KR20080020669A - 트리아졸의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이들 화합물은 항감염제, 항증식제, 소염제 및 위장운동촉진제로서 유용하다. 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법은, 단계 1로서 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계; 단계 2로서 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계를 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112008001103715-PCT00270
<화학식 II>
Figure 112008001103715-PCT00271
<화학식 III>
Figure 112008001103715-PCT00272
<화학식 IV>
Figure 112008001103715-PCT00273
<화학식 V>
Figure 112008001103715-PCT00274
<화학식 VI>
Figure 112008001103715-PCT00275
트리아졸, 항감염제, 항증식제, 소염제, 위장운동촉진제

Description

트리아졸의 합성 방법 {PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF TRIAZOLES}
본 발명은 항감염제, 항증식제, 소염제 및 위장운동촉진제를 합성하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 위와 같은 치료제로서 유용한 트리아졸의 합성 방법에 관한 것이다.
1920년대의 페니실린 발견 및 1940년대의 스트렙토마이신 발견 이후로, 다수의 신규 화합물이 항생제용으로 발견되거나 구체적으로 설계되었다. 예전에는, 감염성 질환은 이러한 치료제의 사용으로 완전히 제어되거나 근절될 수 있다고 여겨졌다. 그러나, 이러한 믿음은 현재의 효과적인 치료제에 내성인 세포 또는 미생물의 균주가 계속해서 진화한다는 사실에 의해 흔들리고 있다. 실제로, 치료용으로 개발된 실질적으로 모든 항생제가 궁극적으로 내성 세균의 출현이라는 문제에 직면하게 되었다. 예를 들어, 메티실린-내성 스타필로코쿠스(staphylococcus), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스(streptococcus), 및 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(enterococcus)와 같은 그람양성 세균의 내성 균주가 발생했으며, 이는 이러한 내성 세균에 감염된 환자에 심각하고 매우 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 마크롤라이드 항생제, 즉, 14- 내지 16-원 락톤 고리를 기재로 하는 항생제에 내성인 세균이 발생하였다. 또한, 에이취.인플루엔자(H. influenzae) 및 엠.카타르할리 스(M. catarrhalis)와 같은 그람-음성 세균의 내성 균주가 확인되었다[참조, 예를 들어, F.D. Lowry, "Antimicrobial Resistance: The Example of Staphylococcus aureus" J. Clin. Invest, vol. 111, no. 9, pp. 1265-1273 (2003); Gold, H.S. 및 Moellering, R.C., Jr., "Antimicrobial-Drug Resistance," N. Engl. J. Med., vol. 335, pp. 1445-53 (1996)].
내성의 문제는 항감염제의 분야에만 국한되는 것이 아닌데, 이는 암화학요법에 사용되는 항증식제에서도 내성이 발생하였기 때문이다. 따라서, 내성균 및 암 세포의 내성 세포주에 효과적인 신규 항감염제 및 항증식제 개발에 대한 요구가 존재한다.
항생제 분야에서, 항생제 내성 증가의 문제점에도 불구하고, 미국에서 2000년도에 옥사졸리디논 고리-함유 항생제인 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸 아세타미드 (이는 리네졸리드(Linezolid)로 알려져 있으며, 상품명 자이복스(ZYVOX)로 시판됨)가 승인된 이후에 어떠한 신규의 주 부류의 항생제도 임상용으로 개발되지 못하였다[참조: R.C. Moellering, Jr., "Linezolid: The First Oxazolidinone Antimicrobial," Annals of Internal Medicine, vol. 138, no. 2, pp. 135-142 (2003)].
리네졸리드는 그람-양성균에 대한 항균 활성제로서 사용하기 위해 승인되었다. 불행히도, 리네졸리드-내성 균주가 벌써 보고되고 있다[참조: Tsiodras et al, Lancet, vol. 358, p. 207 (2001); Gonzales et al, Lancet, vol. 357, p. 1179 (2001); Zurenko et al., Proceedings Of The 39th Annual Inters cience Conference On Antibacterial Agents And Chemptheraphy (ICAAC), San Fran시스co, CA, USA (September 26-29, 1999)]. 리네졸리드는 임상적으로 효과적이고, 상업적으로도 의미있는 항균제이기 때문에, 연구자들은 다른 효과적 리네졸리드 유도체를 개발하기 위해 매진하고 있다.
상기한 바에도 불구하고, 신규한 항감염제 및 항증식제에 대한 요구가 계속되고 있다. 또한, 많은 항감염제 및 항증식제가 소염제 및 위장운동촉진제로 사용되어 왔기 때문에, 소염제 및 위장운동촉진제로서 유용한 신규 화합물에 대한 요구 또한 계속되고 있다. 이러한 치료제에 대한 요구들로 인해, 이들 화합물 및 이의 합성에서의 핵심 중간체를 제조하기 위한 방법에도 상응하는 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 트리아졸 화합물, 특히 1,2,3-트리아졸 화합물, 즉, 트리아졸 고리의 3개의 질소가 인접한 "1", "2" 및 "3" 위치에 있는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법에서는 폭넓게 다양한 관능기가 허용될 수 있기 때문에, 여러 치환된 출발 물질이 사용될 수 있다. 이 방법은 일반적으로 전반적인 공정의 마지막 또는 그 근처에서 원하는 최종 트리아졸 화합물을 제공하지만, 특정한 경우에 화합물을 그의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물로 추가로 전환하는 것이 바람직할 수 있다.
이를 비롯하여 본 발명의 다른 측면 및 실시태양은 하기 상세한 설명 및 청구범위를 참고하여 보다 완전하게 이해될 수 있을 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 트리아졸 화합물, 특히 1,2,3-트리아졸 화합물, 즉, 트리아졸 고리의 3개의 질소가 인접한 "1", "2" 및 "3" 위치에 있는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명 또한 이들 트리아졸 화합물을 제조하기 위한 중간체 화합물에 관한 것이다.
트리아졸은 전형적으로 "4" 위치, 즉, 트리아졸 고리의 남아있는 탄소원자 중 하나에서 분자의 나머지 부분과 결합한다. 이러한 번호체계 규칙은 편의상 사용되는 것이며, 정확한 번호체계는 사용되는 번호체계 규칙에 따를 것이나, 이에 제한되는 것이 아님을 염두에 두어야 한다. 본 발명의 트리아졸의 중요한 측면은 (a) 트리아졸 고리의 질소 원자가 인접하거나 "1", "2" 및 "3" 위치에 있고; (b) 트리아졸이 트리아졸 고리의 남아있는 2개의 탄소 원자 중 하나를 통해 분자의 나머지와 결합한다는 것이다.
하기 예가 이러한 점을 추가로 설명하며, 또한 트리아졸 고리에 대한 번호체계의 예를 제공한다.
트리아졸인 화합물 A에 대한 예시적인 번호 부여 방식은 다음과 같다:
Figure 112008001103715-PCT00001
트리아졸 고리가 "4" 위치에서 화합물의 나머지와 결합하고, 트리아졸 고리의 위치 "5"에 남아있는 탄소 원자가 비치환된, 즉 수소를 갖는 번호체계 규칙을 보여주는, 본 발명의 트리아졸 화합물인 화합물 B (또한, 표 1의 화합물 1)의 비제한적인 예는 다음과 같다:
Figure 112008001103715-PCT00002
트리아졸 고리가 5-원 헤테로방향족 고리이고, 대부분의 대표예에 그려진 2개의 이중결합의 위치는 그려질 수 있는 다수의 구조 중 하나를 임의로 묘사한 것이며, 이는 편의상 사용된 것이지 이에 한정하려는 것이 아니라는 것이 인식되어야 한다. 실제로, 5개의 상이한 구조 (때로는 호변이성질체 구조로 불림)가 1,2,3-트리아졸을 나타내기 위해 그려질 수 있다. 이들 호변이성질체 구조는 그렇게 나타낸 분자들이 서로 평형 상태에 있다는 것을 나타내며, 각 구조 사이에 쌍방향 화살표로 표시할 수 있다. 비제한적인 예로서, 다음 구조들이 화합물 1,2,3-트리아졸을 표시하기 위해 사용될 수 있다.
Figure 112008001103715-PCT00003
예를 들어, 화합물 B에 대하여, 하기 호변이성질체 구조가 그려질 수 있다:
Figure 112008001103715-PCT00004
본 발명의 트리아졸 화합물은 인간 및 동물을 치료하기 위한, 특히 인간 및 다른 포유동물을 치료하기 위한 제약 제제, 특히 항감염제 및/또는 항증식제로서 유용하다. 이 화합물은, 비제한적인 예로서, 항암제, 항미생물제, 항균제, 항진균제, 구충제 및/또는 항바이러스제로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 비제한적인 예로서, 예를 들어, 만성 염증성 기도 질환의 치료에 사용하기 위한 소염제, 및/또는 예를 들어, 위식도역류병, 위마비 (당뇨병성 및 수술후), 과민성대장증후군, 및 변비와 같은 위장관운동장애의 치료에 사용하기 위한 위장운동촉진제로서 사용될 수 있는 화합물 족을 제공한다. 또한, 화합물은 넌센스 또는 미스센스 돌연변이에 의하거나 매개되는 포유동물의 질병 상태를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
합성 후, 치료 유효량의 1종 이상의 화합물을 인간 또는 동물에 투여하기 위하여 제약상 허용 가능한 담체와 함께 제제화될 수 있다. 이에 따라, 화합물 또는 제제를, 예를 들어, 경구, 비경구 또는 국소 경로를 통해 투여하여 유효량의 화합물을 제공할 수 있다. 별법의 실시태양에서, 본 발명에 따라 제조된 화합물이 의료 장치, 예를 들어, 스텐트를 코팅하거나 함침시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 합성된 화합물은 본 발명의 유효량의 1종 이상의 화합물을 포유동물에 투여함으로써 포유동물, 특히 인간의 질환을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이로써 특정 질환의 증상이 호전된다. 이러한 질환은 피부 감염증, 병원내폐렴, 바이러스 감염후 폐렴, 복부 감염증, 요로 감염증, 세균혈증, 패혈증, 심내막염, 방실 션트 감염증, 혈관통로 감염증, 수막염, 수술 예방, 복막 감염증, 골 감염증, 관절 감염증, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 오레우스(Staphylococcus aureus) 감염증, 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(Enterococcus) 감염증, 리네졸리드-내성균 감염증 및 결핵으로부터 선택될 수 있다.
1. 정의
본 명세서에서 사용되는 것으로서, 용어 "치환된"은 지정된 원자의 일반 원자가가 초과되지 않고, 치환으로 안정된 화합물이 생성된다는 전제하에, 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 명시된 군으로부터 선택된 것으로 교체되는 것을 의미한다. 치환기가 케토(즉, =0)인 경우, 원자 상의 2개의 수소가 치환된 것이다. 케토 치환기는 방향족 잔기 상에는 존재하지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 것으로서, 고리 이중결합은 인접하는 2개의 고리 원자간에 형성되는 이중결합(예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N)이다.
본 발명은 본 발명 화합물에 나타난 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 원자 번호가 동일하지만, 원자량이 상이한 원자를 포함한다. 비제한적으로 일반적인 예를 들자면, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 이중수소가 포함되고, 탄소의 동위원소에는 C-13 및 C-14가 포함된다.
본 명세서에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 라세미 형태의 분리에 의하거나 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의하는 것과 같이 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 올레핀, C=N 이중결합 등의 많은 기하학적 이성질체가 또한 본 명세서에 기재된 화합물에 대해 존재할 수 있고, 모든 안정한 이성질체가 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하학적 이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체의 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 언급되지 않는 한, 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 및 기하학적 이성질체 형태를 이르는 것이다. 표시되거나 기재된 화합물의 모든 호변이성질체가 또한 본 발명의 일부로 간주된다.
화합물의 구성성분 또는 화학식에서 임의의 가변기 (예를 들어, R1)가 1회를 초과하여 존재하는 경우, 각각의 경우에 그에 관한 정의는 다른 모든 경우에서의 정의에 대해 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 어떤 기가 0 내지 2개의 R1 잔기로 치환된 것으로 나타나는 경우, 그 기는 임의로는 2개 이하의 R1 잔기로 치환될 수 있고, 각 경우에 R1은 R1의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 그러한 조합으로 안정한 화합물을 생성되는 경우에만 허용될 수 있다.
치환기와의 결합이 고리내 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 표시되는 경우, 이러한 치환기는 고리내 임의의 원자에 결합될 수 있다. 어떠한 치환기가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 경로가 되는 원자를 표시함이 없이 열거되어 있는 경우, 그러한 치환기는 치환기내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은 그러한 조합으로 안정한 화합물을 생성되는 경우에만 허용될 수 있다.
원자 또는 화학적 잔기 뒤에 아랫첨자의 수 범위 (예를 들어, C1 -6)가 기재되어 있는 경우, 본 발명이 각 범위 및 모든 중간 범위 내의 각각의 수를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1 -6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1 내지 6, 1 내지 5, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 2 내지 6, 2 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 3, 3 내지 6, 3 내지 5, 3 내지 4, 4 내지 6, 4 내지 5, 및 5 내지 6개의 탄소가 있는 알킬기를 포함함을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "알킬"은 특정한 탄소 원자 수를 갖는 분지쇄 및 직쇄의 포화 지방족 탄화수소기 둘 다를 포함한다. 예를 들어, C1 -6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함한다. 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, s-펜틸 및 n-헥실이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "알케닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에 발생하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 원자배열의 탄화수소 쇄를 포함한다. 예를 들어, C2 -6 알케닐은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "알키닐"은 쇄를 따라 임의의 안정한 지점에서 발생하는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 원자배열의 탄화수소 쇄를 포함한다. 예를 들어, C2 -6 알키닐은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐기를 포함한다. 알키닐의 예로는 에티닐 및 프로피닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 가리킨다.
"카운터이온"은 작고, 음으로 하전되는 종, 예컨대 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트 및 술페이트를 나타내는데 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릭 고리"는 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는, 특정한 탄소 원자 수를 갖는 임의의 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미한다. 예를 들어, C3 -14 카르보사이클은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리를 의미한다. 카르보사이클의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헵테닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 아다만틸, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 및 테트라히드로나프틸이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸 및 [2.2.2]비시클로옥탄을 포함하는 가교된 고리 또한 카르보사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 하나 이상의 탄소 원자가 인접하지 않은 2개의 탄소 원자를 연결할 때 발생한다. 바람직한 가교는 1개 또는 2개의 탄소 원자이다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 점이 주목된다. 고리가 가교될 경우, 고리에 대해 언급된 치환기는 가교 상에도 존재할 수 있다. 융합 고리(예를 들어, 나프틸 및 테트라히드로나프틸) 및 스피로 고리가 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릭"은 포화, 불포화, 방향족이고, 탄소 원자,및 예를 들어, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 임의의 안정한 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리를 의미한다. 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로사이클은 하나의 고리에 위치하는 1개 이상의 헤테로원자를 가질 수 있거나, 헤테로원자가 2개 이상의 고리에 위치할 수 있다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)P, 여기서 p는 1 또는 2임). 질소 원자가 고리내에 포함되는 경우, 질소 원자는 그것이 고리내 이중결합에 결합되어 있는지 여부에 따라 N 또는 NH이다 (즉, 질소 원자의 삼원자가를 유지하기 위해 필요할 경우에는 수소가 존재함). 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 헤테로시클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트기에 결합될 수 있다. 본 명세서에 기재된 헤테로시클릭 고리는 생성되는 화합물이 안정할 경우, 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 헤테로사이클 내의 질소는 임의로는 4급화 될 수 있다. 헤테로사이클내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우에는, 헤테로원자가 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 가교된 고리가 또한 헤테로사이클의 정의에 포함된다. 가교된 고리는 하나 이상의 원자 (즉, C, O, N 또는 S)가 인접하지 않은 2개의 탄소 또는 질소 원자를 연결하는 경우에 발생한다. 가교는 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 1개의 질소 원자, 2개의 질소 원자 및 탄소-질소 군을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 가교는 항상 모노시클릭 고리를 트리시클릭 고리로 전환시킨다는 점이 주목된다. 고리가 가교될 경우, 고리에 대해 언급된 치환기는 가교 상에도 존재할 수 있다. 스피로 및 융합 고리가 또한 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, 용어 "방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로아릴"은 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자, 예를 들어, 1, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 또는 1 내지 6개 헤테로원자로 이루어지는 안정한 5, 6 또는 7-원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 7, 8, 9, 10, 11 또는 12-원 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 비시클릭 헤테로시클릭 방향족 고리의 경우, 2개의 고리 중 단지 하나만이 방향족이면 되나(예를 들어, 2,3-디히드로인돌), 둘 다 방향족일 수 있다(예를 들어, 퀴놀린). 제2 고리는 또한 헤테로사이클에 대해 상기 정의한 바와 같이 융합 또는 가교될 수 있다. 질소 원자는 치환되거나 비치환될 수 있다(즉, N 또는 NR, 여기서 R은 H 또는 정의된 바와 같은 다른 치환기임). 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수 있다(즉, N→O 및 S(O)P, 여기서 p는 1 또는 2임). 방향족 헤테로사이클 내의 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하라는 점이 주목된다.
헤테로사이클의 예로는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사졸리닐, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이사티노일, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥스인돌릴, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, 용어 "아민 보호기"는 아민, 아미드 또는 다른 질소-함유 잔기를 특정 화학적 반응의 조건에 대해 실질적으로 불활성인 다른 화학적 기로 전환시키는 관능기를 의미한다. 아민 보호기는 바람직하게는 분자의 다른 관능기에 영향을 주지 않는 조건 하에서 양호한 수율로 용이하게 선택적으로 제거된다. 아민 보호기의 예로는, 벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, t-부틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질, 메톡시메틸, 토실, 트리플루오로아세틸, 트리메틸실릴, 플루오레닐-메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴-에틸옥시카르보닐, 1-메틸-1-(4-비페닐릴) 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 다른 적절한 아민 보호기는, 예를 들어, 문헌[Green & Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3d Ed. (1999, John Wiley & Sons, Inc.)]을 참고로 당업자에 의해 수월하게 확인된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"란 반응 혼합물 및 제제로부터 효능있는 치료제로 유용한 정도의 순도로 단리시키는 것을 견디기에 충분하게 강건한 화합물을 가리키기 위한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "제약상 허용 가능한"이란, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 또는 기타 문제, 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 합당한 잇점/위험 비율에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 것으로서, "제약상 허용 가능한 염"이란, 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시 화합물의 유도체를 가리킨다. 제약상 허용 가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기 산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되나, 이에 한정되지 않는다. 제약상 허용 가능한 염에는, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성되는 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염에는 2-아세톡시벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 2,3,4,5-테트라히드록시헥산-1,6-디카르복실산, 2,5-디히드록시벤조산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 히푸르산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 나프탈렌디술폰산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산 및 톨루엔 술폰산 (예를 들어 p-톨루엔 술폰산)으로부터 선택된 무기 및/또는 유기 산으로부터 유래된 것이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제약상 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 물 또는 유기 용매, 또는 이 둘의 혼합물(일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직함) 중에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]에 기재되어 있다. 예를 들어, 염에는 본 발명의 지방족 아민- 함유, 히드록실 아민-함유 및 이민-함유 화합물의 염산 및 아세테이트 염이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 화합물, 특히 화합물의 염은 수화 또는 비수화 (무수) 형태, 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예로는 일수화물, 이수화물 등이 포함된다. 용매화물의 비제한적인 예로는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등이 포함된다.
"제약상 허용 가능한 에스테르"란, 본 발명의 화합물 및 중간체의 에스테르화 카르복실산 잔기 (즉, 제약상 허용 가능한 알코올과 반응하거나 에스테르화됨) 또는 에스테르화 히드록실 잔기 (즉, 제약상 허용 가능한 카르복실산과 반응하거나 에스테르화됨)를 의미한다.
전구약물은 제약상의 여러 바람직한 특성(예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 발명의 화합물은 전구약물 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 청구된 화합물의 전구약물, 그의 투여 방법 및 그를 함유하는 조성물을 포함한다. "전구약물"은 전구약물이 포유동물 대상체에 투여되었을 경우, 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합된 담체를 포함한다. 본 발명의 전구약물은 변형체가 통상적인 조작에 의해 또는 생체내에서 모 화합물로 절단되도록 화합물 중에 존재하는 관능기를 변형시켜 제조된다. 전구약물은 본 발명의 전구약물이 포유동물 대상체에 투여될 경우, 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴 기가 형성되도록 절단되는, 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴 기가 임의의 기에 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 본 발명의 화합물 중 알코올 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체가 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 모든 제약상 허용 가능한 염, 에스테르 및 전구약물, 및그의 중간체가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
달리 언급이 없는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 백분율 및 비율은 중량 기준이다.
본 명세서 전반에 걸쳐 조성물이 특정 성분을 갖거나, 함유하거나, 포함하는 것으로 기재된 경우, 조성물은 또한 언급된 성분을 주성분으로 하거나 구성 성분으로 하는 것으로 간주된다. 유사하게, 방법이 특정 공정 단계를 갖거나, 함유하거나, 포함하는 것으로 기재된 경우, 방법은 또한 언급된 공정 단계를 주요 단계로 하거나, 구성 단계로 하는 것으로 간주된다. 또한, 공정 단계는 청구항 또는 종속 청구항 군에서 편의상 번호를 부여한 것이다. 또한, 2개 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다. 또한, 본 발명의 단계 중 단일 단계 또는 전체 단계보다 적게, 또는 단계에 있어서 여러가지 변경이 또한 수행될 수 있으며, 이들은 본 발명의 범위 안에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 방법에 표시된 것으로서 단계 및 화합물의 번호는 편의상 제공된 것이며, 이로써 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아님을 인식하여야 한다.
2. 본 발명의 방법
본 발명의 방법은 아지드와 알킨이 시클로첨가 반응을 하여 트리아졸 잔기를 형성시키는 단계(예를 들어, 단계 1)을 포함한다. 일반적으로, 시클로첨가 반응은 승온에서, 즉, 열을 가함으로써 수행되는데, 이는 보통의 실온에서 또는 약간의 승온, 즉, 일반 실온을 약간 초과하는 온도에서 반응이 가동될 경우, 반응이 완성되지 않거나, 때로는 전혀 일어나지 않는 경향이 있기 때문이다.
별법으로, 시클로첨가 반응 (예를 들어, 단계 1)은 구리 촉매의 존재하에 진행될 수 있으며, 이러한 경우에는 열을 가할 필요가 없다. 구리 촉매는 바람직하게는, 구리(I) 촉매이며, 바람직한 구리 촉매의 예로는 CuCl, CuBr, CuI, CuNO3 및 Cu2SO4가 있으며, CuI가 가장 바람직하다. 그러나, 구리 촉매된 반응은 잠재적으로 아지드의 폭발적인 분해를 일으킬 수 있는 구리의 존재하에서, 아지드의 위험성으로 인해 다소 안정성이 염려된다. 따라서, 트리아졸을 형성시키는 시클로첨가 반응은 구리 촉매 없이 수행되는 것이 바람직하다. 촉매 없이 반응이 수행되는 경우, 반응은 가열에 의해 촉진될 수 있는, 즉, 열 조건 하에 진행될 수 있다는 잇점을 갖는다.
트리아졸 잔기는 상대적으로 반응성일 수 있기 때문에, 분자의 다른 부분에 서 추가의 화학적 전환이 수행될 수 있도록 트리아졸을 보호 또는 차폐시키는 것이 바람직하다. 다시 말해서, 무기 아지드, 예를 들어, 아지드화 나트륨과 알킨의 시클로첨가에 의해 비치환된 유기 트리아졸이 형성될 수 있을지라도, 후속적으로 탈차폐 또는 탈보호되는, 차폐 또는 보호된 아지드를 형성시키는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 방법은, 분자의 다른 부분에서 추가로 반응되어 비아릴(biaryl) 잔기를 형성하는, 차폐된 트리아졸, 즉, 보호된 트리아졸의 합성을 포함한다. 구체적으로, 본 발명의 방법에서, 비아릴 잔기는 바람직하게는 스즈키(Suzuki type) 커플링 반응 (예를 들어, 단계 3)에 의해 제조된다. 스즈키 커플링으로부터 제조된 비아릴 부가물은, 그 다음, 탈보호되어 트리아졸을 방출시키거나 탈차폐시킬 수 있고, 또는 먼저 추가로 화학적으로 전환될 수 있다.
일반적으로, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008001103715-PCT00005
상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(단계 1) 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112008001103715-PCT00006
Figure 112008001103715-PCT00007
Figure 112008001103715-PCT00008
(단계 2) 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 환원제 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112008001103715-PCT00009
Figure 112008001103715-PCT00010
(단계 3) 화학식 VI의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 결합시켜, 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계; 및
Figure 112008001103715-PCT00011
Figure 112008001103715-PCT00012
(단계 4) 화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계.
상기 식에서,
A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로부터 선택되고;
B는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로부터 선택되고;
Het-CH2-R3는
Figure 112008001103715-PCT00013
으로부터 선택되고;
Q는 화학식 -BY2를 갖는 보란이고, 여기서,
Y는 각각의 경우에 독립적으로 a) -OH, b) -OC1 -6 알킬, c) -OC2 -6 알케닐, d) -OC2-6 알키닐, e) -OC1 -4 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) C1 -6 알킬, g) C2-6 알케닐, h) C2 -6 알키닐, 및 i) C1 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클 (이때, b) 내지 i) 중 어느 것이나 임의로는 하나 이상의 할로겐으로 치환됨)로부터 선택되거나;
2개의 Y기가 함께 a) -OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O- 및 b) -OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O- 로부터 선택되는 화학적 잔기를 이루거나; 또는
Q는 BF3 알칼리 금속염, BF3 암모늄 염, BF3 테트라알킬 암모늄 염, BF3 인산염 또는 9-보라비시클로[3.3.1]노난이고;
X는 a) -CH2-페닐, b) -SO-페닐, c) -SO2-페닐, d) -CH2-O-페닐, e) -CH2-O- CH2-페닐, f) -CH2-O-R21, g) -Si-(R21)3 및 h) -P(O)-(W)2 로부터 선택되고,
W는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐이고; R21은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고; a), b), c), d), e) 또는 h)에서 각각의 페닐은 임의로는 하나 이상의 R12로 치환되며,
R12는 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR22, g) -CN, h) -NO2, i) -NR22R22, j) -C(O)R22, k) -C(O)OR22, l) -OC(O)R22, m) -C(O)NR22R22, n) -NR22C(O)R22, o) -OC(O)NR22R22, p) -NR22C(O)OR22, q) -NR22C(O)NR22R22, r) -C(S)R22, s) -C(S)OR22, t) -OC(S)R22, u) -C(S)NR22R22, v) -NR22C(S)R22, w) -OC(S)NR22R22, x) -NR22C(S)OR22, y) -NR22C(S)NR22R22, z) -C(NR22)R22, aa) -C(NR22)OR22, bb) -OC(NR22)R22, cc) -C(NR22)NR22R22, dd) -NR22C(NR22)R22, ee) -OC(NR22)NR22R22, ff) -NR22C(NR22)OR22, gg) -NR22C(NR22)NR22R22, hh) -S(O)PR22, ii) -SO2NR22R22 및 jj) R22 로부터 선택되고, 여기서 R22는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬이고;
Z는 a) I, b) Br, c) Cl, d) R9OSO3- 및 e) N2BF4로부터 선택되고;
R1은 각각의 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i) -NR4R4, j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m) -C(O)NR4R4, n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR4R4, p) -NR4C(O)OR4, q) -NR4C(O)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) -NR4C(S)OR4, y) -NR4C(S)NR4R4, z) -C(NR4)R4, aa) -C(NR4)OR4, bb) -OC(NR4)R4, cc) -C(NR4)NR4R4, dd) -NR4C(NR4)R4, ee) -OC(NR4)NR4R4, ff) -NR4C(NR4)OR4, gg) -NR4C(NR4)NR4R4, hh) -S(O)PR4, ii) -SO2NR4R4 및 jj) R4로부터 선택되고;
R2는 각각의 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i) -NR4R4, j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m) -C(O)NR4R4, n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR4R4, p) -NR4C(O)OR4, q) -NR4C(O)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) -NR4C(S)OR4, y) -NR4C(S)NR4R4, z) -C(NR4)R4, aa) -C(NR4)OR4, bb) -OC(NR4)R4, cc) -C(NR4)NR4R4, dd) -NR4C(NR4)R4, ee) -OC(NR4)NR4R4, ff) -NR4C(NR4)OR4, gg) -NR4C(NR4)NR4R4, hh) -S(O)pR4, ii) -SO2NR4R4 및 jj) R4로부터 선택되고;
R3은 a) -OR4, b) -NR4R4, c) -C(O)R4, d) -C(O)OR4, e) -OC(O)R4, f) -C(O)NR4R4, g) -NR4C(O)R4, h) -OC(O)NR4R4, i) -NR4C(O)OR4, j) -NR4C(O)NR4R4, k) -C(S)R4, l) -C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n) -C(S)NR4R4, o) -NR4C(S)R4, p) -OC(S)NR4R4, q) -NR4C(S)OR4, r) -NR4C(S)NR4R4, s) -C(NR4)R4, t) -C(NR4)OR4, u) -OC(NR4)R4, v) -C(NR4)NR4R4, w) -NR4C(NR4)R4, x) -OC(NR4)NR4R4, y) -NR4C(NR4)OR4, z) -NR4C(NR4)NR4R4, aa) -S(O)PR4, bb) -SO2NR4R4 및 cc) R4로부터 선택되고;
R4는 각각의 경우에 독립적으로 a) H; b) -OR6; c) C1 -6 알킬; d) C2 -6 알케닐; e) C2 -6 알키닐; f) C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클; g) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클; h) -C(O)-C1 -6 알킬; i) -C(O)-C2 -6 알케닐; j) -C(O)-C2-6 알키닐; k) -C(O)-[C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클]; l) -C(O)-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클]; m) -C(O)O-C1 -6 알킬; n) -C(O)O-C2-6 알케닐, o) -C(O)O-C2 -6 알키닐, p) -C(O)O-C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르 보사이클; 및 q) -C(O)O-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클]로부터 선택되고, 여기서, c) 내지 q) 중 어느 것이나 임의로는 하나 이상의 R5 기로 치환되며;
R5는 각각의 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR6, h) =N0R6, i) =N-NR6R6, j) -CF3, k) -OR6, l) -CN, m) -NO2, n) -NR6R6, o) -C(O)R6, p) -C(O)OR6, q) -OC(O)R6, r) -C(O)NR6R6, s) -NR6C(O)R6, t) -OC(O)NR6R6, u) -NR6C(O)OR6, v) -NR6C(O)NR6R6, w) -C(S)R6, x) -C(S)OR6, y) -OC(S)R6, z) -C(S)NR6R6, aa) -NR6C(S)R6, bb) -OC(S)NR6R6, cc) -NR6C(S)OR6, dd) -NR6C(S)NR6R6, ee) -C(NR6)R6, ff) -C(NR6)OR6, gg) -OC(NR6)R6, hh) -C(NR6)NR6R6, ii) -NR6C(NR6)R6, jj) -OC(NR6)NR6R6, kk) -NR6C(NR6)OR6, ll) -NR6C(NR6)NR6R6, mm) -S(O)PR6, nn) -SO2NR6R6, oo) -N3, pp) -Si(CH3)3, qq) -O-Si(CH3)3, rr) -Si(C2Hs)2CH3, ss) -O-Si(C2H5)2CH3, 및 tt) R6로부터 선택되고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 a) H, b) -OR8, c) C1 -6 알킬, d) C2 -6 알케닐, e) C2 -6 알키닐, f) C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, g) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, h) -C(O)-C1 -6 알킬, i) -C(O)-C2 -6 알케닐, j) -C(O)-C2-6 알키닐, k) -C(O)-C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, l) -C(O)-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클], m) -C(O)O-C1 -6 알킬, n) -C(O)O-C2 -6 알케닐, o) -C(O)O-C2 -6 알키닐, p) -C(O)O-C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 q) -C(O)O-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클]로부터 선택되고, 여기서, c) 내지 q) 중 어느 것이나 임의로는 하나 이상의 R7 기로 치환되며;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) -NR8, h) =N0R8, i) =N-NR8R8, j) -CF3, k) -OR8, l) -CN, m) -NO2, n) -NR8R8, o) -C(O)R8, p) -C(O)OR8, q) -OC(O)R8, r) -C(O)NR8R8, s) -NR8C(O)R8, t) -OC(O)NR8R8, u) -NR8C(O)OR8, v) -NR8C(O)NR8R8, w) -C(S)R8, x) -C(S)OR8, y) -OC(S)R8, z) -C(S)NR8R8, aa) -NR8C(S)R8, bb) -OC(S)NR8R8, cc) -NR8C(S)OR8, dd) -NR8C(S)NR8R8, ee) -C(NR8)R8, ff) -C(NR8)OR8, gg) -OC(NR8)R8, hh) -C(NR8)NR8R8, ii) -NR8C(NR8)R8, jj) -OC(NR8)NR8R8, kk) -NR8C(NR8)OR8, ll) -NR8C(NR8)NR8R8, mm) -S(O)PR8, nn) -SO2NR8R8, oo) C1 -6 알킬, pp) C2 -6 알케닐, qq) C2 -6 알키닐, rr) C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 ss) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, oo) 내지 ss) 중 어느 것이나 임의로는 R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -OR8, -SR8, -CN, -NO2, -NR8R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR8R8, -NR8C(O)R8, -OC(O)NR8R8, -NR8C(O)OR8, -NR8C(O)NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -OC(S)R8, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, -NR8C(S)NR8R8, -C(NR8)R8, -C(NR8)OR8, -OC(NR8)R8, -C(NR8)NR8R8, -NR8C(NR8)R8, -OC(NR8)NR8R8, -NR8C(NR8)OR8, -NR8C(NR8)NR8R8, -SO2NR8R8 및 -S(O)pR8로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환되고;
R8은 각각의 경우에 독립적으로 a) H, b) 아민 보호기, c) C1 -6 알킬, d) C2 -6 알케닐, e) C2 -6 알키닐, f) C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, g) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포 화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, h) -C(O)-C1 -6 알킬, i) -C(O)-C2 -6 알케닐, j) -C(O)-C2 -6 알키닐, k) -C(O)-C3 - I4 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, l) -C(O)-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클], m) -C(O)O-C1 -6 알킬, n) -C(O)O-C2-6 알케닐, o) -C(O)O-C2 -6 알키닐, p) -C(O)O-C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 q) -C(O)O-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클]로부터 선택되고, 여기서, c) 내지 q) 중 어느 것이나 임의로는 F, Cl, Br, I, -CF3, -OH, -OC1 -6 알킬, -SH, -SC1 -6 알킬, -CN5 - NO2, -NH2, -NHC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)2, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(O)C1-6 알킬, -SO2NH2-, -SO2NHC1 -6 알킬, -SO2N(C1 -6 알킬)2 및 -S(O)pC1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환되고;
R9는 a) C1 -6 알킬, b) 페닐, 및 c) 톨루일로부터 선택되고, 여기서, a) 내지 c) 중 어느 것이나 임의로는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환되고;
R10은 H 및 C1 -8 알킬로부터 선택되고;
R11은 H 및 C1 -8 알킬로부터 선택되고;
m은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 각각의 경우에 독립적으로 O, 1 또는 2이고;
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
t는 O, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, t가 0인 경우 이외에는, -(CH2)S- 및 -(CH2)t는 임의로는 그의 임의의 탄소 원자 상에서 a) C1 -6 알킬, b) C1 -6 알케닐, c) 페닐, d) 히드록실, e) C1 -6 알콕시, f) F, g) Cl, h) Br, i) I, j) =0, 및 k) 벤질로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환된다.
화학식 I, VIII, VIIIbP, VIIIb, Ib의 화합물에서 사용되는 경우, B는 상기한 바와 같은 가변기 B를 가리킨다. 그러나, 보란 화합물 Q, (-BY2)에서 사용되는 경우, B는 붕소 원소를 가리킨다.
본 발명에 유용한 아지드 화합물 (예를 들어, 단계 1에서 사용되는 화학식 III의 화합물)은 X-N3로서 표시된다. 각종 아지드 화합물이 본 발명에 유용하다. 구체적으로, X는 a) -CH2-페닐, b) -SO-페닐, c) -S02-페닐, d) -CH2-0-페닐, e) -CH2-O-CH2-페닐, f) -CH2-O-R21, g) -Si-(R21)3, 및 h) -P(0)-(W)2 (상기 치환기의 정의 참조)로부터 선택된다. 추가의 실시태양에서, X는 파라-메톡시벤질, 파라-톨 루엔술포닐, 트리메틸실릴 및 디페닐포스포릴이다. 또 다른 실시태양에서, X는 파라-메톡시벤질이다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 화학식 I의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 5)를 추가로 포함한다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 스즈키 커플링 단계를 위하여 기 Q와 Z가 바뀔 수 있다(예를 들어, Q가 화학식 VII의 화합물에 존재하고, Z가 화학식 V의 화합물에 존재함).
본 발명은 또한 하기 화학식 I을 갖는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008001103715-PCT00014
상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(단계 1) 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계;
<화학식 II>
Figure 112008001103715-PCT00015
<화학식 III>
Figure 112008001103715-PCT00016
<화학식 IV>
Figure 112008001103715-PCT00017
(단계 2) 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 Va의 화합물을 용매 중에서 환원제 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 VIa의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112008001103715-PCT00018
Figure 112008001103715-PCT00019
(단계 3) 화학식 VIa의 화합물과 하기 화학식 VIIa의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 결합시켜, 하기 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계; 및
Figure 112008001103715-PCT00020
<화학식 VIII>
Figure 112008001103715-PCT00021
(단계 4) 화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계.
상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 상기 정의한 바와 같다.
일부 실시태양에서, 이 방법은 화학식 I의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 5)를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계(단계 4)를 포함하는, 하기 화학식 I을 갖는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008001103715-PCT00022
<화학식 VIII>
Figure 112008001103715-PCT00023
상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 상기 정의한 바와 같다. 이 방법은 화학식 I의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 5)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 Ib를 갖는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112008001103715-PCT00024
상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(단계 1) 하기 화학식 IIb의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 IVb의 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112008001103715-PCT00025
<화학식 III>
Figure 112008001103715-PCT00026
Figure 112008001103715-PCT00027
(단계 2) 화학식 IVb의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 VIb의 화합물을 형성시키는 단계;
<화학식 V>
Figure 112008001103715-PCT00028
Figure 112008001103715-PCT00029
(단계 2-1) 화학식 VIb의 화합물과 보호기 시약을 용매 중에서 염기의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 VIbP의 보호된 화합물을 형성시키는 단계;
Figure 112008001103715-PCT00030
(단계 3) 화학식 VIbP의 화합물과 하기 화학식 VII의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 VIIIbP의 화합물을 형성시키는 단계;
<화학식 VII>
Figure 112008001103715-PCT00031
Figure 112008001103715-PCT00032
(단계 3-1) 화학식 VIIIbP의 화합물을 용매 중에서 탈보호시켜 하기 화학식 VIIIb의 화합물 또는 그의 염을 형성시키는 단계;
Figure 112008001103715-PCT00033
(단계 4) 화학식 VIIIb의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화학식 Ib의 화합물을 형성시키는 단계.
상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 상기 정의한 바와 같다. 일부 실시태양에서, 이 방법은 화학식 Ib의 화합물과 산을 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 5)를 추가로 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식을 갖는 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 Ib>
Figure 112008001103715-PCT00034
상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(단계 1) 하기 화학식 IIb의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 IVb의 화합물을 형성시키는 단계;
<화학식 IIb>
Figure 112008001103715-PCT00035
<화학식 III>
Figure 112008001103715-PCT00036
<화학식 IVb>
Figure 112008001103715-PCT00037
(단계 2) 화학식 IVb의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 VIb의 화합물을 형성시키는 단계;
<화학식 V>
Figure 112008001103715-PCT00038
<화학식 VIb>
Figure 112008001103715-PCT00039
(단계 2-1) 화학식 VIb의 화합물과 보호기 시약을 용매 중에서 염기의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 VIbP의 보호된 화합물을 형성시키는 단계;
<화학식 VIbP>
Figure 112008001103715-PCT00040
(단계 3) 화학식 VIbP의 화합물과 하기 화학식 VIIa의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜, 하기 화학식 VIIIbP의 화합물을 형성시 키는 단계;
<화학식 VIIa>
Figure 112008001103715-PCT00041
<화학식 VIIIbP>
Figure 112008001103715-PCT00042
(단계 3-1) 화학식 VIIIbP의 화합물을 용매 중에서 산의 존재 하에 탈보호시켜 하기 화학식 VIIIb의 화합물을 형성시키는 단계;
<화학식 VIIIb>
Figure 112008001103715-PCT00043
(단계 4) 화학식 VIIIb의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화학식 Ib의 화합물을 형성시키는 단계.
상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 상기 정의한 바와 같다. 이 방법은 화학식 Ib의 화합물과 산을 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 5)를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 IV를 갖는 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112008001103715-PCT00044
상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
(단계 1) 하기 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜, 화학식 IV의 화합물 (여기서, X, R11 및 s는 상기 정의한 바와 같음)을 형성시키는 단계.
<화학식 II>
Figure 112008001103715-PCT00045
<화학식 III>
Figure 112008001103715-PCT00046
일부 실시태양에서, 단계 4 반응은 약 40℃ 내지 약 100℃로부터 선택되는 온도에서 유지된다. 일부 실시태양에서, 단계 4 반응의 온도는 60 내지 70℃이다. 예를 들어, 반응은 60 내지 65℃ 또는 65 내지 70℃에서 일어날 수 있다.
일부 실시태양에서, 단계 4 반응은 중화제를 가하기 전에 60 내지 70℃의 온도에서 12 내지 20 시간 동안 유지된다. 일부 실시태양에서, 반응은 60 내지 65℃에서 약 20 시간동안 일어날 수 있고, 일부 다른 실시태양에서는 65 내지 70℃에서 약 12 시간 동안 일어날 수 있다.
상술한 것 중에서 염두에 두어야 할 것은, 치환기 "X" (존재하는 경우)는 트리아졸 고리의 가변적인 위치 상에 존재하는 것이고, 이는 단계 1에서 형성되어 다른 단계를 통해 전달되는, 중간체 트리아졸 생성물에 있어서, 2개의 상이한 이성질체 화합물이 생성될 수 있음을 나타내기 위한 것이다. 중간체 트리아졸에서 "X" 치환기는 단계 4에서 후속적으로 제거되어, 일반적으로 단일 화합물을 형성한다.
또한, 본 발명의 화합물은 트리아졸 잔기 뿐만 아니라 비아릴 잔기도 갖기 때문에, 본 발명의 방법은 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에, 아릴 보란 화합물 (예를 들어, 아릴 보론산, 아릴 보론산 에스테르, 아릴 보론산 할라이드 또는 유기보란)과 전기적 음성 치환기를 갖는 아릴 화합물(예를 들어, 아릴 할라이드 또는 아릴 술포네이트) 사이의 스즈키 커플링 반응, 즉, 단계 3을 포함한다[참조: 예를 들어, Miyaura et al, Tetrahedron Letters, 3437 (1979); Miyaura & Suzuki, Chein. Comm., 866 (1979); PCT 출원 번호 WO 2005/012271호(Rib-X Pharmaceuticals, Inc., 2005년 2월 10일 공개); Suzuki & Brown, Organic Synthesis Via Boranes Volume 3: Suzuki Coupling, (Aldrich, 2003)].
일부 실시태양에서, R11은 H이다(즉, 아민 출발 물질은 1차 아민이다). 이러한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 화합물에 스즈키 커플링을 수행하여 비아릴 계를 형성하기 전에, 단계 (2) 후에 수득되는 생성된 2차 아민을 보호하는 추가의 임의의 단계를 포함한다. 본 발명의 방법이 2차 아민의 보호 단계를 포함하는 경우, 통상적으로 스즈키 커플링이 완료된 다음, 보호기는 일반적으로 제거되고, 반 응 중 남아있는 단계가 수행될 수 있다. 적절한 아민 보호기의 예로는 벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, t-부틸옥시카르보닐, p-메톡시벤질, 메톡시메틸, 토실, 트리플루오로아세틸, 트리메틸실릴, 플루오레닐-메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴-에톡시카르보닐, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 및 벤질옥시카르보닐이 포함된다. 보호기의 첨가 및 후속적 제거는 일반적으로 공지된 보호기 전구체, 시약 및 반응 조건을 사용하여 이루어진다[참조: T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York, NY (1999); and PJ. Kocienski and Georg Thieme, Protecting Group, Verlag, New York, NY (1994)].
본 발명의 화합물의 일부 예에서, Z기는 할로겐 또는 술포네이트일 수 있다. 적절한 술포네이트의 예로는 메탄술포네이트 ("메실레이트"), 트리플루오로메탄술포네이트 ("트리플레이트"), 및 p-톨루엔술포네이트 ("토실레이트")가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시태양에서, Z기는 I이다. Q기는 예를 들어, -B(OH)2, -BF2·KF, 및
Figure 112008001103715-PCT00047
를 포함한다.
상기 방법 중 어느 것에서나, 염기는 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 플루오라이드, 트리알킬 아민 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 적절한 염기의 예는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 플루오라이드, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 이들의 혼합물을 포함한다. 특정 실시태양에서, 화학식 I, IV, V, Va, VIII, VIIa, IX 또는 XII의 화합물의 당량에 대한 염기의 당량의 비는 약 3:1이다.
(단계 3)에서 사용되는 촉매는 팔라듐 촉매, 예를 들어, 리간드 배위 팔라듐(0) 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리알킬포스핀)팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리아릴포스핀)팔라듐(0) 촉매) 또는 리간드 배위 팔라듐(II) 촉매일 수 있다. 적절한 촉매는, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 및 팔라듐(II) 클로라이드를 포함한다. 특정 실시태양에서, 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O)이고, 화합물의 당량에 대한 촉매의 당량비는 약 1:20이다.
용매는 수성 용매, 또는 물과 유기 용매의 혼합물일 수 있고, 여기서 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2차 부탄올, 3차 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 1,2-디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 메틸3차부틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,3-디옥솔란, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, 용매는 예를 들어, 약 1:3:1의 부피 비의 물, 톨루엔 및 에탄올의 혼합물이다.
본 발명의 방법은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 일부 실시태양에서, 방법은 용매의 환류 온도에서 수행된다.
본 발명의 스즈키-유형 커플링 반응에 대한 다른 반응 조건은, 예를 들어, 문헌[Suzuki & Brown, Organic Synthesis Via Boranes Volume 3: Suzuki Coupling, (Aldrich, 2003)]을 참조로, 당업자에 의해 확인된다.
일부 실시태양에서, Het-CH2-R3는
Figure 112008001103715-PCT00048
이다. 예를 들어, Het-CBb-R3는
Figure 112008001103715-PCT00049
일 수 있다.
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 A가 페닐 및 피리딜로부터 선택되고; B가 페닐 및 피리딜로부터 선택되고; m이 0, 1, 또는 2이고; n이 0, 1, 또는 2인 화합물을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 방법은 A가 페닐 및 피리딜로부터 선택되고; B가 페닐이고; m이 0이고; n이 0, 1, 또는 2인 화합물을 포함한다.
특정 실시태양에서, R3은 -NHC(O)R4이다.
특정 실시태양에서, R4는 -CH3, -CHCl2, -CF2H, -CH2Cl, -CFH2, -CFHCl, -CCl3 및 -CF3로부터 선택된다. 예를 들어, R4는 -CH3, -CF2H 또는 -CCl2H일 수 있다.
본 발명의 방법은 R3이 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸 및 이소옥사졸로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다. 예를 들어, R3은 트리아졸일 수 있다. R3은 [1,2,3]트리아졸-1-일일 수 있다.
특정 실시태양에서, R10은 H이고, t는 0이다.
특정 실시태양에서, s는 1일 수 있다.
특정 실시태양에서, R11은 H일 수 있다.
특정 실시태양에서, Z는 I, 트리플루오로메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트로부터 선택된다. 예를 들어, Z는 I일 수 있다.
특정 실시태양에서, Q는 -B(OH)2이다. 다른 실시태양에서, Q는
Figure 112008001103715-PCT00050
이다. 추가의 실시태양에서, Q는 -BF2·KF이다.
본 발명의 일부 실시태양에서, X는 파라-메톡시벤질, 파라-톨루엔술포닐, 트리메틸실릴 및 디페닐포스포릴로부터 선택된다. 예를 들어, X는 파라-메톡시벤질일 수 있다.
(단계 1)의 용매는, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디옥산 또는 테트라히드로푸란일 수 있다. 예를 들어, (단계 1)의 용매는 톨루엔이다.
(단계 1)은 예를 들어, 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, (단계 1)은 약 80℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행될 수 있다. (단계 1)은 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다.
일부 실시태양에서, (단계 1)은 약 25℃의 온도에서 구리 촉매의 존재 하에 수행된다. 예를 들어, 구리 촉매는 구리(I) 촉매일 수 있다. 구리(I) 촉매는 CuCl, CuBr, CuI, CuOAc, Cu2SO4 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 일부 실시태양에서, (단계 1)의 구리 촉매는 CuI이다.
(단계 2)의 환원제는 붕소 환원제 또는 팔라듐 촉매와 수소의 조합물일 수 있다. 한 실시태양에서, (단계 2)의 환원제는 붕소 환원제이고, 나트륨 보로하이드리드, 나트륨 시아노보로하이드리드, 나트륨 아세테이트 시아노보로하이드리드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, (단계 2)의 붕소 환원제는 나트륨 아세테이트 시아노보로하이드리드이다. 다른 실시태양에서, (단계 2)의 환원제는 팔라듐 촉매와 수소의 조합물이다. 예를 들어, (단계 2)의 환원제는 팔라듐(0) 촉매이다. (단계 2)의 팔라듐(0) 촉매는 탄소 상의 팔라듐(0) 촉매일 수 있다.
(단계 2) 또는 (단계 2-1)의 용매는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2차 부탄올, 3차 부탄올, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, (단계 2) 또는 (단계 2-1)의 용매는 테트라히드로푸란일 수 있다.
(단계 2-1)의 염기는 예를 들어, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 플루오르화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, (단계 2-1)의 염기는 탄산칼륨일 수 있다.
(단계 3)의 염기는, 예를 들어, 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 플루오라이드, 트리알킬 아민, 및 이들의 혼합물로부터 선 택될 수 있다. 예를 들어, (단계 3)의 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 플루오르화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, (단계 3)의 염기는 탄산칼륨일 수 있다. 하나의 실시태양에서, 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VIa의 화합물의 당량에 대한 (단계 3)의 염기의 당량 비는 약 3:1이다.
(단계 3)의 팔라듐 촉매는 리간드 배위 팔라듐(0) 촉매일 수 있다. 예를 들어, (단계 3)의 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리알킬포스핀) 팔라듐(0) 또는 테트라키스(트리아릴포스핀) 팔라듐(0) 촉매일 수 있다. 예를 들어, (단계 3)의 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)일 수 있다. 하나의 실시태양에서, (단계 3)에서의, 화학식 VI의 화합물 또는 화학식 VIa의 화합물의 당량에 대한 배위 팔라듐(0) 촉매 (예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (O))의 당량 비는 약 1:20이다.
(단계 3)의 용매는 수성 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, (단계 3)의 용매는 물과 유기 용매의 혼합물을 포함할 수 있고, 여기서 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2차 부탄올, 3차 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 1,2-디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 메틸 3차부틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 1,3-디옥솔란, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. (단계 3)의 용매는 물, 톨루엔 및 에탄올의 혼합물을 포함할 수 있다. 예를 들어, (단계 3)의 용매는 물, 톨루엔 및 에탄올을 약 1:3:1의 부피 비로 포함할 수 있다.
(단계 3)은 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 예를 들어, (단계 3)은 용매의 환류 온도에서 수행된다.
(단계 3-1)의 산은 예를 들어, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 2,5-디히드록시벤조산, 2,3,4,5-테트라히드록시헥산-1,6-디카르복실산, 글루탐산, 글리콜산, 벤젠술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 염산, 글루콘산, 말레산, 말산, 말론산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,2-디술폰산, 옥살산, 인산, 시트르산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어 (단계 3-1)의 산은 염산일 수 있다.
(단계 3-1)의 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2차 부탄올, 3차 부탄올, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 1,2-디에틸 에테르, 디메톡시에탄, 디이소프로필 에테르, 메틸 3차부틸 에테르, 메톡시메틸 에테르, 2-메톡시에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,3-디옥솔란, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,1-디클로로에탄 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, (단계 3-1)의 용매는 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물일 수 있다.
(단계 4)의 산은, 예를 들어, 트리플루오로아세트산일 수 있다.
(단계 5)의 산은, 예를 들어, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 2,5-디히드록시벤조산, 2,3,4,5-테트라히드록시헥산-1,6-디카르복실산, 글루탐산, 글리콜산, 벤젠술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 염산, 글루콘산, 말레산, 말산, 말론산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술 폰산, 나프탈렌-1,2-디술폰산, 옥살산, 인산, 시트르산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, (단계 5)의 산은 염산일 수 있다.
(단계 2-1)의 보호기 시약은, 화학식 VIaP의 화합물의 -N-보호기가 a) N-벤질, b) N-t-부틸디메틸실릴, c) N-부틸디페닐실릴, d) N-t-부틸옥시카르보닐, e) N-p-메톡시벤질, f) N-메톡시메틸, g) N-토실, h) N-트리플루오로아세틸, i) N-트리메틸실릴, j) N-플루오레닐-메틸옥시카르보닐, k) N-2-트리메틸실릴-에톡시카르보닐, l) N-1-메틸-1-(4-비페닐일)에톡시카르보닐, m) N-알릴옥시카르보닐, 및 n) N-벤질옥시카르보닐로부터 선택되도록 선택된다. 예를 들어, (단계 2-1)의 보호기 시약은 디-tert-부틸 카르보네이트일 수 있다.
본 발명의 일부 실시태양에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure 112008001103715-PCT00051
본 발명의 일부 실시태양에서, 화학식 VIIa의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된다:
Figure 112008001103715-PCT00052
일부 실시태양에서, 화학식 V의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008001103715-PCT00053
일부 실시태양에서, 화학식 Va의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112008001103715-PCT00054
추가의 실시태양에서, 본 발명은 또한 본 발명의 방법에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이고, 이는 본 발명에 포함된다.
본 발명은 하기 구조에 상응하는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
Figure 112008001103715-PCT00055
상기 식에서, R20은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 -O-(C1-C6 알킬) 이다.
하나의 실시태양에서, R20은 메틸이다.
표 1은 본 발명의 방법에 따라 합성될 수 있는 예시적인 화합물을 나타낸 것이다.
Figure 112008001103715-PCT00056
Figure 112008001103715-PCT00057
Figure 112008001103715-PCT00058
Figure 112008001103715-PCT00059
Figure 112008001103715-PCT00060
Figure 112008001103715-PCT00061
전술한 표에서, 굵은 선으로 표시된 결합은 키랄 중심에서 특정한 입체화학을 표시하고자 나타낸 것이다. 키랄 중심으로부터 굵지 않은 선으로 표시된 결합은 치환기가 거울상이성질체, 즉, R 또는 S, 또는 이들의 혼합물일 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 화학명이 편의상 각 화합물의 하단에 제공되어 있으며, 이는 나타낸 화학적 구조를 제한하려는 것은 아니다. 화학명과 화합물의 구조 사이에 불일치가 있는 경우에는, 화합물의 구조에 따른다. 또한, 이용 가능한 관례 및 선택에 따라, 특정 화학 구조에 하나 이상의 화학명이 주어질 수 있다. 비제한적인 예로서, 화합물 8은 옥사졸리디논 고리 상의 메틸 아세트아미드 치환기에 대해 표시하는 입체화학으로 나타내었지만, 분자의 나머지 부분에서 트리아졸 고리와 N을 연결하는 메틸렌기의 키랄 중심 상의 메틸 치환기에 대해서는 입체화학으로 나타내지 않았다. 화합물 8은 아세트아미드 치환기가 결합되는 키랄 탄소 중심에서 "5S" 입체화학을 나타내는 것으로 명명되어 있다. 그러나, 화합물 1은 또한 "(R/S)" 표시로 명명되어 있는데, 이는 입체화학이 표시되어 있지 않은 메틸 치환기와 관련하여 입체화학이 정의되어 있지 않거나, 화합물이 라세미체임을 나타낸다.
표 2는 각종 화학적 성분들, 즉 표 1에 열거된 화합물의 합성에 사용되는 아미노알킨 화합물, 옥사졸리디논 화합물, 및 알데히드 화합물을 예시한 것이다.
Figure 112008001103715-PCT00062
Figure 112008001103715-PCT00063
Figure 112008001103715-PCT00064
Figure 112008001103715-PCT00065
Figure 112008001103715-PCT00066
Figure 112008001103715-PCT00067
Figure 112008001103715-PCT00068
Figure 112008001103715-PCT00069
Figure 112008001103715-PCT00070
본 발명의 실시태양을 하기 실시예에 기술하며, 이는 본 발명의 범위와 본질을 제한하려는 것이 아니며, 예시하기 위한 것이다.
브루커(Bruker) 아밴스(Avance) 300 또는 아밴스 500 분광측정기, 또는 몇몇 경우에는 GE-니콜렛(Nicolet) 300 분광측정기 상에서 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼을 얻었다. 공통의 반응 용매는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 등급 또는 미국 화학회 (American Chemical Society, ACS) 등급이고, 달리 명시하지 않는 한 제조업체로부터 입수한 그대로의 무수물이다. "크로마토그래피" 또는 "실리카 겔에 의한 정제"는 달리 명시하지 않는 한 실리카 겔 (EM Merck, Silica Gel 60, 230-400 mesh)을 이용한 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 의미한다.
하기 실시예의 합성의 실험 세부사항에서 사용한 몇몇 약어를 하기에 정의한다:
hr = 시간
min = 분
mol = 몰
mmol = 밀리몰
M = 몰 농도(molar)
μM = 마이크로몰 농도
g = 그램
㎍ = 마이크로그램
rt = 실온
L = 리터
mL = 밀리리터
Et2O = 디에틸 에테르
THF = 테트라히드로푸란
DMSO = 디메틸 술폭시드
EtOAc = 에틸 아세테이트
Et3N = 트리에틸아민
i-Pr2NEt = 디이소프로필에틸아민
CH2Cl2 = 메틸렌 클로라이드
CHCl3 = 클로로포름
CDCl3 = 중수소화 클로로포름
CCl4 = 사염화탄소
MeOH = 메탄올
CD3OD = 중수소화 메탄올
EtOH = 에탄올
DMF = 디메틸포름아미드
BOC = t-부톡시카르보닐
CBZ = 벤질옥시카르보닐
LCMS = 액체 크로마토그래피 질량분석
TBS = t-부틸디메틸실릴
TBSCl = t-부틸디메틸실릴 클로라이드
TFA = 트리플루오로아세트산
TMS = 트리메틸실릴 (화학 구조에서 치환기일 경우) 또는 테트라메틸실란
DBU = 디아자비시클운데센
TBDPSCl = t-부틸디페닐클로로실란
휴니그 염기(Hunig's Base) = N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
CuI = 요오드화 구리 (I)
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
NaN3 = 소듐 아지드
Na2SO4 = 황산나트륨
NaHCO3 = 중탄산나트륨
NaOH = 수산화나트륨
MgSO4 = 황산마그네슘
K2CO3 = 탄산칼륨
KOH = 수산화칼륨
NH4OH = 수산화암모늄
NH4Cl = 염화암모늄
SiO2 = 실리카
Pd-C = 탄소 상 팔라듐
Pd(dppf)Cl2 = 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II)
실시예 1: 화합물 1의 합성
화합물 1 및 그의 히드로클로라이드 염을 하기 반응식에 따라 합성하였다:
Figure 112008001103715-PCT00071
4-메톡시벤질 아지드 1001. 무수 DMF (200 mL) 중 4-메톡시벤질 클로라이드 1000 (51.8 g, 331.0 mmol)의 용액을 25℃에서 고체 소듐 아지드 (21.5 g, 331.0 mmol, 1.0 당량)로 처리하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온에서 H2O (400 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc, 400 mL)로 켄칭하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 200 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 조질의 4-메톡시벤질 아지드 (51.2 g, 이론치 53.95 g, 수율 94.9%)를 무색 오일로 수득하였고, 이는 HPLC 및 1H NMR에 의해 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 4-메톡시벤질 아지드 1001에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00072
C-[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-메틸아민 및 C-[3-(4- 메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-메틸아민 (1003 및 1004). 톨루엔 (188 mL) 중 4-메톡시벤질 아지드 1001 (61.2 g, 375.5 mmol)의 용액을 25℃에서 프로파르길아민 1002 (상업적으로 입수가능, 30.97 g, 38.6 mL, 563.0 mmol, 1.5 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 100 내지 110℃에서 21시간 동안 가온하여 온화하게 환류시켰다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하여 과량의 프로파르길아민 및 용매를 제거하였다. 그런 다음, 오일상 잔류물을 30% 에틸 아세테이트 - 헥산 (v/v, 260 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 가온하여 환류시키고, 30분간 환류 하에서 교반한 뒤, 1시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 여과에 의해 담황색 고체를 수집하고, 30% 에틸 아세테이트 - 헥산 (v/v, 2 x 100 mL)으로 세척하고, 밤새 40℃에서 진공 건조시켜 조질의 시클로부가 생성물 (78.8 g, 이론치 81.75 g, 96.4%)을 2종의 위치 이성질체인 C-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 및 C-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 (1003 및 1004)의 1.2 대 1 비율 (1H NMR에 의해 측정)의 혼합물로 수득하였다. 조질의 시클로부가 생성물은 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌으며, 상기 2종의 위치 이성질체를 분리하지 않고, 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1003 및 1004에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00073
4-({ tert - 부톡시카르보닐 -[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )- 페닐보론산 및 4-({ tert - 부톡시카르보닐 -[3-(4- 메톡시 -벤질)-3H- [1,2,3]트리아졸-4- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )- 페닐보론산 (1008 및 1009).
방법 A. 1,2-디클로로에탄 (DCE, 280 mL) 중 위치 이성질체인 C-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 및 C-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 (1003 및 1004, 20.0 g, 91.74 mmol)의 용액을 실온에서 4-포르밀페닐보론산 1005 (상업적으로 입수가능, 12.39 g, 82.57 mmol, 0.9 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (NaB(OAc)3H, 29.2 g, 137.6 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 1.5 시간에 걸쳐 3회에 나누어 반응 혼합물에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3.5시간 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 환원적 아미노화 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 환원적 아미노화 생성물로서 4-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1006 및 1007)의 위치 이성질체 혼합물을 함유하는 잔류물을 테트라히드로푸란 (THF, 100 mL) 및 물 (H2O, 100 mL)로 처리하였다. 생성된 용 액을 후속적으로 실온에서 고체 탄산칼륨 (K2CO3, 37.98 g, 275.2 mmol, 3.0 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O, 20.02 g, 91.74 mmol, 1.0 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 N-BOC 보호 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 150 mL) 및 물 (H2O, 100 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (50 mL), 1.5 N HCl 수용액 (2 x 100 mL), H2O (100 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 조질의 위치 이성질체 4-({tert-부톡시카르보닐-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({tert-부톡시카르보닐-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1008 및 1009, 35.98 g, 37.32 g, 96.4%)을 담황색 오일로 수득하였고, 이를 실온, 진공에서 정치하자 고화되었다. 상기 조질물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1008 및 1009에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00074
방법 B. 테트라히드로푸란 (THF, 300 mL) 중 위치 이성질체인 C-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 및 C-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 (1003 및 1004, 20.06 g, 92.0 mmol)의 용액을 실온에서 4-포르밀페닐보론산 (13.11 g, 87.4 mmol, 0.95 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (NaB(OAc)3H, 29.25 g, 138.0 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 1.5시간에 걸쳐 3회에 나누어 반응 혼합물에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3.5시간 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 환원적 아미노화 반응이 완료되었음을 나타내면, 환원적 아미노화 생성물로서 4-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1006 및 1007)의 위치 이성질체 혼합물을 함유하는 반응 혼합물을 물 (H2O, 200 mL)로 처리하였다. 생성된 수용액을 후속적으로 실온에서 고체 탄산칼륨 (K2CO3, 38.0 g, 276 mmol, 3.0 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O, 20.08 g, 92 mmol, 1.0 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 N-BOC 보호 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 150 mL) 및 물 (H2O, 100 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (50 mL), 1.5 N HCl 수용액 (2 x 100 mL), H2O (100 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 조질의 4-({tert-부톡시카르보닐-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({tert-부톡시카르보닐-[3-(4-메톡시-벤질)- 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1008 및 1009, 38.45 g, 39.50 g, 97.3%)을 담황색 오일로 수득하였고, 이를 실온, 진공에서 정치하자 고화되었다. 상기 조질물은 방법 A에 의해 수득한 물질과 모든 비교 측면에서 본질적으로 동일한 것으로 밝혀졌으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다.
(5S)-{4'-[5-( 아세틸아미노 - 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-2'- 플루오로 -비페닐-4- 일메틸 }-[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 및 (5S)-{4'-[5-( 아세틸아미노 - 메틸 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -3-일]-2'-플루오로-비페닐-4- 일메틸 }-[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -5- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (1011 및 1012).
톨루엔 (150 mL) 중 4-({tert-부톡시카르보닐-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({tert-부톡시카르보닐-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1008 및 1009, 37.62 g, 83.23 mmol)의 조질의 위치 이성질체 혼합물과 N-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드 (1010, 28.32 g, 74.9 mmol, 0.90 당량)의 현탁액을 25℃에서 분말 K2CO3 (34.45 g, 249.7 mol, 3.0 당량), EtOH (50 mL) 및 H2O (50 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 아르곤의 안정된 스트림 하에서 3회 탈기하였다. 후속하여, Pd(PPh3)4 (866 mg, 0.749 mmol, 0.01 당량)를 반응 혼합물에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 아르곤의 안정된 스트림 하에서 다시 3회 탈기한 뒤, 18시간 동안 가온하여 온화하게 환류시켰다. TLC 및 HPLC/MS가 커플링 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 처리하였다. 그 후, 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (50 mL), 1.5 N HCl 수용액 (2 x 150 mL), H2O (100 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 실온, 진공에서 오일 잔류물을 정치하여 고화시켜, 조질의 (5S)-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2'-플루오로-비페닐-4-일메틸}-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1011) 및 (5S)-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1012)를 위치 이성질체 혼합물로 수득하였다. 상기 조질의 생성물 (43.36 g, 이론치 49.28 g, 88%)을 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1011 및 1012의 혼합물에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00075
(5S)-N-{3-[2- 플루오로 -4'-({[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메 틸 ]-아미노}- 메틸 )-비페닐-4-일]-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 }- 아세트아미드 히드로클로라이드 (1013) 및 (5S)-N-{3-[2- 플루오로 -4'-({[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-5- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-비페닐-4-일]-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 }- 아세트아미드 히드로클로라이드 (1014).
에틸 아세테이트 (EtOAc, 150 mL) 및 메탄올 (MeOH, 30 mL) 중 (5S)-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2'-플루오로-비페닐-4-일메틸}-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 (5S)-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2'-플루오로-비페닐-4-일메틸)-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-5-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1011 및 1012, 37.28 g, 56.65 mmol)의 위치 이성질체 혼합물 용액을 실온에서 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 용액 (113.3 mL, 453.2 mmol, 8.0 당량)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 N-BOC 탈보호 반응이 완료되었음을 나타내면, 용매를 진공에서 제거하였다. 그런 다음, 잔류물을 아세토니트릴 (CH3CN) 중 5% 메탄올 (MeOH) 250 mL 중에 현탁하고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 톨루엔 (2 x 100 mL) 및 아세토니트릴 중 5% 메탄올 (2 x 50 mL)로 세척한 뒤, 진공 건조하여 조질의 (5S)-N-{3-[2-플루오로-4'-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-비페닐-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 히드로클로라이드 및 (5S)-N-{3-[2-플루오로-4'-({[1-(4- 메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-5-일메틸]-아미노}-메틸)-비페닐-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 히드로클로라이드 (1013 및 1014, 30.0 g, 이론치 33.68 g, 수율 89.1%)의 1.2 대 1 비율의 위치 이성질체 혼합물을 회백색 결정으로 수득하였다. 상기 물질은 1H NMR 및 HPLC/MS에 의해 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1013 및 1014의 위치 이성질체 혼합물에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00076
(5S)-N-[3-(2- 플루오로 -4'-{[(1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-비페닐-4-일)-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]- 아세트아미드 히드로클로라이드 (1 히드로클로라이드 염). 트리플루오로아세트산 (TFA, 150 mL) 중 (5S)-N-{3-[2-플루오로-4'-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-비페닐-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 히드로클로라이드 및 (5S)-N-{3-[2-플루오로-4'-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-5-일메틸]-아미노)-메틸)-비페닐-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}-아세트아미드 히드로클로라이드 (1013 및 1014, 29.17 g, 49.07 mmol)의 조질 위치 이성질체 혼합물 용액을 65 내지 70℃로 가온하고, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 65 내지 70℃에서 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 탈보호 반응이 완료되었음을 나타내면, 용매를 진공에서 제거하였다. 그런 다음, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 100 mL) 및 H2O (150 mL)로 처리한 뒤, 실온에서 포화 탄산나트륨 수용액 (30 mL)으로 처리하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 여과에 의해 고체를 수집하고, EtOAc (2 x 50 mL) 및 H2O (2 x 50 mL)로 세척하고, 40 내지 45℃, 진공에서 건조하여 조질의 (5S)-N-[3-(2-플루오로-4'-{[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미노]-메틸]-비페닐-4-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드 (유리 염기로서의 1, 18.9 g, 이론치 21.49 g, 87.9%)를 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 HPLC/MS 및 1H NMR에 의해 1종의 순수한 위치 이성질체인 것으로 밝혀졌고, 이 위치 이성질체는 동일한 방법에 의해 1013을 단독으로 탈보호하여 수득한 물질과 동일한 것으로 밝혀졌다. 유리 염기로서의 1에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00077
에틸 아세테이트 (EtOAc, 80 mL) 중 1 유리 염기 (18.0 g, 41.1 mmol) 및 메탄올 (MeOH, 20 mL)의 현탁액을 실온에서 1,4-디옥산 (41.1 mL, 164.4 mmol, 4.0 당량) 중 4.0 N 염화수소 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 진공에서 추가로 건조한 뒤, 아세토니트릴 중 10% 메탄올의 혼합물 (80 mL)로 처리하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 10% MeOH/아세토니트릴 (2 x 40 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 1 히드로클로라이드 염 (18.13 g, 이론치 19.50 g, 수율 93%)을 회백색 결정으로 수득하였다.
필요한 경우, 하기 절차에 따라 조질의 1 히드로클로라이드 염을 아세토니트릴 및 물로부터 재결정화할 수 있다: 아세토니트릴 (1250 mL) 중 조질의 1 히드로클로라이드 염 (50.0 g)의 현탁액을 가온하여 환류시킨 뒤, 혼합물에 증류수 (H2O, 280 mL)를 천천히 가하였다. 그후, 생성된 투명한 황색 내지 연갈색 용액을 10분간 환류 하에서 교반한 뒤, 45 내지 55℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 용액을 45 내지 55℃에서 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 천천히 실온으로 냉각시킨 뒤, 빙욕에서 1시간 동안 0 내지 5℃로 추가로 냉각시켰다. 그후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 아세토니트릴 (2 x 50 mL)로 세척하고, 40℃에서 24시간 동안 진공건조하여 재결정화된 1 히드로클로라이드 염 (42.5 g, 이론치 50.0 g, 회수율 85%)를 회백색 결정으로 수득하였다. 1에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00078
옥사졸리디논 화합물 1010의 합성
하기 합성 반응식에 따라 옥사졸리디논 화합물 1010을 제조하였다.
Figure 112008001103715-PCT00079
(3- 플루오로 - 페닐 )- 카르밤산 벤질 에스테르 (1016). 테트라히드로푸란 (THF, 150 mL) 중 3-플루오로-페닐아민 (1015, 18.7 g, 168.3 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (K2CO3, 46.45 g, 336.6 mmol, 2.0 당량) 및 H2O (150 mL)로 처리한 뒤, THF (50 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (CBZCl, 31.58 g, 185.1 mmol, 26.1 mL, 1.1 당량)의 용액을 N2 하, 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc, 100 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 조질의 (3-플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (2, 39.2 g, 이론치 41.23 g, 95%)를 담황색 오일로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1016에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00080
(5R)-3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5- 히드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온 (1018). 무수 테트라히드로푸란 (THF, 300 mL) 중 (3-플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (1016, 39.2 g, 160.0 mmol)의 용액을 드라이아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 n-부틸 리튬 (n-BuLi, 헥산 중 2.5 M 용액, 70.4 mL, 176 mmol, 1.1 당량)의 용액을 N2 하, -78℃에서 적가하였다. 후속하여, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 무수 THF (100 mL) 중 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트 1017 (25.37 g, 24.6 mL, 176 mmol, 1.1 당량)의 용액을 N2 하, -78℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 뒤, N2 하에서 12시간 동안 실온으로 천천히 가온시켰다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 200 mL)를 가하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 용매 대부분이 증발되자, 농축된 용액으로부터 백색 결정이 침전되었다. 그 후, 잔류물을 20% EtOAc-헥산 (100 mL)으로 처리하고, 생성된 슬러리를 실온에서 30분간 추가로 교반하였다. 그런 다음, 여과에 의해 고체를 수집하고, 20% EtOAc-헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하여 조질의 (5R)-(3-(3-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1018, 24.4 g, 이론치 33.76 g, 72.3%)을 백색 결정으로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1018에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00081
(5R)-3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-5- 히드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온 (1019). 트리플루오로아세트산 (TFA, 50 mL) 중 (5R)-(3-(3-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1018, 10.74 g, 50.9 mmol)의 용액을 25℃에서 N-요오도숙신이미드 (NIS, 12.03 g, 53.45 mmol, 1.05 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 25℃에서 H2O (100 mL) 및 20% EtOAc-헥산 (100 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한 뒤, 0 내지 5℃로 2시간 동안 냉각시켰다. 여과에 의해 백색 고체를 수집 하고, H2O (2 x 25 mL) 및 20% EtOAc-헥산 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 진공건조하여 조질의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1019, 15.1 g, 이론치 17.15 g, 88%)을 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1019에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00082
(5R)- 메탄술폰산 3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 에스테르 (1020). 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 150 mL) 중 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1019, 25.2 g, 74.8 mmol)의 용액을 25℃에서 트리에틸아민 (TEA, 15.15 g, 20.9 mL, 150 mmol, 2.0 당량)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 10.28 g, 6.95 mL, 89.7 mmol, 1.2 당량)를 N2 하, 0 내지 5℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 후속하여, 생성된 반응 혼합물을 N2 하, 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (100 mL) 및 CH2Cl2 (100 mL)로 켄칭하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 조질의 (5R)-메탄술폰산 3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (1020, 30.71 g, 이론치 31.04 g, 98.9%)를 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1020에 대하여: C11H11FINO5S, LCMS (EI) m/e 416 (M+ + H).
(5R)-2-[3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]- 이소인돌 -1,3- 디온 (1021). 무수 N,N-디메틸포름아미드 (DMF, 120 mL) 중 (5R)-메탄술폰산 3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (1020, 26.38 g, 63.57 mmol)의 용액을 25℃에서 고체 포타슘 프탈이미드 (12.95 g, 70.0 mmol, 1.1 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 70℃로 가온하였다. TLC 및 HPLC가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, H2O (400 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 뒤, 0 내지 5℃로 1시간 동안 냉각시켰다. 그 후, 여과에 의해 백색 침전물을 수집하고, 물 (3 x 100 mL)로 세척하고 진공건조하여, 조질의 (5R)-2-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 (1021, 27.85 g, 이론치 29.64 g, 94%)을 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1021에 대하 여: C18H12FIN2O4, LCMS (EI) m/e 467 (M+ + H).
(5S)-5- 아미노메틸 -3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )- 옥사졸리딘 -2-온 (1022). 에탄올 (EtOH, 150 mL) 중 (5R)-2-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-이소인돌-1,3-디온 (1021, 23.3 g, 50.0 mmol)의 용액을 25℃에서 히드라진 일수화물 (12.52 g, 12.1 mL, 250 mmol, 5.0 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 가온하여 환류시켰다. 반응 혼합물이 환류되는 동안 백색 침전물이 형성되었다. TLC 및 HPLC가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, H2O (100 mL)로 켄칭하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 균질한 용액을 생성하면서 백색 침전물을 완전히 용해시켰다. 그 후, 수용액을 CH2Cl2 (3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 조질의 (5S)-5-아미노메틸-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (1022, 16.0 g, 이론치 16.8 g, 95.2%)을 백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1022에 대하여: C1OH1OFIN2O2, LCMS (EI) m/e 337 (M+ + H).
(5S)-N-[3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 ]- 아세트 아미드 (1010). CH2Cl2 (150 mL) 중 (5S)-5-아미노메틸-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (1022, 16.0 g, 47.6 mmol)의 현탁액을 25℃에서 트리에틸아민 (TEA, 9.62 g, 13.2 mL, 95.2 mmol, 2.0 당량)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, N2 하, 0 내지 5℃에서 무수 아세트산 (Ac2O, 7.29 g, 6.75 mL, 71.4 mmol, 1.5 당량) 및 4-N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP, 58 mg, 0.5 mmol, 0.01 당량)으로 처리하였다. 후속하여, 생성된 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (100 mL)로 켄칭하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 조질의 (5S)-N-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드 (1010, 17.36 g, 이론치 17.99 g, 96.5%)를 백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1010에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00083
실시예 2: 화합물 2의 합성
화합물 2는 요오다이드 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1025를 사용하여 화 합물 1에 대한 반응식과 유사한 반응식을 이용하여 제조하였다.
옥사졸리디논 화합물 1025의 합성
옥사졸리디논 화합물 1010의 합성에 사용된 반응식과 유사한 하기 반응식에 따라 옥사졸리디논 화합물 1025를 제조하였다.
Figure 112008001103715-PCT00084
(5R)- 메탄술폰산 3-(3- 플루오로 -4- 요오도페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 에스테르 (1020). 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 80 mL) 중 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1019, 11.66 g, 34.6 mmol)의 용액을 25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (휴니그 염기, DIEA, 8.95 g, 12.1 mL, 69.2 mmol, 2.0 당량)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 4.36 g, 2.95 mL, 38.1 mmol, 1.1 당량)를 N2 하, 0 내지 5℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 후속하여, 생성된 반응 혼합물을 N2 하, 0 내 지 5℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (60 mL) 및 CH2Cl2 (60 mL)로 켄칭하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 60 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (40 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 조질의 (5R)-메탄술폰산 3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (1020, 14.0 g, 이론치 14.36 g, 97.5%)를 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1020에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00085
(5R)-5- 아지도메틸 -3-(3- 플루오로 -4- 요오도페닐 )- 옥사졸리딘 -2-온 (1023). 무수 DMF (50 mL) 중 (5R)-메탄술폰산 3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (1020, 14.0 g, 33.7 mmol)의 용액을 25℃에서 소듐 아지드 (NaN3, 4.4 g, 67.5 mmol, 2.0 당량)로 처리하고, 생성된 혼합물을 그 후 4시간 동안 70 내지 75℃로 가온하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, H2O (100 mL) 및 EtOAc (100 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 조질의 (5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-옥사졸리딘-2-온 (1023, 12.08 g, 이론치 12.2 g, 99%)을 백색 분말로 수득하였다. 1023에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00086
(5R)-3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-5-(4- 트리메틸실라닐 -[1,2,3] 트리아졸 -1-일 메 틸)- 옥사졸리딘 -2-온 (1024). 무수 DMF (50 mL) 중 (5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-옥사졸리딘-2-온 (1023, 11.60 g, 32.0 mmol)의 용액을 실온에서 트리메틸실릴아세틸렌 (4.70 g, 6.77 mL, 48.0 mmol, 1.5 당량)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 90 내지 100℃로 20시간 동안 가온하였다. TLC 및 HPLC/MS가 시클로부가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 추가로 진공건조하여 조질의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-5-(4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 (1024, 14.72 g, 이론치 14.72 g, 100%)을 갈색 오일로 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1024에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00087
(5R)-3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-5-[1,2,3] 트리아졸 -1- 일메틸 - 옥사졸리딘 -2-온 (1025). THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (TBAF, 128 mL, 128 mmol, 4.0 당량) 중 조질의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-5-(4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 (1024, 14.72 g, 32.0 mmol)의 용액을 실온에서 아세트산 (HOAc, 5 mL)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실온에서 H2O (300 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, H2O (2 x 100 mL) 및 20% EtOAc/헥산 (2 x 100 mL)로 세척하고, 진공건조하였다. 조질의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-옥사졸리딘-2-온 (1025, 11.65 g, 이론치 12.416 g, 93.8%)를 회백색 분말로 수득하였고, 이는 HPLC/MS 및 1H NMR에 의해 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1025에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00088
화합물 2의 다른 합성법
요오다이드 1025 대신 TMS-치환된 요오다이드 화합물 1024를 사용하여, 상술한 것과 유사한 반응식을 이용하여 화합물 2를 별법으로 제조하였다. 이후 단계에서 TMS 기를 제거하여 화합물 2를 수득하였다. 화합물 1024가 2종의 이성질체 화 합물, 즉, 1024i 및 1024 ii로 존재할 수 있으며, 생성된 중간체들도 마찬가지로 이성질체 화합물로 제조될 것이라는 것을 주목하여야 한다.
일반 반응식 및 합성법은 하기와 같다:
Figure 112008001103715-PCT00089
(3- 플루오로 - 페닐 )- 카르밤산 벤질 에스테르 (1016). 테트라히드로푸란 (THF, 150 mL) 중 3-플루오로-페닐아민 (1015, 18.7 g, 168.3 mmol)의 용액을 탄산칼륨 (K2CO3, 46.45 g, 336.6 mmol, 2.0 당량) 및 H2O (150 mL)로 처리한 뒤, THF (50 mL) 중 벤질 클로로포르메이트 (CBZCl, 31.58 g, 185.1 mmol, 26.1 mL, 1.1 당량)의 용액을 N2 하, 실온에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc, 100 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 조질의, 원하는 (3-플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (1016, 39.2 g, 이론치 41.23 g, 95%)을 담황색 오일로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1016에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00090
(5R)-3-(3- 플루오로 - 페닐 )-5- 히드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온 (1018). 무수 테트라히드로푸란 (THF, 300 mL) 중 (3-플루오로-페닐)-카르밤산 벤질 에스테르 (1016, 39.2 g, 160.0 mmol)의 용액을 드라이아이스-아세톤 조에서 -78℃로 냉각시킨 후, 헥산 중 n-부틸 리튬 (n-BuLi, 헥산 중 2.5 M 용액, 70.4 mL, 176 mmol, 1.1 당량)의 용액을 N2 하, -78℃에서 적가하였다. 후속하여, 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 무수 THF (100 mL) 중 (R)-(-)-글리시딜 부티레이트 (25.37 g, 24.6 mL, 176 mmol, 1.1 당량)의 용액을 N2 하, -78℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 뒤, N2 하에서 12시간 동안 실온으로 천천히 가온하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (200 mL)로 켄칭시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 (EtOAc, 200 mL)를 가하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 100 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 용매의 대부분이 증발되자, 농축된 용액으로부터 백색 결정이 침전되었다. 그 후, 잔류물을 20% EtOAc-헥산 (100 mL)으로 처리하고, 생성된 슬러리를 실온에서 30분간 추가로 교반하였다. 그 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 20% EtOAc-헥산 (2 x 50 mL)으로 세척하여 조질의, 원하는 (5R)-3-(3-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1018, 24.4 g, 이론치 33.76 g, 72.3%)을 백색 결정으로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1018에 대하여: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ; C10H10FNO3, LCMS (EI) m/e 212 (M+ + H).
(5R)-3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-5- 히드록시메틸 - 옥사졸리딘 -2-온 (1019). 트리플루오로아세트산 (TFA, 50 mL) 중 (5R)-(3-(3-플루오로-페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1018, 10.74 g, 50.9 mmol)의 용액을 25℃에서 N-요오도숙신이미드 (NIS, 12.03 g, 53.45 mmol, 1.05 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 그 후, 잔류물을 25℃에서 H2O (100 mL) 및 20% EtOAc-헥산 (100 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한 뒤, 2시간 동안 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 여과에 의해 백색 고체를 수집하고, H2O (2 x 25 mL) 및 20% EtOAc-헥산 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 진공에서 건조하여 조질의, 원하는 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1019, 15.1 g, 이론치 17.15 g, 88%)을 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1019에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00091
(5R)- 메탄술폰산 3-(3- 플루오로 -4- 요오도페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5- 일메틸 에스테르 (1020). 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 1200 mL) 중 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸-옥사졸리딘-2-온 (1019, 269.6 g, 0.8 mol)의 용액을 25℃에서 N,N-디이소프로필에틸아민 (휴니그 염기, DIEA, 206.8 g, 279 mL, 1.6 mol, 2.0 당량)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 메탄술포닐 클로라이드 (MsCl, 109.97 g, 74.3 mL, 0.96 mol, 1.2 당량)를 N2 하, 0 내지 5℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 후속하여, 생성된 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, N2 하에서 4시간 동안 실온으로 천천히 가온하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (500 mL)로 켄칭하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 뒤, 진공에서 농축하여 메틸렌 클로라이드를 제거하였다. 메틸렌 클로라이드 대부분이 진공에서 제거되면, 잔류물을 H2O (1000 mL)로 처리하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, H2O (2 x 500 mL)로 세척하고, 40℃, 진공에서 24시간 동안 건조하여 조질의, 원하는 (5R)-메탄술폰산 3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (1020, 290.0 g, 이론치 332.0 g, 87.3%)를 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1020에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00092
(5R)-5- 아지도메틸 -3-(3- 플루오로 -4- 요오도페닐 )- 옥사졸리딘 -2-온 (1023). 무수 DMF (700 mL) 중 (5R)-메탄술폰산 3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (5, 290.0 g, 698.8 mmol)의 용액을 25℃에서 소듐 아지드 (NaN3, 90.84 g, 1.4 mol, 2.0 당량)로 처리하고, 그 후, 생성된 혼합물을 70 내지 75℃로 6시간 동안 가온하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, H2O (1500 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, H2O (2 x 500 mL)로 세척한 뒤, 40℃, 진공에서 24시간 동안 건조하여 조질의, 원하는 (5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-옥사졸리딘-2-온 (1023, 248.0 g, 이론치 252.97 g, 98%)을 백색 분말로 수득하였으며, 이는 본질적으로 순수한 것으 로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1023에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00093
(5R)-3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-5-(4- 트리메틸실라닐 -[1,2,3] 트리아졸 -1-일 메 틸)- 옥사졸리딘 -2-온 (1024). 무수 THF (600 mL) 중 (5R)-5-아지도메틸-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-옥사졸리딘-2-온 (1023, 248.0 g, 685.0 mmol)의 용액을 실온에서 트리메틸실릴아세틸렌 (100.9 g, 145.2 mL, 1027.6 mmol, 1.5 당량)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 가온하여 환류시켰다. TLC 및 HPLC/MS가 시클로부가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 조질의, 원하는 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-5-(4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 (1024, 315.1 g, 이론치 315.1 g, 100%)을 갈색 오일로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1024에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00094
Figure 112008001103715-PCT00095
4-메톡시벤질 아지드 1001. 무수 DMF (200 mL) 중 4-메톡시벤질 클로라이드 1000 (51.8 g, 331.0 mmol)의 용액을 25℃에서 고체 소듐 아지드 (21.5 g, 331.0 mmol, 1.0 당량)로 처리하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온에서 H2O (400 mL) 및 에틸 아세테이트 (EtOAc, 400 mL)로 켄칭하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (2 x 200 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 조질 4-메톡시벤질 아지드 (51.2 g, 이론치 53.95 g, 94.9% 수율)를 무색 오일로 수득하였고, 이는 HPLC 및 1H NMR에 의해 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 4-메톡시벤질 아지드 1001에 대 하여:
Figure 112008001103715-PCT00096
C-[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-메틸아민 및 C-[3-(4- 메톡시 -벤질)-3H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-메틸아민 (1003 및 1004). 톨루엔 (188 mL) 중 4-메톡시벤질 아지드 1001 (61.2 g, 375.5 mmol)의 용액을 25℃에서 프로파르길아민 1002 (상업적으로 입수가능, 30.97 g, 38.6 mL, 563.0 mmol, 1.5 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 100 내지 110℃에서 21시간 동안 가온하여 온건하게 환류시켰다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 진공에서 농축하여 과량의 프로파르길아민 및 용매를 제거하였다. 그런 다음, 오일상 잔류물을 30% 에틸 아세테이트 - 헥산 (v/v, 260 mL)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 가온하여 환류시키고, 30분간 환류 하에서 교반한 뒤, 1시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 여과에 의해 담황색 고체를 수집하고, 30% 에틸 아세테이트 - 헥산 (v/v, 2 x 100 mL)으로 세척하고, 밤새 40℃에서 진공 건조시켜 조질의 시클로부가 생성물 (78.8 g, 이론치 81.75 g, 96.4%)을 2종의 위치 이성질체 C-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 및 C-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 (1003 및 1004)의 1.2 대 1 비율 (1H NMR에 의해 측정)의 혼합물로 수득하였다. 조질의 시클로부가 생성물은 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌으며, 2종의 위치 이성질체를 분리하지 않고, 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1003 및 1004에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00097
4-({ tert - 부톡시카르보닐 -[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )- 페닐보론산 및 4-({ tert - 부톡시카르보닐 -[3-(4- 메톡시 -벤질)-3H- [1,2,3]트리아졸-4- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )- 페닐보론산 (1008 및 1009).
방법 A. 1,2-디클로로에탄 (DCE, 280 mL) 중 위치 이성질체인 C-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 및 C-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 (1003 및 1004, 20.0 g, 91.74 mmol)의 용액을 실온에서 4-포르밀페닐보론산 1005 (상업적으로 입수가능, 12.39 g, 82.57 mmol, 0.9 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (NaB(OAc)3H, 29.2 g, 137.6 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 1.5 시간에 걸쳐 3회에 나누어 반응 혼합물에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3.5시간 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 환원적 아미노화 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 그런 다음, 환원적 아미노화 생성물로서 4-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1006 및 1007)의 위치 이성질체 혼합물을 함유하는 잔류물을 테트라히드로푸란 (THF, 100 mL) 및 물 (H2O, 100 mL)로 처리하였다. 생성된 용액을 후속적으로 실온에서 고체 탄산칼륨 (K2CO3, 37.98 g, 275.2 mmol, 3.0 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O, 20.02 g, 91.74 mmol, 1.0 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 N-BOC 보호 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 150 mL) 및 물 (H2O, 100 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (50 mL), 1.5 N HCl 수용액 (2 x 100 mL), H2O (100 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 조질의 위치 이성질체 4-({tert-부톡시카르보닐-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({tert-부톡시카르보닐-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1008 및 1009, 35.98 g, 37.32 g, 96.4%)을 담황색 오일로 수득하였고, 이를 실온, 진공에서 정치하자 고화되었다. 상기 조질물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. 1008 및 1009에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00098
방법 B. 테트라히드로푸란 (THF, 300 mL) 중 위치 이성질체인 C-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 및 C-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메틸아민 (1003 및 1004, 20.06 g, 92.0 mmol)의 용액을 실온에서 4-포르밀페닐보론산 (13.11 g, 87.4 mmol, 0.95 당량)로 처리하고, 생성된 반응 혼 합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드 (NaB(OAc)3H, 29.25 g, 138.0 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 1.5시간에 걸쳐 3회에 나누어 반응 혼합물에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가로 3.5시간 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 환원적 아미노화 반응이 완료되었음을 나타내면, 환원적 아미노화 생성물로서 4-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1006 및 1007)의 위치 이성질체 혼합물을 함유하는 반응 혼합물을 물 (H2O, 200 mL)로 처리하였다. 생성된 수용액을 후속적으로 실온에서 고체 탄산칼륨 (K2CO3, 38.0 g, 276 mmol, 3.0 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (BOC2O, 20.08 g, 92 mmol, 1.0 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 N-BOC 보호 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 150 mL) 및 물 (H2O, 100 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (50 mL), 1.5 N HCl 수용액 (2 x 100 mL), H2O (100 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (100 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 조질의 4-({tert-부톡시카르보닐-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 및 4-({tert-부톡시카르보닐-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1008 및 1009, 38.45 g, 39.50 g, 97.3%)을 담황색 오일로 수득하였고, 이를 실온, 진공에서 정치하자 고화되었다. 상기 조질물은 방법 A에 의해 수득한 물질과 모든 비교 측면에서 본질적으로 동일한 것으로 밝혀졌으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다.
{2'- 플루오로 -4'-[2-옥소-5-(4- 트리메틸실라닐 -[1,2,3] 트리아졸 -1- 일메틸 )-옥사졸리딘-3-일]-비페닐-4- 일메틸 }-[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메틸 ]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( SC -167-63-1). 톨루엔 (3 mL) 중 4-({tert-부톡시카르보닐-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노)-메틸)-페닐보론산 및 4-({tert-부톡시카르보닐-[3-(4-메톡시-벤질)-3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-페닐보론산 (1008 및 1009, 0.40 g, 0.89 mmol)의 조질의 위치 이성질체 혼합물과 N-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드 (1024, 0.37 g, 0.80 mmol, 0.90 당량)의 현탁액을 25℃에서 분말 K2CO3 (0.365 g, 5.31 mol, 3.0 당량), EtOH (1 mL) 및 H2O (1 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 아르곤의 안정된 스트림 하에서 3회 탈기하였다. 후속하여, Pd(PPh3)4 (51 mg, 0.09 mmol, 0.05 당량)를 반응 혼합물에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃에서 아르곤의 안정된 스트림 하에서 다시 3회 탈기한 뒤, 18시간 동안 가온하여 온화하게 환류시켰다. TLC 및 HPLC/MS가 커플링 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, H2O (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)로 처리하였다. 그 후, 두 층을 분리하고, 수층을 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (20 mL), 1.5 N HCl 수용액 (2 x 20 mL), H2O (20 mL), 및 포화 NaCl 수용액 (20 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 실온, 진공에서 오일 잔류물을 정치하여 고화시켜, 조질의 {2'-플루오로-4'-[2-옥소-5-(4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-3-일]-비페닐-4-일메틸}-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (SC -167-63-1)을 위치 이성질체 혼합물로 수득하였다. 상기 조질의 생성물 (0.484 g, 이론치 0.592 g, 82%)을 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. SC -167-63-1에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00099
(5R)-3-[2- 플루오로 -4'-({[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-비페닐-4-일]-5-(4- 트리메틸실라닐 -[1,2,3] 트리아졸 -1- 일메틸 )- 옥사졸리딘 -2-온 히드로클로라이드 ( SC -167-63-2). 디클로로메탄 (CH2Cl2, 10 mL) 중 {2'-플루오로-4'-[2-옥소-5-(4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-3-일]-비페닐-4-일메틸}-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (SC -167-63-1, 0.18 g, 0.24 mmol)의 위치 이성질체 혼합물 용액을 실온에서 1,4-디옥산 중 4 N 염화수소 용액 (0.5 mL, 1.9 mmol, 8.0 당량)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 N-BOC 탈보호 반응이 완료되었음을 나타내면, 용매를 진공에서 제거하였다. 그런 다음, 잔류물을 아세토니트릴 (CH3CN) 중 5% 메탄올 (MeOH) 20 mL 중에 현탁하고, 생성된 슬러리를 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 톨루엔 (2 x 20 mL) 및 아세토니트릴 중 5% 메탄올 (2 x 20 mL)로 세척한 뒤, 진공 건조하여 조질의 (5R)-3-[2-플루오로-4'-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-비페닐-4-일]-5-(4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-옥사졸리딘-2-온 히드로클로라이드 (SC -167-63-2, 0.14 g, 이론치 0.154 g, 수율 90.9%)의 위치 이성질체 혼합물을 회백색 결정으로 수득하였다. 상기 물질은 1H NMR 및 HPLC/MS에 의해 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌고, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. SC -167-63-2에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00100
(5R)-3-[2- 플루오로 -4'-({[1-(4- 메톡시 -벤질)-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메틸 ]-아미노}- 메틸 )-비페닐-4-일]-5-[1,2,3] 트리아졸 -1- 일메틸 - 옥사졸리딘 -2-온. THF 중 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 (TBAF, 1.4 mL, 1.4 mmol, 4.0 당량) 중 3-[2-플루오로-4'-(([1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-비페닐-4-일]-5-(4-트리메틸실라닐-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸)-옥사졸 리딘-2-온 히드로클로라이드 (SC -167-63-2, 0.22 g, 0.343 mmol)의 용액을 실온에서 아세트산 (HOAc, 5.0 mL)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실온에서 H2O (30 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, H2O (2 x 10 mL) 및 20% EtOAc/헥산 (2 x 20 mL)로 세척하고, 진공건조하였다. 조질의, 원하는 (5R)-3-[2-플루오로-4'-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-비페닐-4-일]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-옥사졸리딘-2-온 (SC -167-71, 0.17 g, 이론치 0.195 g, 87%)를 회백색 분말로 수득하였고, 이는 HPLC/MS 및 1H NMR에 의해 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. SC -167-71에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00101
(5R)-3-(2- 플루오로 -4'-{[(1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 일메틸 )-아미노]- 메틸 }-비페닐-4-일)-5-[1,2,3] 트리아졸 -1- 일메틸 - 옥사졸리딘 -2-온 히드로클로라이드 (화합물 2 히드로클로라이드 염). 트리플루오로아세트산 (TFA, 10 mL) 중 (5R)-3-[2-플루오로-4'-({[1-(4-메톡시-벤질)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸]-아미노}-메틸)-비페닐-4-일]-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-옥사졸리딘-2-온 (SC -167-71, 0.30 g, 0.528 mmol)의 조질의 위치 이성질체 혼합물 용액을 65 내지 70℃로 가온하고, 생성된 반응 혼합물을 12시간 동안 65 내지 70℃에서 교반하였다. TLC 및 HPLC/MS가 탈보호 반응이 완료되었음을 나타내면, 용매를 진공에서 제거하였다. 그런 다음, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트 (EtOAc, 10 mL) 및 H2O (15 mL)로 처리한 뒤, 실온에서 포화 탄산나트륨 수용액 (30 mL)으로 처리하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 뒤, 여과에 의해 고체를 수집하고, EtOAc (2 x 20 mL) 및 H2O (2 x 20 mL)로 세척하고, 40 내지 45℃, 진공에서 건조하여 조질의 (5R)-3-(2-플루오로-4'-{[(1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-5-[1,2,3]트리아졸-1-일메틸-옥사졸리딘-2-온 (유리 염기로서의 화합물 2, 0.18 g, 이론치 0.24 g, 75%)를 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 HPLC/MS 및 1H NMR에 의해 1종의 순수한 위치 이성질체인 것으로 밝혀졌다. 유리 염기로서의 화합물 2에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00102
에틸 아세테이트 (EtOAc, 80 mL) 중 화합물 2 유리 염기 (0.18 g, 0.40 mmol) 및 메탄올 (MeOH, 20 mL)의 현탁액을 실온에서 1,4-디옥산 중 4.0 N 염화수소 용액으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 진공에서 추가로 건조한 뒤, 아세토니 트릴 중 10% 메탄올의 혼합물 (20 mL)로 처리하였다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 10% MeOH/아세토니트릴 (2 x 10 mL)로 세척하고, 진공에서 건조하여 화합물 2 히드로클로라이드 염 (0.19 g, 이론치 0.194 g, 수율 98%)을 회백색 결정으로 수득하였다.
필요한 경우, 하기 절차에 따라 조질 화합물 2 히드로클로라이드 염을 아세토니트릴 및 물로부터 재결정화할 수 있다: 아세토니트릴 (150 mL) 중 조질의 화합물 2 히드로클로라이드 염 (2.0 g)의 현탁액을 가온하여 환류시킨 뒤, 혼합물에 증류수 (H2O, 10 mL)를 천천히 가하였다. 그후, 생성된 투명한 황색 내지 연갈색 용액을 10분간 환류 하에서 교반한 뒤, 45 내지 55℃로 냉각시켰다. 그런 다음, 용액을 45 내지 55℃에서 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여액을 천천히 실온으로 냉각시킨 뒤, 얼음조에서 1시간 동안 0 내지 5℃로 추가로 냉각시켰다. 그후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 아세토니트릴 (2 x 50 mL)로 세척하고, 40℃에서 24시간 동안 진공건조하여 재결정화된 화합물 2 히드로클로라이드 염 (1.58 g, 이론치 2.0 g, 회수율 79%)를 회백색 결정으로 수득하였다. 화합물 2 HCl 염에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00103
실시예 3: 화합물 3의 합성
화합물 3은 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1026을 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조하였다.
옥사졸리디논 화합물 1026의 합성
옥사졸리디논 화합물 1010의 합성에 이용한 것과 유사한 하기 반응식에 따라 옥사졸리디논 화합물 1026을 제조하였다.
Figure 112008001103715-PCT00104
(5S)-2,2- 디플루오로 -N-[3-(3- 플루오로 -4- 요오도 - 페닐 )-2-옥소- 옥사졸리딘 -5-일 메 틸]- 아세트아미드 (1026). 메틸렌 클로라이드 (CH2Cl2, 50 mL) 중 (5S)-5-아미노메틸-3-(3-플루오로~4-요오도-페닐)-옥사졸리딘-2-온 (1022, 5.0 g, 14.88 mmol)의 현탁액을 디플루오로아세트산 (2.14 g, 1.41 mL, 22.32 mmol, 1.5 당량) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA 또는 휴니그 염기, 3.85 g, 5.18 mL, 29.76 mmol, 2.0 당량)으로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시킨 후, 0 내지 5℃에서 EDCI (4.30 g, 22.32 mmol, 1.5 당량)로 처리하였다. 후속하여, 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 12시간 동안 실온으로 천천 히 가온하였다. TLC 및 HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 H2O (50 mL) 및 CH2Cl2 (50 mL)로 켄칭하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 H2O (50 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하여 조질의 (5S)-2,2-디플루오로-N-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드 (1026, 5.64 g, 이론치 6.16 g, 91.6%)를 회백색 분말로 수득하였으며, 이는 HPLC/MS 및 1H NMR에 의해 본질적으로 순수한 것으로 밝혀졌으며, 이를 추가의 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다. 1026에 대하여:
Figure 112008001103715-PCT00105
실시예 4: 화합물 4의 합성
화합물 4는 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1027을 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
옥사졸리디논 화합물 1027의 합성
옥사졸리디논 화합물 1027은 옥사졸리디논 화합물 1026에 대해 이용한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있고, 화합물 1022를 디클로로아세트산 또는 디클로로아세트산 무수물과 반응시켜 옥사졸리디논 화합물 1027을 제조한다.
실시예 5: 화합물 5의 합성
화합물 5는 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-4-펜틴 1028을 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
1028의 합성
화합물 1028은 1-히드록시-4-펜틴 (알드리치(Aldrich)로부터 상업적으로 입수가능)으로부터 출발하여, 상기 히드록실 화합물을 그의 메실레이트로 전환하고 (메실 클로라이드, 휴니그 염기, 디클로로메탄), 메실레이트를 아지드로 전환하고 (소듐 아지드, 테트라히드로푸란/디메틸포름아미드), 아지드를 아민으로 환원 (트리페닐포스핀, 테트라히드로푸란)시키는, 표준 화학적 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 6: 화합물 6의 합성
화합물 6은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-3-부틴 (에이비 케미칼즈(AB Chemicals)로부터 상업적으로 입수가능) 1029를 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 7: 화합물 7의 합성
화합물 7은 프로파르길 아민 1002 대신 N-메틸-1-아미노-2-프로핀 (N-메틸-프로파르길 아민으로도 알려져 있음; 알드리치로부터 상업적으로 입수가능) 1030을 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 8: 화합물 8의 합성
화합물 8은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-1-메틸-2-프로핀 (에이비 켐 인크(AB Chem Inc.)로부터 상업적으로 입수가능) 1031을 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 9: 화합물 9의 합성
화합물 9는 4-포르밀페닐보론산 1005 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-페닐아세트알데히드 1032 (상응하는 카르복실산의 환원에 의해 제조할 수 있음)을 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 10: 화합물 10의 합성
화합물 10은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-3-부틴 (에이비 케미칼즈로부터 상업적으로 입수가능) 1029를 사용하고, 4-포르밀페닐보론산 1005 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-페닐아세트알데히드 1032 (상응하는 카르복실산의 환원에 의해 제조할 수 있음)을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 11: 화합물 11의 합성
화합물 11은 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1033 (합성법은 1999년 3월 4일 공개된 제네카 리미티드(Zeneca Limited)의 PCT 출원 공개 공보 WO 99/10342에 기술됨)을 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 12: 화합물 12의 합성
화합물 12는 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1034를 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 옥사졸 리디논 화합물 1034는 3-플루오로페닐아민 1015 대신 3,5-디플루오로페닐아민을 사용하여 옥사졸리디논 1025와 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 13: 화합물 13의 합성
화합물 13은 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1035를 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 옥사졸리디논 화합물 1035는 3-플루오로페닐아민 1015 대신 3,5-디플루오로페닐아민을 사용하여 옥사졸리디논 1026과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 14: 화합물 14의 합성
화합물 14는 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1036을 사용하고, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 옥사졸리디논 화합물 1036은 3-플루오로페닐아민 1015 대신 3,5-디플루오로페닐아민을 사용하여 옥사졸리디논 1027과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
실시예 15: 화합물 15의 합성
화합물 15는 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-4-펜틴 1028을 사용하고, 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1033 (합성법은 1999년 3월 4일 공개된 제네카 리미티드의 PCT 출원 공개 공보 WO 99/10342에 기술됨)을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 16: 화합물 16의 합성
화합물 16은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-3-부틴 (에이비 케미칼즈로부터 상업적으로 입수가능) 1029를 사용하고, 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥 사졸리디논 화합물 1033 (합성법은 1999년 3월 4일 공개된 제네카 리미티드의 PCT 출원 공개 공보 WO 99/10342에 기술됨)을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 17: 화합물 17의 합성
화합물 17은 프로파르길 아민 1002 대신 N-메틸-1-아미노-2-프로핀 (N-메틸-프로파르길 아민으로도 알려져 있음; 알드리치로부터 상업적으로 입수가능) 1030을 사용하고, 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1033 (합성법은 1999년 3월 4일 공개된 제네카 리미티드의 PCT 출원 공개 공보 WO 99/10342에 기술됨)을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 18: 화합물 18의 합성
화합물 18은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-1-메틸-2-프로핀 1031을 사용하고, 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1033 (합성법은 1999년 3월 4일 공개된 제네카 리미티드의 PCT 출원 공개 공보 WO 99/10342에 기술됨)을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 19: 화합물 19의 합성
화합물 19는 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1033 (합성법은 1999년 3월 4일 공개된 제네카 리미티드의 PCT 출원 공개 공보 WO 99/10342에 기술됨)을 사용하고, 4-포르밀페닐보론산 1005 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-페닐아세트알데히드 1032 (상응하는 카르복실산의 환원에 의해 제조할 수 있음)을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 20: 화합물 20의 합성
화합물 20은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-3-부틴 (에이비 케미칼즈로부터 상업적으로 입수가능) 1029를 사용하고, 옥사졸리디논 화합물 1010 대신 옥사졸리디논 화합물 1033 (합성법은 1999년 3월 4일 공개된 제네카 리미티드의 PCT 출원 공개 공보 WO 99/10342에 기술됨)을 사용하고, 4-포르밀페닐보론산 1005 대신 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-페닐아세트알데히드 1032 (상응하는 카르복실산의 환원에 의해 제조할 수 있음)을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 21 내지 30에 있어서, 스즈키 커플링 반응 단계, 즉, 본 발명의 단계 3은 더욱 전형적으로는, 실시예 1 내지 20의 "Q" 및 "Z" 치환기가 서로 바뀐 형태로 수행된다.
실시예 21: 화합물 21의 합성
화합물 21은 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1037을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 알데히드 1038을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 화합물 1037은 2005년 2월 10일 공개된 립-엑스 파마슈티칼즈 인크(Rib-X Pharmaceuticals, Inc.)의 PCT 출원 공개 공보 WO 2005/012271에 기술된 절차를 이용하여 화합물 1010으로부터 제조할 수 있다.
보론산 에스테르 1037의 합성
무수 1,4-디옥산 (130 mL) 중 (5S)-N-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-아세트아미드 1010 (20.0 g, 52,8 mmol, 상기 실시예 1에 기술한 바와 같이 제조)의 현탁액을 실온에서 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (10.2 g, 11.6 mL, 80.0 mmol, 1.5 당량) 및 트리에틸아민 (16.0 g, 22.4 mL, 158.4 mmol, 3.0 당량)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤의 안정된 스트림 하에서 3회 탈기한 뒤, 실온에서 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II) (Pd(dppf)2Cl2, 1.32 g, 1.6 mmol, 0.03 당량)으로 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤의 안정된 증기 하에서 3회 탈기한 뒤, 7시간 동안 가온하여 환류시켰다. HPLC/MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)로 처리하였다. 두 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 50 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (50 mL)으로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 진공에서 농축하였다. 갈색 오일 잔류물을 진공에서 추가로 건조하여 (5S)-N-{3-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸}아세트아미드 1037 (18.8 g, 94%)을 갈색 고체로 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제 없이 후속 반응에 바로 사용하였다. C18H24BFN2O5, HPLC/MS (ESI) m/e 379 (M++H).
화합물 1038의 합성
톨루엔 (1.2 L) 중 2,5-디브로모-피리딘 (22.2 g, 93.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (70.25 ml, 112.4 mmol, 1.2 당량)을 적가하여 처리하였다. 생성된 용액을 약 30분간 -78℃에서 교반하고, DMF (11 ml, 141 mmol, 1.5 당량)를 가하였다. 반응 용액을 천천히 실온으로 가온한 뒤, 밤새 교반하였다. TLC 및 MS가 반응이 완료되었음을 나타내면, 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 10 내지 30% EtOAc/헥산 구배 용출)에 의해 직접 정제하여 5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 (1038, 5.45 g, 수율 31%)를 노르스름한 백색 고체로 수득하였다. 1038에 대하여: C6H4BrNO, LCMS (EI) m/e 187 (M+ + H).
실시예 22: 화합물 22의 합성
화합물 22는 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1039를 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 알데히드 1038을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 화합물 1039는 화합물 1010으로부터 화합물 1037을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 1025로부터 제조할 수 있다.
실시예 23: 화합물 23의 합성
화합물 23은 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1040을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 알데히드 1038을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 화합물 1040은 화합물 1010으로부터 화합물 1037을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 1026으로부터 제조할 수 있다.
실시예 24: 화합물 24의 합성
화합물 24는 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1041을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 알데히드 1038을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다. 화합물 1041은 화합물 1010으로부터 화합물 1037을 제조하기 위한 것과 유사한 절차를 이용하여 화합물 1027로부터 제조할 수 있다.
실시예 25: 화합물 25의 합성
화합물 25는 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-4-펜틴 1028을 사용하고, 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1037을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 알데히드 1038을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 26: 화합물 26의 합성
화합물 26은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-3-부틴 (에이비 케미칼즈로부터 상업적으로 입수가능) 1029를 사용하고, 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1037을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 알데히드 1038을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 27: 화합물 27의 합성
화합물 27은 프로파르길 아민 1002 대신 N-메틸-1-아미노-2-프로핀 (N-메틸-프로파르길 아민으로도 알려짐; 알드리치로부터 상업적으로 입수가능) 1030을 사용 하고, 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1037을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 알데히드 1038을 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 28: 화합물 28의 합성
화합물 28은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-1-메틸-2-프로핀 1031을 사용하고, 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1037을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 알데히드 1042를 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
실시예 29: 화합물 29의 합성
화합물 29는 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1037을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 벤즈알데히드 1042를 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이용하여 제조할 수 있다.
화합물 1042의 합성
피리딜 브로모벤즈알데히드 1042는 2,5-디브로모피리딘을 1-아미노-1-메틸-2-프로핀 1031과 반응시킨 뒤, DIBAL로 환원시켜 제조할 수 있다.
실시예 30: 화합물 30의 합성
화합물 30은 프로파르길 아민 1002 대신 1-아미노-3-부틴 (에이비 케미칼즈로부터 상업적으로 입수가능) 1029를 사용하고, 옥사졸리디논 1010 대신 보론산 에스테르 옥사졸리디논 화합물 1037을 사용하고, 알데히드 화합물 1005 대신 피리딜 브로모 벤즈알데히드 1042를 사용하여, 화합물 1에 대한 것과 유사한 반응식을 이 용하여 제조할 수 있다.
스즈키 커플링 반응을 위한 성분의 전환
실시예 1 내지 30의 상기 화합물들은 스즈키 커플링 성분이 전환되도록 모두 단계 3과 관련하여 "Q" 및 "Z" 치환기가 바뀌어 제조될 수 있다.
인용에 의한 내용포함
정정 증명서, 특허출원서, 과학 논문, 정부 보고서, 웹사이트 및 다른 참고자료를 포함하여, 본 명세서에 인용된 각 특허 문헌의 개시 사항은 본 발명에 있어서 그 전문이 본 명세서에 포함된다.
균등물
본 발명은 그의 요지 또는 본질적인 특성을 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 실시될 수 있다. 따라서, 전술한 실시태양들은 어느 경우에나, 본 명세서에 기술된 발명을 제한하기보다는 예시하는 것으로 여겨져야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 설명이 아니라 첨부된 특허청구범위에 의해 명시되는 것이며, 청구범위의 의미 및 균등 범위 내에 포함되는 모든 변형은 본 발명의 범위에 포함되는 것이다.

Claims (54)

  1. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 결합시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 3); 및
    화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008001103715-PCT00106
    <화학식 II>
    Figure 112008001103715-PCT00107
    <화학식 III>
    Figure 112008001103715-PCT00108
    <화학식 IV>
    Figure 112008001103715-PCT00109
    <화학식 V>
    Figure 112008001103715-PCT00110
    <화학식 VI>
    Figure 112008001103715-PCT00111
    <화학식 VII>
    Figure 112008001103715-PCT00112
    <화학식 VIII>
    Figure 112008001103715-PCT00113
    상기 식에서,
    A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로부터 선택되고;
    B는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 및 피리다지닐로부터 선택되고;
    Het-CH2-R3는
    Figure 112008001103715-PCT00114
    으로부터 선택되고;
    Q는 화학식 -BY2를 갖는 보란이고, 여기서,
    Y는 각각의 경우에 독립적으로 a) -OH, b) -OC1 -6 알킬, c) -OC2 -6 알케닐, d) -OC2-6 알키닐, e) -OC1 -4 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) C1 -6 알킬, g) C2-6 알케닐, h) C2 -6 알키닐, 및 i) C1 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클 (이때, b) 내지 i) 중 어느 것이나 임의로는 하나 이상의 할로겐으로 치환됨)로부터 선택되거나;
    2개의 Y기가 함께 a) -OC(R4)(R4)C(R4)(R4)O- 및 b) -OC(R4)(R4)CH2C(R4)(R4)O- 로부터 선택되는 화학적 잔기를 이루거나; 또는
    Q는 BF3 알칼리 금속염, BF3 암모늄 염, BF3 테트라알킬 암모늄 염, BF3 인산염 또는 9-보라비시클로[3.3.1]노난이고;
    X는 a) -CH2-페닐, b) -SO-페닐, c) -SO2-페닐, d) -CH2-O-페닐, e) -CH2-O-CH2-페닐, f) -CH2-O-R21, g) -Si-(R2I)3 및 h) -P(O)-(W)2 로부터 선택되고,
    W는 각각 독립적으로 C1 -6 알킬 또는 페닐이고; R21은 각각 독립적으로 C1 -6 알 킬이고; a), b), c), d), e) 또는 h)에서 각각의 페닐은 임의로는 하나 이상의 R12로 치환되며,
    R12는 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR22, g) -CN, h) -NO2, i) -NR22R22, j) -C(O)R22, k) -C(O)OR22, l) -OC(O)R22, m) -C(O)NR22R22, n) -NR22C(O)R22, o) -OC(O)NR22R22, p) -NR22C(O)OR22, q) -NR22C(O)NR22R22, r) -C(S)R22, s) -C(S)OR22, t) -OC(S)R22, u) -C(S)NR22R22, v) -NR22C(S)R22, w) -OC(S)NR22R22, x) -NR22C(S)OR22, y) -NR22C(S)NR22R22, z) -C(NR22)R22, aa) -C(NR22)OR22, bb) -OC(NR22)R22, cc) -C(NR22)NR22R22, dd) -NR22C(NR22)R22, ee) -OC(NR22)NR22R22, ff) -NR22C(NR22)OR22, gg) -NR22C(NR22)NR22R22, hh) -S(O)PR22, ii) -SO2NR22R22 및 jj) R22 로부터 선택되고, 여기서 R22는 각각 독립적으로, H 또는 C1 -6 알킬이고;
    Z는 a) I, b) Br, c) Cl, d) R9OSO3- 및 e) N2BF4로부터 선택되고;
    R1은 각각의 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i) -NR4R4, j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m) -C(O)NR4R4, n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR4R4, p) -NR4C(O)OR4, q) -NR4C(O)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) -NR4C(S)OR4, y) -NR4C(S)NR4R4, z) -C(NR4)R4, aa) -C(NR4)OR4, bb) -OC(NR4)R4, cc) -C(NR4)NR4R4, dd) -NR4C(NR4)R4, ee) -OC(NR4)NR4R4, ff) -NR4C(NR4)OR4, gg) -NR4C(NR4)NR4R4, hh) -S(O)PR4, ii) -SO2NR4R4 및 jj) R4로부터 선택되고;
    R2는 각각의 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i) -NR4R4, j) -C(O)R4, k) -C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m) -C(O)NR4R4, n) -NR4C(O)R4, o) -OC(O)NR4R4, p) -NR4C(O)OR4, q) -NR4C(O)NR4R4, r) -C(S)R4, s) -C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u) -C(S)NR4R4, v) -NR4C(S)R4, w) -OC(S)NR4R4, x) -NR4C(S)OR4, y) -NR4C(S)NR4R4, z) -C(NR4)R4, aa) -C(NR4)OR4, bb) -OC(NR4)R4, cc) -C(NR4)NR4R4, dd) -NR4C(NR4)R4, ee) -OC(NR4)NR4R4, ff) -NR4C(NR4)OR4, gg) -NR4C(NR4)NR4R4, hh) -S(O)pR4, ii) -SO2NR4R4 및 jj) R4로부터 선택되고;
    R3은 a) -OR4, b) -NR4R4, c) -C(O)R4, d) -C(O)OR4, e) -OC(O)R4, f) -C(O)NR4R4, g) -NR4C(O)R4, h) -OC(O)NR4R4, i) -NR4C(O)OR4, j) -NR4C(O)NR4R4, k) -C(S)R4, l) -C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n) -C(S)NR4R4, o) -NR4C(S)R4, p) -OC(S)NR4R4, q) -NR4C(S)OR4, r) -NR4C(S)NR4R4, s) -C(NR4)R4, t) -C(NR4)OR4, u) -OC(NR4)R4, v) -C(NR4)NR4R4, w) -NR4C(NR4)R4, x) -OC(NR4)NR4R4, y) -NR4C(NR4)OR4, z) -NR4C(NR4)NR4R4, aa) -S(O)PR4, bb) -SO2NR4R4 및 cc) R4로부터 선택되고;
    R4는 각각의 경우에 독립적으로 a) H; b) -OR6; c) C1 -6 알킬; d) C2 -6 알케닐; e) C2 -6 알키닐; f) C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클; g) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클; h) -C(O)-C1 -6 알킬; i) -C(O)-C2 -6 알케닐; j) -C(O)-C2-6 알키닐; k) -C(O)-[C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클]; l) -C(O)-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클]; m) -C(O)O-C1 -6 알킬; n) -C(O)O-C2-6 알케닐, o) -C(O)O-C2 -6 알키닐, p) -C(O)O-C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클; 및 q) -C(O)O-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클]로부터 선택 되고, 여기서, c) 내지 q) 중 어느 것이나 임의로는 1종 이상의 R5 기로 치환되며;
    R5는 각각의 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) =NR6, h) =N0R6, i) =N-NR6R6, j) -CF3, k) -OR6, l) -CN, m) -NO2, n) -NR6R6, o) -C(O)R6, p) -C(O)OR6, q) -OC(O)R6, r) -C(O)NR6R6, s) -NR6C(O)R6, t) -OC(O)NR6R6, u) -NR6C(O)OR6, v) -NR6C(O)NR6R6, w) -C(S)R6, x) -C(S)OR6, y) -OC(S)R6, z) -C(S)NR6R6, aa) -NR6C(S)R6, bb) -OC(S)NR6R6, cc) -NR6C(S)OR6, dd) -NR6C(S)NR6R6, ee) -C(NR6)R6, ff) -C(NR6)OR6, gg) -OC(NR6)R6, hh) -C(NR6)NR6R6, ii) -NR6C(NR6)R6, jj) -OC(NR6)NR6R6, kk) -NR6C(NR6)OR6, ll) -NR6C(NR6)NR6R6, mm) -S(O)PR6, nn) -SO2NR6R6, oo) -N3, pp) -Si(CH3)3, qq) -O-Si(CH3)3, rr) -Si(C2Hs)2CH3, ss) -O-Si(C2H5)2CH3, 및 tt) R6로부터 선택되고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 a) H, b) -OR8, c) C1 -6 알킬, d) C2 -6 알케닐, e) C2 -6 알키닐, f) C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, g) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, h) -C(O)-C1 -6 알킬, i) -C(O)-C2 -6 알케닐, j) -C(O)- C2-6 알키닐, k) -C(O)-C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, l) -C(O)-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클], m) -C(O)O-C1 -6 알킬, n) -C(O)O-C2 -6 알케닐, o) -C(O)O-C2 -6 알키닐, p) -C(O)O-C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클 및 q) -C(O)O-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클]로부터 선택되고, 여기서, c) 내지 q) 중 어느 것이나 임의로는 하나 이상의 R7 기로 치환되며;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =0, f) =S, g) -NR8, h) =N0R8, i) =N-NR8R8, j) -CF3, k) -OR8, l) -CN, m) -NO2, n) -NR8R8, o) -C(O)R8, p) -C(O)OR8, q) -OC(O)R8, r) -C(O)NR8R8, s) -NR8C(O)R8, t) -OC(O)NR8R8, u) -NR8C(O)OR8, v) -NR8C(O)NR8R8, w) -C(S)R8, x) -C(S)OR8, y) -OC(S)R8, z) -C(S)NR8R8, aa) -NR8C(S)R8, bb) -OC(S)NR8R8, cc) -NR8C(S)OR8, dd) -NR8C(S)NR8R8, ee) -C(NR8)R8, ff) -C(NR8)OR8, gg) -OC(NR8)R8, hh) -C(NR8)NR8R8, ii) -NR8C(NR8)R8, jj) -OC(NR8)NR8R8, kk) -NR8C(NR8)OR8, ll) -NR8C(NR8)NR8R8, mm) -S(O)PR8, nn) -SO2NR8R8, oo) C1 -6 알킬, pp) C2 -6 알케닐, qq) C2 -6 알키닐, rr) C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 ss) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로부터 선택되고, 여기서, oo) 내지 ss) 중 어느 것이나 임의로는 R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -OR8, -SR8, -CN, -NO2, -NR8R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR8R8, -NR8C(O)R8, -OC(O)NR8R8, -NR8C(O)OR8, -NR8C(O)NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -OC(S)R8, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, -NR8C(S)NR8R8, -C(NR8)R8, -C(NR8)OR8, -OC(NR8)R8, -C(NR8)NR8R8, -NR8C(NR8)R8, -OC(NR8)NR8R8, -NR8C(NR8)OR8, -NR8C(NR8)NR8R8, -SO2NR8R8 및 -S(O)pR8로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환되고;
    R8은 각각의 경우에 독립적으로 a) H, b) 아민 보호기, c) C1 -6 알킬, d) C2 -6 알케닐, e) C2 -6 알키닐, f) C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, g) 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, h) -C(O)-C1 -6 알킬, i) -C(O)-C2 -6 알케닐, j) -C(O)-C2 -6 알키닐, k) -C(O)-C3 - I4 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, l) -C(O)-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클], m) -C(O)O-C1 -6 알킬, n) -C(O)O-C2-6 알케닐, o) -C(O)O-C2 -6 알키닐, p) -C(O)O-C3 -14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 q) -C(O)O-[질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 14-원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클]로부터 선택되고, 여기서, c) 내지 q) 중 어느 것이나 임의로는 F, Cl, Br, I, -CF3, -OH, -OC1 -6 알킬, -SH, -SC1 -6 알킬, -CN5 - NO2, -NH2, -NHC1 -6 알킬, -N(C1 -6 알킬)2, -C(O)C1-6 알킬, -C(O)OC1-6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHC1-6 알킬, -C(O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(O)C1-6 알킬, -SO2NH2-, -SO2NHC1 -6 알킬, -SO2N(C1 -6 알킬)2 및 -S(O)pC1-6 알킬로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환되고;
    R9는 a) C1 -6 알킬, b) 페닐, 및 c) 톨루일로부터 선택되고, 여기서, a) 내지 c) 중 어느 것이나 임의로는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 치환되고;
    R10은 H 및 C1 -8 알킬로부터 선택되고;
    R11은 H 및 C1 -8 알킬로부터 선택되고;
    m은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 O, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 각각의 경우에 독립적으로 O, 1 또는 2이고;
    s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    t는 O, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, t가 0인 경우 이외에는, -(CH2)S- 및 -(CH2)t는 임의로는 그의 임의의 탄소 원자 상에서 a) C1 -6 알킬, b) C1 -6 알케닐, c) 페닐, d) 히드록실, e) C1 -6 알콕시, f) F, g) Cl, h) Br, i) I, j) =0, 및 k) 벤질로부터 선택되는 하나 이상의 잔기로 치환된다.
  2. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜 화학식 VI의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 결합시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 4); 및
    화학식 I의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 5)
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008001103715-PCT00115
    <화학식 II>
    Figure 112008001103715-PCT00116
    <화학식 III>
    Figure 112008001103715-PCT00117
    <화학식 IV>
    Figure 112008001103715-PCT00118
    <화학식 V>
    Figure 112008001103715-PCT00119
    <화학식 VI>
    Figure 112008001103715-PCT00120
    <화학식 VII>
    Figure 112008001103715-PCT00121
    <화학식 VIII>
    Figure 112008001103715-PCT00122
    상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, X, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계(단계 4)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008001103715-PCT00123
    <화학식 VIII>
    Figure 112008001103715-PCT00124
    상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, X, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 4); 및
    화학식 I의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 5)
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008001103715-PCT00125
    <화학식 VIII>
    Figure 112008001103715-PCT00126
    상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, B가 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, m이 0, 1 또는 2이고, n이 0, 1 또는 2인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A가 페닐 및 피리딜로부터 선택되고, B가 페닐이고, m이 0이고, n이 0, 1 또는 2인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 트리아졸, 테트라졸, 옥사졸 및 이속사졸로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 a) 파라-메톡시벤질, b) 파라-톨루엔술포닐, c) 트리메틸실릴 및 d) 디페닐포스포릴로부터 선택되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X가 파라-메톡시벤질인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1의 용매가 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디옥산 및 테트라히드로푸란으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1이 약 60℃ 내지 약 130℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  12. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 1이 약 25℃의 온도에서 구리 촉매의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Het-CH2-R3가
    Figure 112008001103715-PCT00127
    인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Het-CH2-R3가 하기 화합물로부터 선택되는 것인 방법.
    Figure 112008001103715-PCT00128
    Figure 112008001103715-PCT00129
  15. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2의 환원제가 붕소 환원제, 또는 팔라듐 촉매와 수소의 조합인 방법.
  16. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2의 용매가 a) 메탄올, b) 에탄올, c) 프로판올, d) 이소프로판올, e) 부탄올, f) 이소부탄올, g) 2차 부탄올, h) 3차 부탄올, i) 디클로로메탄, j) 1,1-디클로로에탄, k) 테트라히드로푸란, l) 디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  17. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3의 염기가 알칼리 금속 히드록시드, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 플루오라이드, 트리알킬 아민 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 단계 3에서 화학식 VI의 화합물의 당량에 대한 염기의 당량 비가 약 3:1인 방법.
  19. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3의 팔라듐 촉매가 리간드 배위 팔라듐(0) 촉매인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 단계 3에서 화학식 VI의 화합물의 당량에 대한 리간드 배위 팔라듐(0)의 당량 비가 약 1:20인 방법.
  21. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3의 용매가 수성 용매를 포함하는 것인 방법.
  22. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3이 약 20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 4의 산이 트리플루오로아세트산인 방법.
  24. 제2항 및 제4항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 5의 산이 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 2,5-디히드록시벤조산, 2,3,4,5-테트라히드록시헥산-1,6-디카르복실산, 글루탐산, 글리콜산, 벤젠술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 염산, 글루콘산, 말레산, 말산, 말론산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,2-디술폰산, 옥살산, 인산, 시트르산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  25. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화학식 IV의 화합물과 화학식 Va의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜 화학식 VIa의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화학식 VIa의 화합물과 화학식 VIIa의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 결합시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 3); 및
    화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008001103715-PCT00130
    <화학식 II>
    Figure 112008001103715-PCT00131
    <화학식 III>
    Figure 112008001103715-PCT00132
    <화학식 IV>
    Figure 112008001103715-PCT00133
    <화학식 Va>
    Figure 112008001103715-PCT00134
    <화학식 VIa>
    Figure 112008001103715-PCT00135
    <화학식 VIIa>
    Figure 112008001103715-PCT00136
    <화학식 VIII>
    Figure 112008001103715-PCT00137
    상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  26. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화학식 IV의 화합물과 화학식 Va의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜 화학식 VIa의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화학식 VIa의 화합물과 화학식 VIIa의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 결합시켜 화학식 VIII의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 4); 및
    화학식 I의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 5)
    를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008001103715-PCT00138
    <화학식 II>
    Figure 112008001103715-PCT00139
    <화학식 III>
    Figure 112008001103715-PCT00140
    <화학식 IV>
    Figure 112008001103715-PCT00141
    <화학식 Va>
    Figure 112008001103715-PCT00142
    <화학식 VIa>
    Figure 112008001103715-PCT00143
    <화학식 VIIa>
    Figure 112008001103715-PCT00144
    <화학식 VIII>
    Figure 112008001103715-PCT00145
    상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  27. 화학식 VIII의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 I의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 4)를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008001103715-PCT00146
    <화학식 VIII>
    Figure 112008001103715-PCT00147
    상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  28. 제27항에 있어서, 화학식 I의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  29. 화학식 IIb의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 IVb의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화학식 IVb의 화합물과 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜 화학식 VIb의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화학식 VIb의 화합물과 보호기 시약을 용매 중에서 염기의 존재하에 결합시켜 보호된 화학식 VIbP의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 2-1);
    화학식 VIbP의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 VIIIbP의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화학식 VIIIbP의 화합물을 용매 중에서 탈보호시켜 화학식 VIIIb의 화합물 또는 그의 염을 형성시키는 단계 (단계 3-1); 및
    화학식 VIIIb의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 Ib의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ib>
    Figure 112008001103715-PCT00148
    <화학식 IIb>
    Figure 112008001103715-PCT00149
    <화학식 III>
    Figure 112008001103715-PCT00150
    <화학식 IVb>
    Figure 112008001103715-PCT00151
    <화학식 V>
    Figure 112008001103715-PCT00152
    <화학식 VIb>
    Figure 112008001103715-PCT00153
    <화학식 VIbP>
    Figure 112008001103715-PCT00154
    <화학식 VII>
    Figure 112008001103715-PCT00155
    <화학식 VIIIbP>
    Figure 112008001103715-PCT00156
    <화학식 VIIIb>
    Figure 112008001103715-PCT00157
    상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t 는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  30. 제29항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 화학식 VIaP의 화합물의 -N-보호기가 a) N-벤질, b) N-t-부틸디메틸실릴, c) N-부틸디페닐실릴, d) N-t-부틸옥시카르보닐, e) N-p-메톡시벤질, f) N-메톡시메틸, g) N-토실, h) N-트리플루오로아세틸, i) N-트리메틸실릴, j) N-플루오레닐-메틸옥시카르보닐, k) N-2-트리메틸실릴-에톡시카르보닐, l) N-1-메틸-1-(4-비페닐일)에톡시카르보닐, m) N-알릴옥시카르보닐, 및 n) N-벤질옥시카르보닐로부터 선택되도록, 단계 2-1의 보호기 시약이 선택되는 것인 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 2-1의 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 플루오르화칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3-1의 산이 아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 시트르산, 2,5-디히드록시벤조산, 2,3,4,5-테트라히드록시헥산-1,6-디카르복실산, 글루탐산, 글리콜산, 벤젠술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 에탄 술폰산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 염산, 글루콘산, 말레산, 말산, 말론산, 나프탈렌-1-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,2-디술폰산, 옥살산, 인산, 시트르산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 3-1의 용매가 a) 메탄올, b) 에탄올, c) 프로판올, d) 이소프로판올, e) 부탄올, f) 이소부탄올, g) 2차 부탄올, h) 3차 부탄올, i) 벤젠, j) 톨루엔, k) 테트라히드로푸란, l) 디메틸형태아미드, m) 1,2-디에틸 에테르, n) 디메톡시에탄, o) 디이소프로필 에테르, p) 메틸 3차 부틸 에테르, q) 메톡시메틸 에테르, r) 2-메톡시에틸 에테르, s) 1,4-디옥산, t) 1,3-디옥솔란, u) 에틸 아세테이트, v) 디클로로메탄, w) 1,1-디클로로에탄 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 방법.
  35. 화학식 IIb의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 IVb의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화학식 IVb의 화합물과 화학식 V의 화합물을 용매 중에서 환원제의 존재하에 결합시켜 화학식 VIb의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화학식 VIb의 화합물과 보호기 시약을 용매 중에서 염기의 존재하에 결합시켜 보호된 화학식 VIbP의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 2-1);
    화학식 VIbP의 화합물과 화학식 VIIa의 화합물을 용매 중에서 염기 및 팔라 듐 촉매의 존재하에 결합시켜 화학식 VIIIbP의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화학식 VIIIbP의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 탈보호시켜 화학식 VIIIb의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 3-1); 및
    화학식 VIIIb의 화합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화학식 Ib의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ib>
    Figure 112008001103715-PCT00158
    <화학식 IIb>
    Figure 112008001103715-PCT00159
    <화학식 III>
    Figure 112008001103715-PCT00160
    <화학식 IVb>
    Figure 112008001103715-PCT00161
    <화학식 V>
    Figure 112008001103715-PCT00162
    <화학식 VIb>
    Figure 112008001103715-PCT00163
    <화학식 VIbP>
    Figure 112008001103715-PCT00164
    <화학식 VIIa>
    Figure 112008001103715-PCT00165
    <화학식 VIIIbP>
    Figure 112008001103715-PCT00166
    <화학식 VIIIb>
    Figure 112008001103715-PCT00167
    상기 식에서, A, B, Het-CH2-R3, Q, Z, R1, R2, R3, R10, R11, m, n, p, s 및 t는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  36. 제35항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계(단계5)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  37. 화합물 (1002)와 화합물 (1001)을 톨루엔 중 약 100℃에서 결합시켜, 화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물과 화합물 (1005)를 THF 및 DCE로부터 선택되는 용매 중에서 붕소 환원제의 존재 하에 결합시켜, 화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물과 디-tert부틸 카르보네이트를 용매 중에서 염기의 존재 하에 결합시켜, 보호된 화합물 (1008)과 화합물 (1009)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2-1);
    화합물 (1008)과 화합물(1009)의 혼합물과 화합물 (1010)을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜, 화합물 (1011)과 화합물 (1012)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화합물 (1011)과 화합물 (1012)의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재 하에 탈보호시켜 화합물 (1013)과 화합물 (1014) 또는 이들의 염의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3-1); 및
    화합물 (1013)과 화합물 (1014) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화합물 (1)을 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화합물 (1)의 제조 방법.
    <화합물 1>
    Figure 112008001103715-PCT00168
    <화합물 1002>
    Figure 112008001103715-PCT00169
    <화합물 1001>
    Figure 112008001103715-PCT00170
    <화합물 1003>
    Figure 112008001103715-PCT00171
    <화합물 1004>
    Figure 112008001103715-PCT00172
    <화합물 1005>
    Figure 112008001103715-PCT00173
    <화합물 1006>
    Figure 112008001103715-PCT00174
    <화합물 1007>
    Figure 112008001103715-PCT00175
    <화합물 1008>
    Figure 112008001103715-PCT00176
    <화합물 1009>
    Figure 112008001103715-PCT00177
    <화합물 1010>
    Figure 112008001103715-PCT00178
    <화합물 1011>
    Figure 112008001103715-PCT00179
    <화합물 1012>
    Figure 112008001103715-PCT00180
    <화합물 1013>
    Figure 112008001103715-PCT00181
    <화합물 1014>
    Figure 112008001103715-PCT00182
  38. 화합물 (1013) 및 화합물 (1014) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화합물 (1)을 형성시키는 단계 (단계 4)를 포함하는, 화합물 (1)의 제조 방법.
    <화합물 1>
    Figure 112008001103715-PCT00183
    <화합물 1013>
    Figure 112008001103715-PCT00184
    <화합물 1014>
    Figure 112008001103715-PCT00185
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 화합물 (1)을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  40. 화합물 (1002)와 화합물 (1001)을 톨루엔 중 약 100℃에서 결합시켜, 화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물과 화합물 (1005)를 THF 및 DCE로부 터 선택되는 용매 중에서 붕소 환원제의 존재 하에 결합시켜, 화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물과 디-tert부틸 카르보네이트를 용매 중에서 염기의 존재 하에 결합시켜, 보호된 화합물 (1008)과 화합물 (1009)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2-1);
    화합물 (1008)과 화합물 (1009)의 혼합물과 화합물 (1025)를 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜, 화합물 (2-i-P)와 화합물 (2-ii-P)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화합물 (2-i-P)와 화합물 (2-ii-P)의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재 하에 탈보호시켜 화합물 (2-i)와 화합물 (2-ii) 또는 이들의 염의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3-1); 및
    화합물 (2-i)와 화합물 (2-ii) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화합물 (2)를 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화합물 (2)의 제조 방법.
    <화합물 2>
    Figure 112008001103715-PCT00186
    <화합물 1002>
    Figure 112008001103715-PCT00187
    <화합물 1001>
    Figure 112008001103715-PCT00188
    <화합물 1003>
    Figure 112008001103715-PCT00189
    <화합물 1004>
    Figure 112008001103715-PCT00190
    <화합물 1005>
    Figure 112008001103715-PCT00191
    <화합물 1006>
    Figure 112008001103715-PCT00192
    <화합물 1007>
    Figure 112008001103715-PCT00193
    <화합물 1008>
    Figure 112008001103715-PCT00194
    <화합물 1009>
    Figure 112008001103715-PCT00195
    <화합물 1025>
    Figure 112008001103715-PCT00196
    <화합물 2-i-P>
    Figure 112008001103715-PCT00197
    <화합물 2-ii-P>
    Figure 112008001103715-PCT00198
    <화합물 2-i>
    Figure 112008001103715-PCT00199
    <화합물 2-ii>
    Figure 112008001103715-PCT00200
  41. 화합물 (2-i)와 화합물 (2-ii) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화합물 (2)를 형성시키는 단계 (단계 4)를 포함하는, 화합물 (2)의 제조 방법.
    <화합물 2>
    Figure 112008001103715-PCT00201
    <화합물 2-i>
    Figure 112008001103715-PCT00202
    <화합물 2-ii>
    Figure 112008001103715-PCT00203
  42. 제40항 또는 제41항에 있어서, 화합물 (2)를 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  43. 화합물 (1002)와 화합물 (1001)을 톨루엔 중 약 100℃에서 결합시켜, 화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물과 화합물 (1005)를 THF 및 DCE로부터 선택되는 용매 중에서 붕소 환원제의 존재 하에 결합시켜, 화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물과 디-tert부틸 카르보네이트를 용매 중에서 염기의 존재 하에 결합시켜, 보호된 화합물 (1008)과 화합물 (1009)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2-1);
    화합물 (1008) 및 화합물 (1009)의 혼합물과 화합물 (1026)을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜, 화합물 (3-i-P) 및 (3-ii-P)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화합물 (3-i-P) 및 (3-ii-P)의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재 하에 탈보호시켜 화합물 (3-i) 및 (3-ii) 또는 이들의 염의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3-1); 및
    화합물 (3-i) 및 (3-ii) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화합물 (3)을 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화합물 (3)의 제조 방법.
    <화합물 3>
    Figure 112008001103715-PCT00204
    <화합물 1002>
    Figure 112008001103715-PCT00205
    <화합물 1001>
    Figure 112008001103715-PCT00206
    <화합물 1003>
    Figure 112008001103715-PCT00207
    <화합물 1004>
    Figure 112008001103715-PCT00208
    <화합물 1005>
    Figure 112008001103715-PCT00209
    <화합물 1006>
    Figure 112008001103715-PCT00210
    <화합물 1007>
    Figure 112008001103715-PCT00211
    <화합물 1008>
    Figure 112008001103715-PCT00212
    <화합물 1009>
    Figure 112008001103715-PCT00213
    <화합물 1026>
    Figure 112008001103715-PCT00214
    <화합물 3-i-P>
    Figure 112008001103715-PCT00215
    <화합물 3-ii-P>
    Figure 112008001103715-PCT00216
    <화합물 3-i>
    Figure 112008001103715-PCT00217
    <화합물 3-ii>
    Figure 112008001103715-PCT00218
  44. 화합물 (3-i) 및 (3-ii)의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화합물 (3)을 형성시키는 단계 (단계 4)를 포함하는, 화합물 (3)의 제조 방법.
    <화합물 3>
    Figure 112008001103715-PCT00219
    <화합물 3-i>
    Figure 112008001103715-PCT00220
    <화합물 3-ii>
    Figure 112008001103715-PCT00221
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 화합물 (3)을 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  46. 화합물 (1002)와 화합물 (1001)을 톨루엔 중 약 100℃에서 결합시켜, 화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물과 화합물 (1005)를 THF 및 DCE로부터 선택되는 용매 중에서 붕소 환원제의 존재 하에 결합시켜, 화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물과 디-tert부틸 카르보네이트를 용매 중에서 염기의 존재 하에 결합시켜, 보호된 화합물 (1008)과 화합물 (1009)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2-1);
    화합물 (1008) 및 (1009)의 혼합물과 화합물 (1027)을 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜, 화합물 (4-i-P) 및 (4-ii-P)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화합물 (4-i-P) 및 (4-ii-P)의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재 하에 탈보호시켜 화합물 (4-i) 및 (4-ii) 또는 이들의 염의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3-1); 및
    화합물 (4-i) 및 (4-ii) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화합물 (4)를 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화합물 (4)의 제조 방법.
    <화합물 4>
    Figure 112008001103715-PCT00222
    <화합물 1002>
    Figure 112008001103715-PCT00223
    <화합물 1001>
    Figure 112008001103715-PCT00224
    <화합물 1003>
    Figure 112008001103715-PCT00225
    <화합물 1004>
    Figure 112008001103715-PCT00226
    <화합물 1005>
    Figure 112008001103715-PCT00227
    <화합물 1006>
    Figure 112008001103715-PCT00228
    <화합물 1007>
    Figure 112008001103715-PCT00229
    <화합물 1008>
    Figure 112008001103715-PCT00230
    <화합물 1009>
    Figure 112008001103715-PCT00231
    <화합물 1027>
    Figure 112008001103715-PCT00232
    <화합물 4-i-P>
    Figure 112008001103715-PCT00233
    <화합물 4-ii-P>
    Figure 112008001103715-PCT00234
    <화합물 4-i>
    Figure 112008001103715-PCT00235
    <화합물 4-ii>
    Figure 112008001103715-PCT00236
  47. 화합물 (4-i) 및 (4-ii) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화합물 (4)를 형성시키는 단계 (단계 4)를 포함하는, 화합물 (4)의 제조 방법.
    <화합물 4>
    Figure 112008001103715-PCT00237
    <화합물 4-i>
    Figure 112008001103715-PCT00238
    <화합물 4-ii>
    Figure 112008001103715-PCT00239
  48. 제46항 또는 제47항에 있어서, 화합물 (4)를 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  49. 화합물 (1002)와 화합물 (1001)을 톨루엔 중 약 100℃에서 결합시켜 화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 1);
    화합물 (1003)과 화합물 (1004)의 혼합물과 화합물 (1005)를 THF 및 DCE로부 터 선택되는 용매 중에서 붕소 환원제의 존재 하에 결합시켜, 화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2);
    화합물 (1006)과 화합물 (1007)의 혼합물과 디-tert부틸 카르보네이트를 용매 중에서 염기의 존재 하에 결합시켜, 보호된 화합물 (1008)과 화합물 (1009)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 2-1);
    화합물 (1008)과 화합물(1009)의 혼합물과 화합물 (1024-i) 또는 화합물 (1024-ii)를 용매 중에서 염기 및 팔라듐 촉매의 존재하에 결합시켜, 화합물 (2-ia-P) 또는 (2-ib-P)와, (2-iia-P) 또는 (2-iib-P)의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3);
    화합물 (2-ia-P) 또는 (2-ib-P)와, (2-iia-P) 또는 (2-iib-P)의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재 하에 탈보호시켜, 화합물 (2-ia) 또는 (2-ib)와, (2-iia) 또는 (2-iib) 또는 이들의 염의 혼합물을 형성시키는 단계 (단계 3-1); 및
    화합물 (2-ia) 또는 (2-ib)와, (2-iia) 또는 (2-iib) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후, 중화제를 가하여 화합물 (2)를 형성시키는 단계 (단계 4)
    를 포함하는, 화합물 (2)의 제조 방법.
    <화합물 2>
    Figure 112008001103715-PCT00240
    <화합물 1002>
    Figure 112008001103715-PCT00241
    <화합물 1001>
    Figure 112008001103715-PCT00242
    <화합물 1003>
    Figure 112008001103715-PCT00243
    <화합물 1004>
    Figure 112008001103715-PCT00244
    <화합물 1005>
    Figure 112008001103715-PCT00245
    <화합물 1006>
    Figure 112008001103715-PCT00246
    <화합물 1007>
    Figure 112008001103715-PCT00247
    <화합물 1008>
    Figure 112008001103715-PCT00248
    <화합물 1009>
    Figure 112008001103715-PCT00249
    <화합물 1024-i>
    Figure 112008001103715-PCT00250
    <화합물 1024-ii>
    Figure 112008001103715-PCT00251
    <화합물 2-ia-P>
    Figure 112008001103715-PCT00252
    <화합물 2-ib-P>
    Figure 112008001103715-PCT00253
    <화합물 2-iia-P>
    Figure 112008001103715-PCT00254
    <화합물 2-iib-P>
    Figure 112008001103715-PCT00255
    <화합물 2-ia>
    Figure 112008001103715-PCT00256
    <화합물 2-ib>
    Figure 112008001103715-PCT00257
    <화합물 2-iia>
    Figure 112008001103715-PCT00258
    <화합물 2-iib>
    Figure 112008001103715-PCT00259
    상기 식에서, R20은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 -0-(C1-C6 알킬)이다.
  50. 화합물 (2-ia) 또는 (2-ib)와, (2-iia) 또는 (2-iib) 또는 이들의 염의 혼합물을 용매 중에서 산의 존재하에 가열한 후 중화제를 가하여 화합물 (2)를 형성시키는 단계 (단계 4)를 포함하는, 화합물 (2)의 제조 방법.
    <화합물 2>
    Figure 112008001103715-PCT00260
    <화합물 2-ia>
    Figure 112008001103715-PCT00261
    <화합물 2-ib>
    Figure 112008001103715-PCT00262
    <화합물 2-iia>
    Figure 112008001103715-PCT00263
    <화합물 2-iib>
    Figure 112008001103715-PCT00264
    상기 식에서, R20은 C1-C6 알킬 또는 -0-(C1-C6 알킬)이다.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 화합물 (2)를 산과 결합시켜 그의 염을 형성시키는 단계(단계 5)를 추가로 포함하는 것인 방법.
  52. 하기 구조식에 상응하는 화합물 또는 그의 제약상 허용 가능한 염.
    Figure 112008001103715-PCT00265
    또는
    Figure 112008001103715-PCT00266
    상기 식에서, R20은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 -0-(C1-C6 알킬)이다.
  53. 제49항, 제50항, 제51항 및 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R20이 메틸인 것인 방법 또는 화합물.
  54. 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물을 용매 중에서, 임의로는 구리 촉매의 존재 하에 결합시켜 화학식 IV의 화합물을 형성시키는 단계 (단계 1)를 포함하는, 화학식 IV의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112008001103715-PCT00267
    <화학식 II>
    Figure 112008001103715-PCT00268
    <화학식 III>
    Figure 112008001103715-PCT00269
    상기 식에서, X, R11 및 s는 제1항에서 정의한 바와 같다.
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