KR20140137462A - 치료 목적을 위한 히스톤의 용도 - Google Patents

Abstract

발명은 적어도 하나의 인간 재조합 히스톤, 특히 적어도 하나의 히스톤 H1 서브타입, 및/또는 치료적인 히스톤 단편의 혈소판 감소증의 치료에 대한 기초로서의 용도에 관한 것이다.

Description

치료 목적을 위한 히스톤의 용도{USE OF HISTONES FOR THERAPEUTIC PURPOSES}

본 발명은 적어도 하나의 인간 재조합 히스톤 H1 서브타입 및/또는 그것의 치료학적으로 효과적인 단편, 특히 히스톤 H1.3의 치료 목적의 용도에 관한 것이다.

암, 예를 들어 백혈병의 치료를 위한 인간 재조합 히스톤 H1 서브타입을 기초로 한 치료학적 활성물질의 용도는 Reiner Class et al. in Am. J. Clin. Oncol. (CCT) Vol. 19 No. 5, 1996의 기사 및 유럽특허출원 98919254.7호에 개시되어 있다.

정상 및 방사선 조사된 쥐(rat)에서의 송아지 흉선으로부터 유래한 히스톤 H1 및 H2A/H2B 단편의 혈액학적 줄기세포(CTU-S)에 대한 효과는 Semina O.V. et al. in Radiatsionnaia Biologiia, Radioccologiia 34(4-5), 1994. 7-10.의 러시아 기사에 개시되어 있다.

급성 골수성 백혈병과 같은 복잡한 병리학적 상태에서는, 혈소판 감소증이 종종 관찰되는데, 그것은 백혈병의 화학요법치료에 의해 더욱 심해질 수 있다. 혈소판 감소증은 그러나, 또한 다른 질병에서도 관찰된다. 혈소판 감소증이 생명을 위협하는 내출혈을 유발할 수 있기 때문에, 혈소판 감소증의 원인일 수 있는 여러 가지 병적 증상에 대한 치료는 종종 훨씬 어려워진다.

따라서, 본 발명의 목적은 혈소판 감소증에 치료적으로 쓰일 수 있는 활성물질을 찾아내서, 그럼으로써 혈소판 감소증의 유발요인으로서의 기초 증상의 치료에 대한 성공을 실질적으로 향상시키기 위한 것이다.

도 1은 H1.3으로 치료한 날짜에 따른 혈소판 수를 나타낸다.

본 발명에 의하면, 혈소판 감소증, 특히 불완전한 줄기세포 분화의 결과로서 또는 거핵세포(megakaryocyte)의 약해진 증식의 결과로서 유발된 혈소판 감소증의 치료를 위해 적어도 하나의 인간 재조합 히스톤(특히 적어도 하나의 H1 서브타입의 히스톤) 및/또는 그것의 치료학적으로 효과적인 단편에 기초한 활성물질을 이용함으로써 상기 목적을 달성하는 것이 가능해진다.

이것은 특히 혈액학적 질병의 합병증(concomitant manifestation)으로서의 혈소판 감소증에 적용될 수 있다.

본 발명의 치료 방법을 혈액학적 질병, 특히 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료를 위한 화학요법 중에 또는 후에 혈소판 감소증의 치료를 위해서 적용하는 것이 또한 가능하다.

놀랍게도, 본 발명의 활성 물질이 한편으로는 백혈병과 같은 혈액학적 질병의 치료에 긍정적인 결과를 보였을 뿐만 아니라 다른 한편으로 혈액학적 질병과 관련된 혈소판 감소증의 치료에도 긍정적인 결과를 보이는 것이 가능했다.

따라서, 하나의 동일한 활성 물질로 백혈병의 후퇴 및 혈소판의 증가를 보는 것이 가능했다.

또한, 인간 재조합 히스톤 H1.3으로 환자들에게 한 임상시험에서, AML환자에서 병든 암 세포의 수를 눈에 띄게 줄이는 것이 가능했으며 동시에, 혈소판의 생산을 상당히 증가시켜서, 환자 치료의 예후를 상당히 향상시키는 결과가 가능했다.

실시예

시험 결과는 이하에서 좀 더 상세히 재현될 것으로, 여기서 사용된 활성 물질은 인간 재조합 H1.3이며, 체표면적의 37.5mg/qm2 의 농도로 약 4시간의 기간 동안 1주에 3번 0.9% NaCl 용액에서 정맥주사 하였다.

환자의 혈소판 감소증에 대한 0.9% NaCl 용액 내의 체표면적의 37.5mg/qm2 의 농도의 본 발명의 활성물질의 효과는 첨부된 도 1에 나타냈다.

말초 혈액에서의 혈소판은 정상적으로 0 내지 40 x 109이다. 본 발명의 활성 물질로 3주간 치료한 것은 횡좌표 상에 나타냈고, 첫 치료 전에 측정된 환자의 혈소판 수는, 약 8 x 109로 크게 감소되었다. 그 다음 각 경우에, 주당 3번 각 경우마다 4시간씩 점적주입 하였으며, 1회부터 3회까지의 주입은 첫 주의 1, 3, 5번째 날에 4회 내지 6회까지의 주입은 둘째 주인 8, 10, 12번째 날에, 마지막 7회 내지 9회까지의 주입은 셋째 주인 15, 17 및 19번째 날에 투여되었다. 첫 투여 후 29일째에 본 발명의 활성물질을 더 투여하지 않고 혈소판 수의 대조 측정을 하였다. 차후의 FU1 때 본 발명의 활성물질을 한 번도 투여받지 않은 환자는 정상 혈소판 수인 약 34 x 109를 보였다. 이 수치는 저장된 혈액을 보충할 필요가 없게 한다. 혈소판 수가 원래의 것보다 향상되지 않았거나 또는 오히려 나빠졌다면, 환자는 치료의 재개 가능성에 대해서 후속 검사를 받도록 하였다. 후속 검사의 결과는 여기에 나타내지 않았다.

첨부된 도 1은 두 번째 주의 시작부터 세 번째 주의 치료의 끝까지, 치료 5일째 날 이후에 혈소판 수의 급등이 있었고, 그 다음 치료 8일째 날부터 19일째 날까지 혈소판 수가 연속적으로 증가하였고, 29일째 날의 제1 대조 검사에서는 추가로 혈소판 수의 더딘 증가가 있었다는 것을 보여준다. 그리고 본 발명의 활성물질을 추가 투여하지 않은 환자의 이후의 채혈일 FU1에는 최종적으로 측정된 혈소판 수가 앞서 말한 바와 같이 약 32.5 x 109였다.

본 발명은 인간 재조합 H1.3의 용도에 한정되지 않는다. H1 서브타입 간의 가까운 견련성 때문에, 본 발명의 활성물질에 근거하여 다른 인간 재조합 H1 서브타입을 활성물질로서 채용하는 것은 당업자에게 자명하다.

혈소판 감소증, 여기서는 급성 골수성 백혈병의 합병증으로서의 혈소판 감소증 환자의 성공적인 치료를 따라, 다른 재조합 H1 서브타입을 본 발명에 따라 대안적인 활성물질로서 단독으로 또는 조합하여 적용하는 것은 당업자에게 특히 자명하다.

본 발명의 활성물질은 바람직하게는 히스톤 단백질의 완전한 단축되지 않은 서브타입으로 구성된다. 그러나, 당업자가 직접 그의 전문지식과 경험을 기초로 하여, 본 발명에서 필요한 확실한 새로운 기여없이 치료학적으로 활성인 부분을 연구하는 것은 자명하다. 이러한 치료학적으로 활성인 히스톤 단편은 따라서 여기에 개시된 본 발명의 가르침과 동등한 범위 내에 있다.

본 발명은 또한 경험에 비춰볼 때, 혈소판 감소증을 일으킬 수 있는 중증인 또는 초기의 1차적인 질병이 있을 때, 백혈병과 달리 본 발명의 활성물질이 1차적인 질병 자체에는 효과가 없더라도 본 발명의 활성물질을 위협적인 혈소판 감소증에 대해 예방적으로 적용하는 것의 치료학적인 가르침을 준다.

Claims (5)

1. 말초혈액에서 혈소판 수를 증가시켜 1차 장애(primary disorder)에 의해 발생된 혈소판 감소증의 처치에 사용되는 약학 조성물에 있어서,
   적어도 하나의 재조합 H1 히스톤 또는 치료학적으로 효과적인 H1 히스톤 단편을 포함하고,
   상기 재조합 H1 히스톤 또는 치료학적으로 효과적인 H1 히스톤 단편은 1차 장애 치료에는 효과적이지 않은 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 혈소판 감소증은 혈액학적 장애로부터 기인하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
   
3. 제1항에 있어서, 상기 혈소판 감소증의 처치는 혈액학적 장애의 치료와 동시에, 또는 치료 후에 하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
   
4. 제3항에 있어서, 상기 치료는 화학요법인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
   
5. 제1항에 있어서, 상기 히스톤은 H1.3 히스톤인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

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