JP2008540473A - 治療のためのヒストンの使用方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】血小板減少症の治療に使用できる活性物質を見出す。
【解決手段】本発明は、血小板減少症の処置のための基礎原料として、少なくとも一つのヒト組換えヒストン、特に、少なくとも一つのヒストンＨ１の亜類型及び／又は治療上有効なヒストンセグメントを使用する方法に関する。
【選択図】図１

Description

本発明は、Ｈ１の亜類型及び／又はその治療上有効なセグメントの少なくとも一つのヒト組換えヒストン、特に治療用のヒストンＨ１．３の使用方法に関する。
癌、例えば白血病の治療のためのヒト組換えヒストンＨ１亜類型に基づく治療上活性な物質の使用は、Reiner Classらにより、Am. J. Clin. Oncol. （CCT）vol.19 No.5, 1996 の記事とヨーロッパ特許出願９８９１９２５４．７に開示されている。
子牛の胸腺からのヒストンＨ１とＨ２Ａ／Ｈ２Ｂフラクションの、通常の及び放射線照射したラット中における血液幹細胞（ＣＴＵ−Ｓ）への作用は、Semia O.V.らによって非特許文献に記載されている。
Radiatsionnaia Biologiia, Radioccolologiia 34 (4-5), 1994, Luj-Oct
例えば急性脊髄性白血病のような複雑な病理学的条件では、白血病の化学療法治療によってさえも増強される血小板減少症であることがしばしば観察される。しかしながら、血小板減少症は、また、他の原因でも観察される。血小板減少症は命を脅かす内部出血に至るので、血小板減少症の原因と思われる種々の病理学的徴候に対する治療が特別な困難を伴って行なわれている。
従って本発明の目的は、血小板減少症を誘導する基本的な徴候の治療の成功を実質的に向上するためにも、血小板減少症の治療に使用できる活性物質を見出すことである。
本発明によれば、血小板減少症の治療のために、とりわけ欠陥のある幹細胞の分化又は弱体化した巨核球の増殖の結果として、少なくとも一つのヒト組換えヒストン（特に、Ｈ１の亜類型の少なくとも一つのヒストン）及び／又はその治療上有効なセグメントに基づく活性物質の使用によってこの目的を達成することができた。
これは特に血液疾患の付随的徴候として血小板減少症に適用される。
更に、血液疾患、特に急性の脊髄の白血病の治療のための薬物治療の間又はその後、血小板減少症の治療のために本発明の治療方法を採用することが可能である。
驚くべきことに、本発明のこの活性物質は、一方で白血病のような血液疾患の治療に有効な結果を示すとともに、他方で血液疾患に関連づけられる血小板減少症の治療にも有効な結果を示すことが可能であった。
かくして、白血病の衰退と血小板の増加の両方に注目することが、一つのそして同じ活性物質で可能であった。
ヒト組換えヒストン Ｈ１．３で患者にも治療の試行結果を実感させることができ、多数のＡＭＬ患者の癌細胞を著しく減少させ、同時に実質的な血小板の産生を増加させることが可能となった。そのため患者の治療の見通しを実質的に改善することができた。
試行結果は次のようにして再現することができる。即ち、この場合に使用した活性物質は、ヒト組換えヒストン Ｈ１．３を基準にして、体表面積の３７．５ｍｇ／ｃｍ２の濃度で、約４時間の期間で週３回静脈内に０．９％ＮａＣｌ溶液で投与した。
血小板減少症の患者に体表面積あたり３７．５ｍｇ／ｃｍ２の濃度で、０．９％ＮａＣｌ溶液で投与した本発明の活性物質の効果は、添付した図に示している。
抹消血の血小板は、縦座標で０から４０×１０９の数値である。本発明の活性物質での３週間の治療は横座標に示す。最初の治療の前の患者に対して測定した血小板のカウントは約８×１０９と大きく減少している。次いで、１注入あたりそれぞれの場合に４時間で１週間に３回の点滴注入が行なわれ、第１週の第１日、第３日及び第５日に第１から第３の注入を行い、第２週の第８日、第１０日及び第１２日に第４から第６の注入を行い、そして第３週の第１５日、第１７日及び第１９日に第７から第９の注入を行った。最初の注入から２９日後に、血小板のカウントを抑制する測定値（a control measurement）が本発明の活性物質の更なる注入なしに起こった。その後のＦＵ１の時になって、患者は、本発明の活性物質の１回の供給さえもなしに、約３４×１０９の殆ど平常の血小板カウントで退院した。この値は貯蔵血液を供給する必要がない状態である。患者は、血小板カウントが自身で更に改善されなかったか、又は低下しなかったかどうか、治療の続行の可能性を調べるため補充検査に参加することを求められた。補充検査の結果はここには示していない。
添付のグラフは、第２週の最初から第３週の治療の終了まで、治療の第５日の後に血小板カウントのジャンプがあり、次いで引き続く治療の第８日から第１９日まで血小板カウントの連続的な増加があり、更に第２９日と本発明の活性物質の追加の注入なしで患者のその後の退院の日（ＦＵ１）に、最初の対比検査で血小板カウントの更にゆっくりした増加があり、そして最終的に測定された血小板カウントは、既に述べたように約３２．５×１０９であった。
本発明は、ヒト組換えヒストン Ｈ１．３の使用に限定されない。Ｈ１の亜類型の密接した関連性から、当業者が、本発明の活性物質の基礎原料として、他のヒト組換えＨ１の亜類型を活性物質として採用することは自明である。
ヒト組換えヒストン Ｈ１．３での血小板減少症の患者の治療の成功に従って、ＡＭＬ白血病の付随的徴候として、他の組換えＨ１の亜類型を単独で又は本発明に従った組み合せで、代替品として採用することもまた、当業者にとって特に自明なものである。
本発明の活性物質は、好ましくはヒストンタンパク質の完全な短縮しない亜類型からなる。しかし、この場合に必要としたような特別な発明的貢献なしに、専門知識と経験に基づき直接なしうるところの治療上有効なセグメントを探索することもまた、当業者には自明なものである。それ故、このような治療上有効なヒストンセグメントは、ここに開示した発明の教えるところと均等の範囲にあるものである。
本発明は、更に、経験が示すように、最終的に血小板減少症になるような命を脅かすような、又は初期の主たる疾患があるときに、命を脅かすような血小板減少症に対して、たとえ白血病でなく、本発明の活性物質がこの主たる疾患に有効でないとしても、本発明の活性物質の予防的な採用という治療上の教示を開示するものである。
Ｈ１．３による治療開始後の日数と血小板の数を示すグラフ

Claims (7)

  1. 血小板減少症の治療処置のための基礎原料として、少なくとも一つのヒト組換えヒストン、特に少なくとも一つのＨ１の亜類型及び／又はその治療上有効なセグメントを使用する方法。
  2. 血液疾患の付随的徴候としての血小板減少症の治療処置のために使用する、請求項１に記載のヒストン及び／又はその治療上有効なセグメント。
  3. 血液疾患の治療のため、特に薬物治療の後に、治療中又はその後の血小板減少症の治療処置のために使用する、請求項１に記載のヒストン及び／又はその治療上有効なセグメント。
  4. 血小板減少症の治療処置と同時に、白血病、特に急性脊髄性白血病の治療処置のために使用する、請求項１に記載のヒストン及び／又はその治療上有効なセグメント。
  5. 何らかの病因による疾患からもたらされる血小板減少症の場合の治療のために使用する、請求項１に記載のヒストン及び／又はその治療上有効なセグメント。
  6. 何らかの病因による疾患からもたらされる命にかかわる血小板減少症の場合に予防的治療に使用する、請求項５に記載のヒストン及び／又はその治療上有効なセグメント。
  7. ヒト組換えヒストンＨ１．３であることを特徴とする、請求項１に記載のヒストン及び／又はその治療上有効なセグメント。
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