ES2461564T3 - Uso de histonas para fines terapéuticos - Google Patents
Uso de histonas para fines terapéuticos Download PDFInfo
- Publication number
- ES2461564T3 ES2461564T3 ES06742792.2T ES06742792T ES2461564T3 ES 2461564 T3 ES2461564 T3 ES 2461564T3 ES 06742792 T ES06742792 T ES 06742792T ES 2461564 T3 ES2461564 T3 ES 2461564T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- histone
- thrombocytopenia
- therapeutically effective
- segment
- subtype
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Por lo menos un subtipo de histona H1 recombinante humana, y/o un segmento de histona terapéuticamente eficaz de la misma, como base para el uso en el tratamiento terapéutico de trombocitopenia.
Description
Uso de histonas para fines terapéuticos.
La invención se refiere al uso de por lo menos un subtipo de la histona H1 recombinante humana y/o su segmento terapéuticamente eficaz, especialmente la histona H1.3 para fines terapéuticos.
El uso de principios activos terapéuticos basados en subtipos de la histona H1 recombinante humana para el tratamiento de cánceres, por ejemplo, leucemias, se conoce por el artículo de Reiner Class y col. en Am. J. Clin. Oncol. (CCT) Vol. 19 nº 5, 1996, y la solicitud de patente europea 98919254.7.
La acción de la histona H1 y fracciones de H2A / H2B de timo bovino sobre células madre hematopoyéticas (CFU-S) en ratas normales y radiactivamente irradiadas se describió en un artículo ruso de Semina O.V. y col. en Radiatsionnaia Bioiogiia, Radioecologiia 34(4-5), jul.-oct. de 1994.
En cuadros de enfermedad complejos, como la leucemia mieloide aguda, frecuentemente se observa una trombocitopenia que puede reforzarse todavía más por un tratamiento quimioterapéutico de la leucemia. Pero la trombocitopenia también se observa en otra etiología. Como la trombocitopenia puede conducir a hemorragias internas potencialmente mortales, frecuentemente se dificultan especialmente las terapias contra los síntomas más distintos de enfermedad que pueden ser la causa de la trombocitopenia.
Por tanto, el objetivo de la invención era encontrar un principio activo que pudiera usarse terapéuticamente contra la trombocitopenia para así también mejorar esencialmente los éxitos de curación del síntoma básico como desencadenante de la trombocitopenia. El objetivo podría alcanzarse según la invención usando para la terapia de la trombocitopenia, entre otros, debido a la defectuosa diferenciación de células madre o la debilitada proliferación de megacariocitos, un principio activo basado por lo menos en una histona recombinante humana (especialmente por lo menos un subtipo de histona H1) y/o su segmento terapéuticamente eficaz.
Esto es especialmente válido para una trombocitopenia como manifestación concomitante de una enfermedad hematológica.
A este respecto, el procedimiento terapéutico según la invención para el tratamiento de trombocitopenia puede aplicarse durante o después de una quimioterapia para el tratamiento de una enfermedad hematológica, especialmente de leucemia mieloide aguda.
Pudo mostrarse sorprendentemente que el principio activo según la invención muestra, por una parte, un resultado positivo en el tratamiento de una enfermedad hematológica, como la leucemia, pero, por otra parte, también un resultado positivo en el tratamiento de trombocitopenia asociada a las enfermedades hematológicas.
Con el mismo principio activo pudo renunciarse tanto a una regresión de la leucemia como también a una elevación de los trombocitos.
También pudieron conseguirse resultados experimentales terapéuticos en pacientes con histona H1.3 recombinante humana, reduciéndose claramente el número de células tumorales patológicas en un paciente con LMA y pudiendo elevarse esencialmente al mismo tiempo la producción de trombocitos, por lo que pudieron mejorarse esencialmente las posibilidades de curación del paciente.
Los resultados experimentales se reproducen a continuación en más detalle, administrándose el principio activo usado a este respecto, basado en la concentración de H1.3 recombinante humana de 37,5 mg/m2 de superficie corporal, etc., en una disolución al 0,9% de NaCl intravenosa 3 veces por semana durante una duración de aproximadamente 4 horas.
La acción del principio activo según la invención en una disolución al 0,9% de NaCl a 37,5 mg/m2 de superficie corporal en la trombocitopenia de un paciente se muestra en el diagrama adjunto.
En el eje de las ordenadas están los trombocitos en sangre periférica en un número de 0 a 40 × 109. En el eje de las abscisas se muestra un tratamiento de tres semanas con el principio activo según la invención, midiéndose en el paciente antes del primer tratamiento un número de trombocitos fuertemente reducido de aproximadamente 8 × 109. Luego tuvieron lugar respectivamente tres infusiones por goteo por semana de respectivamente 4 horas por infusión con la infusión 1ª a 3ª en el día 1º, 3º y 5º en la primera semana, con la infusión 4ª a 6ª en el día 8º, 10º y 12º en la segunda semana y finalmente con la infusión 7ª a 9ª en el día 15º, 17º y 19º en la 3ª semana. El día 29 después de la primera infusión tuvo lugar una medición de control del número de trombocitos, sin otra infusión con el principio activo según la invención. En un momento de tiempo posterior FU1, el paciente recibió el alta con un número de trombocitos casi normal de aproximadamente 34 × 109, sin que se le hubiera suministrado de nuevo un principio activo según la invención. Este valor se encontró fuera de la necesidad de suministrar conservas de sangre. Se le pidió al paciente que asistiera a un seguimiento con la posibilidad de una reanudación del tratamiento en caso de que el número de trombocitos no hubiera mejorado por sí mismo o incluso hubiera empeorado. Aquí no se presentan los resultados del seguimiento.
El diagrama adjunto muestra al principio de la 2ª semana hasta el final del tratamiento en la tercera semana un aumento repentino del número de trombocitos después del 5º día de tratamiento y luego un aumento continuo del número de trombocitos desde el 8º día hasta el posterior 19º día de tratamiento y un aumento más lento del número de trombocitos en el primer examen de control en el día 29 y en un día de alta posterior FU1 del paciente sin otra adición del principio activo según la invención, ascendiendo el número de trombocitos finalmente medido, como ya se ha dicho, a aproximadamente 32,5 × 109.
La invención no está limitada al uso de H1.3 recombinante humana. Debido a la estrecha semejanza de los subtipos de H1, para el experto también es obvio utilizar como principio activo otros subtipos de H1 recombinante humana como base para el principio activo según la invención.
Después de la satisfactoria terapia en pacientes con una trombocitopenia, aquí como síndrome concomitante de una leucemia LMA con histona H1.3 recombinante humana, para el experto también es especialmente obvio utilizar otros subtipos de H1 recombinante como principios activos alternativos individualmente o en combinación según la invención.
El principio activo según la invención consiste preferiblemente es los subtipos no acortados completos de proteínas histonas. Pero para el experto también es obvio buscar el segmento terapéuticamente eficaz de lo cual, debido a sus conocimientos expertos y experiencias, es capaz sin más sin que a este respecto se aporten contribuciones innovadoras sorprendentes. Por tanto, aquellos segmentos de histona terapéuticamente eficaces se encuentran en el intervalo de equivalencias de la exposición según la invención aquí dada a conocer.
Además, la invención da a conocer la enseñanza terapéutica de utilizar en una enfermedad primaria inminente o que se encuentra en el estado inicial, que según la experiencia puede tener como consecuencia una trombocitopenia, el principio activo según la invención profilácticamente contra una trombocitopenia inminente incluso cuando, al contrario que en la leucemia, el principio activo según la invención no sea eficaz contra la enfermedad primaria.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Por lo menos un subtipo de histona H1 recombinante humana, y/o un segmento de histona terapéuticamente eficaz de la misma, como base para el uso en el tratamiento terapéutico de trombocitopenia.
-
- 2.
- Por lo menos un subtipo de histona H1 recombinante humana, y/o un segmento de histona terapéuticamente eficaz de la misma, para el uso según la reivindicación 1 para el tratamiento terapéutico de trombocitopenia como manifestación concomitante de enfermedades hematológicas.
-
- 3.
- Por lo menos un subtipo de histona H1 recombinante humana, y/o un segmento de histona terapéuticamente eficaz de la misma, para el uso según la reivindicación 1 para el tratamiento terapéutico de trombocitopenia durante
o después de una terapia para el tratamiento de enfermedades hematológicas, especialmente después de una quimioterapia. -
- 4.
- Por lo menos un subtipo de histona H1 recombinante humana, y/o un segmento de histona terapéuticamente eficaz de la misma, para el uso según la reivindicación 1 para el tratamiento terapéutico de leucemia, especialmente leucemia mieloide aguda con el tratamiento terapéutico simultaneo de trombocitopenia.
-
- 5.
- Por lo menos un subtipo de histona H1 recombinante humana, y/o un segmento de histona terapéuticamente eficaz de la misma, para el uso según la reivindicación 1 para la terapia en el caso de trombocitopenia a causa de una enfermedad con etiología discrecional.
-
- 6.
- Por lo menos un subtipo de histona H1 recombinante humana, y/o un segmento de histona terapéuticamente eficaz de la misma, para el uso según la reivindicación 5 para la terapia profiláctica en una trombocitopenia amenazante a causa de una enfermedad de etiología discrecional.
-
- 7.
- Por lo menos un subtipo de histona H1 recombinante humana, y/o un segmento de histona terapéuticamente eficaz de la misma, para el uso según la reivindicación 1 para el tratamiento terapéutico de trombocitopenia mediante histona 1.3 recombinante humana y/o un segmento terapéuticamente eficaz de histona H1.3.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102005022319A DE102005022319A1 (de) | 2005-05-10 | 2005-05-10 | Verwendung von Histonen zu therapeutischen Zwecken |
DE102005022319 | 2005-05-10 | ||
PCT/EP2006/004167 WO2006119912A2 (de) | 2005-05-10 | 2006-05-04 | Verwendung von histonen zu therapeutischen zwecken |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2461564T3 true ES2461564T3 (es) | 2014-05-20 |
Family
ID=37310925
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06742792.2T Active ES2461564T3 (es) | 2005-05-10 | 2006-05-04 | Uso de histonas para fines terapéuticos |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20090305966A1 (es) |
EP (1) | EP1879609B1 (es) |
JP (2) | JP2008540473A (es) |
KR (3) | KR20130099207A (es) |
CN (1) | CN101171027A (es) |
CA (2) | CA2608019C (es) |
DE (1) | DE102005022319A1 (es) |
ES (1) | ES2461564T3 (es) |
HU (1) | HUE027070T2 (es) |
PL (1) | PL1879609T3 (es) |
PT (1) | PT1879609E (es) |
WO (1) | WO2006119912A2 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102005022319A1 (de) * | 2005-05-10 | 2006-11-23 | Symbiotec Gesellschaft Zur Forschung Und Entwicklung Auf Dem Gebiet Der Biotechnologie Mbh | Verwendung von Histonen zu therapeutischen Zwecken |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3580283D1 (de) * | 1984-01-12 | 1990-12-06 | Symbiotec Gmbh | Biologisch wirksame substanz mit hormonellen eigenschaften, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung von histonen fuer medizinische zwecke. |
AU3834589A (en) * | 1988-05-31 | 1990-01-05 | Schering Biotech Corporation | Method of treating myeloid leukemias |
DE4000154A1 (de) * | 1990-01-04 | 1991-07-11 | Symbiotec Gmbh | Chemotherapeutisches mittel, insbesondere zur behandlung von krebserkrankungen |
US5571686A (en) * | 1994-04-14 | 1996-11-05 | Massachusetts Institute Of Technology | Method of using megapoietin for prolonging the survival & viability of platlets |
DE19715149A1 (de) * | 1997-04-11 | 1998-10-15 | Symbiotec Gmbh | Krebstherapeutikum und Diagnose zur Charakterisierung von Krebszellen mit individueller Eigenschaft |
US20030017987A1 (en) * | 1997-04-11 | 2003-01-23 | Michael Zeppezauer | Therapeutic, prophylactic, and diagnostic agent for cancer, useful for characterizing cancer cells with individual properties |
US6884423B1 (en) * | 1998-08-13 | 2005-04-26 | Symbiotec Gmbh | Antimicrobial histone H1 compositions, kits, and methods of use thereof |
WO2000064466A1 (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Northwestern University | Localization of major peptide autoepitopes for nucleosome specific t cells of systemic lupus erythematosus |
DE10001113A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-26 | Strathmann Ag & Co | Rekombinante Herstellung von humanen Histon 1-Subtypen sowie deren Verwendung für therapeutische Zwecke |
WO2002064159A1 (en) | 2001-02-07 | 2002-08-22 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Remedies for tumor in hematopoietic organs |
WO2002067907A1 (en) | 2001-02-22 | 2002-09-06 | Philadelphia, Health And Education Corporation | Compositions and methods for preventing platelet aggregation |
JP2002355048A (ja) * | 2001-05-31 | 2002-12-10 | Communication Research Laboratory | リボヌクレオチド還元酵素r1とその阻害ペプチド |
DE10230223A1 (de) * | 2002-07-04 | 2004-01-22 | Tegenero Ag | Mikropartikel mit CD28-spezifischen monoklonalen Antikörpern |
WO2004039336A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Oregon Health & Science University | Use of thiol-based compositions in treating chemotherapeutic agent-induced thrombocytopenia |
DE102005022319A1 (de) * | 2005-05-10 | 2006-11-23 | Symbiotec Gesellschaft Zur Forschung Und Entwicklung Auf Dem Gebiet Der Biotechnologie Mbh | Verwendung von Histonen zu therapeutischen Zwecken |
-
2005
- 2005-05-10 DE DE102005022319A patent/DE102005022319A1/de not_active Ceased
-
2006
- 2006-05-04 EP EP06742792.2A patent/EP1879609B1/de not_active Not-in-force
- 2006-05-04 CA CA2608019A patent/CA2608019C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-05-04 PL PL06742792T patent/PL1879609T3/pl unknown
- 2006-05-04 ES ES06742792.2T patent/ES2461564T3/es active Active
- 2006-05-04 KR KR1020137019312A patent/KR20130099207A/ko active Application Filing
- 2006-05-04 KR KR1020147031207A patent/KR20140137462A/ko active Search and Examination
- 2006-05-04 KR KR1020077025805A patent/KR20080007351A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-05-04 US US11/920,050 patent/US20090305966A1/en not_active Abandoned
- 2006-05-04 JP JP2008510461A patent/JP2008540473A/ja active Pending
- 2006-05-04 CN CNA2006800157213A patent/CN101171027A/zh active Pending
- 2006-05-04 WO PCT/EP2006/004167 patent/WO2006119912A2/de active Application Filing
- 2006-05-04 PT PT67427922T patent/PT1879609E/pt unknown
- 2006-05-04 HU HUE06742792A patent/HUE027070T2/en unknown
- 2006-05-04 CA CA2811995A patent/CA2811995A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-02-04 US US13/758,950 patent/US8962562B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-15 JP JP2013102973A patent/JP5667238B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-01-02 US US14/588,836 patent/US20150119331A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5667238B2 (ja) | 2015-02-12 |
US20140148391A1 (en) | 2014-05-29 |
PL1879609T3 (pl) | 2014-08-29 |
US20090305966A1 (en) | 2009-12-10 |
CA2811995A1 (en) | 2006-11-16 |
EP1879609A2 (de) | 2008-01-23 |
CA2608019A1 (en) | 2006-11-16 |
WO2006119912A3 (de) | 2007-04-12 |
US8962562B2 (en) | 2015-02-24 |
HUE027070T2 (en) | 2016-08-29 |
US20150119331A1 (en) | 2015-04-30 |
EP1879609B1 (de) | 2014-03-12 |
PT1879609E (pt) | 2014-06-09 |
KR20130099207A (ko) | 2013-09-05 |
CA2608019C (en) | 2013-07-02 |
JP2013151573A (ja) | 2013-08-08 |
KR20140137462A (ko) | 2014-12-02 |
DE102005022319A1 (de) | 2006-11-23 |
CN101171027A (zh) | 2008-04-30 |
JP2008540473A (ja) | 2008-11-20 |
KR20080007351A (ko) | 2008-01-18 |
WO2006119912A2 (de) | 2006-11-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Li et al. | Berberine improves pressure overload-induced cardiac hypertrophy and dysfunction through enhanced autophagy | |
Hu et al. | Modulating autophagy in mesenchymal stem cells effectively protects against hypoxia-or ischemia-induced injury | |
ES2109899T1 (es) | Metodo, composiciones y kits para aumentar la biodisponibilidad oral de agentes farmaceuticos. | |
BRPI0519471A2 (pt) | formulaÇço complexa de liberaÇço controlada para administraÇço oral de medicamentos para diabÉticos e mÉtodo para o seu preparo | |
JP2006328074A5 (es) | ||
BRPI0507609A (pt) | combinações terapêuticas de anti-psicóticos atìpicos com antagonistas de fator de liberação de corticotropina | |
BR112019006742A2 (pt) | composições de aminoácido e usos das mesmas | |
ES2351665T3 (es) | Derivados de benzamidina para el tratamiento y la prevención de mucositis. | |
WO2014153221A2 (en) | Acth for treatment of acute respiratory distress syndrome | |
JP2020533302A5 (es) | ||
Vorspan et al. | Mania in a boy treated with modafinil for narcolepsy | |
RU2013137645A (ru) | Аналоги цистамина, применяемые для лечения болезни паркинсона | |
ES2395244T3 (es) | Tratamiento de la caquexia | |
ES2461564T3 (es) | Uso de histonas para fines terapéuticos | |
Bonfiglio et al. | Effects of the COOH-terminal tripeptide α-MSH11–13 on corneal epithelial wound healing: Role of nitric oxide | |
RU2005131578A (ru) | Аплидин для лечения множественной миеломы | |
Liu et al. | SB216763, a selective small molecule inhibitor of glycogen synthase kinase-3, improves bleomycin-induced pulmonary fibrosis via activating autophagy | |
ES2791301T3 (es) | Combinación de canrenoato y exenatida | |
ES2524454T3 (es) | Formulación líquida de G-CSF | |
ES2894860T3 (es) | Tratamiento de la presión intracraneal elevada | |
JP2016525530A5 (es) | ||
Benassi et al. | IRISIN AND ITS EFFECTS ON CARDIOMETABOLIC DISEASES IN PHYSICAL CONDITIONING AND TREATMENT OF COVID-19 | |
BR0316002A (pt) | Métodos de tratar ou prevenir e controlar uma doença mieloproliferativa, de reduzir ou evitar de um efeito adverso associado com a administração de um segundo agente ativo em um paciente sofrendo de uma doença mieloproliferativa e de aumentar a eficácia terapêutica de um tratamento de doença mieloproliferativa, composição farmacêutica e kit | |
ES2377381B1 (es) | Uso de una combinación de n-acetil-cisteína y ácido lipoico para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de una enfermedad con daño axonal y lesiones oxidativas concomitantes. | |
BRPI0418798A (pt) | métodos de tratamento ou prevenção, e de controle, de uma doença mieloproliferativa, de redução ou prevenção de um efeito adverso, de aumento da eficácia terapêutica de um tratamento de doença mieloproliferativa, composição farmacêutica, e, kit |