳香族炭素環、f)C1−6アルキル、g)C2−6アルケニル、h)C2−6アルキニルおよびi)C1−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環から選択され、ここで、b)〜i)のいずれも、場合によっては、1個以上のハロゲンで置換されるか、
あるいは、2個のY基が一緒になって、a)−OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O−およびb)−OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O−から選択される化学部分を構成するか、
あるいは、Qは、BF3アルカリ金属塩、BF3アンモニウム塩、BF3テトラアルキルアンモニウム塩、BF3リン酸塩または9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナンであり;
Xは、
a)−CH2−フェニル、b)−SO−フェニル、c)−SO2−フェニル、d)−CH2−O−フェニル、e)−CH2−O−CH2−フェニル、f)−CH2−O−R21、g)−Si−(R21)3およびh)−P(O)−(W)2から選択され、
ここで、各Wは、独立して、C1−6アルキルまたはフェニルであり;各R21は、独立して、C1−6アルキルであり;a)、b)、c)、d)、e)またはh)中の各フェニルは、必要に応じて1個以上のR12で置換され、R12は、a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR22、g)−CN、h)−NO2、i)−NR22R22、j)−C(O)R22、k)−C(O)OR22、l)−OC(O)R22、m)−C(O)NR22R22、n)−NR22C(O)R22、o)−OC(O)NR22R22、p)−NR22C(O)OR22、q)−NR22C(O)NR22R22、r)−C(S)R22、s)−C(S)OR22、t)−OC(S)R22、u)−C(S)NR22R22、v)−NR22C(S)R22、w)−OC(S)NR22R22、x)−NR22C(S)OR22、y)−NR22C(S)NR22R22、z)−C(NR22)R22、aa)−C(NR22)OR22、bb)−OC(NR22)R22、cc)−C(NR22)NR22R22、dd)−NR22C(NR22)R22、ee)−OC(NR22)NR22R22、ff)−NR22C(NR22)OR22、gg)−NR22C(NR22)NR22R22、hh)−S(O)PR22、ii)−SO2NR22R22およびjj)R22からなる群から選択され、ここで、各R22は、独立して、HまたはC1−6アルキルであり;
Zは、a)I、b)Br、c)Cl、d)R9OSO3−およびe)N2BF4から選択され;
R1は、各出現において、独立して、a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR4、g)−CN、h)−NO2、i)−NR4R4、j)−C(O)R4、k)−C(O)OR4、l)−OC(O)R4、m)−C(O)NR4R4、n)−NR4C(O)R4、o)−OC(O)NR4R4、p)−NR4C(O)OR4、q)−NR4C(O)NR4R4、r)−C(S)R4、s)−C(S)OR4、t)−OC(S)R4、u)−C(S)NR4R4、v)−NR4C(S)R4、w)−OC(S)NR4R4、x)−NR4C(S)OR4、y)−NR4C(S)NR4R4、z)−C(NR4)R4、aa)−C(NR4)OR4、bb)−OC(NR4)R4、cc)−C(NR4)NR4R4、dd)−NR4C(NR4)R4、ee)−OC(NR4)NR4R4、ff)−NR4C(NR4)OR4、gg)−NR4C(NR4)NR4R4、hh)−S(O)PR4、ii)−SO2NR4R4およびjj)R4から選択され;
R2は、各出現において、独立して、a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)−CF3、f)−OR4、g)−CN、h)−NO2、i)−NR4R4、j)−C(O)R4、k)−C(O)OR4、l)−OC(O)R4、m)−C(O)NR4R4、n)−NR4C(O)R4、o)−OC(O)NR4R4、p)−NR4C(O)OR4、q)−NR4C(O)NR4R4、r)−C(S)R4、s)−C(S)OR4、t)−OC(S)R4、u)−C(S)NR4R4、v)−NR4C(S)R4、w)−OC(S)NR4R4、x)−NR4C(S)OR4、y)−NR4C(S)NR4R4、z)−C(NR4)R4、aa)−C(NR4)OR4、bb)−OC(NR4)R4、cc)−C(NR4)NR4R4、dd)−NR4C(NR4)R4、ee)−OC(NR4)NR4R4、ff)−NR4C(NR4)OR4、gg)−NR4C(NR4)NR4R4、hh)−S(O)PR4、ii)−SO2NR4R4およびjj)R4から選択され;
R3は、a)−OR4、b)−NR4R4、c)−C(O)R4、d)−C(O)OR4、e)−OC(O)R4、f)−C(O)NR4R4、g)−NR4C(O)R4、h)−OC(O)NR4R4、i)−NR4C(O)OR4、j)−NR4C(O)NR4R4、k)−C(S)R4、l)−C(S)OR4、m)−OC(S)R4、n)−C(S)NR4R4、o)−NR4C(S)R4、p)−OC(S)NR4R4、q)−NR4C(S)OR4、r)−NR4C(S)NR4R4、s)−C(NR4)R4、t)−C(NR4)OR4、u)−OC(NR4)R4、v)−C(NR4)NR4R4、w)−NR4C(NR4)R4、x)−OC(NR4)NR4R4、y)−NR4C(NR4)OR4、z)−NR4C(NR4)NR4R4、aa)−S(O)PR4、bb)−SO2NR4R4およびcc)R4から選択され;
R4は、各出現において、独立して、
a)H、b)−OR6、c)C1−6アルキル、d)C2−6アルケニル、e)C2−6アルキニル、f)C3−14飽和、不飽和または芳香族炭素環、g)3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環、h)−C(O)−C1−6アルキル、i)−C(O)−C2−6アルケニル、j)−C(O)−C2−6アルキニル、k)−C(O)−[C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環]、l)−C(O)−[3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環]、m)−C(O)O−C1−6アルキル、n)−C(O)O−C2−6アルケニル、o)−C(O)O−C2−6アルキニル、p)−C(O)O−C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環およびq)−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、c)〜q)はどれも、場合によっては、1個以上のR5基で置換され;
R5は、各出現において、独立して、a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)=NR6、h)=NOR6、i)=N−NR6R6、j)−CF3、k)−OR6、l)−CN、m)−NO2、n)−NR6R6、o)−C(O)R6、p)−C(O)OR6、q)−OC(O)R6、r)−C(O)NR6R6、s)−NR6C(O)R6、t)−OC(O)NR6R6、u)−NR6C(O)OR6、v)−NR6C(O)NR6R6、w)−C(S)R6、x)−C(S)OR6、y)−OC(S)R6、z)−C(S)NR6R6、aa)−NR6C(S)R6、bb)−OC(S)NR6R6、cc)−NR6C(S)OR6、dd)−NR6C(S)NR6R6、ee)−C(NR6)R6、ff)−C(NR6)OR6、gg)−OC(NR6)R6、hh)−C(NR6)NR6R6、ii)−NR6C(NR6)R6、jj)−OC(NR6)NR6R6、kk)−NR6C(NR6)OR6、ll)−NR6C(NR6)NR6R6、mm)−S(O)PR6、nn)−SO2NR6R6、oo)−N3、pp)−Si(CH3)3、qq)−O−Si(CH3)3、rr)−Si(C2H5)2CH3、ss)−O−Si(C2H5)2CH3およびtt)R6から選択され;
R6は、各出現において、独立して、a)H、b)−OR8、c)C1−6アルキル、d)C2−6アルケニル、e)C2−6アルキニル、f)C3−14飽和、不飽和または芳香族炭素環、g)3〜14員飽和、不飽和または芳香族へテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むへテロ環、h)−C(O)−C1−6アルキル、i)−C(O)−C2−6アルケニル、j)−C(O)−C2−6アルキニル、k)−C(O)−C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環、l)−C(O)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環、m)−C(O)O−C1−6アルキル、n)−C(O)O−C2−6アルケニル、o)−C(O)O−C2−6アルキニル、p)−C(O)O−C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環およびq)−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むへテロ環から選択され、ここで、c)〜q)はいずれも、場合によっては、1個以上のR7基で置換され;
R7は各出現において、独立して、a)F、b)Cl、c)Br、d)I、e)=O、f)=S、g)=NR8、h)=NOR8、i)=N−NR8R8、j)−CF3、k)−OR8、l)−CN、m)−NO2、n)−NR8R8、o)−C(O)R8、p)−C(O)OR8、q)−OC(O)R8、r)−C(O)NR8R8、s)−NR8C(O)R8、t)−OC(O)NR8R8、u)−NR8C(O)OR8、v)−NR8C(O)NR8R8、w)−C(S)R8、x)−C(S)OR8、y)−OC(S)R8、z)−C(S)NR8R8、aa)−NR8C(S)R8、bb)−OC(S)NR8R8、cc)−NR8C(S)OR8、dd)−NR8C(S)NR8R8、ee)−C(NR8)R8、ff)−C(NR8)OR8、gg)−OC(NR8)R8、hh)−C(NR8)NR8R8、ii)−NR8C(NR8)R8、jj)−OC(NR8)NR8R8、kk)−NR8C(NR8)OR8、ll)−NR8C(NR8)NR8R8、mm)−S(O)PR8、nn)−SO2NR8R8、oo)C1−6アルキル、pp)C2−6アルケニル、qq)C2−6アルキニル、rr)C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環およびss)3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環から選択され、ここで、oo)〜ss)はいずれも、場合によっては、R8、F、Cl、Br、I、−CF3、−OR8、−SR8、−CN、−NO2、−NR8R8、−C(O)R8、−C(O)OR8、−OC(O)R8、−C(O)NR8R8、−NR8C(O)R8、−OC(O)NR8R8、−NR8C(O)OR8、−NR8C(O)NR8R8、−C(S)R8、−C(S)OR8、−OC(S)R8、−C(S)NR8R8、−NR8C(S)R8、−OC(S)NR8R8、−NR8C(S)OR8、−NR8C(S)NR8R8、−C(NR8)R8、−C(NR8)OR8、−OC(NR8)R8、−C(NR8)NR8R8、−NR8C(NR8)R8、−OC(NR8)NR8R8、−NR8C(NR8)OR8、−NR8C(NR8)NR8R8、−SO2NR8R8および−S(O)pR8から選択される1個以上の部分で置換され;
R8は、各出現において、独立して、a)H、b)アミン保護基、c)C1−6アルキル、d)C2−6アルケニル、e)C2−6アルキニル、f)C3−14飽和、不飽和または芳香族炭素環、g)3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むへテロ環、h)−C(O)−C1−6アルキル、i)−C(O)−C2−6アルケニル、j)−C(O)−C2−6アルキニル、k)−C(O)−C3−I4飽和、不飽和または芳香族炭素環、l)−C(O)−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むヘテロ環、m)−C(O)O−C1−6アルキル、n)−C(O)O−C2−6アルケニル、o)−C(O)O−C2−6アルキニル、p)−C(O)O−C3−14飽和、不飽和または芳香族炭素環およびq)−C(O)O−3〜14員飽和、不飽和または芳香族ヘテロ環であって、窒素、酸素およびイオウから選択されるヘテロ原子を1個以上含むから選択されヘテロ環から選択され、ここで、c)〜q)のいずれも、場合によっては、F、Cl、Br、I、−CF3、−OH、−OC1−6アルキル、−SH、−SC1−6アルキル、−CN、−NO2、−NH2、−NHC1−6アルキル、−N(C1−6アルキル)2、−C(O)C1−6アルキル、−C(O)OC1−6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NHC1−6アルキル、−C(O)N(C1−6アルキル)2、−NHC(O)C1−6アルキル、−SO2NH2−、−SO2NHC1−6アルキル、−SO2N(C1−6アルキル)2および−S(O)pC1−6アルキルから選択される1以上の部分で置換され;
R9は、a)C1−6アルキル、b)フェニルおよびc)トルイルから選択され、ここで、a)〜c)のいずれも、場合によっては、F、Cl、BrおよびIから選択される1以上の部分で置換され;
R10は、HおよびC1−8アルキルから選択され;
R11は、HおよびC1−8アルキルから選択され;
mは、0、1、2、3または4であり、;
nは、0、1、2、3または4であり;
pは、各出現において、独立して、0、1または2であり;
sは、1、2、3、4、5または6であり;
tは、0、1、2、3、4、5または6であり、
ここで、−(CH2)S−および−(CH2)tは、tが0である場合以外は、場合によっては、そのいずれの原子も、a)C1−6アルキル、b)C1−6アルケニル、c)フェニル、d)ヒドロキシ、e)C1−6アルコキシ、f)F、g)Cl、h)Br、i)I、j)=Oおよびk)ベンジルから選択される1以上の部分によって置換される、方法。 - 式:
(ステップ1)
式:
(ステップ2)
化合物(IV)を、式:
(ステップ3)
化合物(VI)を、式:
(ステップ4)
化合物(VIII)を溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで、中和剤を添加して化合物(I)を形成するステップと;
(ステップ5)
化合物(I)を酸と組合せ、その塩を形成するステップと;
を含み、
ここで、A、B、Het−CH2−R3、Q、X、Z、R1、R2、R3、R10、R11、m、n、p、sおよびtは請求項1に規定する通りである方法。 - Aは、フェニルおよびピリジルから選択され;
Bは、フェニルおよびピリジルから選択され;
mは、0、1または2であり;
nは、0、1または2である請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。 - Aは、フェニルおよびピリジルから選択され;
Bはフェニルであり;
mは0であり;
nは0、1または2である請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。 - R3は、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールから選択される請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- Xは、a)パラ−メトキシベンジル、b)パラ−トルエンスルホニル、c)トリメチルシリルおよびd)ジフェニルホスホリルから選択される請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- Xは、パラ−メトキシベンジルである請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ1)の溶媒は、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンおよびテトラヒドロフランから選択される請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ1)は、約60℃と約130℃との間の温度で実施される請求項1、2または5〜10のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ1)は、銅触媒の存在下、約25℃の温度で実施される請求項1、2または5〜11のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ2)の還元剤は、ホウ素還元剤またはパラジウム触媒と水素との組合せである請求項1、2または5〜14のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ2)の溶媒は、a)メタノール、b)エタノール、c)プロパノール、d)イソプロパノール、e)ブタノール、f)イソブタノール、g)第2ブタノール、h)第3ブタノール、i)ジクロロメタン、j)1,1,−ジクロロエタン、k)テトラヒドロフランおよびl)ジメチルホルムアミド、ならびにこれらの混合物からなる群より選択される請求項1、2または5〜15のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ3)の塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびこれらの混合物から選択される請求項1、2または5〜16のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ3)の塩基の当量の化合物(VI)の当量に対する比が約3:1である請求項17に記載の方法。
- (ステップ3)のパラジウム触媒は、リガンド配位パラジウム(0)触媒である請求項1、2または5〜18のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ3)において、t配位パラジウム(0)触媒の当量の化合物(VI)の当量に対する比が約1:20である請求項19記載の方法。
- (ステップ3)の溶媒は、水性溶媒を含む請求項1、2または5〜20のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ3)は、約20℃と約100℃との間の温度で実施される請求項1、2または5〜21のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ4)の酸は、トリフルオロ酢酸である請求項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ5)の酸は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサン−1,6−ジカルボン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、塩酸、グルコン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,2−ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物から選択される請求項2または4〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 式:
(ステップ1)
式:
(ステップ2)
化合物(IV)を、式:
(ステップ3)
化合物(VI−a)を、式:
(ステップ4)
化合物(VIII)を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって化合物(I)を形成するステップと;
を含み、
ここで、A、B、Het−CH2−R3、Q、Z、R1、R2、R3、R10、R11、m、n、p、sおよびtは、請求項1で規定した通りである方法。 - 式:
(ステップ1)
式:
(ステップ2)
化合物(IV)を、式:
(ステップ3)
化合物(VI−a)を、式:
(ステップ4)
化合物(VIII)を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加により、化合物(I)を形成するステップと;
(ステップ5)
化合物(I)を、酸と組合せ、その塩を形成するステップと;
を含み、
ここで、A、B、Het−CH2−R3、Q、Z、R1、R2、R3、R10、R11、m、n、p、sおよびtは、請求項1に規定する通りである方法。 - さらに、化合物(I)を酸と組合せ、その塩を形成する(ステップ5)を含む請求項27記載の方法。
- 式:
(ステップ1)
式:
(ステップ2)
化合物(IV−b)を、式:
(ステップ2−1)
化合物(VI−b)を保護基試薬と溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、式:
(ステップ3)
化合物(VI−b−P)を、式:
(ステップ3−1)
化合物(VIII−b−P)を、溶媒中で脱保護し、式:
(ステップ4)
化合物(VIII−b)を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、ついで中和剤の添加によって、化合物(I−b)を形成するステップと;
を含み、
ここで、A、B、Het−CH2−R3、Q、Z、R1、R2、R3、R10、R11、m、n、p、sおよびtは、請求項1に規定する通りである方法。 - さらに、化合物(I−b)を酸と組合せ、その塩を形成する(ステップ5)を含む請求項29記載の方法。
- (ステップ2−1)の保護基試薬は、化合物(VI−a−P)の−N−保護基が、
a)N−ベンジル、b)N−t−ブチルジメチルシリル、c)N−t−ブチジルジフェニルシリル、d)N−t−ブチルオキシカルボニル、e)N−p−メトキシベンジル、f)N−メトキシメチル、g)N−トシル、h)N−トリフルオロアセチル、i)N−トリメチルシリル、j)N−フルオレニル−メチルオキシカルボニル、k)N−2−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、l)N−1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エトキシカルボニル、m)N−アリルオキシカルボニルおよびn)N−ベンジルオキシカルボニルから選択されるように、選択される請求項29または30記載の方法。 - (ステップ2−1)の塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、フッ化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびこれらの混合物から選択される請求項29〜31のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ3−1)の酸は、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、2,5−ジヒドロキシ安息香酸、2,3,4,5−テトラヒドロキシヘキサン−1,6−ジカルボン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ベンゼンスルホン酸、1,2−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、塩酸、グルコン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、ナフタレン−1−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,2−ジスルホン酸、シュウ酸、リン酸、クエン酸、硫酸、酒石酸、p−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびこれらの混合物から選択される請求項29〜32のいずれか一項に記載の方法。
- (ステップ3−1)の溶媒は、a)メタノール、b)エタノール、c)プロパノール、d)イソプロパノール、e)ブタノール、f)イソブタノール、g)第2ブタノール、h)第3ブタノール、i)ベンゼン、j)トルエン、k)テトラヒドロフラン、l)ジメチルホルムアミド、m)1,2−ジエチルエーテル、n)ジメトキシエタン、o)ジイソプロピルエーテル、p)メチル第三ブチルエーテル、q)メトキシメチルエーテル、r)2−メトキシエチルエーテル、s)1,4−ジオキサン、t)1,3−ジオキソラン、u)酢酸エチル、v)ジクロロメタン、w)1,1−ジクロロエタンおよびこれらの混合物から選択される請求項29〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 式:
(ステップ1)
式:
(ステップ2)
化合物(IV−b)を、式:
(ステップ2−1)
化合物(VI−a)を保護基試薬と溶媒中、塩基の存在下で組み合わせて、式:
(ステップ3)
化合物(VI−b−P)を、式:
(ステップ3−1)
化合物(VIII−b−P)を溶媒中、酸の存在下で脱保護して、式:
(ステップ4)
化合物(VIII−b)を溶媒中、酸の存在下で加熱し、ついで中和剤の添加によって、化合物(I−b)を形成するステップと;
を含み、
ここで、A、B、Het−CH2−R3、Q、Z、R1、R2、R3、R10、R11、m、n、p、sおよびtは、請求項1に規定する通りである方法。 - さらに、化合物(I−b)を酸と組合せ、その塩を形成する(ステップ5)を含む請求項35に記載の方法。
- 化合物(1):
(ステップ1)
化合物(1002):
(ステップ2)
該化合物(1003)および(1004)の混合物を、式(1005):
THFおよびDCEから選択される溶媒中、ホウ素還元剤の存在下で組み合わせ、化合物(1006)および(1007):
(ステップ2−1)
該式(1006)および(1007)の化合物の混合物を、炭酸ジ−t−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、保護化合物(1008)および(1009):
(ステップ3)
式(1008)および(1009)の化合物の混合物を、式(1010):
(ステップ3−1)
式(1011)および(1012)の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護して、式(1013)および(1014):
(ステップ4)
式(1013)および(1014)の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物(1)を形成するステップと;
を含む方法。 - さらに、化合物(1)を酸と組合せ、その塩を形成するステップ(ステップ5)を含む請求項37または38記載の方法。
- 化合物(2):
(ステップ1)
化合物(1002):
(ステップ2)
該化合物(1003)および(1004)の混合物を、式(1005):
(ステップ2−1)
式(1006)および(1007)の化合物の混合物を、炭酸ジ−t−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組合せ、保護化合物(1008)および(1009):
(ステップ3)
該式(1008)および(1009)の化合物の混合物を、式(1025):
(ステップ3−1)
式(2−i−P)および(2−ii−P)の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護し、式(2−i)および(2−ii):
(ステップ4)
式(2−i)および(2−ii)の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物(2)を形成するステップと;
を含む方法。 - さらに、化合物(2)を酸と組合わせてその塩を形成するステップ(ステップ5)を含む請求項40または41に記載の方法。
- 化合物(3):
(ステップ1)
化合物(1002):
(ステップ2)
該化合物(1003)および(1004)の混合物を、式(1005):
(ステップ2−1)
式(1006)および(1007)の化合物の混合物を、炭酸ジ−t−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、保護化合物(1008)および(1009):
(ステップ3)
式(1008)および(1009)の化合物の混合物を、式(1026):
(ステップ3−1)
式(3−i−P)および(3−ii−P)の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護し、式(3−i)および(3−ii):
(ステップ4)
式(3−i)および(3−ii)の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって化合物(3)を形成するステップと;
を含む方法。 - さらに、化合物(3)を酸と組合わせて、その塩を形成するステップ(ステップ5)を含む請求項43または44記載の方法。
- 化合物(4):
(ステップ1)
化合物(1002):
(ステップ2)
該化合物(1003)および(1004)の混合物を、式(1005):
(ステップ2−1)
式(1006)および(1007)の化合物の混合物を、炭酸ジ−t−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組み合わせ、保護化合物(1008)および(1009):
(ステップ3)
式(1008)および(1009)の化合物の混合物を、式(1027):
(ステップ3−1)
式(4−i−P)および(4−ii−P)の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護し、式(4−i)および(4−ii):
(ステップ4)
式(4−i)および(4−ii)の化合物またはその塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物(4)を形成するステップと;
を含む方法。 - さらに、化合物(4)を酸と組合せ、その塩を形成するステップ(ステップ5)を含む請求項46または47記載の方法。
- 化合物(2):
(ステップ1)
化合物(1002):
(ステップ2)
該化合物(1003)および(1004)の混合物を、式(1005):
(ステップ2−1)
式(1006)および(1007)の化合物の混合物を、炭酸ジ−t−ブチルと、溶媒中、塩基の存在下で組み合わせて、化合物(1008)および(1009):
(ステップ3)
式(1008)および(1009)の化合物の混合物を、式(1024−i)または(1024−ii):
(ステップ3−1)
式(2−ia−P)または(2−ib−P)、および(2−iia−P)または(2−iib−P)の化合物の混合物を、溶媒中、酸の存在下で脱保護し、式(2−ia)または(2−ib)、および(2−iia)または(2−iib):
(ステップ4)
式(2−ia)または(2−ib)、および(2−iia)または(2−iib)の化合物の、あるいはそれらの塩の混合物を、溶媒中、酸の存在下で加熱し、次いで中和剤の添加によって、化合物(2)を形成するステップと;
を含み、
各R20は、独立して、C1−C6アルキル、または−O−(C1−C6アルキル)である方法。 - さらに、化合物(2)を、酸と組合せ、その塩を形成するステップ(ステップ5)を含む請求項49または50に記載の方法。
- 各R20はメチルである請求項49、50、51または52のいずれか1つに記載の方法または化合物。
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