JP2008542783A - 組織切片の質量分析法による分析のための光解離または断片化により開裂可能なリンカーとの接合体の使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a) 上記組織切片を少なくとも1種類の(A−X)n−B接合体
(上記式中、
Aは、既知分子量のタグ分子であり、
Xは、試料の脱離/イオン化中に開裂されるリンカーであり、
nは、少なくとも1の整数であり、
Bは、上記ターゲット分子に特異的に結合する結合分子であり、かつ
それぞれ異なるB分子が異なるAタグ分子に連結される)
とハイブリダイズさせること;
b) 組織切片表面を走査し、それぞれの隣接スポットを質量分析計で分析すること(ここで、上記リンカーXは試料のイオン化中に開裂し、それぞれのスポットで得られるデータは保存される);および
c) それぞれの異なるタグ分子の分子質量ウインドウで得られたデータを解析して、異なる検討したターゲット分子の数と同じ数の組織切片のマップを作製すること
を含んでなる、方法に関する。
a) 上記組織切片を少なくとも1種類の(A−X)n−B接合体
(上記式中、
Aは、既知分子量のタグ分子であり、
Xは、MALDIレーザーの波長で光開裂可能なリンカーであり、
nは、少なくとも1の整数であり、
Bは、上記ターゲット分子に特異的に結合する結合分子であり、
それぞれの異なるB分子は異なるAタグ分子に連結している)
とハイブリダイズさせること;
b) 組織切片表面を走査し、それぞれの隣接スポットを質量分析計で分析すること(ここで、MALDIレーザーは、タグ分子Aを放出し、かつ試料のイオン化を誘発するのに用いられ、それぞれのスポットで得られるデータは保存される);および
c) それぞれの異なるタグ分子の分子質量ウインドウで得られたデータを解析して、異なる検討したターゲット分子の数と同じ数の組織切片のマップを作製すること
を含んでなる、方法に関する。
からなる群から選択される残基である。
PCリンカー(製品番号10−4920−02)、
PCスペーサーホスホルアミダイト(製品番号10−4913−02)、および
PCアミノ修飾因子(製品番号10−4906−02)
などをGlen Research Corporation(22825 デービス・ドライブ, スターリング, バージニア 20164,米国)から、または
例えば、リンカー Sulfo−KMUS (製品番号#21111)をPierce (Pierce Biotechnology, Inc. Customer Service Department P.O. Box 117 ロックフォード, イリノイ. 61105 米国)から、または
商標Novabiochem(登録商標)、例えば、リンカー
Chromalink Biotin 354Sという名称の製品番号B1001であって、354nmの波長で開裂可能であるものをSolulinkから得ることができる。
の少なくとも1種類の修飾塩基を含んでなる。好ましい態様では、修飾したdUTP塩基が用いられる。
の少なくとも1種類の修飾塩基を含んでなる。好ましい態様では、修飾したdUTP塩基が用いられる。
MALDI−MSによる組織切片におけるmRNAの間接検出のための光開裂可能なリンカーを有するオリゴペプチド接合体の使用
光開裂可能なリンカーを有するオリゴペプチド接合体について、MALDI−MSによる組織切片における特異的mRNAを間接検出することができる能力を試験した。
オリゴペプチド接合体は、下記のプロトコルを用いて合成した。
幾つかの一般に用いられるマトリックスを、区別せずMALDI−MS分析に用いた: α−シアノ−4−ヒドロキシ桂皮酸 (CHCA)、3−ヒドロキシピコリン酸 (HPA)およびシナピン酸 (SA)。
MALDI−TOF質量スペクトルは、遅延引き出し(DE)を有し、かつ337nmのパルスド窒素レーザーで操作するVoyager−DE STR質量分析計(Applied Biosystems, フラミンガム, マサチューセッツ, 米国)で行った。
イノックス(inox)MALDIプレートについては、取得パラメーターを下記のように設定した: 加速電圧:20kV;第1のグリッド電圧:94%;ガイドワイヤー電圧:0.05%;引出遅延時間:100−250ナノ秒。
加速電圧:20kV,第1のグリッド電圧:70%,ガイドワイヤー電圧:0.05%,引出遅延時間:200ナノ秒。
イメージ再構築(image reconstruction)には、ソフトウェア flexImaging (Bruker daltonics,ブレーメン,ドイツ国)を用いた。
プロエンケファリンのPCR増幅は、タグ付き(ペプチド−光開裂可能なリンカー−オリゴヌクレオチド)または通常の(光開裂可能なリンカーおよびペプチド残基のない)フォワード(5’−CAG−GAC−TCC−CCA−AAG−GAG−AAC−AGG−A−3’,配列番号:9,表2参照)およびリバーズ(5’−GA−CGT−ACC−AGG−CGG−TAG−CTG−CAT−TT−3’,配列番号:10,表2参照)プライマーを用いて得た。
上記で合成した修飾ペプチドタグ付きdUTPを組込んでいるプロエンケファリン核酸プローブ(400bp)(1.1.6項参照)を、1.1.5項に記載の通常のフォワードおよびリバースプライマーを用いるRT−PCRによって合成した。
1.2.1 様々な分析モードでの1個または多数のオリゴペプチド接合体の検出
3種類のオリゴペプチド接合体を、様々な分析モードで別々にまたは同時に分析した(図4)。
表面でのオリゴペプチド接合体のマッピングの可能性を評価するため、オリゴペプチド3からなるX文字のイメージをMALDIプレート上にマルチピペットを用いて描いた。
オリゴペプチド接合体をフォワードおよび/またはリバースプライマーとして用いて一層大きなハイブリダイゼーションプローブを合成することが可能であることを確かめるために、タグ付き(ペプチド−光開裂可能なリンカー−オリゴヌクレオチド)または通常の(光開裂可能なリンカーおよびペプチド残基のない)フォワード(5’−CAG−GAC−TCC−CCA−AAG−GAG−AAC−AGG−A−3’)およびリバース(5’−GA−CGT−ACC−AGG−CGG−TAG−CTG−CAT−TT−3’)プライマーを用いてPCR増幅を行った。
in situハイブリダイゼーションは、上記のようにパラフィンを除去したラット脳切片上でペプチドタグ付きハイブリダイゼーションプローブを用いて行った。
材料および方法の節に記載の合成プロトコルを用いて、図8Aに示した式を有する修飾ペプチドタグ付きdUTPヌクレオチドを合成した。
これらの結果は、ペプチドタグ付きプライマーで合成したハイブリダイゼーションプローブを用いて、核酸−光開裂可能なリンカー−ペプチド接合体を使用することにより組織切片中の多数のmRNAターゲット分子の間接的同時検出が可能であることを明確に示している。
MALDI−MSによる組織切片におけるタンパク質の間接検出のための光開裂可能なリンカーを有する抗体−ペプチド接合体の使用
光開裂可能なリンカーを有する抗体−ペプチド接合体を合成し、MALDI−MSを用いる組織切片における特異的なタンパク質を間接検出するその能力について試験した。
ウサギ抗体の枠組構造領域に特異的なヤギ抗体(ヤギ抗ウサギ抗体)を用いて、UV−MALDIレーザー波長で光開裂可能なリンカーを有する抗体−ペプチド接合体を合成した。この方法では、この接合体は、一次ウサギ抗体が利用可能な任意のペプチド、タンパク質、抗原またはハプテンの間接分析に対する二次抗体として適している。更に、下記の合成プロトコルは任意のペプチド、タンパク質、抗原、またはハプテンなどの任意の特異性を有する任意の抗体に応用可能であるので、抗体が別の種類の抗体または任意の所望なペプチド、タンパク質、抗原もしくはハプテンに特異的である他の接合体を下記のプロトコルを用いて容易に合成することができる点に留意しなければならない。
1. 光開裂可能なリンカーを用いる固相ペプチド合成(古典的Fmoc法)
2. 水/アセトニトリル+0.5% TFAを用いるRP−HPLC(C18)によるペプチドの精製
3. MBS 0.5mgをDMF 300μlに溶解
4. IgG(ヤギ抗ウサギ)4mgをPBS 2mlに溶解
5. 生成物3および4をゆっくり混合。反応は、20℃で30分間攪拌下で起こる
6. PD10を用いて50mMリン酸緩衝液 pH 6により塩を除去
7. ペプチド1mgをDMF 300μlに溶解した後、PBS 1mlを加えた。
8. このペプチド溶液を活性抗体溶液に添加すると、反応が暗所にて20℃にて3時間攪拌下で起こる
9. PBSを一晩透析によって除去。
次に、光開裂可能なリンカーを用いて得られた抗体−ペプチド接合体を、最初に溶液中で試験して、タグペプチドのUV−MALDIレーザーによって誘発される光解離によって効率的に開裂される能力を確かめた。
光開裂可能なリンカーを用いて得られた抗体−ペプチド接合体を、次にラット脳組織切片における膜タンパク質カルボキシペプチダーゼD (180 kDa)の間接UV−MALDI分析について試験した。
組織切片に存在する生体分子の間接質量分析法による分析に、光解離の代わりに迅速断片化を用いることができることの証明
迅速断片化は、通常は有害であるが避け難い現象と考えられている。
このコンセプトはSIMSまたはDESI質量分析法のような他の質量分析法の技術に置き換えることができるが、本発明者らは、MALDI質量分析法と、リンカーがUV−MALDIレーザーの波長で光開裂可能な接合体を用いるこのコンセプトの使用が可能であることを最初に明らかにした。
予想された光解離断片=(ペプチド2+PC),m/z=1892;および
迅速断片化による断片=ペプチド2のみ,m/z=1450。
予想された光解離断片=(ペプチド3+PC),m/z=1604;および
迅速断片化による断片=ペプチド3のみ,m/z=1162。
予想された光解離断片=(ペプチド+PC),m/z=1702;および
迅速断片化による断片=ペプチド+PC+システイン,m/z=1822。
本発明者らは、通常の、特に市販の標識抗体を用いる組織切片に存在する生体分子の間接質量分析法による分析のために迅速断片化を用いる可能性についても分析した。
得られた結果は、様々な質量分析法の技術、特にMALDI、SIMSまたはDESI質量分析法を用いる、組織切片におけるターゲット分子の間接検出に、通常は有害な迅速断片化の現象を利用することができることを明らかに示している。
抗体とBr原子との間のリンカー分子を開裂するための断片化を用いて組織切片の質量分析法による分析に用いるための抗体−Br接合体の合成
抗体−Br接合体は、SIGMAから製品番号E1769で発売されているEDACリンカー
Claims (24)
- 組織切片における少なくとも1種類のターゲット分子マップを決定する方法であって、
a) 上記組織切片を少なくとも1種類の(A−X)n−B接合体
(上記式中、
Aは、既知分子量のタグ分子であり、
Xは、試料の脱離/イオン化中に開裂されるリンカーであり、
nは、少なくとも1の整数であり、
Bは、上記ターゲット分子に特異的に結合する結合分子であり、かつ
それぞれ異なるB分子が異なるAタグ分子に連結される)
とハイブリダイズさせること;
b) 組織切片表面を走査し、それぞれの隣接スポットを質量分析計で分析すること(ここで、上記リンカーXは、試料の脱離/イオン化中に開裂され、それぞれのスポットで得られるデータは保存される);および
c) それぞれの異なるタグ分子の分子質量ウインドウで得られたデータを解析して、異なる検討したターゲット分子の数と同じ数の組織切片のマップを作製すること
を含んでなる、方法。 - 各ターゲット分子が、核酸、特にmRNA分子、ペプチド、タンパク質、特に受容体およびリガンド、抗体、抗原、アプタマー、ハプテン、並びに有機化合物からなる群から独立して選択される、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも1種類のターゲット分子が、mRNA分子である、請求項2に記載の方法。
- 少なくとも1種類のターゲット分子が、ペプチド、タンパク質、抗原またはハプテンである、請求項2に記載の方法。
- ターゲット分子に特異的に結合する各B分子が、核酸、特にオリゴヌクレオチド、ペプチド、タンパク質、特に受容体およびリガンド、抗体、抗原、ハプテン並びに有機化合物からなる群から独立して選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- ターゲット核酸に特異的に結合する各B分子が、ターゲットmRNA配列に相補的な配列を有する核酸プローブである、請求項5に記載の方法。
- ターゲットペプチド、タンパク質、抗原またはハプテンに特異的に結合する各B分子が、上記ペプチド、タンパク質、抗原またはハプテンに対して向けられた抗体である、請求項5に記載の方法。
- 各Aタグ分子が、ペプチド、核酸、糖類、ポリマー、脂質および有機化合物からなる群から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種類のAタグ分子が、ペプチドである、請求項8に記載の方法。
- MALDI質量分析法を用い、Xリンカー分子がMALDIレーザーの波長で光開裂可能である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも5種類の異なるmRNA分子が、組織切片上でマッピングされる、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 更に、組織切片のそれぞれに対応するタンパク質発現マップを作製するための、それぞれのmRNA分子に対応するタンパク質の分子質量ウインドウで得られたデータを分析することからなる工程d)を含んでなる、請求項13〜17のいずれか一項に記載の方法。
- 上記Xリンカー分子が、試料のイオン化中に断片化により開裂される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 上記Xリンカー分子が、請求項11または12に定義された通りである、請求項20に記載の方法。
- ターゲット分子が、ペプチド、タンパク質(抗体など)、抗原、またはハプテンであり、結合分子が、抗体または抗体断片であり、nが、1であり、タグ分子が、蛍光色素、酵素、ビオチン、または金である、請求項20に記載の方法。
- UV−MALDI、IR−MALDI、SIMS、またはDESI質量分析法を用いる、請求項20〜22のいずれか一項に記載の方法。
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