JP5558385B2 - ビアリールオキサゾリジノンの合成方法 - Google Patents

Description

［関連出願］
本出願は、米国特許出願番号１０／８５９，４７６（２００４年６月２日出願）の一部継続出願であり、米国特許出願番号６０／４９０，８５５（２００３年７月２９日出願）、６０／５２９，７３１（２００３年１２月１５日出願）、６０／５３０，３７１（２００３年１２月１７日出願）、６０／５３１，５８４（２００３年１２月１９日出願）および６０／５７６，１６３（２００４年６月２日出願）の優先権を主張する（これら出願は参照により本明細書中に組み込む）。

［発明の分野］
本発明は、一般に、抗感染症剤、抗増殖剤、抗炎症剤および運動促進剤の合成方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、治療剤として有用な、ビアリールオキサゾリジノン化合物を合成する方法に関する。

［背景技術］
1920年代のペニシリンの発見および1940年代のストレプトマイシンの発見以来、抗生物質薬剤として用いる多くの新規な化合物が発見、あるいは特に設計されている。かつて、このような治療薬の使用によって、感染性疾患を完全に制御または撲滅できると信じられていた。しかし、このような信仰は、現在有効な治療薬に対する耐性細胞株または耐性微生物が進化し続けているという事実により揺らいでいる。事実、臨床用途に開発されたほとんどすべての抗生物質製剤が、最終的には耐性菌の発生という問題に直面する。たとえば、メチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性連鎖球菌およびバンコマイシン耐性腸球菌などのグラム陽性菌の耐性株が進化しており、このような耐性菌に感染した患者に重篤であり、命にすら関わる結果を引き起こす可能性がある。マクロライド（系）抗生物質、すなわち14〜16員ラクトン環ベースの抗生物質に耐性のある細菌が出現している。また、インフルエンザ菌およびカタラリス菌などのグラム陰性菌の耐性菌もまた同定されている。たとえば、F.D. Lowry、「Antimicrobial resistance： The Example of Staphylococcus aureus」、J. Clin. Invest.、111巻、9号、1265-1273頁(2003)；ならびにGold、H.S. およびMoellering、R.C.、Jr.、「Antimicrobial-Drug Resistance」、N. Engl. J. Med.、335巻、1445-53頁(1996)を参照のこと。

ガン化学療法に用いられる抗増殖薬も耐性に直面しているので、耐性という問題は抗感染症薬の領域に限定されるものではない。したがって、耐性菌およびガン細胞の耐性株の両方に対して有効である新規な抗感染症薬および抗増殖薬を開発する必要がある。

抗生物質の分野では、抗生物質耐性の増加に関する問題にもかかわらず、リネゾリドとして公知である商品名Zyvox（登録商標）（化合物Aを参照）として市販されているオキサゾリジノン環含有抗生物質、N-[[(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチルアセトアミドの2000年の米国における認可以来、新たな主要なクラスの抗生物質は臨床用途に対して開発されていない。R.C. Moellering、Jr.、「Linezolid： The First Oxazolidinone Antimicrobial」、Annals of Internal Medicine、Vol. 138, No. 2、pp. 135-142(2003)を参照。

リネゾリドは、グラム陽性菌に対して活性な抗菌剤として用いるために認可された。しかし、微生物のリネゾリド耐性株はすでに報告されている。Tsiodrasら、Lancet、2001、358、207；Gonzalesら、Lancet、2001、357、1179；Zurenkoら、Proceedings Of The 39th Annual Interscience Conference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICAAC)；San Francisco、CA、USA、(September 26-29、1999)を参照。リネゾリドは臨床上有効であり、商業的にも重要な抗菌剤であるので、研究者らは、他の有効なリネゾリド誘導体を開発するために研究している。

それにもかかわらず、新規な抗感染症薬および抗増殖薬に対する必要性が継続して存在する。さらに、多くの抗感染症薬および抗増殖薬は、抗炎症薬として、および運動促進薬としても有用性があるので、抗炎症薬および運動促進薬として有用な新規な化合物並びにそのような化合物の製造方法に対する必要性も継続して存在する。

［発明の要旨］
本発明は式：

で示されるビアリールオキサゾリジノン化合物の製造方法を提供し、この方法は式（Ｉ）：

の化合物を式（ＩＩ）：

の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合することを含み、式中、Het-CH₂-R³は以下：

からなる群から選択され、AおよびBは、独立して、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、Ｑは式−ＢＹ^２またはＢＦ_３アルカリ金属塩を有するボランであり、Ｚは電気陰性置換基（例えば、ハロゲンまたはスルホネート）であり、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｙ、ｍおよびｎは以下の定義に従う。

別のアプローチにおいて、本発明の方法は式（ＩＩＩ）：

の化合物を式（ＩＶ）：

の化合物と、溶媒中、塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含み、ここで、Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ、Ｚ、ｍおよびｎは上記定義に従う。

本発明の方法は広範な官能基に対して寛容であるので、多様な置換アリール部分を使用することができる。さらに、別法により、ボラン（すなわち、Ｑ）および電気陰性置換基（すなわち、Ｚ）をいずれかのアリール基に存在させることができ、これにより合成における柔軟性が提供される。本発明の方法は、一般に、所望のビアリールオキサゾリジノン化合物を全体プロセスの最後または最終工程付近で提供すので、ビアリール系またはその置換基のさらなる合成操作は通常は必要とされない。

以下および他の局面、ならびに本発明の態様は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲により、より充分に理解することができる。

［発明の詳細な説明］
本発明は、抗増殖剤および／または抗感染症剤として用いることができるビアリールオキサゾリジノン化合物の製造方法に関する。この化合物は、たとえば、抗ガン剤、抗微生物剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤および／または抗ウィルス剤として、限定されることなく用いることができる。さらに、本発明の方法により製造される化合物は、慢性炎症性気道疾患の治療用等の抗炎症剤として、および／または逆流性食道炎、胃不全麻痺（糖尿病および外科手術後）、過敏性腸症候群および便秘のような胃腸運動性障害の治療用等の運動促進剤として、限定されることなく使用され得る。

本発明の方法により合成される化合物は、本発明の化合物１種以上を有効量で哺乳動物に投与して特定の障害の症状を改善することにより、哺乳動物の障害を治療するために使用することができる。このような障害は、皮膚感染、院内肺炎、ウィルス感染後肺炎（post-viral pneumonia）、腹部感染、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室短絡感染、血管アクセス感染、髄膜炎、外科的予防、腹膜感染、骨感染症、関節感染、メチシリン耐性ブドウ球菌感染、バンコマイシン耐性腸球菌感染、リネゾリド耐性生物感染および結核からなる群から選択することができる。

１．定義
本明細書で用いる用語「置換（された）」は、指定された原子上の水素のいずれか１つ以上が、指定された原子の通常の原子価を超えず、かつ置換が安定な化合物をもたらすという条件で、所定の基から選択された基で置換されることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝O）である場合、原子上の２つの水素が置換される。芳香族部分上には、ケト置換基は存在しない。本明細書で用いる環二重結合は、２つの隣接する環原子間に形成される二重結合である（たとえば、C＝C、C＝NまたはN＝N）。

本発明は、本発明化合物中に存在する原子のすべての同位体を含むことを意図する。同位体には、同じ原子番号であるが質量数の異なる原子が含まれる。一般例として、水素の同位体としてトリチウムおよびジュウテリウム、ならびに炭素の同位体としてC-13およびC-14を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中に記載する化合物は不斉中心を有してもよい。非対称に置換されている元素を含む本発明の化合物は、光学活性な形態、またはラセミ形態で単離することができる。光学活性な形態を製造する方法は当該分野において周知であり、例えば、ラセミ体の分割または光学活性な出発物質での合成による。多数の幾何異性体のオレフィン（C=N二重結合）等も本明細書中に記載の化合物中に存在するかもしれず、このような安定な異性体の全てが本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体を記載するが、これらは異性体の混合物として単離するか、または分離した異性体として単離することができる。具体的な立体化学または異性体形を特記しない限り、全てのキラル異性体、ジアステレオマー異性体、ラセミ異性体、および幾何異性体の形態の構造が意図されるものである。示した化合物または記載の化合物の全互変体もまた、本発明の化合物の一部であるとみなす。

化合物のいずれかの構成部分または式に、１個より多い可変基（たとえば、R¹）が存在する場合、各存在の定義は他の存在すべてについての定義から独立している。したがって、たとえば、１つの基が０〜２個のＲ^１部分で置換されていると示される場合、その基は最大２個のＲ^１部分で置換されていてもよく、Ｒ^１はそれぞれ独立してＲ^１の定義から選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。

置換基への結合が環中の２個の原子をつなぐ結合を横切って示されている場合、そのような置換基は環中の原子のいずれに結合していてもよい。置換基がどのような元素を介して所定の式の化合物の残りの部分に結合しているかを示さずに記載されている場合、この置換基はその置換基中のいずれの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、このような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。

本発明の化合物が窒素を含んでいる場合、酸化剤（たとえば、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）および／または過酸化水素）で処理することによって、これらをN-オキシドに変換し、他の本発明化合物を得ることができる。したがって、本明細書中に記載する、および特許請求の範囲の窒素含有化合物は全て、価数および構造上許容される場合には、記載の化合物およびそのN-オキシド誘導体（N→OまたはN⁺-O^-と示してもよい）を含むとみなされる。さらに、他の場合、本発明の化合物中の窒素をN-ヒドロキシルまたはN-アルコキシル化合物に変換することができる。例えば、N-ヒドロキシル化合物は親化合物アミンをm-CPBAのような酸化剤により酸化させることにより製造することができる。また、記載の窒素含有化合物および特許請求の範囲に記載の化合物は全て、その価数および構造上許容される場合には、記載の化合物およびそのN-ヒドロキシ（すなわち、N-OH）およびN-アルコキシ（すなわち、N-OR、式中、Ｒは置換または非置換のＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、Ｃ_３−１４炭素環または3-14員ヘテロ環）誘導体の両方を含むとみなす。

原子または化学的部分の後に下付文字で範囲が付されている場合（例えば、Ｃ_１−６）、本発明はその範囲内の各数字およびその中間の範囲全てを含むことを意味する。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は1、2、3、4、5、6、1-6、1-5、1-4、1-3、1-2、2-6、2-5、2-4、2-3、3-6、3-5、3-4、4-6、4-5および5-6個の炭素原子を有するアルキル基を含むことを意味する。

本明細書中で用いる「アルキル」は、指定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルキル基を含むことを意図する。アルキルの例として、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、s-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中で用いる「アルケニル」は、鎖に沿ったいずれかの安定な点に生じる炭素−炭素二重結合を１個以上有する直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、Ｃ_２−６アルケニルは、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルケニル基を含むことを意図する。アルケニルの例には、エテニルおよびプロペニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中で用いる「アルキニル」は、鎖に沿ったいずれかの安定な点に生じる炭素−炭素三重結合を１個以上有する直鎖または分枝鎖の配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことを意図する。例えば、Ｃ_２−６アルキニルは、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆アルキニル基を含むことを意図する。アルキニルの例としては、エチニルおよびプロピニルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

本明細書で用いる「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテートおよびスルフェートなどのわずかに負に荷電した化学種を表すために用いる。

本明細書中で用いる「炭素環」または「炭素環式環」は、特定の炭素数の任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を意味することを示し、これらはいずれも飽和、不飽和または芳香族であり得る。例えば、Ｃ_３−１４炭素環は、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する単環式、二環式または三環式の環を意味することを意図する。炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋環もまた、炭素環の定義に含まれる(たとえば、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカンおよび[2.2.2]ビシクロオクタンが挙げられる)。１つ以上の炭素原子が２つの非隣接炭素原子を連結するときに、架橋環が生じる。好ましい架橋は、１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋する場合、環について列挙した置換基が架橋上に存在してもよい。縮合（たとえば、ナフチルおよびテトラヒドロナフチル）環およびスピロ環も含まれる。

本明細書中で用いる用語「複素環」または「複素環式」は、飽和、不飽和または芳香族の、炭素原子ならびに１個以上の環構成ヘテロ原子（例えば、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選ばれる、１または1-2または1-3または1-4または1-5または1-6個のヘテロ原子）を含む任意の安定な単環式、二環式または三環式の環を意味することを意図する。二環式または三環式の複素環は、１つの環に１個以上のヘテロ原子があってもよいし、ヘテロ原子が１個より多くの環に存在していてもよい。窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されているかもしれない（すなわち、N→OおよびS(O)_p。ここで、ｐは１または２）。窒素原子が環に含まれる場合、環内の二重結合に結合しているか否かに応じて、ＮまたはNHのいずれかである（すなわち、窒素原子の三価の結合価を維持するために必要な場合には水素が存在する）。窒素原子は置換または非置換であり得る（すなわち、ＮまたはNRである。式中、Ｒは、上記の通り、Ｈまたは別の置換基である）。複素環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子でペンダント基に結合し得る。本明細書中に記載の複素環式環は、得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されうる。複素環中の窒素は、場合により四級化されていてもよい。複素環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。架橋環も複素環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、C、O、NまたはS）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を連結する場合に架橋環が生じる。好ましい架橋としては、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することが知られている。環が架橋される場合、環のために列挙した置換基が架橋上に存在してもよい。スピロおよび縮合環もまた含まれる。

本明細書中で用いる用語「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」は、炭素原子ならびに、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される１個以上のヘテロ原子、たとえば、1または1-2または1-3または1-4または1-5または1-6個のヘテロ原子からなる安定な5、6もしくは7員の単環式または二環式の芳香族複素環式環、または7、8、9、10、11もしくは12員の二環式芳香族複素環を意味することを意図する。二環式複素環式芳香族環の場合、両方が芳香族であってもよいが（たとえば、キノリン）、２つの環の１つのみが芳香族であることが必要である（たとえば、2,3-ジヒドロインドール）。複素環について上述したように、第二の環もまた、縮合または架橋していてもよい。窒素原子は、置換または非置換であってよい（すなわち、NまたはNR。ここで、RはHであるか、または前述の他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、必要に応じて、酸化されてもよい（すなわち、N→OおよびS(O)p。ここで、p＝1または2）。芳香族複素環中のSおよびO原子の総数は１を超えないことも注意すべきである。

複素環の例として、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、4aH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、4-ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中で用いる用語「アミン保護基」は、アミン、アミドまたは他の窒素含有部分を、特定の化学反応条件に対して不活性である異なる化学基に変換する官能基を意味することを意図する。アミン保護基は、分子中の他の官能基に影響を与えない条件下で良好な収率で容易かつ選択的に除去されることが好ましい。アミン保護基の例としては、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチジルジフェニルシリル（ｂｕｔｄｙｌｄｉｐｈｅｎｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル（ｅｔｈｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切なアミン保護基は、例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版（１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．）を参照することにより、当業者により直接同定される。

「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度まで単離し、有効な治療薬に製剤化することに充分耐える程度に強固な化合物を示すことを意味する。

本明細書で用いるすべてのパーセンテージおよび比率は、他に特記しない限り重量によるものである。

本明細書中を通じ、組成物が特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物が基本的には記載の成分から構成される、または記載の成分からなることも意図される。同様に、プロセスが特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、そのプロセスは基本的には記載の処理工程から構成される、または記載の処理工程からなることも意図される。さらに、本発明が実施可能性を維持する限り、工程の順序または特定の行為を実行する順序は重要ではない。さらにそのうえ、２つ以上の工程または行為を同時に行ってもよい。

２．本発明の方法
本発明の方法は、溶媒中塩基およびパラジウム触媒の存在下での、アリールボラン化合物（例えば、アリールボロン酸、アリールボロン酸エステル、アリールボロン酸ハロゲン化物または有機ボラン）と電気陰性置換基を有するアリール化合物（例えば、アリールハロゲン化物またはアリールスルホネート）との鈴木カップリング反応に関する。例えば、Ｍｉｙａｕｒａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３４３７（１９７９）およびＭｉｙａｕｒａ＆Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，８６６（１９７９）を参照。

１局面において、本発明は式：

で示される化合物の合成方法を提供する。

１つのアプローチにおいて、この方法は、式（Ｉ）：

で示される化合物を式（ＩＩ）：

で示される化合物と溶媒中塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含み、
式中、Ａはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
Ｂはフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
Het-CH₂-R³は以下：

からなる群から選択され、
Ｍ−Ｌは、
ａ）Ｍ−Ｘ、ｂ）Ｍ−Ｌ^１、ｃ）Ｍ−Ｌ^１−Ｘ、ｄ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^２、ｅ）Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２、ｆ）Ｍ−Ｘ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２、ｇ）Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ^２−Ｘ、ｈ）Ｍ−Ｘ−Ｘ−、ｉ）Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｘ−、ｊ）Ｍ−Ｘ−Ｘ−Ｌ^２およびｋ）Ｍ−Ｌ^１−Ｘ−Ｘ−Ｌ^２からなる群から選択され、ここで、
各Ｘは独立して、ａ）−Ｏ−、ｂ）−ＮＲ^４−、ｃ）−Ｎ（Ｏ）−、ｄ）−Ｎ（ＯＲ^４）−、ｅ）−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、ｆ）−ＳＯ_２ＮＲ^４−、ｇ）−ＮＲ^４ＳＯ_２−、ｈ）−ＮＲ^４Ｎ＝、ｉ）＝ＮＮＲ^４−、ｊ）−Ｏ−Ｎ＝、ｋ）＝Ｎ−Ｏ−、ｌ）−Ｎ＝、ｍ）＝Ｎ−、ｎ）−ＮＲ^４−ＮＲ^４−、ｏ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ｐ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４−、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−、ｒ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４−、およびｓ）式：

からなる群から選択され、
Ｌ^１はａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）Ｃ_２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ_２−６アルキニルからなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｃ）はいずれも１以上のＲ^５基で置換されていてもよい）、
Ｌ^２はａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）Ｃ_２−６アルケニルおよびｃ）Ｃ_２−６アルキニルからなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｃ）はいずれも１以上のＲ^５基で置換されていてもよい）、
あるいは、Ｍ−Ｌ中のＬは結合であり、
Ｍは、ａ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、ｃ）Ｃ_１−６アルキル、ｄ）Ｃ_２−６アルケニル、ｅ）Ｃ_２−６アルキニル、およびｆ）−ＣＮからなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｅ）はいずれも１以上のＲ^５基で置換されていてもよい）、
Ｑは式−ＢＹ_２を有するボランであって、ここで各Ｙは独立して、ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ_１−６アルキル、ｃ）−ＯＣ_２−６アルケニル、ｄ）−ＯＣ_２−６アルキニル、ｅ）−ＯＣ１−１４の飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）Ｃ_１−６アルキル、ｇ）Ｃ_２−６アルケニル、ｈ）Ｃ_２−６アルキニルおよびｉ）Ｃ_１−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環からなる群から選択され（ここで、ｂ）〜ｉ）はいずれも１以上のハロゲンで置換されていてもよい）、
あるいは２個のＹ基が一緒になって、ａ）−ＯＣ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｏ−およびｂ）−ＯＣ（Ｒ^４）（Ｒ^４）ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｏ−からなる群から選択される化学的部分を形成しているか、
あるいは、ＱはＢＦ_３アルカリ金属塩または９−ボラビシクロ（ｂｏｒａｂｉｃｙｃｌｏ［３．３．１］ノナンであり、
Ｚはａ）Ｉ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｃｌおよびｄ）Ｒ^９ＯＳＯ_３−からなる群から選択され、
各Ｒ^１は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｎ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｐ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｖ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｘ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ^４）ＯＲ^４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｄｄ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｆｆ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＯＲ^４、ｇｇ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、ｉｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４およびｊｊ）Ｒ^４からなる群から選択され、
各Ｒ^２は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｊ）−Ｃ(Ｏ) Ｒ^４、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、ｌ）−ＯＣ(Ｏ) Ｒ^４、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｎ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ) Ｒ^４、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｐ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｒ）−Ｃ(Ｓ) Ｒ^４、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ^４、ｔ）−ＯＣ(Ｓ) Ｒ^４、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｖ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ) Ｒ^４、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｘ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)ＯＲ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｚ）−Ｃ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ａａ）−Ｃ(ＮＲ^４)ＯＲ^４、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｄｄ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｆｆ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)ＯＲ^４、ｇｇ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^４、ｉｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４、およびｊｊ）Ｒ^４からなる群から選択され；
Ｒ^３は、ａ）−ＯＲ^４、ｂ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｃ）−Ｃ(Ｏ)Ｒ^４、ｄ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、ｅ）−ＯＣ(Ｏ)Ｒ^４、ｆ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｇ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)Ｒ^４、ｈ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｉ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、ｊ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｋ）−Ｃ(Ｓ)Ｒ^４、ｌ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ^４、ｍ）−ＯＣ(Ｓ)Ｒ^４、ｎ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｏ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)Ｒ^４、ｐ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)ＯＲ^４、ｒ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｓ）−Ｃ(ＮＲ^４)Ｒ^４、ｔ）−Ｃ(ＮＲ^４)ＯＲ^４、ｕ）−ＯＣ(ＮＲ^４)Ｒ^４、ｖ）−Ｃ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｗ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)Ｒ^４、ｘ）−ＯＣ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)ＯＲ^４、ｚ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ａａ）−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^４、ｂｂ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４、およびｃｃ）Ｒ^４からなる群から選択され；
各Ｒ^４は独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ^６、ｃ）アミン保護基、ｄ）Ｃ_１−６アルキル、ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、ｇ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｈ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する、３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２−６アルケニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する）、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２−６アルケニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ならびにｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する）からなる群から選択され、ここでｄ）〜ｒ）はいずれも１以上のＲ^５基で置換されていてもよい；
各Ｒ^５は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ^６、ｈ）＝ＮＯＲ^６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^６Ｒ^６、ｊ）ＣＦ_３、ｋ）−ＯＲ^６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ_２、ｎ）−ＮＲ^６Ｒ^６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｓ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｕ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ｖ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ａａ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｃｃ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６、ｄｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ^６）ＯＲ^６、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｉｉ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｋｋ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＯＲ^６、ｌｌ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、ｎｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^６およびｏｏ）Ｒ^６から選択され、
各Ｒ^６は独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ^８、ｃ）アミン保護基、ｄ）Ｃ_１−６アルキル、ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、ｇ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｈ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する、３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２−６アルケニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する）、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_２−６アルケニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する）から選択され（ここで、ｄ）〜ｒ）はいずれも１以上のＲ^７基で置換されていてもよい）、
各Ｒ^７は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ^８、ｈ）＝ＮＯＲ^８、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^８Ｒ^８、ｊ）ＣＦ_３、ｋ）−ＯＲ^８、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ_２、ｎ）−ＮＲ^８Ｒ^８、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｓ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｕ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、ｖ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^８、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、ａａ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｃｃ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、ｄｄ）−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ^８）Ｒ^８、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ^８）ＯＲ^８、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ^８）Ｒ^８、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、ｉｉ）−ＮＲ^８Ｃ（ＮＲ^８）Ｒ^８、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、ｋｋ）−ＮＲ^８Ｃ（ＮＲ^８）ＯＲ^８、ｌｌ）−ＮＲ^８Ｃ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８、ｎｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^８、ｏｏ）Ｃ_１−６アルキル、ｐｐ）Ｃ_２−６アルケニル、ｑｑ）Ｃ_２−６アルキニル、ｒｒ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環およびｓｓ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する、３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環からなる群から選択され（ここで、ｏｏ）〜ｓｓ）はいずれも、Ｒ^８、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ_３、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＲ^８Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^８、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）Ｒ^８、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（Ｓ）ＮＲ^８Ｒ^８、−Ｃ（ＮＲ^８）Ｒ^８、−Ｃ（ＮＲ^８）ＯＲ^８、−ＯＣ（ＮＲ^８）Ｒ^８、−Ｃ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（ＮＲ^８）Ｒ^８、−ＯＣ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＮＲ^８Ｃ（ＮＲ^８）ＯＲ^８、−ＮＲ^８Ｃ（ＮＲ^８）ＮＲ^８Ｒ^８、−ＳＯ_２ＮＲ^８Ｒ^８および−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８からなる群から選択される１以上の部分で置換されている）、
各Ｒ^８は独立して、ａ）Ｈ、ｂ）アミン保護基、ｃ）Ｃ_１−６アルキル、ｄ）Ｃ_２−６アルケニル、ｅ）Ｃ_２−６アルキニル、ｆ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｇ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子を１以上含む、３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、ｈ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２−６アルケニル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する）、ｍ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する）から選択され（ここで、ｃ）〜ｑ）はいずれも、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ_３、ＯＨ、−ＯＣ_１−６アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ_１−６アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＳＯ_２ＮＨ_２−、−ＳＯ_２ＮＨＣ_１−６アルキル、−ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２および−Ｓ（Ｏ）_ｐＣ_１−６アルキルから選択される１以上の部分で置換されていてもよい）、
Ｒ^９はａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）フェニルおよびｃ）トルイルから選択され（ここで、ａ）〜ｃ）はいずれも、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される基で置換されていてもよい）、
ｍは０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
各ｐは独立して、０、１または２である。

別のアプローチにおいて、本発明の方法は、式（ＩＩＩ）：

で示される化合物を式（ＩＶ）：

で示される化合物と溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合することを含み、ここで、Ａ、Ｂ、Ｈｅｔ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｑ、Ｚ、ｍおよびｎは上記定義に従う。

別の局面において、本発明は、式：

で示される化合物を製造する方法を提供する。

ある局面において、この方法は式（Ｖ）：

で示される化合物を式（ＶＩ）：

で示される化合物と溶媒中塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含む。別のアプローチにおいて、本発明の方法は式（ＶＩＩ）：

で示される化合物を式（ＶＩＩＩ）：

で示される化合物と溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含む。いずれかのアプローチにおいて、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ、Ｚ、ｍおよびｎは上記定義に従う。

さらに別の局面において、本発明は式：

で示される化合物の製造方法を提供する。

１つのアプローチにおいて、本発明の方法は式（ＩＸ）：

で示される化合物を式（Ｘ）：

で示される化合物と溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合する工程を含む。あるいは、化合物は式（ＸＩ）：

で示される化合物を式（ＸＩＩ）：

で示される化合物と溶媒中で塩基およびパラジウム触媒の存在下で混合することにより製造することができる。いずれかのアプローチにおいて、Ａ、Ｂ、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑ、Ｚ、ｍおよびｎは、上記定義に従う。

上記方法のいずれかの態様において、以下の工程を含みうる。

好ましい化合物において、ＡおよびＢは独立して、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ｍおよびｎは独立して、０、１または２である。Ｒ^３はトリアゾール、テトラゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールであり、特に、［１，２，３］トリアゾール−１−イルである。あるいは、Ｒ^３は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４、特に−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３であり得る。

種々の態様において、化合物（ＩＩ）、（ＶＩ）または（Ｘ）は、以下：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｚおよびｎは上記定義に従う］
から選択される式を有しうる。

さらに、化合物（Ｉ）、（Ｖ）または（ＩＸ）は、以下：

［式中、Ｌ、Ｍ、Ｑ、Ｒ^１およびｍは上記定義に従う］
から選択される式を有し得る。

他の態様において、化合物（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）または（ＸＩＩ）は、以下：

［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑおよびｎは上記定義に従う］
から選択される式を有し得る。

さらに、化合物（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩ）は、以下：

［式中、Ｌ、Ｍ、Ｒ^１、Ｚおよびｍは上記定義に従う］
で示される式の１つである。

これら態様のいずれかにおいて、Ｍ−ＬはＭ−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−であり得る。ある態様において、Ｘは−ＮＲ^４−［式中、Ｒ^４は、例えば、Ｈまたはアミン保護基であり得る］。適当なアミン保護基の例としては、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、フルオレニル−メチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル（ｅｔｈｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、アリルオキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルが挙げられる。Ｒ^４がアミン保護基である態様において、本発明の方法はアミン保護基を除去する工程を含む。

別の態様において、Ｍ−ＬはＭ−Ｓ−Ｌ^１−ＮＲ^４−Ｌ^２であり、Ｌ^１およびＬ^２はＣ_１−６アルキルである。具体的には、Ｍ−ＬはＭ−Ｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_２−であり得る。さらに他の態様において、、ＬはＣ_１−６アルキル、特に−ＣＨ_２−である。

上記態様において、Ｍは５−６員の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環であり得る。適当なヘテロ環の例としては、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールが挙げられ、特にイソキサゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−１−イル、および［１，２，３］トリアゾール−４−イルが挙げられる。

あるいは、Ｍ−Ｌは、Ｍ−Ｘ−ＣＨ_２−であり得る。幾つかの態様において、Ｘは−ＮＲ^４−であり、ここでＲ^４は、例えば、Ｈまたは上記アミン保護基であり得る。Ｒ^４がアミン保護基である態様において、本発明の方法はアミン保護基を除去する工程を含みうる。他の態様において、Ｍ−Ｌは式：

で示されるか、またはより具体的には、式：

で示される。

上記態様において、Ｍはハロゲン化されたＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニル基であり得、これらは場合により、上記のように１以上のＲ^５基で置換されている。あるいは、Ｍは−ＣＮ基であり得る。特定の態様において、ＭはＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１以上の原子で置換されているＣ_１−６アルキルであり、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆである。また、Ｍは１以上の−ＣＮ基で置換されているＣ_１−６アルキル、例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＮであり得る。適当なＭ基の他の例としては、−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２Ｆおよび−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２が挙げられるが、これらに限定しない。

別の態様において、ＭはＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニルまたはＣ_２−６アルキニルであり、ここで１以上の炭素がＳ（Ｏ）_ｐで置換されており、残りの炭素の１以上は場合により１以上のＲ^５基で置換されている。

他の態様としては、Ｍが式：

［式中、ＶはＨ、−ＮＲ^４Ｒ^４、−ＯＲ^４または１以上のＲ^５基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ＷはＯまたはＳであり、Ｌ^１およびＬ^２は上記定義に従う］
で示される化合物が挙げられる。

Ｚ基は、ハロゲンまたはスルホネートであり得る。適当なスルホネートの例としては、メタンスルホネート（「メシラート」）、トリフルオロメタンスルホネート（「トリフラート」）およびｐ−トルエンスルホネート（「トシラート」）が挙げられるが、これらに限定しない。好ましい態様において、Ｚ基はＩである。好ましいＱ基としては、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＢＦ_２・ＫＦおよび式：

が挙げられる。

上記方法のいずれにおいても、塩基はアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される。適当な塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムフッ化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物が挙げられる。特定の態様において、塩基当量対化合物（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩＩ）の当量の比は、約３：１である。

触媒は、パラジウム触媒、例えば、リガンド配位パラジウム（０）触媒（例えば、テトラキス（トリアルキルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）触媒）またはリガンド配位パラジウム（ＩＩ）触媒であり得る。適当な触媒としては、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセテートおよびパラジウム（ＩＩ）クロリドが挙げられる。特定の態様において、触媒はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり、触媒当量対化合物（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）または（ＸＩＩ）の当量の比は約１：２０である。

溶媒は、水性溶媒、または水および有機溶媒の混合物であり、有機溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、第２級ブタノール、第３級ブタノール、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，２−ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、メチル第３級ブチルエーテル、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよびそれらの混合物からなる群から選択される。特定の態様において、溶媒は、水、トルエン、およびエタノールの混合物であり、例えば、約１：３：１の容量比の混合物である。

本発明の方法は、約２０℃〜約１００℃の温度で行うことができる。いくつかの態様において、本発明の方法は溶媒の還流温度で行われる。

本発明のスズキ型カップリング反応についての他の反応条件は、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ＆Ｂｒｏｗｎ、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｖｉａ Ｂｏｒａｎｅｓ第３巻：Ｓｕｚｕｋｉ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ，（Ａｌｄｒｉｃｈ、２００３）を参照して当業者により直接的に特定することができる。

表１に、本発明の方法に従って合成することができる例示化合物を挙げる。

表１

表１の例示化合物は、例えば、以下の表２に列挙するアリールボロン酸およびアリールヨウ化物を用いて反応式Ａに記載の方法により合成することができる。

表２

あるいは、遊離アミンを有するＬ基を含有する化合物（例えば、表２中の＊印をつけたＬ基を有する試薬に由来する化合物）は、対応する保護アミン（例えば、−ＣＨ_２Ｎ（ＢＯＣ）ＣＨ_２−または−Ｎ（ＢＯＣ）ＣＨ_２−）からの合成、続いてアミン脱保護により合成することができる。

あるいは、表１の例示化合物は反応式Ｂに記載の方法により、例えば、以下の表３に記載のアリールボロン酸およびヨウ化アリールを用いて合成することができる。

表３

上記のように、遊離アミンを有するＬ基を含む化合物（例えば、表３中の＊印を付したＬ基を有する試薬に由来する化合物）は、あるいは、対応する保護アミン（例えば、−ＣＨ_２Ｎ（ＢＯＣ）ＣＨ_２−または−Ｎ（ＢＯＣ）ＣＨ_２−）の合成、続いてアミン脱保護から合成することができる。

表２および３に記載の試薬に加えて、他のＱ基を含む試薬（例えば、ボロン酸エステル、ボロン酸ハロゲン化物または有機ホウ素）および／または他のＺ基を含む試薬（例えば、他のハロゲンまたはスルホネート）を用いて、本発明の方法により表１に記載の例示化合物を合成することができる。

３．実施例
本発明の態様を以下の実施例に記載するが、これは本発明の範囲および性質の単なる例示であり、限定を意図しない。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００またはＡｖａｎｃｅ ５００分光計、あるいは、場合によってはＧＥ−Ｎｉｃｏｌｅｔ ３００分光計を用いて得た。通例の反応溶媒は、他に特記しない限り、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）グレードまたはアメリカン・ケミカル・ソサエティー（ＡＣＳ）グレードのいずれかであり、製造業者から得た無水物である。「クロマトグラフィー」または「シリカゲルにより精製」は、他に特記しない限り、シリカゲル（ＥＭ Ｍｅｒｃｋ、シリカゲル６０、２３０−４００メッシュ）を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを意味する。

実施例１
反応式１は、アリールヨウ化物１０８およびアリールボロン酸１２０からの化合物１１の合成を記載する。

ａ．アリールヨウ化物１０８の合成−方法Ａ
反応式２は、３−フルオロアニリン（ｆｌｕｏｒｏａｎａｌｉｎｅ）１０１からのアリールヨウ化物１０８の合成を記載する。

３−フルオロアニリン１０１（１８．７ｇ，１６８．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１５０ｍＬ）溶液を炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３、４６．４５ｇ，３３６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で処理した後、クロロギ酸ベンジル（ＣＢＺＣｌ、３１．５８ｇ，１８５．１ｍｍｏｌ、２６．１ｍＬ，１．１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を反応混合物に室温でＮ_２下で滴下した。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、１００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（ＮａＣｌ、１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の（３−フルオロ−フェニル）カルバミン酸ベンジルエステル１０２（３９．２ｇ，収率９５％）を淡黄色油状物として得た。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。

アミン１０２（３９．２ｇ，１６０．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム溶液（ｎ−ＢｕＬｉ、２．５Ｍヘキサン溶液、７０．４ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ、１．１当量）をＮ_２下で滴下した。続いて、得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート（２５．３７ｇ，２４．６ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ、１．１当量）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を−７８℃でＮ_２下で反応混合物に滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した後、徐々に１２時間かけてＮ_２下で室温まで昇温させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。溶媒のほとんどを留去すると、濃縮液から白色結晶が析出した。次いで、残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）で処理し、得られたスラリーを室温で３０分間攪拌した。固体をろ過により回収し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×５０ｍＬ）で洗浄して所望の（５Ｒ）−（３−（３−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン１０３を白色結晶として得た（２４．４ｇ，収率７２．３％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。

アルコール１０３（１０．７４ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，５０ｍＬ）溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（１２．０３ｇ，５３．４５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を用いて２５℃で処理し、２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１００ｍＬ）を用いて２５℃で処理し、得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、０〜５℃に２時間冷却した。ろ過により白色固体を回収し、Ｈ_２Ｏ（２×２５ｍＬ）および２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の（５Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン１０４をオフホワイト粉末として得た（１５．１ｇ，収率８８％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。

ヨードアルコール１０４（２５．２ｇ，７４．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（ＣＨ_２Ｃｌ_２，１５０ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（ＴＥＡ，１５．１５ｇ，２０．９ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ，２．０当量）で２５℃で処理し、得られた混合物を０−５℃まで冷却した後、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ，１０．２８ｇ，６．９５ｍＬ，８９．７ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下して、０〜５℃でＮ_２下で反応混合物に導入した。続いて、得られた反応混合物を０〜５℃で１時間、Ｎ_２下で攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて、所望の（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル１０５をオフホワイト粉末として得た（３０．７１ｇ，収率９８．９％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１１Ｈ_１１ＦＩＮＯ_５Ｓ，ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ^＋＋Ｈ）。

メシラート１０５（２６．３８ｇ，６３．５７ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，１２０ｍＬ）溶液を固体のフタルイミドカリウム（１２．９５ｇ，７０．０ｍｍｏｌ，１．１当量）で２５℃で処理し、得られた反応混合物を７０℃まで２時間昇温した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ_２Ｏ（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した後、０〜５℃まで１時間冷却した。白色析出物をろ過により回収し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の（５Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン１０６をオフホワイトの粉末として得た（２７．８５ｇ，９４％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１８Ｈ_１２ＦＩＮ_２Ｏ_４，ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ４６７（Ｍ^＋＋Ｈ）。

フタルイミド１０６（２３．３ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ，１５０ｍＬ）溶液をヒドラジン一水和物（１２．５２ｇ，１２．１ｍＬ，２５０ｍｍｏｌ，５．０当量）で２５℃で処理し、得られた反応混合物を還流温度まで２時間昇温させた。反応混合物を再還流すると、白色析出物が形成した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン１０７を白色粉末として得た（１６．０ｇ，収率９５．２％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１０Ｈ_１０ＦＩＮ_２Ｏ_２，ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３３７（Ｍ^＋＋Ｈ）。

アミン１０７（１６．０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中懸濁液をＴＥＡ（９．６２ｇ，１３．２ｍＬ，９５．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を用いて２５℃で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃まで冷却した後、酢酸無水物（Ａｃ_２Ｏ，７．２９ｇ，６．７５ｍＬ，７１．４ｍｍｏｌ，１．５当量）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，５８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，０．０１当量）を用いて０〜５℃でＮ_２下で処理した。続いて、得られた反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド１０８を白色粉末として得た（１７．３６ｇ，収率９６．５％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。

ｂ．アリールヨウ化物１０８の合成−方法Ｂ
反応式３は、アルコール１０３からのアリールヨウ化物１０８の別の合成を記載する。

アルコール１０３（６．３３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）溶液をＴＥＡ（６．０７ｇ，８．３６ｍＬ，６０ｍｍｏｌ，２．０当量）で２５℃で処理し、得られた混合物を０〜５℃ に冷却した後、ＭｓＣｌ（３．７８ｇ，２．５５ｍＬ，３３．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を滴下して、０〜５℃でＮ_２下で反応混合物に導入した。続いて、得られた反応混合物を０〜５℃で１時間、Ｎ_２下で攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の（５Ｒ）−メタンスルホン酸３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチルエステル１０９をオフホワイトの粉末として得た（７．６９ｇ，収率８８．７％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１１Ｈ_１２ＦＮＯ_５Ｓ，ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２９０（Ｍ^＋＋Ｈ）。

メシラート１０９（２．８９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を固体フタルイミドカリウム（２．２２ｇ，７０．０ｍｍｏｌ，１．２当量）で２５℃で処理し、得られた反応混合物を７０℃まで４時間昇温させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでＨ_２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を室温で１０分間攪拌した後、０−５℃まで１時間冷却した。白色析出物をろ過により回収し、水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の（５Ｒ）−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−イソインドール−１，３−ジオン１１０をオフホワイトの粉末として得た（３．１２ｇ，収率９１．８％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１８Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_４，ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ３４１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

フタルイミド１１０（３．０ｇ，８．８２ｍｍｏｌ）のエタノール（ＥｔＯＨ，３０ｍＬ）溶液をヒドラジン一水和物（２．２０ｇ，２．２ｍＬ，４４．１２ｍｍｏｌ，５．０当量）で２５℃で処理し、得られた反応混合物を還流温度まで２時間昇温させた。反応混合物を再還流すると、白色析出物が形成された。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いでＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下でさらに乾燥させて所望の（５Ｓ）−５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン１１１を白色粉末として得た（１．７９ｇ，収率９６．６％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１０Ｈ_１１ＦＮ_２Ｏ_２，ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２１１（Ｍ^＋＋Ｈ）。

アミン１１１（２．６０ｇ，１２．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中懸濁液をＴＥＡ（２．５０ｇ，３．４ｍＬ，２４．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）で２５℃で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃まで冷却した後、酢酸無水物（Ａｃ_２Ｏ，１．９０ｇ，１．７５ｍＬ，１８．７５ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＤＭＡＰ（１５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．０１当量）を用いて０〜５℃でＮ_２下で処理した。続いて、得られた反応混合物を０〜５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合物をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、次いで水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに、残渣を減圧下で乾燥させて所望の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド１１２を白色粉末として得た（２．９３ｇ，収率９４％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１２Ｈ_１３ＦＮ_２Ｏ_３，ＬＣＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｅ２５３（Ｍ^＋＋Ｈ）。

アセトアミド１１２（２．３ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍＬ）溶液をＮ−ヨードスクシンイミド（２．３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を用いて２５℃で処理し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０ｍＬ）を用いて２５℃で処理し、得られた混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、０〜５℃まで２時間冷却した。白色固体をろ過により回収し、Ｈ_２Ｏ（２×２０ｍＬ）および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド１０８をオフホワイトの粉末として得た（３．３４ｇ，収率９６．８％）。この生成物は方法Ａから得た物質と同一であることがわかり、さらなる精製は行わずに続いての反応に直接用いた。

ｃ．アリールボロン酸１２０の合成
反応式４は、アリールボロン酸１１５への３種類の合成経路を記載する。

ｉ．アミン１１３の合成
３−フルオロ−プロパン−１−オール（３１．２ｇ，４００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）溶液をメタンスルホニルクロリド（５５ｇ，３８ｍＬ，４８０ｍｍｏｌ，１．２当量）で０℃で処理した。得られた反応混合物を徐々に室温まで昇温させ、１〜２時間攪拌した。^１Ｈ ＮＭＲにより反応が完了したことを確認した時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で処理し、２層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して所望のメタンスルホン酸３−フルオロ−プロピルエステルを黄色油状物として得た（５７．２ｇ，収率９１％）。

メタンスルホン酸３−フルオロ−プロピルエステル（３４．５ｇ，２２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液を固体のカリウムフタルイミド（４９ｇ，２６５ｍｍｏｌ，１．２当量）で２５℃で処理した。得られた懸濁液を７０〜８０℃まで２時間昇温させた。^１Ｈ ＮＭＲにより反応が完了したことを確認した時点で、反応混合物をＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で処理した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ_２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して所望の２−（３−フルオロ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオンを白色粉末として得た（４５．４ｇ，４５．５ｇ（理論値），収率９９．７％）。

２−（３−フルオロ−プロピル）−イソインドール−１，３−ジオン（４５．４ｇ，２２１ｍｍｏｌ）の９５％エタノール水溶液（４００ｍＬ）中の懸濁溶液をヒドラジン一水和物（１１．３ｇ，１１．１ｍＬ，２２３ｍｍｏｌ，１．０当量）で処理した。溶液を３時間再還流した。^１Ｈ ＮＭＲにより反応が完了したことを確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、濃ＨＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）でｐＨ１〜２まで処理した。白色のフタルヒドラジド析出物をろ過により回収し、９５％エタノール水溶液（４×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせたろ液を約１００ｍＬまで濃縮した後、Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ）を加えた。不溶性物質をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮乾固させた。ろ液をエタノール／ジエチルエーテルから再結晶させ、減圧下で乾燥させて所望の３−フルオロ−プロピルアミン一塩酸塩１１３を白色結晶として得た（２０．８３ｇ，収率８３．８％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。

ｉｉ．臭化物１１５の合成
方法Ａ
アミン１１３（６．０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ，１．１６当量）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、４−ブロモベンズアルデヒド（ｂｒｏｍｏｂｅｎｚａｌａｌｄｅｈｙｄｅ）１１４（８．５０ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、得られた反応混合物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（ＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ，１６．１０ｇ，７２．０ｍｍｏｌ，１．６当量）を用いて室温で処理し、２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた水性混合物を固体の炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３，９９．６４ｇ，９１．０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（ＢＯＣ_２Ｏ，１２．９ｇ，５９．１ｍｍｏｌ，１．３当量）を用いて室温で処理した。次いで、混合物を室温で１．５時間攪拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）および水（３×１００ｍＬ）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３−４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の（４−ブロモ−ベンジル）−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５を無色油状物として得た（１１．３８ｇ，収率７２％）。Ｃ_１５Ｈ_２１ＢｒＦＮＯ_２，ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３４７（Ｍ^＋＋Ｈ）。

方法Ｂ
４−ブロモベンジルアミン塩酸塩１１６（２．２２５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．０７ｇ，１５．０ｍｍｏｌ，１．５当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の溶液をＢＯＣ_２Ｏ（２．４０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，１．１当量）を用いて室温で処理し、１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに、残渣を減圧下で乾燥させて所望の（４−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１７を無色油状物として得た（２．６０ｇ，収率９０．９％）。

１１７（２８６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ，６０％油性分散物，４８．０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、１−ブロモ−３−フルオロプロパン１１８（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。続いて、反応混合物を５０〜６０℃まで昇温させ、２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離）により精製して所望の（４−ブロモ−ベンジル）−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５を無色油状物として得た（１５８ｍｇ，収率４６％）。

方法Ｃ
４−ブロモベンジルブロミド１１９（０．３０ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）およびアミン１１３（０．２７２ｇ，２．４０ｍｍｏｌ，２．０当量）の無水ＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基，２．０ｍＬ）で室温で処理した。得られた反応混合物を６０℃まで２４時間昇温させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣにより反応の完了を確認した後、反応混合物を２５℃まで冷却し、次いで水（８．０ｍＬ）で処理した。次いで、得られた水溶液を固体の重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３，０．３０ｇ，３．６０ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＢＯＣ_２Ｏ（０．５２４ｇ，２．４０ｍｍｏｌ，２．０当量）を用いて２５℃で処理し、２４時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（４×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して所望の（４−ブロモ−ベンジル）−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５を無色油状物として得た（０．２４ｇ，収率５７．８％）。

ｉｉｉ．ボロン酸１２０の合成
臭化物１１５（３．０ｇ，８．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、７８℃で２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（３．６４ｍＬ，９．１ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。得られた反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、ホウ酸トリメチル（Ｂ（ＯＭｅ）_３，１．２ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下した。得られた反応混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した後、一晩、徐々に室温まで昇温させた。反応混合物を水（６０ｍＬ）に注ぎ、水溶液を１．０Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４．０まで処理した。水性混合物をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して所望の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−フルオロプロピルアミノメチル）フェニルボロン酸１２０を得た（２．５ｇ）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１５Ｈ_２３ＢＦＮＯ_４，ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１２（Ｍ^＋＋Ｈ）。

ｄ．化合物１１の合成
反応式５は、アリールヨウ化物１０８およびアリールボロン酸１２０からの化合物１１の合成を示す。

アリールボロン酸１２０（２．５０ｇ，８．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（２４ｍＬ）、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合物中懸濁液をアリールヨウ化物１０８（２．５３ｇ，６．７ｍｍｏｌ，０．８３当量）および固体Ｋ_２ＣＯ_３（２．８０ｇ，２０．１ｍｍｏｌ，３．０当量）を用いて室温で処理した。得られた反応混合物を、アルゴン気流下で３回脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４，３８７ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、還流温度まで８時間昇温した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却した後、水（６０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、有機相を水（３０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、減圧下で乾燥させて所望の（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２１をオフホワイトの粉末として得た（１．３ｇ，３０％）。

ＢＯＣ−アミン１２１（１５．６５ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）溶液を４Ｎ塩化水素の１，４−ジオキサン（３７．５ｍＬ，１５０．０ｍｍｏｌ，５．０当量）溶液を用いて室温で処理し、１２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、溶媒を減圧下で除去した。残渣をアセトニトリル（ＣＨ_３ＣＮ，２００ｍＬ）およびメタノール（ＭｅＯＨ，５０ｍＬ）の混合物中に懸濁し、得られたスラリーを室温で１時間攪拌した。固体をろ過により回収し、２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＣＮ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて所望の（５Ｓ）−Ｎ−（３−｛２−フルオロ−４’−［（３−フルオロ−プロピルアミノ）−メチル］−ビフェニル−４−イル｝−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル）−アセトアミド一塩酸塩１１を白色結晶として得た（１３．０ｇ，収率９５．３％）。

実施例２
反応式６は、アリールボロン酸１２０の別の合成方法を示し、この化合物をアリールヨウ化物１０８にカップリングさせて化合物１１を得る。

４−ホルミルフェニルボロン酸１２２（１０．０ｇ，６６．６９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を３−フルオロプロピルアミン塩酸塩１１３（８．７０ｇ，７６．７０ｍｍｏｌ，１．１５当量（上記実施例１に記載するように製造））を用いて室温で処理した。得られた混合物をＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２８．３０ｇ，１３３．３９ｍｍｏｌ，２．０当量）を用いて室温で処理し、３時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水（１５０ｍＬ）、固体Ｎａ_２ＣＯ_３（１４．１４ｇ，１３３．３９ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＢＯＣ_２Ｏ（２２．０５ｇ，１００．０４ｍｍｏｌ，１．５当量）で処理した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１３０ｍＬ）でｐＨ４に処理した。次いで、水層をＥｔＯＡｃ（１６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。さらに、残渣を減圧下で乾燥させ、所望の４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル−３−フルオロプロピルアミノメチル）フェニルボロン酸１２０（２５．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。この生成物は上記実施例１から得た物質と同一でありことがわかり、さらに精製することなく次の反応に直接用いた。

アリールボロン酸１２０（２５．０ｇ，６４．３０ｍｍｏｌ，１．４５当量）のトルエン（１２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物中の懸濁液を（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド１０８（１６．８０ｇ，４４．４４ｍｍｏｌ（上記実施例１に記載するように製造した））および固体のＫ_２ＣＯ_３（１８．４０ｇ，１３３．４ｍｍｏｌ，３．０当量）を用いて室温で処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．５７ｇ，２．２３ｍｍｏｌ，０．０５当量）を用いて処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、還流温度まで８時間昇温させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却した後、水（３００ｍＬ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ，３００ｍＬ）に注いだ。２層を分離し、有機相を水（６０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させ、減圧下で乾燥させて所望の（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２１をオフホワイトの粉末として得た（２１．２ｇ，３工程での収率６１．５％）。

続いて、ＢＯＣ−保護アミン１２１を、実施例１に記載するように１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素で処理して化合物１１を得た。この方法から得た生成物は、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによると、実施例１で得た物質と同一であった。

実施例３
反応式７は、アリール臭化物１１５およびアリールボロン酸エステル１２３からの化合物１１の合成を記載する。

ボロン酸エステル１２３の合成
（５Ｓ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル］−アセトアミド１０８（２０．０ｇ，５２．８ｍｍｏｌ（上記実施例１に記載の通りに製造した））の無水１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）中懸濁液を４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１０．２ｇ，１１．６ｍＬ，８０．０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびトリエチルアミン（１６．０ｇ，２２．４ｍＬ，１５８．４ｍｍｏｌ，３．０当量）を用いて室温で処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２，１．３２ｇ，１．６ｍｍｏｌ，０．０３当量）で室温で処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、７時間、還流するまで昇温させた。ＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留した茶色の油状物を減圧下でさらに乾燥させて所望の（５Ｓ）−Ｎ−｛３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセトアミド１２３を茶色の固体として得た（１８．８ｇ，９４％）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。Ｃ_１８Ｈ_２４ＢＦＮ_２Ｏ_５，ＨＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７９（Ｍ^＋＋Ｈ）。

化合物１１の合成
ボロン酸エステル１２３（１．４０ｇ，３．７ｍｍｏｌ，１．３当量）および（４−ブロモ−ベンジル）−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１１５（１．０ｇ，２．８９ｍｍｏｌ（上記実施例１に記載の通りに製造した））の１，４−ジオキサン（２１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（７．０ｍＬ）の混合物中溶液を固体の炭酸カリウム（１．２ｇ，８．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を用いて室温で処理した。得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１１８ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，０．０５当量）を用いて室温で処理した。反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、還流温度まで２時間昇温させた。ＴＬＣおよびＨＰＬＣ／ＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（６０ｍＬ）で処理した。次いで、水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離液）により精製して所望の（５Ｓ）−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル｝−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１２１を無色油状物として得た（１．３６ｇ，収率９１％）。これは減圧下、室温で静置すると固化した。

次いで、ＢＯＣ−保護アミン１２１を１，４−ジオキサン中４Ｎ水素化塩素中で実施例１に記載の通りに処理し、化合物１１を得た。本方法から得た生成物は、ＮＭＲおよびＬＣＭＳによると実施例１で得た物質と同一であった。

実施例４−化合物６３の合成
反応式８はアミド６３の合成を例示する。２，５−ジブロモピリジン１２４を活性型ピリジルエステル１２５に変換し、次いでヒスタミン１２６を用いて処理してアミド１２７を得た。１２７およびボロン酸エステル１２３のスズキカップリングにより、最終目標アミド６３を得た。

アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（０．３１ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を、２，５−ジブロモピリジン１２４（３５５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、パラジウムアセテート（１６．８ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、キサンフォス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン，４３．４ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２４１．５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物に加えた。溶液を一酸化炭素で１５分間パージし、一酸化炭素バルーン下で８０℃で１６時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去して粗生成物を得た。ヘキサン：アセトン（３：１）を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにより、エステル１２５を得た（７５ｍｇ；１７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ８．８５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｓ，４Ｈ）。

活性エステル１２５（３５０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）、ヒスタミン二塩酸塩１２６（２１６ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ，０．３３ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中混合物を室温で１時間攪拌した。反応系をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィー（１５：１：０．０５／ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して１２７を得た（２８０ｍｇ，８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

アルゴン雰囲気下で、アミド１２７（２３０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１２３（２９５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（１９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３２３ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３：１：１）の混合物（５ｍＬ）中で１００℃で１２時間加熱した。反応系を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解した。ろ過により無機塩を除去した。ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー（１５：１：０．０５／ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製してアミド６３を得た（１０６ｍｇ，２９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例５−化合物６４および６５の合成
反応式９はアミド６４および６５の合成を例示する。アリールブロミド１２８および１２９をボロン酸エステル１２３にカップリングして、それぞれ、６４および６５を得る。

化合物６４の合成
４−ブロモベンゾイルクロリド（１１０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−メチルアミン塩酸塩（６８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１滴）およびＥｔ_３Ｎ（０．３３ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中混合物を室温で４時間攪拌した。反応系をブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させて粗アミド１２８を得た。得られたアミド１２８をボロン酸エステル１２３（１８９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３：１：１）の混合物（５ｍＬ）中でアルゴン気流下で加えた。１００℃で１２時間加熱した後、反応系を水およびＭｅＯＨで希釈し、次いでセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮して有機溶媒を除去した。粗生成物をろ過により回収し、さらに、クロマトグラフィー（２５：１：０．０５／ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）により精製して化合物２４６を得た（４５ｍｇ；３２％（２工程））。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ−Ｈ）^＋。

化合物６５の合成
４−ブロモベンゾイルクロリド（２９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、１，２，４−チアジアゾール−３−イル−メチルアミン塩酸塩（２０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１滴）およびＥｔ_３Ｎ（２７ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中混合物を室温で２時間攪拌した。反応系を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させて粗アミド１２９を得た。得られたアミド１２９をボロン酸エステル１２３（５０ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（６ｍｇ，０．００６６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３：１：１，２ｍＬ）中でアルゴン雰囲気下で添加した。１００℃で１２時間加熱した後、反応系を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５：１：０．０５／ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ）で精製して化合物６５を得た（３０ｍｇ，４８％（２工程））。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例６−化合物６６の合成

Ｂｏｃ−グリシン１３０（１．０４ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルエチルアミン１３１（１．００ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）溶液に室温でヒューニッヒ塩基（１．３０ｍＬ，７．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（３ｍＬ）に注いだ後、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）で抽出し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（５０／５０／０．１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＮＨ_４ＯＨ）で単離してアミド１３２を白色結晶固体として得た（１．３０ｇ，収率６９％）。

アミド１３２（１４３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル１２３（１６８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２２１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中混合物をアルゴンで脱気した。混合物を９０〜９５℃で３時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（５：１００：０．１ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ）により精製してＢｏｃ−保護生成物を得た（２００ｍｇ，収率１００％）。Ｂｏｃ−保護生成物（２００ｍｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中に採取し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（１５：８５：０．１ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ）で精製して化合物６６を得た（１６８ｍｇ，収率９９％）。

実施例７−化合物６７の合成
反応式１１は化合物６７の合成を例示する。

２−ブロモアセトアミド１３３（８２７ｍｇ，５．８８ｍｍｏｌ）および４−ブロモベンジルエチルアミン１３１（１．００ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中溶液に、室温でヒューニッヒ塩基（５ｍＬ）を加えた。混合物を５０〜６０℃で１６時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去してアミド１３４を白色結晶固体として得た（１．２７ｇ，収率１００％）。

アミド３４（１０３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステル１２３（１６８ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１６ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２２１ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中混合物をアルゴン中で脱気した。混合物を９０〜９５℃で３時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（７：１００：０．１ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ）により精製して化合物６７を得た（８５ｍｇ，収率５０％）。

実施例８−化合物６８の合成
反応式１２は化合物６８の合成を例示する。

臭化物１３５の合成
４−ブロモメチルピリジン塩酸塩（１．５９ｇ，６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に炭酸カリウム（３．３３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（６ｍＬ）中溶液を０〜５℃で滴下して処理し、得られた混合物を０〜５℃で１０分間攪拌した後、４−ブロモ−ベンゼンチオール（１．１４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液を０〜５℃でＮ_２下で滴下して処理した。続いて、得られた反応混合物を０〜５℃でさらに２０分攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了が確認された時点で、反応混合物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５〜２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離液）で精製して所望の４−（４−ブロモ−フェニルスルファニルメチル）ピリジンを淡黄色固体として得た（１．３７４ｇ，８２％）。これを次の反応に直接用いた。

化合物６８の合成
ボロン酸エステル１２３（２００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）および臭化物１３５（１５０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）中溶液を固体の炭酸カリウム（２２０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）で室温で処理し、得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１６ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。次いで、反応混合物を再度アルゴン気流下で３回脱気した後、還流温度まで２時間昇温させた。ＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離液）で精製して化合物６８を黄色油状物として得た（１７７ｍｇ，７４％）。これは減圧下室温で静置すると固化した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例９−化合物６９の合成
反応式１３は化合物６９の合成を例示する。

４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド１３６（２．５６ｇ，１０ｍｍｏｌ）を４−アミノメチルピリジン１３７（１．０８ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、水（５０ｍＬ）を加えた。ろ過により白色固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で乾燥させて臭化物１３８を得た（３．１０ｇ，収率９５％）。

臭化物１３８（３２７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１２３（３７８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、アルゴン気流下でジオキサン：ＥｔＯＨ：Ｈ_２Ｏ（３：１：１）の混合物（８ｍＬ）に溶解した。１００℃で１２時間加熱した後、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）に添加した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をろ過により回収した。粗生成物を活性炭で処理し、混合溶媒系中（１：２：２ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／アセトン）で再結晶させて化合物６９を得た（１５５ｍｇ，収率３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：４９９．１（１００％，（Ｍ＋Ｈ）^＋））。

実施例１０−化合物７０の合成
反応式１４は化合物７０の合成を記載する。

エポキシド１３９の合成
４−ブロモスチレン（５．００ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）溶液に無水４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ，１２．９０ｇ，１０７．１ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−［１，２−（シクロヘキサノジアミノ−Ｎ，Ｎ’−ビス（３，５−ジ−ｔ−ブチル−サリチリデン）］マンガン（ＩＩＩ）塩化物（ヤコブセン触媒、８５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を−７８℃まで冷却した後、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ，７．４０ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）を、４回に分けて、各々１０分かけて添加した。混合物を−７８℃で２時間攪拌した。Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（水（３０ｍＬ）中１０．０ｇ）を添加して反応系をクエンチし、次いで冷却浴を取り外し、水（７０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）を添加した。水相をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、留去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１００ Ｅｔ_２Ｏ／ヘキサン）により精製してエポキシド１３９を得た（５．２０ｇ，収率９８％）。

化合物７０の合成
エポキシド１３９（１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中懸濁液に、室温で過塩化リチウム（ＬｉＣｌＯ_４，１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。清澄な溶液が形成された後、ベンジルアミン１４０（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で４．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３．５：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して１４１を得た（４６０ｍｇ，収率５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

１４１（１当量）、ボロン酸エステル１２３（１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（０．０５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（４当量）のジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ混合物（３：１：１）中懸濁液に、アルゴン気流をこの混合物に通して脱気した。混合物を８０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製してアミン１４２を得た（６９０ｍｇ，収率９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

アミン１４２（８０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−１−ブロモプロパン（４７ｍｇ，０．３３５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（１１７μＬ，０．６７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を５５〜６０℃で１５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製してアルキル化産物を得た（８７ｍｇ，収率９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

アルキル化産物（８０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、室温で３Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２０μＬ，０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、続けて１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２（１ａｔｍ．）雰囲気中で１８時間攪拌した。混合物をセライトのパッドに通し、ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を留去して化合物７０のＨＣｌ塩を得た（５７ｍｇ，収率７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１１−化合物７１および７２の合成
反応式１５は化合物７１および７２の合成を例示する。ヒドロキシアミジン１４３を臭化物１４４に変換し、続いてこれをボロン酸エステル１２３にカップリングして化合物７１を得た。ヒドロキシアミジン１４３をオキサジアゾール１４５に変換し、これをボロン酸エステル１２３にカップリングして化合物７２を得た。

ヒドロキシアミジン１４３の合成
４−ブロモフェニルアセトニトリル（１０ｇ，５４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中溶液を重炭酸ナトリウム（２．２ｇ，５７ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（４．０ｇ，５７ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間還流した。追加の重炭酸ナトリウム（０．２１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３８ｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２時間還流した。反応混合物を２３℃まで冷却し、溶媒を減圧下で除去してヒドロキシアミジン１４３を青色粉末として得た（４．０ｇ，３４％）。

化合物７１の合成
ヒドロキシアミジン１４３（０．２０ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１８ｇ，１．１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ，０．１５ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃で１時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水層をｐＨが２になるまで１．０Ｍ ＨＣｌ（水溶液）で処理し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去して臭化物１４４を黄色粉末として得た（０．１１ｇ，４９％）。

ボロン酸エステル１２３（０．０８５ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、臭化物１４４（０．０５５ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．４ｍＬ）、エタノール（０．４６ｍＬ）および水（０．４６ｍＬ）中溶液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６．０ｍｇ，６．７μｍｏｌ）で処理し、再度脱気し、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈し、水層中の析出物を減圧ろ過で回収して化合物７１を灰色粉末として得た（０．０３４ｇ，３６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物７１の合成
ヒドロキシアミジン１４３（０．２５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、酢酸無水物（０．１１ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）溶液で処理した後、１２０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、臭化物１４５を透明フィルムとして得た（０．１０ｇ，３６％）。

ボロン酸エステル１２３（０．１５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、臭化物１４５（０．１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２２ｇ，１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）、エタノール（０．８３ｍＬ）および水（０．８３ｍＬ）中溶液を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１０．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）で処理し、再度脱気し、８０℃で２時間攪拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。水層を２×ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーおよび分取ＴＬＣにより精製して化合物７２を白色粉末として得た（０．０５４ｇ，３２％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１２−化合物７３および７４の合成
反応式１６は化合物７３および７４の合成を例示する。ブロモケトン１４６をチオウレア１４７および１４８を用いてのアルキル化に供して、それぞれ、チアゾール１４９および１５０を得た。１４９および１５０をボロン酸エステル１２３とカップリングすることにより、チアゾール７３および７４を得た。

化合物７３の合成
ブロモケトン１４６（０．２９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した。チオウレア１４７（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２８ｇ，２ｍｍｏｌ）を順次添加し、得られたスラリーを５０℃で４時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。水性洗浄物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＫ_２ＣＯ_３で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して臭化物１４９を黄色固体として得た（０．３２ｇ）。さらなる精製は行わずにこの生成物を次の反応に直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

粗臭化物１４９（０．２０ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ボロン酸エステル１２３（０．２５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をトルエン、エタノールおよび水（１：１：１、各２ｍＬ）の混合物と合わせた。反応混合物を高減圧に付すこと、および乾燥アルゴンを流すことを交互に行って、スラリーを脱気した。次いで、反応容器をシールし、８０℃の油浴中で１４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１）で希釈し、水およびブライン（各５０ｍＬ）で洗浄した。水性洗浄物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（９：１、５０ｍＬ）で１回逆抽出した。合わせた有機抽出物をＫ_２ＣＯ_３で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の固体を得た（０．４８ｇ）。固体をフラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン、７：３）により精製して化合物７３をオフホワイトの固体として得た（０．１７ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物７４の合成
化合物７４を、チオウレア１４８を１４７の代わりに用いて、化合物７３に関して上に記載した方法に従って合成した。臭化物１５０およびボロン酸エステル１２３のカップリング反応により化合物７４を白色固体として得た（０．１２ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１３−化合物７５の合成
反応式１７は化合物７５の合成を記載する。Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニル−グリシン１５１をトリフラート１５４に変換し、続いて、これをボロン酸エステル１２３にカップリングしてアルコール１５５を得た。１５５のメシル化、続いてイミダゾールのアニオンでの置換、およびＢＯＣ基の脱保護により、化合物７５を得た。

Ｄ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシン１５１（２３．８ｇ，１４２．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３９．３ｇ，２８４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）中溶液をＢＯＣ_２Ｏ（３４．１４ｇ，１５６．６ｍｍｏｌ）を用いて２５℃で処理し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２００ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。次いで、水層を２Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４まで酸性にした後、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留白色固体をさらに減圧下で乾燥させて所望の粗酸を得た（３６．５ｇ，９６％）。これは続いての反応に適した純度であった。

酸１５２（４．００５ｇ，１５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液をＴＨＦ中１Ｍ ＢＨ_３−ＴＨＦ（３０ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下して処理し、得られた反応混合物を０〜５℃でさらに２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより還元反応の完了を確認した後、反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。次いで、混合物を２５℃で３０分間攪拌した後、分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離液）により直接精製して所望のアルコール１５３を白色粉末として得た（２．５０ｇ，６６％）。これは続いての反応での使用に適した純度であった。

アルコール１５３（６７０ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中懸濁液をＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（９４７ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５３５．３ｍｇ，０．７４ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を用いて２５℃で処理し、得られた反応混合物を２５℃でさらに２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）でクエンチした。次いで、２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離液）により直接精製してトリフラート１５４を白色粉末として得た（９４５ｍｇ，９３％）。これは続いての反応での使用に適した純度であった。

ボロン酸エステル１２３（２．１６２ｇ，５．７２ｍｍｏｌ）およびトリフラート１５４（１．７０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２４ｍＬ）溶液を固体の炭酸カリウム（１．８２ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）、エタノール（８．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（８．０ｍＬ）を用いて室温で処理し、得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１８４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。次いで、反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、還流温度まで２時間昇温させた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて処理した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離液）により精製して（１−｛４’−［５−（アセチルアミノ−メチル）−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル］−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１５５を黄色油状物として得た（１．５４３ｇ，７２％）。これは減圧下室温で静置すると固化した。

アルコール１５５（６９４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中懸濁液をジイソプロピルエチルアミン（３８８ｍｇ，０．５２２ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１９６ｍｇ，０．１３２ｍＬ，１．７１ｍｍｏｌ）を用いて０〜５℃で処理し、得られた反応混合物を０〜５℃でさらに２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。２層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離液）により精製してメシラート１５６を淡黄色固体として得た（６４７ｍｇ，８０％）。これは続いての反応での使用に適した純度であった。

イミダゾール（４１ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液を水素化ナトリウム（ＮａＨ，６０％油中分散液，２９ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を用いて０℃で処理し、得られた混合物を０〜５℃で３０分間攪拌した後、メシラート１５６（１７０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液を加えた。次いで、得られた反応混合物を０〜５℃で３０分間攪拌後、１２時間の間、室温まで徐々に昇温させた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離液）により直接精製してイミダゾール１５７を黄色固体として得た（４６ｍｇ，２９％）。

イミダゾール１５７（２３ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）溶液を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌで処理し、得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、溶媒を減圧下で除去し、所望のＮ−｛３−［４’−（１−アミノ−２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イルメチル｝アセトアミド塩酸塩７５を黄色固体として得た（１８．８ｍｇ，１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１４−化合物７６の合成
反応式１８は化合物７６の合成を記載する。ヨウ化物１５８をボロン酸エステル１５９に変換し、これを臭化物１６０にカップリングしてテトラゾール１６１を得た。１６１の脱保護により、化合物７６を得た。

ボロン酸エステル１６０の合成
公知の５−アミノメチル−３−（３−フルオロ−４−ヨード−フェニル）−オキサゾリジン−２−オン（２．０２ｇ，６．０ｍｍｏｌ；米国特許第５，５２３，４０３号および同第５，５６５，５７１号）および炭酸カリウム（１．６６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）中溶液をＢＯＣ_２Ｏ（１．３３４ｇ，６．１２ｍｍｏｌ）で２５℃で処理し、得られた反応混合物を２５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を水（２×１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留した白色固体をさらに減圧下で乾燥させて所望の粗ヨウ化物１５８を得た（２．４０ｇ，９２％）。これは続いての反応での使用に適した純度であった。

ヨウ化物１５８（１．１１ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中溶液を４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン１５９（４８９ｍｇ，０．５６ｍＬ，３．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７７２ｍｇ，１．０７ｍＬ，７．６５ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１０７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理した。次いで、反応混合物をアルゴン気流下で再度３回脱気した後、還流温度まで６時間昇温させた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、反応混合物を室温まで冷却した後、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残留した茶色の油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０〜３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン勾配溶離液）により精製してボロン酸エステル１６０を茶色油状物として得た（６４６ｍｇ，５８％）。これは、減圧下、室温で静置すると固化した。生成物は続いての反応に適した純度のものであった。

臭化物１６１の合成
４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（２．２２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液をトリエチルオルトホルメート（２．９６４ｇ，３．２９ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムアジド（ＮａＮ_３，２．３０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を用いて室温で処理し、次いで得られた反応混合物を１２時間加熱還流した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、冷却した反応混合物を氷水に注いだ（１００ｍＬ）。次いで、析出物をろ過により回収し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて臭化物１６１を白色固体として得た（４６０ｍｇ，１９％）。これは次の反応で用いるのに適した純度であった。

化合物７６の合成
ボロン酸エステル１６０（６５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）および臭化物１６１（３００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（９．０ｍＬ）中溶液を固体の炭酸カリウム（６２１ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）、エタノール（３．０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３．０ｍＬ）を用いて室温で処理し、得られた反応混合物をアルゴン気流下で３回脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（５２．３ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）で室温で処理した。次いで、反応混合物を再度、アルゴン気流下で３回脱気し、還流温度まで３時間昇温させた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。２層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２勾配溶離液）で精製してテトラゾール１６２を黄色油状物として得た（３５７ｍｇ，６１％）。これは減圧下、室温で静置すると固化した。

テトラゾール１６２（３５０ｍｇ，０．７４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）溶液を１，４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍＬ）で処理し、得られた反応混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳにより反応の完了を確認した時点で、溶媒を減圧下で除去し、残渣を重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３０分間攪拌した後、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物７６を淡黄色固体として得た（２６６ｍｇ，９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

実施例１５−化合物７７〜７９の合成
反応式１９は、化合物７７〜７９の合成に必要とされるアリール臭化物１６３〜１６５の合成を記載する。エポキシド１３９を１−ホルミルピペラジンで処理して臭化物１６３および１６４の混合物を得た。イミダゾールを用いる１３９のエポキシド開環により、臭化物１６５を得た。これら臭化物をボロン酸エステル１２３とカップリングさせて標的化合物７７〜７９を得た。

臭化物１６３および１６４の合成
エポキシド１３９（１ｍｍｏｌ，１当量）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中懸濁液に、ＬｉＣｌＯ_４（１．０５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を室温で加えた。清澄な溶液を形成した後、１−ホルミルピペラジン（１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して臭化物１６３（１３２ｍｇ）および臭化物１６４（４２ｍｇ）を得た。

化合物７７の合成
臭化物１６３（１当量）、ボロン酸エステル１２３（１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．０５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（４当量）のジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ混合物（３：１：１）中懸濁液をアルゴン気流下で脱気した。混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して化合物７７を得た（１５０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

化合物７８の合成
臭化物１６４（１当量）、ボロン酸エステル１２３（１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．０５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（４当量）のジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ混合物（３：１：１）中懸濁液をアルゴン気流で脱気した。混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（５：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して化合物７８を得た（５２ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

臭化物１６５の合成
エポキシド１３９（１ｍｍｏｌ，１当量）のアセトニトリル（３．０ｍＬ）中懸濁液に室温でＬｉＣｌＯ_４（１．０５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。清澄な溶液を形成した後、イミダゾール（１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。混合物を６０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して臭化物（ｒｏｍｉｄｅ）１６５を得た（１０３ｍｇ）。

化合物７９の合成
臭化物１６５（１当量）、ボロン酸エステル１２３（１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２（０．０５当量）およびＫ_２ＣＯ_３（４当量）のジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ混合物（３：１：１）中懸濁物をアルゴン気流により脱気した。混合物を８０℃で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１０：１００ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して化合物７９を得た（１５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

本明細書中で言及した各特許文献および科学論文の全開示を、全ての目的に関して参照して組み込む。

本発明は、本発明の精神または本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で体現することができる。従って、上記実施例は、本明細書中に記載の発明の限定というよりも、全ての点に関する例示と見なすべきである。それゆえ、本発明の範囲は上記説明よりも添付の特許請求の範囲により示されるものであり、請求の範囲の意義内での変更および等価物は全てその中に包含されると意図される。

Claims (81)

1. 式：
   

   

   で示される化合物の製造方法であって、この方法は式（Ｉ）：
   

   

   の化合物を式（ＩＩ）：
   

   

   の化合物と、塩基およびリガンド配位パラジウム（０）触媒の存在下で溶媒中、混合することを含み、
   式中、Ａはフェニルであり、
   Ｂはフェニルであり、
   Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は以下：
   

   

   であり、
   Ｍ−ＬはＭ−Ｌ^１−Ｘ−Ｌ ^２ であり、ここで、
   Ｘは−ＮＲ^４ −であり、
   Ｌ^１ はＣ _１−６アルキルであり、
   Ｌ^２ はＣ _１−６アルキルであり、
   Ｍは、ａ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む３〜１４員の飽和または不飽和の複素環、ｄ）Ｃ_２−６アルケニル、ｅ）Ｃ_２−６アルキニル、およびｆ）−ＣＮからなる群から選択され（ここで、ａ）、ｂ）、ｄ）およびｅ）はいずれも１以上のＲ^５基で置換されていてもよい）、
   Ｑは式−ＢＹ_２を有するボランであって、ここで各Ｙは独立して、ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ_１−６アルキル、ｃ）−ＯＣ_２−６アルケニル、ｄ）−ＯＣ_２−６アルキニル、ｅ）−ＯＣ_１−１４の飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）Ｃ_１−６アルキル、ｇ）Ｃ_２−６アルケニル、ｈ）Ｃ_２−６アルキニルおよびｉ）Ｃ_１−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環からなる群から選択され（ここで、ｂ）〜ｉ）はいずれも１以上のハロゲンで置換されていてもよい）ているか、あるいは２個のＹ基が一緒になって、ａ）−ＯＣ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｏ−およびｂ）−ＯＣ（Ｒ^４）（Ｒ^４）ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｏ−からなる群から選択される化学的部分を形成しており、
   Ｚはａ）Ｉ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｃｌおよびｄ）Ｒ ^９ ＳＯ _３ −からなる群から選択され、
   各Ｒ^１は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｎ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｐ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｖ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｘ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ^４）ＯＲ^４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｄｄ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｆｆ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＯＲ^４、ｇｇ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、ｉｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４およびｊｊ）Ｒ^４からなる群から選択され、
   各Ｒ^２は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｊ）−Ｃ(Ｏ) Ｒ^４、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、ｌ）−ＯＣ(Ｏ) Ｒ^４、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｎ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ) Ｒ^４、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｐ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｒ）−Ｃ(Ｓ) Ｒ^４、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ^４、ｔ）−ＯＣ(Ｓ) Ｒ^４、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｖ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ) Ｒ^４、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｘ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)ＯＲ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｚ）−Ｃ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ａａ）−Ｃ(ＮＲ^４)ＯＲ^４、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｄｄ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｆｆ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)ＯＲ^４、ｇｇ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^４、ｉｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４、およびｊｊ）Ｒ^４からなる群から選択され；
   Ｒ^３ は−ＮＲ ^４ Ｃ(Ｏ)Ｒ ^４ およびＲ ^４ からなる群から選択され；
   各Ｒ^４は独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ^６、ｃ）アミン保護基（ここに、アミン保護基はａ）ベンジル、ｂ）ｔ−ブチルジメチルシリル、ｃ）ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｄ）ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｅ）ｐ−メトキシベンジル、ｆ）メトキシメチル、ｇ）トシル、ｈ）トリフルオロアセチル、ｉ）トリメチルシリル、ｊ）フルオレニル−メチルオキシカルボニル、ｋ）２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、ｌ）１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、ｍ）アリルオキシカルボニルおよびｎ）ベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される）、ｄ）Ｃ_１−６アルキル、ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、ｇ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびｈ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する、３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環からなる群から選択され、
   ここでｄ）〜ｈ）はいずれも１以上のＲ^５ 基で置換されていてもよい；
   各Ｒ^５は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ^６、ｈ）＝ＮＯＲ^６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^６Ｒ^６、ｊ）−ＣＦ_３、ｋ）−ＯＲ^６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ_２、ｎ）−ＮＲ^６Ｒ^６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｓ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｕ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ｖ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ａａ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｃｃ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６、ｄｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ^６）ＯＲ^６、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｉｉ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｋｋ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＯＲ^６、ｌｌ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、ｎｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^６およびｏｏ）Ｒ^６から選択され、
   各Ｒ^６は独立して、ａ）Ｈ、ｄ）Ｃ_１−６アルキル、ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、ｇ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｈ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する、３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２−６アルケニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−（３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（ここに、該複素環は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する））、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（ここに、該複素環は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する））から選択され、
   Ｒ ^９はａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）フェニルおよびｃ）トルイルからなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｃ）はいずれも、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）、
   ｍは０、１、２、３または４であり、
   ｎは０、１、２、３または４であり、
   各ｐは独立して、０、１または２である。
2. 請求項１に記載の方法であって、
   ｍは０、１または２であり、
   ｎは０、１または２である、方法。
3. Ｒ^３が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４である、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
4. Ｒ^４が−ＣＨ_３である、請求項３に記載の方法。
5. Ｒ^３がトリアゾール、テトラゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールからなる群から選択される、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
6. Ｒ^３がトリアゾールである、請求項５に記載の方法。
7. Ｒ^３が［１，２，３］トリアゾール−１−イルである、請求項６に記載の方法。
8. 化合物（ＩＩ）が式：
   

   

   ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｚおよびｎは請求項１に記載の定義に従う］
   で示される、請求項１または２のいずれか１項に記載の方法。
9. 化合物（ＩＩ）が式：
   

   

   ［式中、ＺおよびＲ^３は請求項１に記載の定義に従う］
   で示される、請求項８に記載の方法。
10. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｚは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される、請求項９に記載の方法。
11. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｚは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される、請求項９に記載の方法。
12. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、ＺおよびＲ^３は請求項１に記載の定義に従う］
    で示される、請求項８に記載の方法。
13. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｚは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される、請求項１２に記載の方法。
14. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｚは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される、請求項１２に記載の方法。
15. 化合物（Ｉ）が式：
    

    

    ［式中、Ｌ、ＭおよびＱは請求項１に記載の定義に従う］
    で示される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
16. Ｍ−ＬがＭ−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. Ｘが−ＮＲ^４−である、請求項１６に記載の方法。
18. Ｒ^４がＨである、請求項１７に記載の方法。
19. Ｒ^４がａ）ベンジル、ｂ）ｔ−ブチルジメチルシリル、ｃ）ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｄ）ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｅ）ｐ−メトキシベンジル、ｆ）メトキシメチル、ｇ）トシル、ｈ）トリフルオロアセチル、ｉ）トリメチルシリル、ｊ）フルオレニル−メチルオキシカルボニル、ｋ）２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、ｌ）１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、ｍ）アリルオキシカルボニルおよびｎ）ベンジルオキシカルボニルからなる群から選択されるアミン保護基である、請求項１７に記載の方法。
20. アミン保護基の除去工程をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
21. Ｍが５〜６員の飽和または不飽和の、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環である、請求項１６〜２０のいずれか１項に記載の方法。
22. ＺがＩ、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択される、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
23. ＺがＩである、請求項２２に記載の方法。
24. Ｑが−Ｂ（ＯＨ）_２である、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
25. Ｑが、以下：
    

    

    で示される、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
26. 塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムフッ化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
28. 塩基が炭酸カリウムである、請求項２７に記載の方法。
29. 塩基の当量に対しての化合物（Ｉ）の当量の比が３：１である、請求項２６に記載の方法。
30. パラジウム触媒が、テトラキス（トリアルキルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）触媒である、請求項１に記載の方法。
31. パラジウム触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項３０に記載の方法。
32. テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の当量に対する化合物（Ｉ）の当量の比が１：２０である、請求項３１に記載の方法。
33. 溶媒が水性溶媒を含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
34. 溶媒が水および有機溶媒の混合物を含み、この有機溶媒はａ）メタノール、ｂ）エタノール、ｃ）プロパノール、ｄ）イソプロパノール、ｅ）ブタノール、ｆ）イソブタノール、ｇ）第２級ブタノール、ｈ）第３級ブタノール、ｉ）ベンゼン、ｊ）トルエン、ｋ）テトラヒドロフラン、ｌ）ジメチルホルムアミド、ｍ）１，２−ジエチルエーテル、ｎ）ジメトキシエタン、ｏ）ジイソプロピルエーテル、ｐ）メチル 第３級ブチルエーテル、ｑ）メトキシメチルエーテル、ｒ）２−メトキシエチルエーテル、ｓ）１，４−ジオキサンおよびｔ）１，３−ジオキソランおよびそれらの混合物から選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
35. 溶媒が水、トルエンおよびエタノールの混合物を含む、請求項３４に記載の方法。
36. 溶媒が水、トルエンおよびエタノールの混合物を１：３：１の体積比で含有する、請求項３５に記載の方法。
37. ２０℃〜１００℃の温度で行う、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
38. 溶媒の還流温度で行う、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
39. 式：
    

    

    で示される化合物の製造方法であって、この方法は式（Ｉ）：
    

    

    の化合物を式（ＩＩ）：
    

    

    の化合物と、溶媒中、塩基およびリガンド配位パラジウム（０）触媒の存在下で混合することを含み、
    式中、Ａはフェニルであり、
    Ｂはフェニルであり、
    Ｈｅｔ−ＣＨ_２−Ｒ^３は以下：
    

    

    であり、
    Ｍ−ＬはＭ−Ｌ ^１ −Ｘ−Ｌ ^２ であり、ここで、
    Ｘは−ＮＲ ^４ −であり、
    Ｌ^１はＣ _１−６ アルキルであり、
    Ｌ^２はＣ _１−６ アルキルであり、
    Ｍは、ａ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｂ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、ｃ）Ｃ_１−６アルキル、ｄ）Ｃ_２−６アルケニル、ｅ）Ｃ_２−６アルキニル、およびｆ）−ＣＮからなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｅ）はいずれも１以上のＲ^５基で置換されていてもよい）、
    Ｑは式−ＢＹ_２を有するボランであって、ここで各Ｙは独立して、ａ）−ＯＨ、ｂ）−ＯＣ_１−６アルキル、ｃ）−ＯＣ_２−６アルケニル、ｄ）−ＯＣ_２−６アルキニル、ｅ）−ＯＣ_１−１４の飽和、不飽和または芳香族炭素環、ｆ）Ｃ_１−６アルキル、ｇ）Ｃ_２−６アルケニル、ｈ）Ｃ_２−６アルキニルおよびｉ）Ｃ_１−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環からなる群から選択されているか（ここで、ｂ）〜ｉ）はいずれも１以上のハロゲンで置換されていてもよい）、あるいは２個のＹ基が一緒になって、ａ）−ＯＣ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｏ−およびｂ）−ＯＣ（Ｒ^４）（Ｒ^４）ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^４）（Ｒ^４）Ｏ−からなる群から選択される化学的部分を形成しており、
    Ｚはａ）Ｉ、ｂ）Ｂｒ、ｃ）Ｃｌおよびｄ）Ｒ ^９ ＳＯ _３ −からなる群から選択され、
    各Ｒ^１は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｌ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^４、ｍ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｎ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）Ｒ^４、ｏ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｐ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｒ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｓ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｔ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^４、ｕ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｖ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）Ｒ^４、ｗ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｘ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＯＲ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ（Ｓ）ＮＲ^４Ｒ^４、ｚ）−Ｃ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ａａ）−Ｃ（ＮＲ^４）ＯＲ^４、ｂｂ）−ＯＣ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ｃｃ）−Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｄｄ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）Ｒ^４、ｅｅ）−ＯＣ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｆｆ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＯＲ^４、ｇｇ）−ＮＲ^４Ｃ（ＮＲ^４）ＮＲ^４Ｒ^４、ｈｈ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^４、ｉｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４およびｊｊ）Ｒ^４からなる群から選択され、
    各Ｒ^２は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）−ＣＦ_３、ｆ）−ＯＲ^４、ｇ）−ＣＮ、ｈ）−ＮＯ_２、ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^４、ｊ）−Ｃ(Ｏ) Ｒ^４、ｋ）−Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、ｌ）−ＯＣ(Ｏ) Ｒ^４、ｍ）−Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｎ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ) Ｒ^４、ｏ）−ＯＣ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｐ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)ＯＲ^４、ｑ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｏ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｒ）−Ｃ(Ｓ) Ｒ^４、ｓ）−Ｃ(Ｓ)ＯＲ^４、ｔ）−ＯＣ(Ｓ) Ｒ^４、ｕ）−Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｖ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ) Ｒ^４、ｗ）−ＯＣ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｘ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)ＯＲ^４、ｙ）−ＮＲ^４Ｃ(Ｓ)ＮＲ^４Ｒ^４、ｚ）−Ｃ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ａａ）−Ｃ(ＮＲ^４)ＯＲ^４、ｂｂ）−ＯＣ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ｃｃ）−Ｃ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｄｄ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４) Ｒ^４、ｅｅ）−ＯＣ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｆｆ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)ＯＲ^４、ｇｇ）−ＮＲ^４Ｃ(ＮＲ^４)ＮＲ^４Ｒ^４、ｈｈ）−Ｓ(Ｏ)_ｐＲ^４、ｉｉ）−ＳＯ_２ＮＲ^４Ｒ^４、およびｊｊ）Ｒ^４からなる群から選択され；
    Ｒ^３は−ＮＲ ^４ Ｃ(Ｏ)Ｒ ^４ およびＲ ^４ からなる群から選択され；
    各Ｒ^４は独立して、ａ）Ｈ、ｂ）−ＯＲ^６、ｃ）アミン保護基（ここに、アミン保護基はａ）ベンジル、ｂ）ｔ−ブチルジメチルシリル、ｃ）ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｄ）ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｅ）ｐ−メトキシベンジル、ｆ）メトキシメチル、ｇ）トシル、ｈ）トリフルオロアセチル、ｉ）トリメチルシリル、ｊ）フルオレニル−メチルオキシカルボニル、ｋ）２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、ｌ）１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、ｍ）アリルオキシカルボニルおよびｎ）ベンジルオキシカルボニルからなる群から選択される）、ｄ）Ｃ_１−６アルキル、ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、ｇ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族炭素環、およびｈ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する、３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環からなる群から選択され、ここでｄ）〜ｈ）はいずれも１以上のＲ^５ 基で置換されていてもよい；
    各Ｒ^５は独立して、ａ）Ｆ、ｂ）Ｃｌ、ｃ）Ｂｒ、ｄ）Ｉ、ｅ）＝Ｏ、ｆ）＝Ｓ、ｇ）＝ＮＲ^６、ｈ）＝ＮＯＲ^６、ｉ）＝Ｎ−ＮＲ^６Ｒ^６、ｊ）ＣＦ_３、ｋ）−ＯＲ^６、ｌ）−ＣＮ、ｍ）−ＮＯ_２、ｎ）−ＮＲ^６Ｒ^６、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ｐ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ｑ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^６、ｒ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｓ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、ｔ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｕ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、ｖ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｏ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｗ）−Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、ｘ）−Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６、ｙ）−ＯＣ（Ｓ）Ｒ^６、ｚ）−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ａａ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）Ｒ^６、ｂｂ）−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｃｃ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）ＯＲ^６、ｄｄ）−ＮＲ^６Ｃ（Ｓ）ＮＲ^６Ｒ^６、ｅｅ）−Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｆｆ）−Ｃ（ＮＲ^６）ＯＲ^６、ｇｇ）−ＯＣ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｈｈ）−Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｉｉ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）Ｒ^６、ｊｊ）−ＯＣ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｋｋ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＯＲ^６、ｌｌ）−ＮＲ^６Ｃ（ＮＲ^６）ＮＲ^６Ｒ^６、ｍｍ）−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、ｎｎ）−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^６およびｏｏ）Ｒ^６からなる群から選択され、
    各Ｒ^６は独立して、ａ）Ｈ、ｄ）Ｃ_１−６アルキル、ｅ）Ｃ_２−６アルケニル、ｆ）Ｃ_２−６アルキニル、ｇ）Ｃ_３−１４の飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｈ）窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する、３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環、ｉ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１−６アルキル、ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｃ_２−６アルケニル、ｋ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_２−６アルキニル、ｌ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、ｍ）−Ｃ（Ｏ）−（３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（ここに、該複素環は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する））、ｎ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_１−６アルキル、ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルケニル、ｐ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_２−６アルキニル、ｑ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ_３−１４飽和、不飽和または芳香族の炭素環、およびｒ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１４員の飽和、不飽和または芳香族の複素環（ここに、該複素環は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子１以上を含有する））から選択され、
    Ｒ ^９はａ）Ｃ_１−６アルキル、ｂ）フェニルおよびｃ）トルイルからなる群から選択され（ここで、ａ）〜ｃ）はいずれも、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される１以上の基で置換されていてもよい）、
    ｍは０、１、２、３または４であり、
    ｎは０、１、２、３または４であり、
    各ｐは独立して、０、１または２である］。
40. ｍが０、１または２であり、
    ｎが０、１または２である、請求項３９に記載の方法。
41. Ｒ^３が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４である、請求項３９または４０のいずれか１項に記載の方法。
42. Ｒ^４が−ＣＨ_３である、請求項４１に記載の方法。
43. Ｒ ^３ がトリアゾール、テトラゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールからなる群から選択される、請求項３９または４０のいずれか１項に記載の方法。
44. Ｒ^３がトリアゾールである、請求項４３に記載の方法。
45. Ｒ^３が［１，２，３］トリアゾール−１−イルである、請求項４４に記載の方法。
46. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｑおよびｎは請求項３９に記載の定義に従う］
    で示される、請求項３９または４０のいずれか１項に記載の方法。
47. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、ＱおよびＲ^３は請求項３９に記載の定義に従う］
    で示される、請求項４６に記載の方法。
48. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｑは請求項３９に記載の定義に従う］
    で示される、請求項４７に記載の方法。
49. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｑは請求項３９に記載の定義に従う］
    で示される、請求項４７に記載の方法。
50. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、ＱおよびＲ^３は請求項３９に記載の定義に従う］
    で示される、請求項４６に記載の方法。
51. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｑは請求項３９に記載の定義に従う］
    で示される、請求項５０に記載の方法。
52. 化合物（ＩＩ）が式：
    

    

    ［式中、Ｑは請求項３９に記載の定義に従う］
    で示される、請求項５０に記載の方法。
53. 化合物（Ｉ）が式：
    

    

    ［式中、Ｌ、ＭおよびＺは請求項３９に記載の定義に従う］
    で示される、請求項３９〜５２のいずれか１項に記載の方法。
54. Ｍ−ＬがＭ−ＣＨ_２−Ｘ−ＣＨ_２−である、請求項３９〜５３のいずれか１項に記載の方法。
55. Ｘが−ＮＲ^４−である、請求項５４に記載の方法。
56. Ｒ^４がＨである、請求項５５に記載の方法。
57. Ｒ^４がａ）ベンジル、ｂ）ｔ−ブチルジメチルシリル、ｃ）ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｄ）ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｅ）ｐ−メトキシベンジル、ｆ）メトキシメチル、ｇ）トシル、ｈ）トリフルオロアセチル、ｉ）トリメチルシリル、ｊ）フルオレニル−メチルオキシカルボニル、ｋ）２−トリメチルシリル−エトキシカルボニル、ｌ）１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エトキシカルボニル、ｍ）アリルオキシカルボニルおよびｎ）ベンジルオキシカルボニルからなる群から選択されるアミン保護基である、請求項５５に記載の方法。
58. アミン保護基の除去工程をさらに含む、請求項５７に記載の方法。
59. Ｍが５−６員の飽和、不飽和または芳香族の、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含む複素環である、請求項５４〜５８のいずれか１項に記載の方法。
60. Ｍがトリアゾール、テトラゾール、オキサゾールまたはイソキサゾールからなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
61. Ｍがイソキサゾール−４−イルである、請求項６０に記載の方法。
62. Ｍが［１，２，３］トリアゾール−１−イルである、請求項６０に記載の方法。
63. Ｍが［１，２，３］トリアゾール−４−イルである、請求項６０に記載の方法。
64. ＺがＩ、トリフルオロメタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群から選択される、請求項３９〜６３のいずれか１項に記載の方法。
65. ＺがＩである、請求項６４に記載の方法。
66. Ｑが−Ｂ（ＯＨ）_２である、請求項３９〜６５のいずれか１項に記載の方法。
67. Ｑが以下：
    

    

    で示される、請求項３９〜６５のいずれか１項に記載の方法。
68. 塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属フッ化物、トリアルキルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３９〜６７のいずれか１項に記載の方法。
69. 塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムフッ化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
70. 塩基が炭酸カリウムである、請求項６９に記載の方法。
71. 塩基の当量に対しての化合物（Ｉ）の当量の比が３：１である、請求項６８に記載の方法。
72. パラジウム触媒が、テトラキス（トリアルキルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリアリールホスフィン）パラジウム（０）触媒である、請求項３９に記載の方法。
73. パラジウム触媒がテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である、請求項７２に記載の方法。
74. テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の当量に対する化合物（Ｉ）の当量の比が１：２０である、請求項７３に記載の方法。
75. 溶媒が水性溶媒を含む、請求項３９〜７４のいずれか１項に記載の方法。
76. 溶媒が水と有機溶媒の混合物を含み、この有機溶媒がａ）メタノール、ｂ）エタノール、ｃ）プロパノール、ｄ）イソプロパノール、ｅ）ブタノール、ｆ）イソブタノール、ｇ）第２級ブタノール、ｈ）第３級ブタノール、ｉ）ベンゼン、ｊ）トルエン、ｋ）テトラヒドロフラン、ｌ）ジメチルホルムアミド、ｍ）１，２−ジエチルエーテル、ｎ）ジメトキシエタン、ｏ）ジイソプロピルエーテル、ｐ）メチル第３級ブチルエーテル、ｑ）メトキシメチルエーテル、ｒ）２−メトキシエチルエーテル、ｓ）１，４−ジオキサンおよびｔ）１，３−ジオキソランおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３９〜７４のいずれか１項に記載の方法。
77. 溶媒が水、トルエンおよびエタノールの混合物を含有する、請求項７６に記載の方法。
78. 溶媒が水、トルエンおよびエタノールの混合物を１：３：１の体積比で含有する、請求項７７に記載の方法。
79. ２０℃〜１００℃の温度で行う、請求項３９〜７８のいずれか１項に記載の方法。
80. 溶媒の還流温度で行われる、請求項３９〜７８のいずれか１項に記載の方法。
81. 請求項３９に記載の方法で製造される化合物が
    

    

    である、請求項３９に記載の方法。