JP2008541704A - Il−31モノクローナル抗体とその使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明を詳細に説明する前に、以下の用語を説明することが本発明の理解の助けになるであろう。
アレルギー性接触皮膚炎は、皮膚と接触する抗原に対するT細胞性免疫応答として定義される。アレルゲン依存性T細胞応答は主に細胞のCLA+T集団に限定されるため、皮膚炎の開始にCLA+T細胞集団が関与していると考えられる(Santamaria−Babi,L.F.ら、J.Exp.Med.:181,1935(1995)を参照)。最近のデータは、一般的な接触過敏症アレルゲンであるニッケルに応答して、記憶(CD45RO+)CD4+CLA+のみ(CD8+T細胞ではない)が増殖し1型(IFN−)および2型(IL−5)サイトカインを産生することを見いだした。さらにニッケル特異的刺激後には、CD4、CD45RO(記憶)またはCD69とともにCLAを発現する細胞が増加し、ケモカイン受容体CXCR3、CCR4、CCR10を発現しCCR6は発現しない。Moed H.ら、Br.J.Dermatol. 51,32(2004)を参照。
アトピー性皮膚炎(AD)は慢性の再発する炎症性皮膚疾患であり、発症数が過去10年間に劇的に増加した。臨床的にはADは、慢性の再発経過を示す非常にかゆみ性で、しばしばはく離班と丘疹により特徴付けられる。ADの診断は、主に大きな臨床的知見と小さな臨床的知見に基づく。Hanifin J.M.、Arch.Dermatol. 135,1551(1999)を参照。組織病理検査は、海綿状態、作用病変の過度の局所的錯角化症を示すが、過度の錯角化症を有する顕著な表皮肥厚、アカントーシス/顆粒層肥厚、およびリンパ球と豊富な肥満細胞による皮膚の血管周囲浸潤が、慢性病変の特徴である。
薬物誘導性遅延型皮膚アレルギー反応は、非常に不均質であり多くの病理生物学的事象を反映する。Brockowら、Allergy 57,45(2002)を参照。これらの反応に関与する免疫学的機構は抗体性または細胞性であることが証明されている。即時型薬物アレルギーでは、陽性の皮刺試験および/または20分後の皮内試験によりIgE介在抗体応答を証明することができ、薬剤に対する非即時型反応は、最後の薬物摂取の1時間以上後に発生し、しばしばT細胞介在性である。非即時型T細胞介在遅延型反応は、例えばペニシリンに対する医薬品副作用を有する患者に発生する。ペニシリンに対する増殖性T細胞応答は、ペニシリンアレルギー患者からのT細胞の記憶(CD45RO+)CLA+亜集団に限定されており、CD45RO+CLA−サブセットは増殖性応答を示さないことが証明されている。Blanca M.、Leyva L.ら、Blood Cells Mol Dis 31,75(2003)を参照。遅延型過敏症(DTH)反応はマウスで人工的に再現することができ、DTH応答の開始と持続に関与する因子の評価を可能にする。IL−31中和抗体は、遅延型過敏症反応に有効であろう。実施例51を参照。
水疱性類天疱瘡は、好中球や好酸球の皮膚浸潤を有する表皮下水疱として現れる表皮下障害である。診断は、表皮と真皮−表皮ジャンクションの特異的接着タンパク質に対する抗原特異的抗体の存在と特徴とする。Jordon R.E.ら、JAMA 200,751(1967)を参照。PBLと皮膚水泡T細胞の分析により水疱性類天疱瘡の病理発生におけるT細胞の役割を分析する研究により、IL−4やIL−13のようなTh2様サイトカインの発現レベルが増大したCLA+T細胞が優勢であることがわかった。Teraki Y.ら、J.Invest.Dermatol. 117,1097(2001)を参照。全身性コルチコステロイドによる治療後の水疱性類天疱瘡患者では、CLA+(CLA−ではない)IL−13産生細胞の頻度が大幅に低下している。コルチコステロイド治療後のCLA+細胞の減少は、臨床的改善により引き起こされる。Teraki(同節中)を参照。
円形脱毛症(AA)は、リンパ球浸潤活性が継続しているため毛包活性が停止した毛包の組織限定自己免疫疾患である。AAは体中のいたるところで完全に脱毛した部分ができ(実際の毛包の喪失は起きないが)、無毛状態さえ起きる。炎症の臨床的症状は存在しないが、疾患の活性部位からの皮膚生検試料はCD8+毛包内浸潤とともに主のCD4+細胞の毛包周囲リンパ球浸潤を示す。Kalish R.S.とGilhar A. J.Investig.Dermatol.Symp.Proc. 8,164(2003)を参照。
毛包脂腺の障害である尋常性ざ瘡は青年期の最も一般的な皮膚の問題である。毛包の角質化の異常がざ瘡病変を引き起こすと考えられている。酒さ性ざ瘡は、丘疹、膿疱、嚢胞、および広範な毛細血管拡張症の存在により尋常性ざ瘡とは区別されるが、面皰(稗粒腫)は存在しない。皮脂腺からの皮脂分泌の増加が、尋常性ざ瘡の病態生理の主要な原因である。他の皮脂腺機能もまたざ瘡の発生を引き起こし、これらには、皮脂性炎症促進性脂質;局所的に産生される異なるサイトカイン;腺周囲ペプチドと神経ペプチド、例えばコルチコトロピン放出ホルモン(これは皮脂細胞により産生される);およびサブスタンスP(これはざ瘡患者の健康に見える腺の近傍の神経末端で発現される)がある。Zouboulis C.C. Clin.Dermatol. 22,360(2004)を参照。
結節性痒疹は、治療の困難な難治性そう痒症により引き起こされる苔癬化または擦過結節の破裂である。慢性にこすっていると苔癬化し、引っ掻いていると線状擦過を引き起こすが、かゆくひりひりする皮膚をつまんだり穴を空けたりする人は、顕著に厚くなった丘疹(結節性痒疹として知られている)を生成し易い。結節性痒疹はアトピー性皮膚炎に特異的ではないが、この結節を有する多くの患者はまたアトピー性反応を有し、これはアレルギー性鼻炎、喘息、または食物アレルギーとして現れる。T細胞は痒疹病変の浸潤細胞の大部分を占め、これらの病変はしばしばアトピー患者の最もかゆい皮膚病変である。
末梢血中の単純ヘルペスウイルス(HSV)特異的CD8+T細胞およびヘルペス病変から回収したHSV特異的CD8+T細胞は高レベルのCLAを発現するが、非皮膚指向性ヘルペスウイルス特異的CD8+T細胞はCLAを発現しない。Koelle D.M.ら、J.Clin.Invest. 110,537(2002)を参照。HSV−2反応性CD4+Tリンパ球もまたCLAを発現するが、そのレベルはCD8+Tリンパ球についてすでに観察されたものより低い。Gonzalez J.C.ら、J.Infect.Dis. 191,243(2005)を参照。そう痒症もまたヘルペスウイルス感染に関連している(Hung K.Y.ら、Blood Purif. 16,147(1998)を参照)が、HIVのような他のウイルス疾患もまたそう痒症皮膚病変に関連している。重症の難治性のそう痒症(しばしば紅斑丘疹皮膚病変や高好酸球症に関連している)は、ある非アトピー性HIV感染患者にしばしば観察される症状である。Singh F.とRudikoff D.、Am.J.Clin.Dermatol. 4,177(2003)、およびMilazzo F.、Piconi S.ら、Allergy 54,266(1999)を参照。
骨関節炎、リウマチ様関節炎、損傷の結果としての関節炎関節などを含む関節炎は、抗炎症性抗体や結合ポリペプチド(例えば本発明の抗IL−31抗体および結合ポリペプチド)の治療的使用が有効な一般的な炎症症状である。例えばリウマチ様関節炎(RA)は、全身に影響を与える全身性疾患であり、関節炎の最も一般的な型の1つである。これは、関節の内側の膜の炎症(これは疼痛、こわばり、暖かさ、発赤および腫張を引き起こす)である。炎症性細胞は、骨や軟骨を消化する酵素を放出する。リウマチ様関節炎の結果として、腫張した関節裏層である滑膜は骨や軟骨に侵入して傷害させ、生理学的作用の中でも特に関節破壊と重い疼痛を引き起こす。関与する関節はその形とアラインメントを失い、疼痛と運動の喪失を引き起こす。
内毒素血症は、感染性物質(例えば、細菌、および他の感染症物質)、敗血症、毒素ショック症候群に起因するか、または日和見感染した免疫無防備状態患者などで一般的に発症する重症の症状である。抗炎症性抗体および結合ポリペプチド(例えば本発明の抗IL−31抗体および結合ポリペプチド)の治療的使用は、ヒトや動物の内毒素血症の予防と治療を助けるであろう。他の治療薬候補には、本発明のIL−31RAポリペプチドである可溶性ヘテロダイマーとマルチマー受容体ポリペプチド、またはIL−31抗体もしくは結合パートナーなどがあり、内毒素血症の炎症や病原性作用を緩和する有用な治療薬となるであろう。
アメリカ合衆国では約500,000人が炎症性腸疾患(IBD)に罹っていて、これは結腸、直腸(潰瘍性結腸炎)または両方、小腸および大腸(クローン病)を冒す。これらの疾患の病理発生は不明であるが、患部組織の慢性炎症がある。治療薬候補には、本発明のIL−31RAポリペプチドである可溶性ヘテロダイマーとマルチマー受容体ポリペプチド、または抗IL−31抗体もしくは結合パートナーなどがあり、IBDや関連疾患の炎症や病原性作用を緩和するための有用な治療薬となるであろう。
乾癬は、700万人以上のアメリカ人が罹っている慢性の皮膚症状である。乾癬は、新しい皮膚細胞が異常に増殖して、皮膚の炎症、腫張、およびうろこ状の斑を生成させて、ここで古い皮膚が急速に剥がれる時に起きる。最も一般的な型である斑状乾癬は、銀白色のうろこがかぶさった炎症皮膚班(病変)が特徴である。乾癬は数個の班に限定されるかまたは皮膚の中程度から広範な部位まで関与し、最も一般的には頭皮、膝、肘、および胴体に現れる。これは肉眼でよく見えるが、乾癬は感染症ではない。この疾患の病理発生は患部組織の慢性炎症を含む。本発明のIL−31RAポリペプチドである可溶性ヘテロダイマーとマルチマー受容体ポリペプチド、または抗IL−31抗体もしくは結合パートナーなどは、乾癬、他の炎症性皮膚疾患、皮膚および粘膜アレルギー、および関連疾患の炎症や病原性作用を緩和するための有用な治療薬となり得る。
ラット抗マウスIL−31 mAbの作製
A.ラットの免疫と血清スクリーニング
4匹の3ヶ月齢の雌スプラーグドーレイラット(Charles River Laboratories、ウィルミントン(Wilmington)、マサチューセッツ州)をIL−31で免疫した。ラットをまず、製造業者の説明書に従って完全フロイントアジュバント(Pierce、ロックフォード、イリノイ州)と組合せた配列EYMPME(配列番号7)(以後mIL31−CEEと呼ぶ)からなるペプチドとC末端で融合した約290μgの精製組換えマウスIL−31(BHK細胞で産生)を腹腔内注射して免疫した。最初の免疫後、各ラットにさらに不完全フロイントアジュバント中の150μgのmIL31−CEEを腹腔内経路で2週間毎に6週間投与した。3回目と4回目の免疫後、眼窩後神経叢を介して採血し、血液から血清を分離して、溶液中のmIL−31−CEEに結合し、マウスIL−31RAでトランスフェクトした細胞株上のmIL−31−CEEの刺激活性を阻害(中和により測定)する能力について分析した。
最後の腹腔内免疫の4週間後に、最も大きなmIL−31中和力価を有するラットを、PBS中約150μgのmIL−31−CEEを静脈内注射により最後に1回免疫した。5日後このラットの脾臓とリンパ節を採取し、単一細胞懸濁物に調製し、Sp2/0マウス骨髄腫細胞株(Shulman,Mら、Nature 276:269−270,1976)に4:1のリンパ球:骨髄腫細胞比でPEG1500を用いて当該分野で公知の標準的方法を使用して融合させた(HarlowとLane,D.1988、「Antibodies:A Laboratory Manual」、Cold Spring Harbor Laboratory)、コールドスプリングハーバー(Cold Spring Harbor)、ニューヨーク州)。融合混合物をフィーダー層としてのBALB/c胸腺細胞と組合せて一連の96ウェル平底プレートに入れた(Oi,V.T.とHerzenberg,L.A.、1980,「Selected Methods in Cellular Immunology」、B.B.MischellとS.M.Shiigi編、351〜372頁、フリーマン(Freeman)、サンフランシスコ)。4日後に融合プレートのウェルに培地と胸腺細胞を70%交換し、再度2日後に培地のみを加えた。融合体を蒔いた8日後にウェルを測定した。
上記のmIL−31の「捕捉」ELISAを1次スクリーニングとして使用したが、ただしハイブリドーマ上清は希釈せずに試験し、培養プレートからアッセイプレート上にレプリカプレーティングを行った。約170個の陽性ウェルを同定した。次にこれらのそれぞれのウェルといくつかの陰性ウェルからの上清を、前記した細胞ベースの中和アッセイでmIL−31を阻害する能力について評価した。それぞれをアッセイ培地で1:8の最終希釈で試験した。後者の希釈ではハイブリドーマ上清中の非特異的刺激成分は充分に減少し、観察された刺激指数への寄与は最小になった。上清の大部分はmIL−31をある程度中和するようであり、これらのうち約10個は基本的に完全な中和を示し、残りは、別の約10個があるとしてもほとんど無い中和活性を有するまで、連続的阻害を示した。約150の「捕捉」ELISA陽性ウェル中のハイブリドーマ細胞は、24ウェルプレート中での培養物までうまく拡張された。24ウェル培養物の密度が約4〜6×105細胞/mlの時、上清(約1.5ml)を個々に採取し、各ウェルについて保存し、各ウェルの細胞を低温保存した。
目的の中和モノクローナル抗体を産生するクローン化ハイブリドーマを単離するために、上位10個のIL−31中和マスターウェルの内の7個(271.5.7、271.9.4、271.26.6、271.27.4、271.33.1、271.33.3、および271.39.4)をクローン化した。標準的低濃度希釈(ウェル当たり1個未満の細胞)アプローチを使用して、96ウェルマイクロタイター細胞培養プレート中で胸腺細胞の存在下で細胞をクローン化し、単一の増殖巣についてウェルを顕微鏡観察し次にアッセイを行って単一クローン性を評価した。プレートに蒔いた6日後、プレート上のすべてのウェルをmIL−31特異的IgGについて「捕捉」ELISAによりスクリーニングした。特異的mAbについて陽性でありかつハイブリドーマ増殖の単一のコロニーのみを有するウェルに由来する6〜10ウェルからの上清を各クローン化セットから採取し、「捕捉」ELISAで種々の希釈でおよび細胞ベースの中和アッセイで再スクリーニングして「最適な」中和mAb産生クローンを同定した。これらの試験の結果は、適切な中和mAb産生ハイブリドーマクローンが、271.9.4、271.26.6、271.33.1、271.33.3、および271.39.4のセットでのみ得られることを示した。これらのセットのそれぞれの「最適の」クローンを再クローン化し、サブクローンを記載のようにスクリーニングして、最終ハイブリドーマ株271.9.4.2.6、271.26.6.6.1、271.33.1.2.2、271.33.3.2.1、および271.39.4.6.5を得た。これらのハイブリドーマのそれぞれにより産生されるmAbのラットIgGイソタイプを、ビオチン化マウス抗ラットIgGイソタイプ特異的モノクローナル抗体を使用したELISAを使用して測定した。すべての5つのモノクローナル抗体はIgG1サブクラスに属していた。ハイブリドーマ271.26.6.6.1は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(ATCC、マナサアース(Manassas)、バージニア州)特許物寄託機関に元々の寄託物としてブダペスト条約に従って寄託し、ATCC受け入れ番号PTA−6874を与えられた。
5個のラット抗マウスIL−31 mAbのそれぞれのインビトロ特異的中和活性をランク付けするために、各精製mAbを上記した細胞ベースの中和アッセイで再試験したが、ただしmIL−31はまず細胞に加え、次にこの混合物を抗体に加えた。mIL−31−CEEに対する中和活性以外にmAbはまた、他の型のマウスIL−31(c108smIL−31と呼ぶ)(108位のシステイン残基はセリン残基に変換されている)に対しても評価した。後者の物質は、CEEペプチド無しで大腸菌(E.coli)中で産生した。各型のmIL−31を最終濃度を1および5ng/mlで使用した。mAbをアッセイ培地で20μg/mlの濃度に調整し、アッセイ混合物中10μg/ml〜0.00001μg/mlの範囲の最終濃度で連続10倍希釈して二重測定で試験した。ソフトマックス(Softmax)ソフトウェア(Molecular Devices)を使用してIC50値を測定した。結果を表1に示し、これは、mAb 271.26.6.6.1、271.33.1.2.2および271.39.4.6.5が最も強力な中和mAbであり、このインビトロ試験で同様の力価であったことを示す。興味深いことにmAb 271.33.3.2.1はmIL−31のc108smIL−31に対して他のmAbよりはるかに有効性が低く、この抗体は他の4つのmAbとは異なる特異性を有する可能性が高いというエピトープ結合試験の結論を支持している。このmAbがまたmIL−31−CEEと比較してmIL−31のc108smIL−31に対して有効性が遙かに低いという事実は、271.33.3.2.1により認識されるエピトープが部分的にIL−31分子上のグリコシル化部位を含むことを示唆している。
マウス抗ヒトIL−3 mAbの作製
A.マウスの免疫と血清スクリーニング
2群(各群5匹)の6〜8週齢の雌BALB/cマウスをヒトIL−31で免疫した。第1群のマウスは、配列EYMPME(配列番号7)(以後IL−31−CEEと呼ぶ)からなるペプチドとC末端で融合した精製組換えヒトIL−31をリビ(Ribi)アジュバントとともに製造業者の説明書に従って腹腔内注射して免疫した。このタンパク質はBHK細胞で産生された。同様に第2群のマウスを、精製した組換え変異型ヒトIL−31(108位のシステイン残基はセリン残基に変換されている)(以後c108sIL−31と呼ぶ)で免疫した。この物質はC−EEペプチドの無い大腸菌(E.coli)で産生された。すべてのマウスに50μgのタンパク質を2週間毎に10週間投与した。3回目と4回目の免疫の7〜10日後、眼窩後神経叢を介して採血し、血液から血清を分離して、ヒトIL−RAでトランスフェクトした細胞株への結合を阻害し、次にヒトIL−31の刺激活性を阻害する能力について分析した。
融合291
最初の融合はIL−31−CEEで免疫した1匹のマウスとc108sIL−31で免疫した1匹のマウスからのリンパ節細胞を使用した。これらの各動物をPBSで希釈した15μgの各免疫原で6回免疫し、最後の免疫の3週間後に血管内注射して投与した。3日後これらのマウスの脾臓とリンパ節を採取し、一緒にし、単一細胞懸濁物に調製し(全部で4.69×108細胞)、次にマウス骨髄腫細胞株P3−X63−Ag8.653(Kearney,J.F.ら、J.Immunol. 123:1548−50,1979)(P3−X63−Ag8.653.3.12.11)のクローンに、2.3:1のリンパ球:骨髄腫細胞比で3mlのPEG1500を用いて当該分野で公知の標準的方法(Lane,R.D. J.Immunol.Meth. 81:223−8,1985)を使用して2分55秒間融合させた。融合混合物を一連の96ウェル平底プレートに入れ、4日後に70%の培地を交換し、6日後に測定した。
2回目の融合は、IL−31−CEEで免疫した1匹のマウスのリンパ球を使用した。上記の5回の腹腔内免疫以外に、最後の腹腔内注射後の3週間後にPBS中の15μgのIL−31−CEEを血管内注射し、最初の血管内免疫の3週間後に同様の注射を行った。3日後、これらのマウスの脾臓とリンパ節を処理し(全部で2.27×108細胞)、P3−X63−Ag8.653.3.12.11に、2:1のリンパ球:骨髄腫細胞比で1.8mlのPEG1500を用いて上記のように2分55秒間融合させた。融合混合物を一連の96ウェル平底プレートに入れ、4日後に70%の培地を交換し、5日後に測定した。
最後の融合は、c108sIL−31のみで免疫した1匹のマウスのリンパ球を使用した。上記のこの抗原による5回の腹腔内免疫以外に、最後の腹腔内注射後の6週間後にPBS中の15μgのc108sIL−31を血管内注射し、最初の血管内免疫の2週間後に再度注射した。3日後脾臓とリンパ節を処理し(全部で1.586×108細胞)、P3−X63−Ag8.653.3.12.11に、2:1のリンパ球:骨髄腫細胞比で1.5mlのPEG1500を用いて上記のように2分55秒間融合させた。融合混合物を一連の96ウェル平底プレートに入れ、4日および6日後の2回70%の培地を交換し、最後の交換の3日後に測定した。
すべての3つの融合体を上記の細胞ベースのIL−31中和アッセイを使用して2つの変更を加えてスクリーニングした。まずアッセイプレート中で希釈抗血清の代わりに、融合プレートの各ウェルからの100μlの上清をアッセイプレートにレプリカプレートに蒔いた。次にアッセイ混合物中のIL−31−CEEの最終濃度は150pg/mlであった。
新しい24ウェル上清のそれぞれを、融合体スクリーニングで使用した細胞ベースのIL−31中和アッセイを使用してIL−31中和能力について再分析した。各上清を希釈せずに二重で測定した。結果は、拡張後に大部分のマスターウェル上清が、元々のマスタースクリーニングで観察されたものと同等またはそれ以上の阻害活性を保持することを示した。どの新しいマスターウェル上清が最も強い阻害能力を有するかをより詳細に調べるために、このアッセイでIL−31−CEEの約90%またはそれ以上の阻害を示した上清を、細胞ベースの中和アッセイの上清の希釈物を試験することにより再分析した。上清はアッセイプレート上で融合培地に連続3倍希釈して、以下の希釈(原液、1:3、1:9、1:27、1:81、および1:243)の各ウェル中で100μlを得て、融合体スクリーニングについて上記したようにアッセイを行った。このアッセイは、最も強い阻害性の上清を明らかに確定したが、上清中の抗IL−31抗体の濃度は不明であるため、どれが最も高い比活性を有するかを決定することはできなかった。
10個の強力なマウス抗ヒトIL−31 mAbのインビトロの特異的中和活性をランク付けするために、1回目のラウンドの各クローンからの検討された上清を前述の細胞ベースの中和アッセイで再試験した。まず各上清中のIgGの量をプロテインGカラムのHPLC分析により既知濃度のmAbを使用して測定した。次に各上清を、検討された上清を作製するのに使用した同じ培地でIgG濃度を1μg/mlに希釈した。次に希釈した上清を培地で10倍連続希釈により1μg/ml〜0.0001μg/mlの濃度範囲を得て、既に記載した細胞ベースの中和アッセイでIL−31−CEEの最終濃度を300pg/ml(18.27pM)に設定して三重測定で試験した。アッセイの結果を表2に示し、mAbを最も強力なものから最も弱いものの順で記載した。mAb292.84.1と292.12.3が最も強力な中和物質であり、次がmAb292.72.3と292.63.5であり、これらは前の2つの約半分の強さであった。残りのmAbは最も強いmAbの約6〜9倍弱いことが証明された。
抗ヒトIL−31mAbの作製において関係するのは、異なる液体中のIL−31の量を定量するためのサンドイッチアッセイフォーマットで使用できるmAbの対であった。このような対のmAbは典型的には、標的分子上の異なるエピトープに対する特異性を有し、この分子に対する結合について交差競合しないことが好ましい。かかるmAb対の候補を単離するために、2つのこのような異なる機能性抗体は非重複(空間的に離れた)エピトープに結合していると見なして、たとえあったとしても非常に小さい中和能力を有するものを、優れたIL−31中和抗体と組合せる方策を選択した。
上位10個の強力な中和性mAbならびに10個のあまり強力ではない中和性mAbからの1回目のクローン上清を、mIL−31−CEE結合プレートのELISAによりマウスIL−31を認識する能力について試験した。いずれのmAbでも交差反応は見られず、mAbはヒトIL−31に対して特異性を有するらしいことを示した。さらにこれらの結果は、いずれの抗体も、これらの試験で使用したヒトおよびマウスIL−31組換え分子の両方のC末端に共通のCEEペプチドタグを認識しない(元々のマスターウェル上清では測定されなかった)ことを示した。
IL−31RA/OSMRベータ受容体ルシフェラーゼアッセイ
修飾c−fos Sis誘導性要素(m67SIEまたはhSIE)(Sadowski,H.ら、Science 261:1739−1744,1993)、p21 WAF1遺伝子からのp21 SIE1(Chin,Y.ら、Science 272:719−722,1996)、β−カゼイン遺伝子の乳腺応答要素(Schmitt−Ney,M.ら、Mol.Cell.Biol. 11:3745−3755,1991)、およびFcgRI遺伝子のSTAT誘導性要素(Seidel,H.ら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:3041−3045,1995)を含む、4つの遺伝子からのSTAT転写因子結合要素を含有する相補的オリゴヌクレオチドを用いてKZ134プラスミドを構築した。これらのオリゴヌクレオチドはAsp718−XhoI適合末端を含有し、標準的方法を使用して連結して、同じ酵素を用いて消化しネオマイシン選択マーカーを含有するc−fosプロモーターを用いて受容体ホタルルシフェラーゼレポーターベクターとした(Poulsen,L.K.ら、J.Biol.Chem. 273:6229−6232,1998)。KZ134プラスミドを使用して、標準的トランスフェクション法および選択法を使用してBaF3細胞を安定にトランスフェクトし、BaF3/KZ134細胞株を作製した。
アデノウイルスSTAT/SRE受容体遺伝子を用いる一過性感染によるヒト形質転換上皮細胞株のルシフェラーゼアッセイ
IL−31活性の阻害、低下、および/または中和は、ルシフェラーゼアッセイにより測定することができる。例えばヒト形質転換細胞は、各細胞タイプについて記載されているように96ウェル平底プレートで10,000細胞/ウェルで普通の増殖培地に接種することができる。翌日細胞をアデノウイルスレポーター構築体KZ136で感染多重度5000で感染させる。KZ136レポーターは、血清応答要素以外にSTAT要素を含有する。総量は2mM L−グルタミン(Gibco BRL)、1mMピルビン酸ナトリウム(Gibco BRL)、および1×インスリン−トランスフェリン−セレンサプリメント(Gibco BRL)を補足したDMEM(以後無血清培地と呼ぶ)を使用して100μl/ウェルである。細胞を一晩培養する。
IL−31抗体によるサイトカイン産生の阻害
IL−31はDU145(疾患のおよび正常な細胞株)中のIL−6産生を刺激し;ならびにA549細胞株(疾患のおよび正常な細胞株)を刺激してIL−8産生を刺激し、U2OS細胞株(疾患のおよび正常な細胞株)中のIL−8産生を低下させることが証明されている。公開されている米国特許出願を参照(公開番号20030224487、Sprecher,Cindyら、2003)。従って本明細書に記載のIL−31モノクローナル抗体の活性は、これらのヒト疾患状態上皮細胞株のIL−31活性の阻害、低下、および/または中和により測定することができる。
細胞を4.5×105細胞/ウェルの密度で6ウェルプレート(コスター(Costar))に蒔き、各増殖培地で培養する。細胞を試験試薬で培養する:100ng/ml IL−31(抗体刺激有りと無し)、10ng/mlインターフェロンガンマ(IFNガンマ)(R & D Systems、ミネアポリス、ミネソタ州)、10ng/ml腫瘍壊死因子アルファ(TNFアルファ)(R & D Systems、ミネアポリス、ミネソタ州)、10ng/mlIL−1ベータ(R & D Systems、ミネアポリス、ミネソタ州)、または100μg/ml リポ多糖(LPS)(Sigma)。24時間と48時間に上清を採取し、サイトカインについて測定する;GM−CSF(顆粒球マクロファージコロニー刺激因子)、IL−1b、IL−6、IL−8、MCP−1(マクロファージ化学走化性タンパク質−1)およびTNFa。バイオソースインターナショナル(BioSource International)(カマリロ(Camarillo)、カリホルニア州)のマルチプレックス抗体ビーズ(Multiplex Antibody Bead)キットを使用して、試料中のサイトカインを測定する。アッセイをルミネックス(Luminex)−100装置(ルミネックス(Luminex)、オースチン、テキサス州)で読み、マスタープレックス(MasterPlex)ソフトウェア(MiraiBio、アラメダ(Alameda)、カリホルニア州)を使用してデータを解析する。24時間試料の各細胞株のサイトカイン産生(pg/ml)を測定する。
細胞を1×105細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに蒔き、試験試薬で培養する:1000ng/ml、100ng/ml、および10ng/ml IL−31(抗体刺激有りと無し)、10ng/ml TNFa、10ng/ml OSM、10ng/ml IFNa、10ng/ml TGFb、または10ng/mlリンホタクチン(lymphotctin)。24時間と48時間に上清を採取し、サイトカインについて測定する:IL−6、IL−8、MCP−1、MIP−1a、ランテス(RANTES)、およびエオタキシン(Eotaxin)。サイトカインは既に記載したように測定する。48時間試料の各細胞株のサイトカイン産生(pg/ml)を測定する。
細胞を2×105細胞/ウェルの密度で24ウェルプレートに蒔き、10ng/ml IFNガンマ±100ng/ml、20ng/mlまたは1ng/mlのIL−31と同時培養する。24時間と48時間に上清を採取し、IL−8とMCP−1に対して測定する。24時間試料の各細胞株のサイトカイン産生(pg/ml)を測定する。
形質転換骨髄内皮細胞(TRBMEC)単層へのU937単球接着に対するIL−31の作用の阻害
IL−31は内皮細胞単層へのU937細胞の基底への接着に影響を与えることが証明されている。特にIL−31はTNFアルファと相乗作用をして、U937接着をさらに増強する。公開されている米国特許出願を参照(公開番号20030224487、Sprecher,Cindyら、2003)。すなわち本明細書に記載の抗IL−31抗体によるIL−31の阻害は、以下のアッセイにより測定することができる。
IL−31バイオアッセイプロトコール
hzCYTOR17(IL−31RA)、hOSMRB、およびKZ134でトランスフェクトしたBAF3細胞を5×105と1×106細胞/mlに増殖させる。アッセイ培地(RPMI1640、10%FBS、L−グルタミン、ピルビン酸ナトリウム、およびペン/ストレプ(Pen/Strep)(すべてGibco)で細胞を洗浄し、アッセイ培地に3×105細胞/mlで再懸濁する。96ウェルの不透明プレートでhIL−31標準物質を二重測定でアッセイ培地中600pg/mlから9.38pg/mlまで100μl/ウェルで1:2連続希釈で力価測定する。品質管理標準物質を二重測定でプレートに100μl中350pg/mlおよび35pg/ml加える。試験試料はしばしば1:2または1:4に希釈され、二重測定で試料ウェルに加えられる。100μlの洗浄したBAF3細胞を各ウェルに最終濃度3×104細胞/ウェルで加える。プレートを5%CO2インキュベーター中で+37℃で16〜24時間インキュベートする。プレートを1200rpmで5分間遠心分離し、培地を払い落とし、25μl/ウェルの溶解緩衝液(Promega)を各ウェルに加える。10分後プレートをルミノメーター(Berthold)で読む。ルミノメーターは40μl/ウェルのルシフェラーゼ基質ミックス(Promega)を加え、燐光を4秒間積分する。燐光値をスプレッドシートに取り出し、解析し、1ml容量の106細胞当たりのIL−31のピコグラムに変換する。
インビボの接触過敏症の開始と感知へのIL−31の関与
方法I
アセトン:オリーブ油(4:1)に溶解した25μlの0.5%DNFB(2,4−ジニトロ−フルオロベンゼン、Sigma、セントルイス、ミズーリ州)を、ピペッターを用いてBALB/cマウスの毛を剃った背中の真ん中に塗布する。ビヒクル対照群には25μlのアセトン:オリーブ油のみを投与する。5日後、吸入チャンバー中でイソフルオランでマウスを麻酔し、実験動物と対照動物の両方の耳介をエンジニアのマイクロメーター(Mitutoyo)で測定してベースライン測定値を得る。次にアセトン:オリーブ油(4:1)に溶解した10μlの0.25%DNFBをすべてのマウスの各耳の両側に適用してマウスを抗原刺激する。24時間および48時間後、右耳(抗原刺激)と左耳(非抗原刺激)との差として接触過敏症を測定する。すべての測定はエンジニアのマイクロメーターを使用して行う。実験を受けたことが無いマウスの抗原刺激した耳と抗原刺激しない耳の腫張の差によりバックグランド値を測定する。
1、2および8日目にアセトン/フタル酸ジブチル(MSDS)の1:1溶液中の100μlの0.5%FITC(フルオレセインイソチオシアネート)を、ピペッターを用いてBALB/cマウスの毛を剃った背中の真ん中に塗布する。13日目に吸入チャンバー中でイソフルオランでマウスを麻酔し、実験動物と対照動物の両方の耳介をエンジニアのマイクロメーター(Mitutoyo)で測定してベースライン測定値を得る。次に25μlの0.5%FITC(1:1のアセトン/フタル酸ジブチル中)を各耳の背表面に適用してマウスを抗原刺激する。24時間および48時間後、右耳(抗原刺激)と左耳(非抗原刺激)との差として接触過敏症を測定する。すべての測定はエンジニアのマイクロメーターを使用して行う。実験を受けたことが無いマウスの抗原刺激した耳と抗原刺激しない耳の腫張の差によりバックグランド値を測定する。屠殺前にFACSおよび/またはELISA分析のための全血と血清を採取し、組織学的分析のために耳を採取する。
25μlの2%オキサザロン(4:1のアセトン/オリーブ油中)を、ピペッターを用いてBALB/cマウスの毛を剃った背中の真ん中に塗布する。7日目に吸入チャンバー中でイソフルオランでマウスを麻酔し、実験動物と対照動物の両方の耳介をエンジニアのマイクロメーター(Mitutoyo)で測定してベースライン測定値を得る。次に8μlのオキサザロンを各耳の背表面に適用してマウスを抗原刺激する。24時間および48時間後、右耳(抗原刺激)と左耳(非抗原刺激)との差として接触過敏症を測定する。すべての測定はエンジニアのマイクロメーターを使用して行う。実験を受けたことが無いマウスの抗原刺激した耳と抗原刺激しない耳の腫張の差によりバックグランド値を測定する。屠殺前にFACSおよび/またはELISA分析のための全血と血清を採取し、組織学的分析のために耳を採取する。
インビボのアトピー性皮膚炎におけるIL−31の関与
方法I(NC/Ngaマウスの感作)
NC/Ngaマウスをシーアールエルジャパン(CRL Japan)から購入した。到着時マウスは4週齢であり、SPF隔離状態に4週間置いて馴化させた。抗原感作の開始時のマウスは約10〜11週齢であった。約10μgのヤケヒョウヒダニ(Dermatophagoides peteronyssius)(Dp)(Indoor Biotechnologies、特注)抽出物を、マウスが皮膚病変を発症するまで週に3回で5〜6週間、首筋に皮内注射した。対照動物には10μlのPBSを週に3回皮内注射した。Dp抽出物はMatsuokaと共同研究者による方法に従って調製した。Matsuokaら、Allergy:58,139(2003)。簡単に説明すると、凍結乾燥して効力の弱まった595mgのDp抽出物を12mlの無菌PBS(Gibco)に溶解した。Dpを50mlのファルコン(Falcon)チューブでシェーキングロッカー上で30分間混合した。抽出物を2000rpmで10分間遠心分離し、上清を採取し、1mlのクリオバイアル管に分注し、−20℃で保存した。
DO11.10トランスジェニックマウスは室内コロニーから飼育し、抗原感作の開始時は9.5〜14週齢であった。経皮感作の24時間前にイソフルオランでマウスを麻酔し、電子バリカンでマウスの胴体全体(背中と腹)の毛を剃った。次に背中にエラスチン手術テープ(ジョンソンアンドジョンソン(Johnson and Johnson)を用いて、マウスをテープで裸にした。1cm2の無菌ガーゼパッチを500μgのオバルブミン(カルビオケム(Calbiochem)32467)または無菌PBS(Gibco)で湿らせ、デュオダームエキストラシンドレシング(DuoDerm Extra Thin Dressing)(コンバテク(ConvaTec)187932)でマウスの左の背中に接着させた。次にパッチとドレシングをエラスチン手術テープのボディーラップで覆い、マウスがパッチをはずしたり壊したりできないようにした。パッチは7日間装着し、取り外した。次の経皮感作前2週間、マウスを休息させた。マウスに感作を1週間に全部で3回行った。
イエダニ(dust mite)感作NC/Nga動物とOVA感作DO11.10動物からの病変および非病変皮膚中のIL−31RA発現の免疫組織化学分析は、IL−31RAがマウスの表皮ケラチン細胞により発現されるが、抗原感作動物とPBS感作動物の間に発現レベルの有意な差は見つからないことを証明した。
ラット抗マウスIL−31抗体の投与による痒みの阻止
別のNC/Ngaマウス試験では、オスのNC/Ngaマウス(SLC、東京)(4週齢)を、すでに軽〜中程度の皮膚炎を発症しているNC/Ngaマウスに接触させた。7週目にマウスを3群に分け、以下の処理を行った。7週間にわたって5日目毎に、1つの群のマウスに10mg/kgのIL−31ラット抗マウス注射を行った;1つの群にはマウス血清アルブミン注射を行い;第3の群には何の処理もしなかった。マウスを週に2回、皮膚病変の重症度を臨床的に評価した。具体的には、皮膚への影響(0=影響無し;1=背中に影響;2=背中と顔;3=背中、顔、および耳)と病変の重症度(0=正常な皮膚;2=うろこ状で乾燥;2=結節性病変;3=血性病変)。さらに引っ掻きを評価した。後ろ足を使用するマウスの引っ掻きは自動検出し、マイクロアクト(McroAct)(Neuroscience、東京、日本)を使用して客観的に評価した。小さなテフロン被覆磁石を、ケタラール/キシラジン麻酔下でマウスの両方の後ろ足の背部に皮下移植した。磁石を有するマウスは、円形コイルに囲まれた観察チャンバーに入れた。磁石の動きによりコイル中で誘導された電流を増幅し記録した。解析プログラムは以下の設定を使用して引っ掻きイベントを記録する:閾値(V)0.1;イベントギャップ(秒)0.2;最大フレグ(Freg)(HZ)20.0;最小フレグ(Freg)2.0;および最小持続(秒)1.5.注:NC/Ngaマウスモデルでは、長期持続(<1.5秒)挙動はマウス中の皮膚特異的痒み感に関係し、短期持続(0.3〜1.5秒)引っ掻き挙動は関係しない。測定した全体の主要な終点は,マウスの引っ掻き、皮膚炎、および体重である。
全期間を取ると、ラット抗マウスIL−31抗体による処理は主要な終点に達しなかった。しかしさらに解析すると、22〜43日の期間に抗IL−31抗体処理による引っ掻きの大きな低下が明らかになった。この期間に、全期間と同様に、抗IL−31抗体による処理はアトピー性皮膚炎様病変の出現に影響を与えず、疾患動物の体重増加の正常化しなかったが、これはおそらく臨床症状の出現が遅かったためまたは処理の停止時の中和自己抗体のためであろう。この実験では、抗体による処理が開始された時、皮膚炎ではなく引っ掻き行動はほとんどの動物ですでに増大していた。
インビボのDTHへのIL−31の関与
方法
DTH応答を生成するために、0日目に完全フロイントアジュバント(CFA、50〜100μl総量)中の100μgのオボアルブミン(OVA)を尾の基部に皮下免疫してマウスを抗原で感作した。1週間後、吸入チャンバー中でイソフルオランでマウスを麻酔し、実験動物と対照動物の両方の耳介をエンジニアのマイクロメーター(Mitutoyo)で測定してベースライン測定値を得た。マウスに総量10μlでPBS中の10μgのOVAを左の耳の耳介に皮内に、静脈に当たらないように皮膚のすぐ下に抗原刺激した。対照としてマウスの右耳の耳介に10μlのPBSを投与した。ある場合には、耳にOVAを皮内注射した別の対照群を、反応を阻害する陽性対照として局所的コルチコステロイドで処理する。抗原刺激の24時間および48時間後に、マウスを麻酔し、耳の厚さを測定する。結果は以下のように表す:特異的な耳の腫張=実験耳についての(24時間測定値−0時間測定値)−陰性対照耳についての(24時間測定値−0時間測定値)。DTHの証明である硬化は感作抗原の注射後18時間までに検出可能になり、24〜48時間で最大になる。触知可能な硬化の開始の遅れが応答を「遅延型」と名付けた理由である。
IL−31トランスジェニックマウスをDTHについて試験したが、非抗原刺激IL−31トランスジェニック動物の耳の厚さの増加のために、野生型対照と比較してIL−31 Tg動物でDTHの統計的に有意な差は測定されなかった。DTH応答でIL−31受容体ノックアウト動物も試験したが、受容体ノックアウトと野生型動物の間にDTH応答の有意差は観察されなかった。
痒み応答の誘導におけるIL−31の関与
方法I(IL−31処理マウスのカプサイシン処理)
10週齢のBALB/c動物(CRL)を麻酔し、長期作用性鎮痛薬である0.1mg/kgの塩酸ブプラノルフィンを皮下注射し、次に食塩水中の10%エタノール+10%ツイーン80中の4mg/mlの0.25mlのカプサイシン溶液を首筋に皮下注射した。神経毒処理後、動物を少なくとも30分麻酔した。48時間後、20μg/日のIL−31の14日間連続投与のために、14日間浸透圧ポンプを皮下移植した。以下の基準を使用してマウスを脱毛症とそう痒症について6日間追跡した:0=引っ掻き無し、動物は正常に見える、1=小さい領域の外皮が薄くなる、引っ掻きが認められる、2=わずかな脱毛(小さいパッチ)、引っ掻き、3=中程度の脱毛、引っ掻き、そして4=重症の脱毛、過剰の引っ掻き。
Tac1遺伝子にホモ接合性のヌル(null)であるマウスは、検出可能なサブスタンスPまたはニューロキニンAを発現しない。これらのマウスは中程度〜強い刺激に対して侵害受容の疼痛応答が低下しており、従って疼痛/痒み処理および炎症性疾患状態へのタキキニンペプチドの寄与を研究するための有用な手段である。12週齢のTac1ノックアウトマウスに、1μg/日のIL−31タンパク質を送達する14日間浸透圧ポンプを移植し、毎日脱毛症とそう痒症について以下の基準を使用して追跡した:0=引っ掻き無し、動物は正常に見える、1=小さい領域の外皮が薄くなる、引っ掻きが認められる、2=わずかな脱毛(小さいパッチ)、引っ掻き、3=中程度の脱毛、引っ掻き、そして4=重症の脱毛、過剰の引っ掻き。
約8〜12週齢の正常なメスのBALB/cマウス(CRL)に、1μg/日のmIL−31を送達する14日間浸透圧ポンプ(アルゼット(Alzet)、#2002)を皮下移植した。IL−31投与の前に、何群かのマウスにラット抗マウスIL−31モノクローナル抗体10mg/kg(200μg/マウス)を1週目から出発して週に2回腹腔内(i.p.)注射した。対照群のマウスに同じ投与スケジュールでビヒクル(PBS/0.1%BSA)の腹腔内注射を行った。以下の基準を使用してマウスを脱毛症とそう痒症について毎日スコアを付けた:0=引っ掻き無し、動物は正常に見える、1=小さい領域の外皮が薄くなる、引っ掻きが認められる、2=わずかな脱毛(小さいパッチ)、引っ掻き、3=中程度の脱毛、引っ掻き、そして4=重症の脱毛、過剰の引っ掻き。
マウス抗ヒトIL−31 mAbの性状解析
(組換え)ヒトインターロイキン31(IL−31)に特異的なモノクローナル抗体(mAb)を産生する21個のクローンハイブリドーマのパネルを単離した。強く中和性のmAbを産生する10個のハイブリドーマを単離した。これらを競合結合試験に基づいて2つのサブ区分に割り当てた。弱中和性mAbを産生する11個のハイブリドーマを単離した。これらを競合結合試験に基づいて4つの追加区分に割り当てた。1つのmAbはウェスタンブロットで充分機能し、また免疫組織化学でも充分機能した。競合的アンタゴニストとして使用するのに適した3つのmAbが同定された。サンドイッチイムノアッセイに適したmAbも同定された。
材料:捕捉抗体はヤギ抗マウスIgG−Fcγ特異的(ジャクソン(Jackson #115−005−071)である;ブロッキング抗体はポリクローナルIgG Fcフラグメント(ジャクソンラブズ(Jackson Labs)である;抗原:CEE親和性タグを有するBHKで産生したrIL−31:ビアコア(Biacore)1000;ビアコア(Biacore)CM5 NHS活性化チップ(ビアコア(Biacore)、PN BR−1000−14)。
材料:捕捉抗体はヤギ抗マウスIgG(Fcγ特異的)ジャクソン(Jackson)115−005−071である;ブロッキング抗体はマウスIgG1(ザイモジェネティクス(ZymoGenetics))である;ハイブリドーマからの調整培地上清をこの試験のために使用した;抗原は、スルホ−NHS−ビオチンキット(Pierce、ロックフォード、イリノイ州)を使用してビオチン化したCEE親和性タグを有するBHKで産生したrIL31である;ヌンクマキシソーブ(Nunc Maxisorp)96ウェルプレート(Nalge Nunc、ロチェスター(Rochester)、ニューヨーク州);ELISA B(PBS、0.1%ツイーン20、1%BSA);ストレプトアビジン−HRP(Pierce、ロックフォード、イリノイ州);TMB基質(BioFX Laboratories、オウィングズミルズ(Owings Mills)、メリーランド州)。
区分#1(強中和性mAbのすべてを含む):292.72.3、292.64.6、292.63.5、292.51.5、292.39.5、292.12.3、292.118.6、292.109.4、292.105.4、292.84.1
区分#2:294.35.2、294.154.5、294.146.5、292.154.4、292.152.4
区分#3:294.35.3、294.163.2、294.158.5、294.155.6
区分#4:294.144.3
区分#5:291.78.4
材料:捕捉ポリクローナル抗体はヤギ抗マウスIgG(Fcγ特異的)(Jackson Immunoresearch、ウェストグローブ(West Grove)、ペンシルバニア州、#115−005−071)である;ブロッキングポリクローナル抗体は抗ヒトIgG(Jackson Immunoresearch、#209−005−082)である;ハイブリドーマからの調整培地上清をこの試験のために使用した;抗原は、スルホ−NHS−ビオチンキット(Pierce、ロックフォード、イリノイ州)を使用してビオチン化したCEE親和性タグを有するBHKで産生したrIL31である;ヌンクマキシソーブ(Nunc Maxisorp)96ウェルプレート(Nalge Nunc、ロチェスター(Rochester)、ニューヨーク州);ELISA B(PBS、0.1%ツイーン20、1%BSA);ストレプトアビジン−HRP(Pierce、ロックフォード、イリノイ州);TMB基質(BioFX Laboratories、オウィングズミルズ(Owings Mills)、メリーランド州)。
ラット抗マウスモノクローナル抗体のIL−31リガンドへの相対的結合親和性
IL−31リガンドに対する4つのラット抗Ms−IL−31リガンドmAbの相対的結合親和性を以下のように測定した。クローン271.26.6.6.1、クローン271.33.3.2.1、クローン271.33.1.2.2、およびクローン271.39.4.6.5を測定した。ヤギ抗ラットIgG−Fcγ特異的抗体(ジャクソン(Jackson))をCM5ビアコア(Biacore)チップ上に固定化した。予備試験後、各mAbが抗ラット捕捉表面に結合するようにアッセイを最適化し、次にmAbに対するIL−31リガンドの濃度シリーズを注入して結合と解離を調べた。各実験後に、30mM HClを2回注入して、表面を固定化抗ラット抗体に再生した。各mAbについてデータを作製し、評価ソフトウェアを使用して相対的動力学値を規定した。
ADマウスモデルにおける抗IL−31抗体に応答したTARCとMDCの低下
方法I
6週齢のNC/Ngaマウス(CRLジャパン)を、週に3回50μgのイエダニ抽出物(ヤケヒョウヒダニ(D. peteronyssius)、(Indoor Biotechnologies)で背中に皮内感作し、AD様病変についてスコアをつけた。5週間の感作後マウスを安楽死させて、右耳を切除し、RPMI+2%FBS(ギブコインビトロゲン(Gibco Invitrogen))を補足した48ウェル培養ディッシュ(Corning)の1つのウェルに入れた。プレートを5%CO2加湿制御孵卵器に入れた。24時間後上清を採取し、次に分析するまで−20℃に凍結した。
12週齢のメスNC/Ngaマウス(CRLジャパン)を、週に3回10μgのSEB(トキシンテクノロジー(Toxin Technology))で耳と背中に皮内感作した。マウスをAD様病変についてスコアをつけた。5週間の感作後マウスを安楽死させて、各マウスの注入した耳から6mmの生検パンチを取り、RPMI+2%FBSを補足した48ウェル培養ディッシュの1つのウェルに入れた。プレートを5%CO2加湿制御孵卵器に入れた。24時間後上清を採取し、次に分析するまで−20℃に凍結した。
IL−31中和抗体の投与
約8〜12週齢の正常なメスBALB/cマウス(CRL)に、1μg/日のmIL−31を投与する14日間浸透圧ポンプ(アルゼット(Alzet)、#2002)を皮下移植した。IL−31投与の1週前から開始して週に2回、ラット抗マウスIL−31モノクローナル抗体10mg/kg(200μg/マウス)をマウスの群に腹腔内注射した。マウスの対照群に同じ投与スケジュールでビヒクル(PBS/0.1%BSA)を腹腔内注射した。以下の基準を使用してマウスを毎日脱毛症とそう痒症についてスコアをつけた:0=引っ掻き無し、動物は正常に見える、1=小さい領域の外皮が薄くなる、引っ掻きが認められる、2=わずかな脱毛(小さいパッチ)、引っ掻き、3=中程度の脱毛、引っ掻き、そして4=重症の脱毛、過剰の引っ掻き。
Claims (34)
- 配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、
a)ATCC特許物寄託名PTA−6815;
b)ATCC特許物寄託名PTA−6816;
c)ATCC特許物寄託名PTA−6829;
d)ATCC特許物寄託名PTA−6830;
e)ATCC特許物寄託名PTA−6831;
f)ATCC特許物寄託名PTA−6871;
g)ATCC特許物寄託名PTA−6872;
h)ATCC特許物寄託名PTA−6875;および
i)ATCC特許物寄託名PTA−6873
から選択されるATCC特許物寄託名を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。 - 配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、
a)ATCC特許物寄託名PTA−6815;
b)ATCC特許物寄託名PTA−6816;
c)ATCC特許物寄託名PTA−6871;
d)ATCC特許物寄託名PTA−6829;および
e)ATCC特許物寄託名PTA−6830
から選択されるATCC特許物寄託名を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。 - 配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、
a)ATCC特許物寄託名PTA−6815;
b)ATCC特許物寄託名PTA−6816;および
c)ATCC特許物寄託名PTA−6871
から選択されるATCC特許物寄託名を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。 - 配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、
a)ATCC特許物寄託名PTA−6829;および
e)ATCC特許物寄託名PTA−6830
から選択されるATCC特許物寄託名を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。 - 配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、
a)ATCC特許物寄託名PTA−6872;および
e)ATCC特許物寄託名PTA−6875
から選択されるATCC特許物寄託名を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。 - 配列番号11のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6874を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。
- 抗体が、IL−31(配列番号2)とIL−31RA(配列番号5)との相互作用を中和する、請求項1〜6に記載の抗体。
- 抗体が、(a)マウスモノクローナル抗体、(b)(a)から得られるヒト化抗体、または(c)抗体フラグメント、または(d)ヒトモノクローナル抗体である、請求項1〜6に記載の抗体。
- 抗体が、放射性核種、酵素、基質、補助因子、蛍光マーカー、化学発光マーカー、ペプチドタグ、磁性粒子、または毒素をさらに含む、請求項1〜6に記載の抗体。
- 抗体がPEG化をさらに含む、請求項1〜6に記載の抗体。
- 抗体が中和抗体である、請求項1〜6に記載の抗体。
- 哺乳動物への抗体の投与が、ポリペプチドの炎症促進活性を阻害、予防、緩和、または阻止する、請求項1〜63に記載の抗体。
- 哺乳動物への抗体の投与が、ポリペプチドの炎症促進活性に関連する引っ掻きおよび皮膚炎を阻害、予防、緩和、または阻止する、請求項1〜63に記載の抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6815を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6816を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6829を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6830を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6831を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6871を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6872を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6875を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、ATCC特許物寄託名PTA−6873を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1のIL−31抗体を哺乳動物に投与することを含み、それにより炎症が緩和される、哺乳動物の炎症を緩和する方法。
- IL−31が役割を果たす炎症性疾患にかかった哺乳動物を治療する方法であって、
炎症が緩和するようにIL−31のアンタゴニストを哺乳動物に投与することを含んでなり、ここで当該アンタゴニストは(i)IL−31RAのポリペプチドもしくはポリペプチドフラグメントに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、もしくは結合ポリペプチド、または(ii)IL−31RAのポリペプチドもしくはポリペプチドフラグメントを含み、且つ
IL−31の炎症活性が緩和される、前記方法。 - IL−31が役割を果たす哺乳動物のそう痒症の作用を緩和、阻害、または予防する方法であって、
そう痒症が緩和するようにIL−31のアンタゴニストを哺乳動物に投与することを含んでなり、ここで当該アンタゴニストは(i)配列番号2またはそのフラグメントのアミノ酸配列を含むポリペプチドもしくは当該ポリペプチドのポリペプチドフラグメントに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、もしくは結合ポリペプチドを含み、且つ
IL−31のそう痒活性が緩和される、前記方法。 - IL−31が役割を果たす哺乳動物のそう痒症の作用を緩和、阻害、または予防する方法であって、
哺乳動物のそう痒症の緩和があるようにIL−31のアンタゴニストを哺乳動物に投与することを含んでなり、
ここで当該アンタゴニストは(i)配列番号2またはそのフラグメントのアミノ酸配列を含むポリペプチドもしくは当該ポリペプチドのポリペプチドフラグメントに特異的に結合する抗体、抗体フラグメント、もしくは結合ポリペプチドを含み、且つ
IL−31の引っ掻き活性が緩和される、前記方法。 - 疾患がそう痒症を含む炎症性疾患である、請求項23〜26に記載の方法。
- 疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項23〜26に記載の方法。
- 疾患が結節性痒疹である、請求項23〜26に記載の方法。
- 抗体が請求項1〜6の抗体である、請求項23〜26に記載の方法。
- 配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが
a)クローン292.12.3.1(ATCC特許物寄託名PTA−6815);
b)クローン292.63.5.3(ATCC特許物寄託名PTA−6829);
c)クローン292.72.3.1(ATCC特許物寄託名PTA−6816);
d)クローン292.84.1.6(ATCC特許物寄託名PTA−6871);および
e)クローン292.118.6.4(ATCC特許物寄託名PTA−6830)
から選択されるハイブリドーマクローン名番号により産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。 - 配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドに特異的に結合するモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが
a)クローン294.35.2.6.3(ATCC特許物寄託名PTA−6872);
b)クローン294.144.3.5(ATCC特許物寄託名PTA−6873);
c)クローン294.154.5.6(ATCC特許物寄託名PTA−6875);および
d)クローン294.163.2.1(ATCC特許物寄託名PTA−6831)
から選択されるハイブリドーマクローン名番号により産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。 - 配列番号2のアミノ酸配列を含むポリペプチドへの結合について競合することができるモノクローナル抗体を含むモノクローナル抗体であって、当該ポリペプチドが、アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、
a)ATCC特許物寄託名PTA−6815;
b)ATCC特許物寄託名PTA−6816;
c)ATCC特許物寄託名PTA−6829;
d)ATCC特許物寄託名PTA−6830;
e)ATCC特許物寄託名PTA−6831;
f)ATCC特許物寄託名PTA−6871;
g)ATCC特許物寄託名PTA−6872;
h)ATCC特許物寄託名PTA−6875;および
i)ATCC特許物寄託名PTA−6873
から選択されるATCC特許物寄託名を有するハイブリドーマにより産生されるモノクローナル抗体に結合することができる、前記抗体。 - アメリカンタイプカルチャーコレクションに寄託された、
a)ATCC特許物寄託名PTA−6815;
b)ATCC特許物寄託名PTA−6816;
c)ATCC特許物寄託名PTA−6829;
d)ATCC特許物寄託名PTA−6830;
e)ATCC特許物寄託名PTA−6831;
f)ATCC特許物寄託名PTA−6871;
g)ATCC特許物寄託名PTA−6872;
h)ATCC特許物寄託名PTA−6875;および
i)ATCC特許物寄託名PTA−6873
から選択されるATCC特許物寄託名を有するハイブリドーマ。
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