JP2008535899A5

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Publication number: JP2008535899A5
Application number: JP2008505955A
Authority: JP
Filing date: 2006-04-12
Publication date: 2009-05-14
Anticipated expiration: 2026-04-12

Claims

式I

[式中、
X₁ は、-C(R^1a)(R^1b)-、-N(R^1a)-、又は -O-を表わす;
点線は、任意の二重結合を示す；及び
前記点線が二重結合を示さない場合には、X₂及びX₃は、-C(R^1c)(R^1d)-、 -N(R^1e)-、-O-、-C(O)- 、又は-C(R^1f)(R^1g)-C(R^1h)(R^1j)-を独立に表わすが、以下の条件がある：
(i) X₁が-N(R^1a)-を表わす際は、X₂及びX₃は両者とも-N(R^1e)-を表わさない;
(ii)X₁が-O-を表わす際は、X₂及びX₃は両者とも-O-を表わさない；
(iii)X₁が-O-を表わし、X₂が-N(R^1e)-を表わす際は、X₃は-C(O)-を表わす；及び
(iv)X₁が-O-を表わし、X₃が-N(R^1e)-を表わす際は、X₂は-C(R^1c)(R^1d)-を表わさない；又は
点線が二重結合を示す場合には、X²及びX³は-N-又は-C(R^1c)-を独立に表わす；
R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^1f、R^1g、R^1h、及びR^1jは、H, C_1-6アルキル, C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6アルキル、Ar¹、Het¹、C_1-3アルキル-Ar²、C_1-3アルキル-Het²、C_1-3アルコキシ-Ar³、C_1-3アルコキシ-Het³、ハロ、-C(O)-C_1-6アルキル、-C(O)-Ar⁴、又は-C(O)-Het⁴を独立に表わす;
Ar¹、Ar²、Ar³、及びAr⁴は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C_1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR^11aである)、C_1-6アルコキシ、フェニル、-N(R^12a)R^12b、-C(O)R^12c、-C(O)OR^12d、-C(O)N(R^12e)R^12f、-N(R^12g)C(O)R^12h、-N(R¹²ⁱ)C(O)N(R^12j)R^12k、-N(R^12m)S(O)₂R^11b、-S(O)_pR^11c、-OS(O)₂R^11d、及び-S(O)₂N(R¹²ⁿ)R^12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されている、C_6-10アリール基を各々独立に表わす;
Het¹、Het²、Het³、及びHet⁴は、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C_1-6 アルキル(任意に末端が-N(H)C(O)OR^11aである)、C_1-6 アルコキシ、フェニル、-N(R^12a)R^12b、-C(O)R^12c、-C(O)OR^12d、-C(O)N(R^12e)R^12f、-N(R^12g)C(O)R^12h、-N(R¹²ⁱ)C(O)N(R^12j)R^12k、-N(R^12m)S(O)₂R^11b、-S(O)_pR^11c、-OS(O)₂R^11d、及び-S(O)₂N(R¹²ⁿ)R^12pから選択される1つ以上の置換基によって任意に置換されており、酸素、窒素、及び/又は硫黄から選択される1つ以上のヘテロ原子を含有する、4から12員へテロ環の基を各々独立に表わす;
R^11aからR^11dは、C_1-6 アルキルを独立に表わす;
R^12aからR^12pは、H又はC_1-6 アルキルを独立に表わす;
pは、 0、1、又は2を表わす;
Aは、-C(O)又は-CH₂-を表わす；
Y₁、Y₂、Y₃、及びY₄は、-CH-又は-CF-を独立に表わす;
Z₁は-CH-、-O-、-S-、-N-、又は-CH=CH-を表わす;
Z₂は、-CH-、-O-、-S-、又は-N-を表わす;
ただし、以下の条件がある:
(a)Z₁及びZ₂は同一ではない;
(b)Z₁が-CH=CH-を表わす際は、Z₂は-CH-又は-N-のみを表わして良い;且つ
(c) Z₁が-CH=CH-を表わし、且つ、Z₂が-CH-を表わすという特定の場合以外では、 Z₁及びZ₂の1つが-CH-を表わす際は、他方は-O-又は-S-を表わす;
R²は-S(O)₂N(H)C(O)R⁴、-S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴、-C(O)N(H)S(O)₂R⁴を表わすか、又はZ₁が-CH=CH-を表わす際は、R²が-N(H)S(O)₂N(H)C(O)R⁵又は-N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵を表わして良い;
R³は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6-アルキル、又はジ-C_1-3-アルキルアミノ-C_1-4-アルキルを表わす;
R⁴は、C_1-6アルキル、C_1-6アルコキシ、C_1-6アルコキシ-C_1-6-アルキル、C_1-3 アルコキシ-C_1-6-アルコキシ、C_1-6アルキルアミノ、又はジ-C_1-6アルキルアミノを表わす; 並びに
R⁵はC_1-6アルキルを表わす]
の化合物、又はその製薬学的に許容される塩。
前記点線が二重結合を示さない、請求項１に記載の化合物。
X₁が-C(R^1a)(R^1b)-又は-N(R^1a)-を表わす、請求項１又は２に記載の化合物。
X₁が-CH₂-又は-N(CH₃)-を表わす、請求項３に記載の化合物。
X₂が-O-、-N(R^1e)-、又は-C(R^1c)(R^1d)-を表わす、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
X₂が-CH₂-を表わす、請求項５に記載の化合物。
X₃が-O-、-C(R^1f)(R^1g)-C(R^1h)(R^1j)-、-C(R^1c)(R^1d)-、又は-C(O)-を表わす、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
X₃が-CH₂-又は-C(O)-を表わす、請求項７に記載の化合物。
Aが-CH₂-を表わす、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
Y₁、Y₂、Y₃、及びY₄の全てが-CH-である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
Z₁が-S-又は-CH=CH-を表わす、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
Z₁が-S-を表わす、請求項１１に記載の化合物。
Z₂が-CH-を表わす、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
R³がC_1-4アルキルを表わす、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
R³がイソ-ブチルを表わす、請求項１４に記載の化合物。
R²が、-S(O)₂N(H)C(O)R⁴、-S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴、又は-C(O)N(H)S(O)₂R⁴を表わす際に、R⁴が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、又はn-ブトキシを表わす、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
R²が-S(O)₂N(H)C(O)R⁴を表わす、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
R⁴が、n-ブトキシメチル、イソ-ブトキシ、又はn-ブトキシを表わす、請求項１７に記載の化合物。
R⁴がn-ブトキシを表わす、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物。
製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤。
医薬として使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
AT2受容体の選択的なアゴニズムが望まれ、且つ/又は必要とされる、疾患の治療において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
AngIIの細胞内生産が不足している疾患の治療において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
AngIIの作用における増大が望まれるか又は必要とされる疾患の治療において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
AT2受容体が発現しており、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患の治療において使用するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
AT2受容体の選択的なアゴニズムが望まれ、且つ/又は必要とされる疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
AngIIの細胞内生産が不足している疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
AngIIの作用における増大が望まれるか又は必要とされる疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
AT2受容体が発現しており、それらの刺激が望まれるか又は必要とされる疾患の治療用の医薬の製造のための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
前記疾患が、胃腸管、心臓血管系、気道、腎臓、眼、女性の生殖(排卵)系、又は中枢神経系の疾患である、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の使用。
前記疾患が、食道炎、バレット食道、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化不良(非潰瘍性消化不良を含む)、胃-食道の逆流、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵臓炎、肝臓疾患(肝炎を含む)、胆嚢疾患、多臓器不全、敗血症、口内乾燥、胃炎、胃不全麻痺、過酸症、胆管の疾患、セリアック病、クローン病、潰瘍性大腸炎、下痢、便秘症、疝痛、嚥下障害、嘔吐、悪心、消化不良、シェーグレン症候群、炎症性疾患、喘息、閉塞性肺疾患(慢性閉塞性肺疾患を含む)、肺炎、肺高血圧症、成人呼吸促進症候群、腎不全、腎炎、腎性高血圧症、糖尿病性網膜症、早発網膜症、網膜微小血管新生、排卵不全、高血圧、心臓肥大、心不全、粥状動脈硬化、動脈血栓症、静脈血栓症、内皮機能不全、内皮損傷、バルーン拡張後狭窄、新脈管形成、糖尿病の合併症、微小血管不全、アンギナ、不整脈、間欠性跛行、子癇前症、心筋梗塞、再梗塞、虚血性病変、勃起不全、新生内膜増殖、認知障害、食物摂取障害(飢餓/満腹)、渇き、脳卒中、脳出血、脳塞栓、脳梗塞、肥大性の疾患、前立腺肥大、自己免疫疾患、乾癬、肥満、神経再生、潰瘍、脂肪組織過形成、幹細胞分化及び増殖、癌、アポトーシス、腫瘍、過栄養糖尿病、神経損傷、又は臓器拒絶である、請求項３０に記載の使用。
前記疾患が、非潰瘍性の消化不良、過敏性腸疾患、多臓器不全、高血圧、又は心不全である、請求項３１に記載の使用。
製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及びAT1受容体アンタゴニストを含む、医薬製剤。
(a)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬製剤；並びに
(b)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、AT1受容体アンタゴニストを含む医薬製剤
という成分を含む部分からなり、成分(a)及び(b)の各々が他方と組み合わせて投与するために適切な形態で提供されるキット。
製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及びアンジオテンシン変換酵素インヒビターを含む、医薬製剤。
(a)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬製剤；及び
(b)製薬学的に許容される補助剤、希釈剤、又は担体との混合物中に、アンジオテンシン変換酵素インヒビターを含む医薬製剤
という成分を含む部分からなり、成分(a)及び(b)の各々が他方と組み合わせて投与するために適切な形態で提供されるキット。
(i)R²が-S(O)₂N(H)C(O)R⁴又は-S(O)₂N(H)S(O)₂R⁴を表わし、R⁴が請求項１で規定したとおりである式Iの化合物のための、式II

[式中、点線、X₁、X₂、X₃、A、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁、Z₂、及びR³は請求項１で規定したとおりである]
の化合物と式III
R⁴GL¹ III
[式中、Gは-C(O)-又は(必要に応じて)-S(O)₂-を表わし、L¹は適切な脱離基を表わし、R⁴は請求項１で規定したとおりである]
の化合物との反応；
(ii)R²が-S(O)₂N(H)C(O)R⁴を表わし、R⁴がC_1-6アルコキシ-C_1-6-アルキルを表わす式Iの化合物のための、前記式IIの化合物と式IV
R^4aCO₂H IV
[式中、R^4aはC_1-6アルコキシ-C_1-6-アルキルを表わす]
の化合物とのカップリング反応；
(iii)R²が-C(O)N(H)S(O)₂R⁴を表わし、R⁴が請求項１で規定したとおりである式Iの化合物のための、式V

[式中、点線、X₁、X₂、X₃、A、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁、Z₂、及びR³は請求項１で規定したとおりである]
の化合物と式VI
R⁴S(O)₂NH₂ VI
[式中、R⁴は請求項１で規定したとおりである]
の化合物とのカップリング反応；
(iv)R²が-C(O)N(H)S(O)₂R⁴を表わし、R⁴が請求項１で規定したとおりである式Iの化合物のための、式VII

[式中、点線、X₁、X₂、X₃、A、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁、Z₂、及びR³は請求項１で規定したとおりである]
の化合物と式VIII
R⁴S(O)₂Cl VIII
[式中、R⁴は請求項１で規定したとおりである]
の化合物とのカップリング反応；
(v)R²が-N(H)S(O)₂N(H)C(O)R⁵を表わし、R⁵が請求項１で規定したとおりである式Iの化合物のための、式IX

[式中、点線、X₁、X₂、X₃、A、Y₁、Y₂、Y₃、Y₄、Z₁、Z₂、及びR³は請求項１で規定したとおりである]
の化合物と式X
R⁵C(O)N(H)S(O)₂Cl X
[式中、R⁵は請求項１で規定したとおりである]
の化合物との反応；
(vi)R²が-N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵を表わし、R⁵が請求項１で規定したとおりである式Iの化合物のための、前記式IXの化合物と式XI
R⁵S(O)₂N(H)C(O)R^x XI
[式中、R^xは適切な脱離基を表わし、R⁵は請求項１で規定したとおりである]
の化合物との反応；
(vii)R²が-N(H)C(O)N(H)S(O)₂R⁵を表わし、R⁵が請求項１で規定したとおりである式Iの化合物のための、前記式IXの化合物と式XII
R⁵S(O)₂NCO XII
[式中、R⁵は請求項１で規定したとおりである]
の化合物との反応；
(viii)R²が-S(O)₂N(H)C(O)R⁴を表わし、R⁴がC_1-6アルキルアミノを表わす式Iの化合物のための、前記式IIの化合物と式XIII
R^4bNCO XIII
[式中、R^4bはC_1-6アルキルである]
の化合物との反応；あるいは
(ix)R²が-S(O)₂N(H)C(O)R⁴を表わし、R⁴がジC_1-6アルキルアミノを表わす式Iの化合物のための、R²が-S(O)₂N(H)C(O)R⁴を表わし、R⁴がC_1-6アルコキシを表わす式Iの対応する化合物と式XIV
R^4cN(H)R^4d XIV
[式中、R^4c及びR^4dはC_1-6アルキルを独立に表わす]
の化合物との反応
を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
請求項３７に記載の式IIの化合物又はその保護された誘導体。
請求項３７に記載の式Vの化合物又はその保護された誘導体。
請求項３７に記載の式VIIの化合物又はその保護された誘導体。
請求項３７に記載の式IXの化合物又はその保護された誘導体。