JP2008531704A - ウイルス感染症の治療のための三環式ヌクレオシド化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、フラビウイルス(Flaviviridae)科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される、哺乳動物におけるウイルス感染症を治療するための、薬化学の技術分野、特に化合物、組成物、および方法に関する。
本出願は、米国特許法(35 U.S.C.) 119(e)下で、2005年2月28日に出願された、同時継続仮出願である米国特許出願第60/657,463号の恩典を請求するものであり、この出願はその全体が本明細書に参照として組入れられている。
以下の刊行物、特許、および特許出願は、上付き番号として本出願に引用されている:
1. Szaboら、Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221(非特許文献1)
2. Hoofnagle JH、Hepatology 1997, 26: 15S-20S(非特許文献2)
3. Thomson BJおよびFinch RG、Clin Microbial Infect. 2005, 11 : 86-94(非特許文献3)
4. Moriishi KおよびMatsuura Y、Antivir. Chem. Chemother. 2003, 14:285-297(非特許文献4)
5. Friedら、N. Engl. J. Med 2002, 347:975-982(非特許文献5)
6. Ni, Z. J.およびWagman, A. S.、Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459(非特許文献6)
7. Beaulieu, P. L.およびTsantrizos, Y. S.、Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850(非特許文献7)
8. Griffithら、Ann. Rep. Med. Chem. 39, 223-237, 2004(非特許文献8)
9. Sommadossiら、国際公開公報第01/90121号, 2001年5月23日公開(特許文献1)
10. Olsonら、Antimicrob. Agents Chemother. 2004, 48:3944-53(非特許文献9)
11. Sarisky R.T.、J Antimicrob Chemother. 2004, 54: 14-6(非特許文献10)
12. Loveら、J. Virol. 2003, 77:7575-81(非特許文献11)
13. Harperら、J Med Chem. 2005, 48:4547-57(非特許文献12)
14. Hiromasaら、米国特許第6,770,666号, 2004年8月3日公開(特許文献2)
15. Watashiら、Molecular Cell, 19, 111-122, 2005(非特許文献13)
16. Horsmansら、Hepatology, 42, 724-731, 2005(非特許文献14)
17. Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057287号、2002年7月25日公開(特許文献3)
18. Carroll, S. S.ら、国際公開公報第02/057425号、2002年7月25日公開(特許文献4)。
HCVによる慢性感染症は、肝硬変、肝細胞癌および肝不全に関連した重大な健康上の問題である。世界で推定1億7千万人の慢性キャリアに、肝疾患発症のリスクがある1,2。米国だけで、2700万人がHCVに慢性的に感染しており、2000年のHCV-関連死亡数は、8,000〜10,000と推定され、この数は、今後数年にわたり著しく増加すると予想される。HCVによる感染は、長年臨床症状を経験していない慢性的に感染した(および易感染性の)キャリアの高い割合において潜在している。肝硬変は、最終的には肝不全につながり得る。現在慢性HCV感染に起因する肝不全は、肝臓移植の主要な理由として認められる。
本発明は、フラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症において有用である、新規化合物に向けられている。その組成物のひとつの局面において、本発明は、式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩を包含している:
式中:
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され;
Qは、存在しないか、または、O、S、およびNHからなる群より選択され、但しQが存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され;
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され;
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され;
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し;
但しVおよびZは、同一ではなく;
但しVがC-Hである場合、ZはNであり;
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され;ならびに、
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
式中、Q、G、G'、T1、T2、W、W1、X、YおよびRは、式Iについて先に定義されており、ならびに式IbのGは、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成する。
式中:
Rは、C1-C3アルキルであり;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
Q'は、NH、O、およびSからなる群より選択され;
G'は、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素一緒に、ピロリジニル基を形成し;
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され;ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
式中:
AおよびBが、C=Q、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHでなく;
Dは、NHであるか、または-D-A-B-が一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q)-CH2-(C=Q)-、-(C=Q)-NH-(C=Q)-、-(CX')=(CX')-(C=Q)-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'は、ハロであり;
各Qは、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され;
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され;
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され;ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
本出願を通じ、本文は、本化合物、組成物および方法の様々な態様に言及している。説明された様々な態様は、様々な例証的例を提供することを意味し、代替の種類の説明として解釈されるべきではない。むしろ本明細書に提供された様々な態様の説明は、重複する範囲であることは留意されるべきである。本明細書において考察された態様は、本発明の範囲を単に例証するものであり、限定する意味はない。
本明細書において使用されるように、特に記されない限り下記の定義が適用されることとする。
式中、各R7は、同じかまたは異なり、および各々は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。特に好ましいホスホロジアミダートは、下記基である:
式中、R3は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環ならびにアミノ酸の側鎖からなる群より選択され;ならびに、R8は、水素またはアルキルである。好ましい態様において、R3は、L-アミノ酸に由来する。
式中、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択され、ならびに、R3およびR8は、先に定義されたものである。好ましい態様において、R3は、L-アミノ酸に由来する。
式中:
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され;
Qは、存在しないか、または、O、S、およびNHからなる群より選択され、但しQが存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され;
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され;
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され;
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し;
但しVおよびZは、同一ではなく;
但しVがC-Hである場合、ZはNであり;
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され;ならびに、
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
式中:
Gは、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し;ならびに
Q、T1、T2、Y、W、W1、XおよびRは、式Iに記載された通りである。
式中:
Rは、C1-C3アルキルであり;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
Q'は、NH、O、およびSからなる群より選択され;
G'は、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し;
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され;ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
式中:
AおよびBは、C=Q、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHでなく;
Dは、NHであるか、または-D-A-B-が一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q)-CH2-(C=Q)-、-(C=Q)-NH-(C=Q)-、-(CX')=(CX')-(C=Q)-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'は、ハロであり;
各Qは、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され;
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され;
Yは、O、およびCH2からなる群より選択され;ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。
式中、R3は、アミノ酸の側鎖であり;R8は、水素またはアルキルであり;ならびに、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。好ましくは、W1およびW2のひとつは、水素である。より好ましくは、W1およびW2は、水素である。
ここで、R3は、アミノ酸の側鎖である。好ましくは、WおよびW2のひとつは、水素である。より好ましくは、WおよびW2は、水素である。
式中、R3は、アミノ酸の側鎖であり;R8は、水素またはアルキルであり;およびR10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。好ましくは、W1は、水素である。
ここで、R3は、アミノ酸の側鎖である。好ましくは、Wは水素である。
式中、R3は、アミノ酸の側鎖であり;R8は、水素またはアルキルであり;ならびに、R10は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環および置換複素環からなる群より選択される。別の態様において、W1は水素であり、およびW2は、C1-4アルキル、好ましくはメチルである。更に別の態様において、W2は水素であり、およびW1は、C1-4アルキル、好ましくはメチルである。
ここで、R3は、アミノ酸の側鎖である。別の態様において、Wは水素であり、およびW2はメチルである。更に別の態様において、W2は水素であり、およびWはメチルである。
9-アミノ-2-(5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン;
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-フルオロ-2-(2'-メチル-5’-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
8-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-クロロ-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヨード-2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;および
2-(2'-メチル-5'-ホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン。
9-アミノ-2-(5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン;
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
8-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-クロロ-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヨード-2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;および
2-(2'-メチル-5'-ジホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン。
9-アミノ-2-(5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン;
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
8-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-クロロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヨード-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;および
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン。
概して、本発明の化合物は、同様の有用性に役立つ作用物質の任意の許容される投与様式により、治療的有効量で投与されると考えられる。本発明の化合物の実際量、すなわち活性成分の量は、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康状態、使用される化合物の効能、投与経路および形状、ならびに他の要因などの、多くの要因により左右されると考えられる。薬物は、1日1回よりも多く、好ましくは1日1または2回投与することができる。
本発明の化合物は、以下の一般的方法および手順を使用し、容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的または好ましい処理条件(すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、特に指定しない限りは、他の処理条件も使用することができることは、理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応体または溶媒により変動し得るが、そのような条件は、当業者による慣習的最適化手順により決定することができる。
1)Cooperwood, J. S.ら、「Nucleoside and Nucleotide Prodrugs」、編集Chu, C. K. Recent Advances in Nucleosides (2002), 92-147
2)Zemlicka, J.ら、Biochimica et Biophysica Acta, (2002), 158(2-3), 276-286
3)Wagner, C.ら、Medicinal Research Reviews, (2002), 20(6), 417-451
4)Meier, C.ら、Synlett, (1998), (3), 233-242。
本出願を通じ、更に下記実施例において、以下の略号は、下記の意味を有する。略号が定義されていない場合は、用語はそれらの一般に許容される意味を有する。
Ac2O=無水酢酸
ACN=アセトニトリル
atm=大気
bs=広幅一重線
CAN=硝酸セリウムアンモニウム
cm=センチメーター
d=二重線
dd=二重の二重線
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM=ジクロロメタン
DMEM=ダルベッコ最小イーグル培地
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DTT=ジチオトレイトール
EDTA=エチレンジアミン四酢酸
g=グラム
HCV=C型肝炎ウイルス
Hz=ヘルツ
IPTG=イソプロピル-β-D-1-チオガラクトピラノシド
IU=国際単位
m=多重線
MCPBA=メタ-クロロ過安息香酸
min=分
M=モル
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mM=ミリモル濃度
mmol=ミリモル
MS=質量スペクトル
m/z=質量電荷比
ng=ナノグラム
nm=ナノメータ
nM=ナノモル濃度
N=正常(Normal)
NMR=核磁気共鳴
NTP=ヌクレオシド三リン酸
HATU=O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸
RP-HPLC=逆相高速液体クロマトグラフィー
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
ラウェソン試薬=2,4-ビス-(4-メトキシフェニル)-1,3-ジチア-2,4-ジホスフェタン2,4-ジスルフィド
LC/MS=液体クロマトグラフィー/質量分析
s=一重線
t=三重線
TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
Tm=融点
TMS=トリメチルシリル
UTP=ウリジン三リン酸
μL=マイクロリットル
μg=マイクログラム
μM=マイクロモル濃度
v/v=容量/容量
wt%=質量%
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物 301)の調製
工程1:
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン10.75g(70mmol)およびN-ヨードスクシンイミド(16.8g, 75mmol)を、無水DMF 400mLに溶解し、暗所に周囲温度で一晩放置した。溶媒は、蒸発させた。黄色残渣を、温10%Na2SO3溶液中に懸濁し、濾過し、温水で2回洗浄し、エタノールから結晶化し、標題化合物を帯黄白色結晶として14.6g(74.6%)得た。母液を、1/3の容量に蒸発させ、再度エタノールから結晶化し、目標化合物2.47g(12.3%)を得た。総収率は、100%に近い。
先に説明されたように得られた塩基(11.2g, 40mmol)を、CH3CN 500mLに懸濁し、NaH(1.6g, 40mmol, 油分中60%)を添加し、この反応混合物を、NaHが溶解するまで(約2時間)、室温で攪拌した。1-O-メチル-2-メチル-3,5-ビス-O-(2,4-ジクロロベンジル)-β-D-リボフラノース(10g, 20mmol)を、DCM 500mLに溶解し、氷/水浴中で4℃に冷却した。この溶液を通し、HBr(気体)を約30分間泡立てた。反応は、TLCによりモニタリングし、出発糖(エーテル/ヘキサン1:9v/v)が消失するまで実施した。反応完了時に、溶媒を20℃を超えない温度で蒸発させ、超真空(deep vacuum)中に20分間維持し、微量のHBrを除去した。この塩基のNa-塩の溶液を迅速に濾過し、濾液を糖成分に添加した。この反応液を周囲温度で一晩維持し、0.1N H2SO4で中和し、蒸発させた。残渣を、酢酸エチル700mLおよび水700mLの間で分配した。有機画分を、水(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、蒸発させ、半結晶性混合物を得た。トルエン(500mL)を添加し、未反応の複素環式塩基2.5g(25%)の明黄褐色沈殿を形成した。濾液を、容積50mLまで濃縮し、シリカゲルを伴うガラスフィルター(10×10cm)上に負荷した。フィルターを、トルエン中の10%酢酸エチルで洗浄し、500mL画分を収集した。画分2-4は、目標化合物を含有し;画分6-7は、複素環式塩基を含有した。
回収された塩基(総量):帯黄白色結晶として4g;
Tm 228-230℃
DCM(200mL)中の前工程から得た化合物(8g, 10.7mmol)の溶液へ、-78℃で、三塩化ホウ素(DCM中1M, 88mL, 88mmol)を滴下した。この混合物を、-78℃で2.5時間、更に-20℃で一晩攪拌した。この反応を、MeOH/DCM(90mL, 1:1)の添加により停止し、得られる混合物を-20℃で30分間攪拌し、その後同じ温度のアンモニア水溶液により中和した。固形物を濾過し、メタノール/DCM(250mL, 1:1)で洗浄した。濾液を、シリカゲル50mLと一緒にし、蒸発乾固した。乾燥シリカを、シリカゲルを伴うガラスフィルター(10×10cm)に負荷した。このフィルターを、酢酸エチルで洗浄し、500mL画分を収集した。画分2-4は、目標化合物を含んだ。溶媒を蒸発させ、残渣を、アセトン/ヘキサンで結晶化し、目標ヌクレオシド3.3g(72%)を得た。
先のように調製したヌクレオシド(1.5g, 3.5mmol)を、金属製の加圧容器内で、液体アンモニアで85℃で24時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、メタノールに溶解し、シリカゲル(約20mL)と同時蒸発した。生成物を保有するシリカゲルを、アセトン中のシリカゲルを伴うカラム(5×10cm)上に置き、50mL画分を収集した。画分2-8は、所望の化合物を含有した。アセトンは蒸発させ、残渣は、メタノール/アセトニトリルから結晶化し、目標ヌクレオシド1.2g(84%)を得た。
Tm 220〜222℃(分解);
実施例1工程4から得た生成物(500mg, 1.232mmol)の溶液へ、CuI(46.8mg, 0.246mmol)、TEA(0.343mL, 2.464mmol)およびDMF 35mLを添加した。この混合物を、アルゴンにより音波処理しながら2〜3分間脱気し、Pd(PPh3)4(142mg, 0.123mmol)を添加し、反応混合物を55℃で20分間加熱した。20分後、反応混合物へエチルプロピオラート(0.5mL, 4.9mL)を20分毎に、全ての出発材料が消費されるまで添加し、これはLC/MSによりモニタリングした。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル上で、溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:20)で精製し、目標化合物600mgを得た。
エタノール20mL中の実施例1工程5の生成物(35mg, 0.093mmol)の溶液へ、炭素上に担持された10%パラジウム(20mg)を添加した。反応容器を、H2ガスでフラッシュし、バルーンにより1atmのH2を、全ての出発材料が消費されるまで維持し、これはTLC(24時間)により決定した。パラジウム触媒を濾過し、濾液を濃縮し、実施例1工程7において直接使用した。
実施例1工程6からの粗材料(35mg, 0.093mmol)に、0.1M NaOEt(20mL)を添加し、この反応液を、1時間還流加熱した。反応液を酢酸で中和し、真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜60%B勾配により20分かけて10mL/分で精製した(緩衝液A=H2O, 緩衝液B=アセトニトリル)。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,8,9-テトラヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物302)の調製
エタノール(20mL)中の実施例1の標題生成物(10mg, 0.030mmol)の溶液へ、PtO2 1〜2mgを添加した。反応容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2を24時間維持した。白金触媒を濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:20)で精製し、標題化合物4.0mgを得た。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物303)の調製
工程1:
実施例1工程4から得た生成物(200mg, 0.492mmol)の溶液へ、CuI(36.5mg, 0.192mmol)、TEA(0.064mL, 0.46mmol)、DMF 3.2mLおよびTHF 9.6mLを添加した。この混合物を、アルゴン下で2〜3分間の音波処理により脱気し、Pd(PPh3)4(56mg, 0.048mmol)およびプロピンジエチルアセタール0.4mL(2.83mmol)を反応混合物へ添加し、これを室温で一晩攪拌した。翌朝、更にプロピンジエチルアセタール0.4mLを添加し、反応液を室温で更に24時間攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、シリカゲル上溶離液としてメタノール/塩化メチレン(1:4)で精製し、目標化合物200mgを得た。
ACN/H2O(1:1)20mL中の実施例3工程1から得た生成物(50mg, 0.123mmol)の溶液へ、リンドラー触媒(2〜3mg)を添加した。容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で維持した。反応液は、出発材料が全て消費されるまで室温で撹拌し、これはTLCにより決定した。この触媒を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、酢酸(1mL)に溶解し、室温で15分間攪拌し、アルデヒドを遊離した。この材料をその後真空で濃縮し、MgSO4(160mg, 1.33mmol)、THF中1M NaCNBH3 (0.025mL, 0.025mmol)を添加し、この混合物を55℃で15分間加熱した。MgSO4を濾過し、濾液を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40%B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)、標題化合物を得た。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,9-ジヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物304)の調製
エタノール(10mL)中の実施例3工程1から得た生成物(50mg, 0.123mmol)の溶液へ、PtO2(2〜3mg)を添加した。この容器に、H2ガスをフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で2時間維持した。この触媒を濾過し、濾液を濃縮し、生成物を、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜80%B勾配により30分間かけて10mL/分で精製した(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)。適当な画分を濃縮し、70%TFA-水混合液2mL中に溶解し、0℃で20分間攪拌し、アルデヒドを遊離した。粗生成物を濃縮し、アセトニトリル(30mL)に溶解し、55℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜60%B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)、標題化合物を得た。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7,8,9-テトラヒドロ-2H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物305)の調製
工程1:
N-トリフルオロアセチルプロパルギルアミンを、Tetrahedron Lett. 1988, Vol. 29, No.41 pp. 5221-5224に説明されたように合成した。
DMF(1.7mL)およびTHF(5mL)中の実施例1工程3から得た生成物(125mg, 0.294mmol)の溶液へ、CuI(4.4mg, 0.0231mmol)およびTEA(0.25mL, 1.46mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下2〜3分間の音波処理により脱気し、引き続きPd(PPh3)2Cl2(4.4mg, 0.00627mmol)およびn-トリフルオロアセチルプロパギルアミン0.6mL(6.86mmol)を添加した。この反応液を、室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜80%B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)、目標化合物100mgを得た。
MS (M+1): 449.09。
THF(10mL)中の実施例5工程2から得た生成物(30mg, 0.0668)の溶液へ、1〜2mg PtO2を添加した。この容器を、H2ガスでフラッシュし、バルーンにより1atmのH2で室温で1時間維持した。触媒を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を、濃アンモニア(3mL)中に溶解し、室温で1時間攪拌し、濃縮した。残渣をピリジン(5mL)で3回、引き続きトルエン(5mL)で2回同時蒸発させ、分子篩の存在下でアセトニトリル中に溶解した。TEA(30μl)を添加し、この反応液を75℃で3時間加熱した。分子篩を濾過し、濾液を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40%B勾配により30分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)、標題化合物8mgを得た。
9-アミノ-2-(β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物306)の調製
工程1. 2,3-O-イソプロピリデン-D-リボフラノース
アセトン(1500mL)中のD-リボース(50g, 0.33mol)の懸濁液へ、硫酸(1mL)を滴下した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、その後飽和NaHCO3水溶液で中和した。溶液をデカントし、濃縮した。油状残渣を、EtOAc(1000mL)に溶解し、水(300mL)で洗浄した。水層を、EtOAc(2×500mL)で再抽出した。一緒にした抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、目標化合物(42.3g, 67.3%)を油状物として得、これはそのまま次工程で使用した。
先に説明されたように得られた2,3-O-イソプロピリデン-D-リボフラノース(21.7g, 0.114mol)を、無水CH2Cl2(600mL)中に溶解し、イミダゾール(15.53g, 0.228mol)およびTBDMSCl(18.90g, 0.125mol)をアルゴン下で添加した。3時間室温で撹拌後、反応混合物を、1N HCl水溶液で中和した。2層を分離した。有機層を、水および飽和ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上、溶離液としてヘキサン/EtOAc(11/1, 1800mL;10/1, 1540mL;8/1, 1800mL)で精製し、粘稠な油状物として目標化合物23.89g(69%)を得た(α/β異性体の88/12混合物として)(これは冷凍庫中でゆっくり結晶化した)。
実施例1工程1において説明されたように得られた4-クロロ-5-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(14.80g, 53mmol)を、無水CH3CN(500mL)中に懸濁した。その後NaH(2.12g, 53mmol 油中60%)を添加し、この反応混合物を室温で2時間攪拌した。工程2において説明されたように得られた5-O-tert-ブチルジメチルシリ-2,3-O-イソプロピリデン-D-リボフラノース(15.22g, 50mmol)を、無水THF(100mL)に溶解し、CCl4(6.27mL, 65mmol)を添加し、得られる混合物を-78℃に冷却した。この時点で、HMPT(9.54mL, 62.5mmol)を滴下した。反応混合物を、-30℃へゆっくり温め(0.5時間で)、-30℃〜-20℃で1時間撹拌し、その後カニューレを使って、塩基のNa-塩の溶液へ移した。一緒にした混合物を、室温で一晩攪拌し、その後濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、シリカゲル上で、溶離液としてヘキサン/EtOAc(15/1)で精製し、目標化合物を帯黄白色の堅い泡(crisp foam)(8.49g, 30%)として得た。
メタノール(250mL)中の先の工程から得た化合物(5.5g, 9.7mmol)の混合物へ、Dowex H+(〜20mL;MeOHで予め洗浄)を添加した。この混合物を、室温で3時間攪拌した。樹脂を濾過し、メタノール(500mL)で洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させ、固形残渣をMeOH(100mL)で処理し、濾過後、目標化合物2.88g(72%)を得た。
先に説明したように調製したヌクレオシド(155mg, 0.38mmol)を、液体アンモニアにより120℃で20時間、金属製の高圧反応器において処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、シリカゲル上、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(30/1、20/1、15/1)を使用し、目標化合物を白色粉末(115mg, 79%)として得た。
DMF(2mL)中の工程5から得た生成物(61mg, 0.156mmol)の溶液へ、CuI(6mg, 0.032mmol)およびTEA(45μL, 0.323mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下2〜3分間の音波処理により脱気し、Pd(PPh3)4(18mg, 0.016mmol)を添加し、得られる混合物を55℃で15分間加熱した。エチルプロピオラート(4×5μL, 0.197mmol)を、反応混合物へ55℃で30分間隔で添加した。粗混合物を濃縮し、シリカゲル上で、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(100/1、50/1、25/1)で精製し、目標化合物36mg(64%)を得た。
先に説明されたように調製されたヌクレオシド(36mg, 0.1mmol)を、液体アンモニアで、金属製の高圧反応器中で、75℃で1.5時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、シリカゲルカラム上、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(40/1、20/1、10/1)で精製し、目標化合物15mg(40%)を得た。
0.1M NaOMe(3mL)中の工程7から得た化合物(10mg, 0.026mmol)の溶液を、還流温度で2時間加熱し、その後真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40%B勾配により30分間かけて10mL/分で精製した(緩衝液A=H2O、緩衝液B=MeCN)。標題化合物を、白色固形物として単離し、4mg(46%)を得た。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物307)の調製
メチルアミン(9mL, THF中1M)中の実施例1工程5で得た生成物(225mg, 0.598mmol)を、オートクレーブボンベ(autoclave bomb)中に密封し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を0.5M NaOEt 11.6mL中に溶解し、80℃で1時間加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40%B勾配により20分間かけて10mL/分で精製し(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)、標題化合物110mgを得た。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン(化合物308)の調製
工程1. 4-クロロ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
目標化合物を、米国特許第6,777,395号に従い合成した。
氷酢酸(14mL)中の工程1から得た生成物(1.0g, 3.34mmol)の溶液へ、アセチルクロライド(4mL)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応液をその後真空で濃縮し、トルエンと同時蒸発し、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0〜35%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、1.4g(99%)を得た。
MS (M+1): 471.0。
DCM中の工程2から得た生成物(700mg, 1.64mmol)の溶液を、氷/水浴において0℃に冷却した。その間に、発煙HNO3(1mL)およびH2SO4(1mL)を予備混合し、保護されたヌクレオシドおよびこの混合物を含有する激しく攪拌しているDCM溶液へ滴下した。この溶液を、0℃で1.5時間攪拌し、その後氷冷した飽和Na2CO3溶液(125mL)へ注ぐことにより反応停止にした。生成物を、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物(crude)を、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0〜35%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、440mg(52%)を得た。
工程3から得た化合物(150mg, 0.319mmol)を、無水MeOH(3mL)に溶解した。その間に、グリシンメチルエステル一塩酸塩(48mg, 0.383mmol)を、0.5M NaOMe溶液(766μl, 0.383mmol)により中和し、この混合物をヌクレオシドを含有するメタノール性溶液へ添加し、この混合物を75℃で1.5時間加熱した。反応液を真空で濃縮し、DCM中0〜5.0%MeOH勾配によりフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー上で精製し、100mg(60%)を得た。
工程4から得た化合物(20mg, 0.038mmol)を、MeOH(5mL)、Pd(炭素上10%)、およびTEA(0.5mL)へ添加し、この混合物を、H2ガスで5分間掃流し、バルーンにより1atmのH2下で50℃で一晩加熱した。その後触媒を濾過し、この混合物を真空で濃縮した。粗生成物を、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜50%B勾配により20分間かけて10mL/分(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)で精製し、標題化合物8.5mg(66%)を得た。
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物309)の調製
工程1. 9-アミノ-2-[2'-メチル-3',5'-O-(1",1",3",3 "-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
DMF(6.4mL)中の実施例14から得た生成物(250mg, 0.720mmol)へ、イミダゾール(293mg, 4.30mmol)を添加し、引き続き1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピル-ジシロキサン(285μl, 0.894mmol)を、迅速に撹拌しながら添加した。この混合物を、アルゴン下で4時間攪拌し、その後メタノール(1ml)で反応停止し、真空で濃縮した。粗材料を、DCM中0.1〜5.0%MeOH勾配によるフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物290mg(68%)を得た。
ピリジン(1mL)中の工程1の生成物(50mg, 0.085mmol)に、DMAP(20.7mg, 0.170mmol)、10分子篩、および無水酢酸(40μl, 0.424mmol)を添加した。この混合物を、周囲温度で一晩攪拌させ、その後真空で濃縮した。粗材料を、4gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物25mg(47%)を得た。
無水THF(0.6mL)中の工程2から得た生成物(25mg, 0.040mmol)を、氷/水浴中で、0℃に冷却し、THF中TBAFの1M溶液(158μl, 0.158mmol)を、迅速に攪拌している溶液に滴下した。この混合物を、0℃で15分間攪拌し、その後室温へ更に30分間加熱した。粗反応液を、真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40%B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)で精製し、標題化合物5.0mg(32%)を得た。
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物310)の調製
実施例35から得た生成物(17mg, 0.0488mmol)の溶液を、無希釈のヒドラジン1mLにより、室温で一晩処理し、LC-MSによりチェックした。その後反応液を濃縮した。粗生成物を、HPLCにより精製し、標題化合物を互変異性体の混合物として10mg得た。
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物311)の調製
実施例1工程5の生成物(37mg, 0.106mmol)の溶液へ、二水素三フッ化テトラブチルアンモニウム2.5g(ジクロロエタン中50%溶液)を添加した。反応液を、100℃で4日間加熱し、HPLCによりモニタリングした。その後反応混合物を、水酸化アンモニウムによりpH=6に中和した。生成物を、逆相HPLC分離により単離した。
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物312)の調製
工程1. 9-ホルムアミド-2-[2'-メチル-3',5'-O-(1",1",3",3"-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
実施例9工程1から得た化合物(100mg, 0.170mmol)へ、DMAP(41.5mg, 0.340mmol)、ならびにギ酸および無水酢酸の1:1(v/v)混合物(1.6mL)を添加した。この混合物を、周囲温度で15分間攪拌し、その後氷/水浴中で0℃に冷却し、TEA(1.5mL)で反応停止した。その後混合物を、氷水に注ぎ、粗生成物を、DCM(50mL, 2×)で抽出した。有機層を一緒にし、Na2SO4上で乾燥し、真空で濃縮した。粗材料を、4gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物47mg(45%)を得た。
無水THF(1.2mL)中の工程1から得た生成物(47mg, 0.076mmol)を、氷/水浴で0℃に冷却し、THF中のTBAFの1M溶液(190μl, 0.190mmol)を、迅速に攪拌している溶液へ添加した。この混合物は、0℃で30分間攪拌した。粗反応液を真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40%B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)で精製し、標題化合物26.5mg(93%)を得た。
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物313)の調製
ピリジン(3mL)中の実施例35から得た生成物(20mg, 0.0575mmol)の溶液へ、メトキシルアミン塩酸塩60mgを添加した。この反応液を、RTで一晩攪拌し、LC-MSによりチェックした。その後反応液を濃縮した。粗生成物を、HPLCにより精製し、互変異性体の混合物として標題化合物12mgを得た。
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物314)の調製
実施例1工程5から得た生成物(100mg, 0.266mmol)へ、液体アンモニア(3mL)を添加し、これをオートクレーブボンベ中で密封し、85℃で1時間加熱した。アンモニアを蒸発させ、残渣を0.5M NaOEt(8.4mL)に溶解し、85℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜35%B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)で精製し、標題化合物22mgを得た。
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物315)の調製
ピリジン(3mL)中の実施例35から得た生成物(20mg, 0.0575mmol)の溶液へ、ヒドロキシルアミン塩酸塩20mgを添加した。この反応液を、RTで一晩攪拌し、LC-MSによりチェックした。その後反応液を濃縮した。粗生成物を、HPLCにより精製し、互変異性体の混合物として標題化合物11mgを得た。
8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物316)の調製
工程1. 4-アミノ-5-ホルミル-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1工程4から得た標題生成物(150mg, 0.37mmol)を、無水DMF(10mL)に溶解した。この溶液を、アルゴンにより脱気し、一酸化炭素ガスを室温で20分間泡立てた。Pd(PPh3)4(55mg, 0.048mmol)を添加し、この溶液はワイン色に変化した。この混合物を50℃で加熱しながら、より多くのCOガスを、反応液を通して泡立てた。50℃で20分経過後、THF 0.5mL中の水素化トリブチルスズ0.1mLを添加し、反応液はワイン色から黄色へ変化した。水素化トリブチルスズの添加は、15分毎に4回繰り返した。その後反応を、出発材料が消失するまで、HPLCによりチェックした。その後この混合物を濾過し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、7-ホルミル中間体70mgを得た。
NaH(0.6mg)を、DMSO 10mLに添加し、この溶液を、室温で15分間、その後75℃で40分間攪拌した。これは、メチルスルホニルカルバニオンストック液を形成した。この溶液を室温に冷却した。この溶液(0.43mL)を、トリエチル2-フルオロ-2-ホスホノアセテート(0.143mL, 0.84mmol)へ、5℃(氷浴)で添加し、この溶液をRTで更に15分間攪拌した。DMSO 1mL中の工程1から得た生成物を、この溶液に5℃で滴下し、RTで1.5時間攪拌した。この反応を、混合した水およびDCM(1:1)10mLにより停止し、有機層を、水で2回抽出した。一緒にした水層を濃縮し、HPLCにより分離し、純粋な生成物8mgを得た。
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物317)の調製
工程1. 4-アミノ-6-ブロモ-5-シアノ-7-[2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-(4"-メチルベンゾイル)-β-D-リボフラノシル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
目標化合物を、文献Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 725-727の手順に説明されている通りに合成した。
ジオキサン(200mL)中の工程1から得た生成物(1.5g, 2.03mmol)へ、TEA(282μl, 2.03mmol)およびPd/C(150mg, 炭素上に担持された10%)を添加し、得られる溶液を、55psiで8時間水素化した。その後この溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮し、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜15%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物750mg(56%)を得た。
MS (M+1): 660.2。
工程2から得た生成物(1.5g, 2.28mmol)に、0.5Mナトリウムメトキシド溶液(22.8mL, 11.4mmol)を添加し、周囲温度で4時間攪拌した。その後シリカゲルを、反応混合物へ直接添加し、真空で濃縮した。この生成物を、80gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜40%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物450mg(61%)を得た。
MS (M+1): 338.1。
無水DMF中の工程3から得た生成物(468, 1.39mmol)に、イミダゾール(566mg, 8.33mmol)を添加し、引き続き1,3-ジクロロ-1,1,3,3-テトライソプロピルジシロキサン(572μl, 1.77mmol)を迅速に撹拌しながら滴下した。この混合物を、アルゴン下で30分間攪拌し、その後真空で濃縮した。粗生成物を、DCMに溶解し、シリカゲルを添加し、その後再濃縮した。生成物を、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物570mg(71%)を得た。
無水トルエン(175mL)中の工程4から得た生成物(200mg, 0.345mmol)を、DMAP(210mg, 1.72mmol)、TEA(1.20ml, 8.63mmol)、50分子篩に添加し、この溶液を0℃に冷却した。この混合物へ、無水トルエン(37mL)中のトリホスゲンの溶液(154mg, 0.518mmol)を激しく攪拌しながら滴下した。混合物を更に5分間0℃で攪拌し、その後メタノールで反応停止し、真空で濃縮した。生成物を、40gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物83mg(40%)を得た。
THF(588μL)中の工程5から得た生成物(20mg, 0.033mmol)を、0℃に冷却し、TBAFの1M溶液を、激しく攪拌しながら滴下した。混合物を、0℃で15分間攪拌し、その後シリカゲルを添加し、混合物を濃縮し、真空で乾燥した。生成物を、4gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜30%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、目標化合物7mg(58%)を得た。
工程6から得た生成物(20mg, 0.0551mmol)を、液体アンモニア(3mL)に-78℃で溶解し、その後加圧容器内で周囲温度に温め、30分間攪拌した。その後反応液を-78℃に冷却し、開封し、アンモニアを蒸発させた。残渣を、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜50%B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)で精製し、標題化合物11mg(57%)を得た。
9-クロロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物318)の調製
酢酸(3mL)中の実施例1工程5から得た生成物(25mg, 0.066mmol)の溶液へ、LiCl 70mgを添加した。この反応液を80℃で8時間加熱し、HPLCによりモニタリングした。中間体α,β-不飽和クロロ-エステルを濃縮し、粗生成物を、HPLCにより精製した。このエステルを、二水素三フッ化テトラブチルアンモニウム(ジクロロエタン中50%溶液)75mgおよびフッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)16mgで、LiCl 50mgの存在下、105℃で12時間処理した。追加のTBAF(16mg)を、5時間毎に更に3回添加した。この混合物をHPLCにより精製し、標題化合物5mgを得た。
9-ヨード-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物319)の調製
酢酸(3mL)中の実施例6工程5から得た標題生成物(30mg, 0.08mmol)の溶液へ、ヨウ化ナトリウム100mgおよびヨウ化亜鉛50mgを添加した。この反応液を95℃で48時間加熱し、HPLCによりモニタリングした。粗生成物を濃縮し、HPLCにより精製し、標題化合物5mgを得た。
9-アミノ-2-(2-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-7H-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物320)の調製
工程1. 4-クロロ-5-ヨード-7-[3',5'-O-(1",1",3",3"-テトライソプロピル-ジシロキサン-1",3"-ジイル)-β-D-リボフラノシル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
ピリジン(20mL)中の実施例6工程4から得た生成物(0.90g, 2.2mmol)の氷冷した溶液へ、TIPDSCl2(0.7mL, 2.2.mmol)を添加し、得られる混合物を一晩室温で攪拌した。この混合物を真空で濃縮した。残渣を、トルエン(2×10mL)と同時蒸発させ、EtOAc(120mL)および飽和NaHCO3水溶液(20mL)の間で分配した。有機層を、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。粗生成物を、シリカカラム上で、溶離液としてヘキサン/EtOAc(9/1)により精製し、目標化合物(1.13g, 79%)を帯黄白色の堅い泡として得た。
無水DMF(20mL)およびMeI(308μL, 4.94mmol)中の工程1から得た生成物(1.08g, 1.64mmol)の氷冷した溶液へ、アルゴン下で、NaH(80mg, 2.0mmol;鉱油中60%)を添加した。反応混合物を、0℃で30分間攪拌し、その後反応を、1N NH4Cl(10mL)で停止した。混合物を、CH2Cl2(100mL)で抽出し、有機層を、水、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。シリカゲルカラム上で溶離液としてヘキサン/EtOAc(13/1)による精製は、目標化合物0.76g(70%)を生じた。
THF(10mL)中の工程2から得た化合物(0.64g, 0.96mmol)の氷冷した溶液へ、TBAF(1.9mL, 1.9mmol;THF中1M)を添加し、得られた混合物を、0℃で1時間攪拌した。混合物を、MeOH(5mL)で希釈し、真空で濃縮した。蒸発させた残渣を、シリカゲルカラム上溶離液としてCH2Cl2/MeOH(50/1)を使用し精製し、目標化合物410mg(100%)を得た。
先に説明したように調製したヌクレオシド(410mg, 0.96mmol)およびジオキサン1mLを、液体アンモニアにより、金属製高圧反応器中で、100℃で22時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、シリカゲル上、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(30/1)により精製し、目標化合物を白色固形物(310mg, 80%)として得た。
DMF(5mL)中の工程4から得た生成物(177mg, 0.44mmol)の溶液へ、CuI(17mg, 0.09mmol)およびTEA(121μL, 0.88mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下2〜3分間の音波処理により脱気した。その後Pd(PPh3)4(50mg, 0.044mmol)を添加し、反応混合物を55℃で15分間加熱した。プロピオン酸エチル(5×11μL, 0.54mmol)を、この反応混合物へ、55℃で30分間隔で添加した。室温へ冷却後、粗混合物を濃縮し、シリカゲル上、溶離液としてCH2Cl2/Me0H(100/1、75/1、50/1)により精製し、目標化合物88mg(53%)を得た。
先に説明したように調製したヌクレオシド(88mg, 0.23mmol)を、液体アンモニアにより、金属製高圧反応器中で、75℃で1.5時間処理した。アンモニアの蒸発後、残渣を、シリカゲルカラム上、溶離液としてCH2Cl2/MeOH(40/1、30/1、20/1)により精製し、目標化合物(68mg, 74%)を帯黄白色泡状物として得た。
0.1M NaOMe(17mL)中の工程6から得た生成物(67mg, 0.17mmol)の溶液を、還流温度で2時間加熱し、その後真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40%B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A=H2O、緩衝液B=MeCN)で精製した。目標化合物を、収量24mg(41%)の白色固形物として単離した。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン(化合物322)の調製
工程1. 5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-クロロ-7-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
丸底フラスコ内でDMF中の4-クロロ-7-(2'-メチル-2',3,5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-5-ニトロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジンへ、ジ-tert-ブチルジカーボネート1.2当量およびPd/C(10%)0.1当量を添加した。バルーン中の水素を、フラスコに接続し、TLCが反応の完了を示すまで、1を水素化した。この反応混合物を濾過し、触媒を除去し、濾液を蒸発させた。粗生成物のカラムクロマトグラフィーを得た。
THF中の工程2から得た生成物へ、ヒドラジン5当量を添加した。この反応液を、50℃に温め、TLCが反応の完了を示すまで、攪拌した。反応混合物を蒸発させ、引き続きカラムクロマトグラフィーにより精製し、脱アセチル化された生成物の混合物を得た。室温で0.1Mでの10当量のアセチルクロライドによるヒドロキシル基の再アセチル化、それに続く蒸発およびカラムクロマトグラフィーは、目標化合物を生じた。
工程3から得た生成物を、トルエン中の0.1M溶液としてのDMAP 0.2当量、トリエチルアミン2当量と共に攪拌した。トリホスゲンを、TLCまたはLC-MSが出発材料の消費を示すまで、徐々に添加した。この時点で、反応混合物を、水と酢酸エチルの間で分離し、水層を2回以上酢酸エチルで抽出した。有機画分を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる引き続きの精製は、目標化合物を生じた。
工程4から得た生成物を、2%アニソールを含有する50%TFA/塩化メチレンへ溶解し、0.1M溶液を得た。反応混合物の蒸発、それに続くカラムクロマトグラフィーは、部分的に脱保護された生成物を生じ、これは次にメタノール/濃アンモニア水の1:1混合物に曝し、完全なTLCが脱アセチル化の完了を示す迄攪拌した。反応混合物の蒸発およびカラムクロマトグラフィーは、標題化合物を生じた。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,9-ジヒドロ-6H-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,8-ジオン(化合物323)調製
工程1. 4-クロロ-7-(2'-メチル-3',5'-ビス-O-2,4-ジクロロベンジル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(10.0g, 65.11mmol)(Toronto Research)を、無水アセトニトリル1.3L中に懸濁し、NaH(2.6g, 65.11mmol, 油中60%分散体)を添加し、この混合物を、アルゴン下、周囲温度で、4時間攪拌した。一方で、1-O-メチル-3,5-ビス-O-(2,4-ジクロロベンジル)-2'-メチル-D-リボフラノシド(12.8g, 25.79mmol)を、無水ジクロロメタン284mLに溶解し、0℃に冷却し、HBr(28mL, AcOH中30%w/w)を30分間かけて滴下した。この反応液を、1時間0℃に維持し、3.0時間周囲温度以上に維持し、その後蒸発させた。混合物を、無水トルエンで3回同時蒸発させ、無水アセトニトリル(200mL)に溶解し、塩基のナトリウム塩に添加した。反応混合物を、一晩室温に維持し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル(500mL)に溶解し、水(3×100mL)で洗浄した。有機画分を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、粗材料を、シリカゲル(酢酸エチル/ジクロロメタン 5:100v/v)上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、保護されたヌクレオシド10.0g(63%)を得た。
MS: 617.75 (M+1);
ジクロロメタン(440mL)中の工程1から得た生成物(10.0g, 16.19mmol)の溶液へ、-78℃で、三塩化ホウ素(ジクロロメタン中1M)(157mL, 157.0mmol)を30分間かけて滴下した。混合物を-78℃で2時間、その後-20℃で一晩攪拌した。反応を、ジクロロメタン/メタノールの1:1(420mL)で停止し、0℃でアンモニア水により中和した。固形物を濾過し、ジクロロメタン/メタノール1:1で洗浄し、一緒にした抽出物を、真空で蒸発させた。残渣を、溶離液としてジクロロメタン/メタノール(10:1v/v)によりシリカゲルカラム上で精製した。生成物を含有する画分を一緒にし、濃縮し、脱保護されたヌクレオシド4.1g(84%)を得た。
MS: 300.08 (M+1);
工程2から得た生成物(1.1g, 3.68mmol)を、オートクレーブ加圧ボンベ中に配置し、アンモニア水を-78℃で添加した(10mL)。容器を密封し、85℃で24時間加熱した。容器を元の-78℃に冷却し、開封し、アンモニアを蒸発させた。残渣を、少量のメタノールに溶解し、シリカゲルの小さいパッドを含むガラスフィルターカラム上に置いた。メタノールを真空下で蒸発させ、生成物を、ジクロロメタン中の20%メタノールまでの勾配により溶離し、明黄色粉末1.0g(97%)を得た。
氷酢酸(8mL)中の工程3から得た生成物(1.1Og, 3.92mmol)の溶液へ、アセチルクロライド(3mL)を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルカラム上、ジクロロメタンと共に配置し、ジクロロメタン中5%メタノールまでの勾配により溶離し、1.5g(94%)を得た。
MS 407.18 (M+1)。
ジクロロメタン(25mL)中の工程4から得た生成物(1.5g, 3.69mmol)の溶液を、0℃に冷却し、発煙硝酸および硫酸の1:1混合物(4mL)を滴下し、反応液を0℃で20分間激しく攪拌した。反応を、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム溶液により停止した。停止した反応液を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残渣を、シリカゲル上にジクロロメタンと共に配置することにより精製し、ジクロロメタン中5%メタノールまでの勾配により溶離し、600mg(36%)を得た。
MS: 452.16 (M+1)。
DMF中の工程5から得た化合物(200mg, 0.443mmol)の溶液へ、10%Pd/C(100mg)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(384mg, 1.761mmol)を添加した。この溶液を、H2ガスにより5分間掃流し、その後バルーンにより1atmのH2下で85℃で4時間加熱した。その後触媒を濾過し、混合物を真空で濃縮した。粗混合物を、4gシリカゲルカラムおよびDCM中0.1〜5.0%MeOH勾配によるIsco CombiFlash精製システムにより30分間かけて精製し、150mg(65%)を得た。
無水トルエン中の工程6からの生成物(0.002M)に、DMAP(5当量)、TEA(20当量)、分子篩を添加し、この溶液を0℃に冷却した。激しく攪拌しているこの混合物へ、無水トルエン(0.015M)中のオキサリルクロリド(1.5当量)の溶液を滴下した。この混合物を、十分に完了したことがTLCにより決定されるまで攪拌し、その後反応を、メタノールにより停止し、真空で濃縮した。生成物を、Isco CombiFlash精製システムにより精製し、目標化合物を得た。
DCM中の工程7から得た生成物を、0℃に冷却し、TFAを激しく攪拌している混合物へ添加した。この混合物を、TLCにより生成物が十分にdebocされたことが決定されるまで、攪拌した。粗材料を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物を得た。
工程8から得た生成物に、MeOH中の7N NH3を添加し、この混合物を、周囲温度で、TLCにより脱アセチル化が十分に完了したことが決定されるまで、攪拌した。この混合物は真空で濃縮し、粗材料を溶解し、Phenomenex-C18逆相HPLC(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)により精製し、標題化合物を得た。
9-シアノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物324)の調製
DMF中の実施例19から得た標題生成物の溶液へ、CuCN/Bu4NCNを添加し、この混合物を65℃で一晩攪拌し、標題化合物を形成する。
9-アミノ-8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物325)の調製
実施例34からの生成物を、Parr Bomb中で、液体アンモニアと-78℃で混合した。密封したボンベを、85℃で一晩加熱した。反応液を冷却し、アンモニアを蒸発させた。粗生成物を、HPLCにより精製し、標題化合物を得た。
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-チオン(化合物327)の調製
工程1. 9-アミノ-2-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン
アセチルクロライド/氷酢酸(3mL, 1:2, v/v)中の実施例14から得た生成物(100mg, 0.28mmol)の混合物を、TLCにより判定して、出発ヌクレオシドが消失するまで、室温で攪拌した。この混合物を真空で蒸発乾固し、シリカゲルカラム上で精製した。
ジオキサン(2mL)中の工程1から得た化合物(75mg, 0.16mmol)の溶液へ、ピリジン(2.5mL)を添加し、五硫化リン(2当量)を添加した。この反応混合物を、還流温度で24時間加熱した。その後溶媒を蒸発させ、残渣をピリジンで洗浄した。一緒にした洗浄液を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解し、10%NaHCO3水溶液および水で洗浄し、乾燥した(Na2SO4)。蒸発させた残渣を、そのまま次工程で使用した。
EtOH(2mL)中の工程2から得た化合物(50mg, 0.1mmol)の懸濁液へ、1N NaOH水溶液(0.1mL)を添加した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。この時点で、酢酸によりpHを7とし、溶媒を真空で蒸発させた。残渣を、RP HPLCにより精製し、標題生成物を得た。
9-カルバモイル-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン(化合物329)の調製
実施例24から得た化合物へ、アルコール性溶液中のNH4OHおよびH2O2を添加し、標題化合物を得た。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物332)の調製
工程1. 4-ヒドラジノ-5-ヨード-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン
実施例1工程3の化合物を、メタノールに溶解し、0.1M溶液を形成した。この溶液を、50℃に加熱した。ヒドラジン(5当量)を添加した。反応を、TLCによりモニタリングした。完了時に、反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、目標化合物を得た。
工程1から得た化合物を、THF中の0.1M溶液に溶解し、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)0.2当量を添加した。この溶液へ一酸化炭素ガスを泡立てながら、水素化トリブチルスズ1当量を、6時間かけて添加した。その後反応液を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーを施し、目標化合物を得た。
0℃のTHF、ジイソプロピルエチルアミン(10当量)、およびn-ブチルリチウム(10当量)の溶液へ、(Ph3P)ClCH2OCH3(10当量)を(添加)した。この混合物を室温で1.5時間攪拌後、-78℃に冷却し、工程2からの化合物を添加した。-78Cで一晩攪拌後、室温に温め、反応混合物を水およびクロロホルムで分離し、水層をクロロホルムにより2回以上抽出し、有機層を一緒にした。これらは、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製し、目標化合物を得た。
工程3から得た化合物を、80%TFA/塩化メチレン溶液中で、TLCが加水分解の完了を示すまで、攪拌した。トルエンを添加し、溶液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィーは、目標化合物を生じた。
ジーンスタークトラップおよび還流冷却器を装着した丸底フラスコに、工程4から得た化合物およびトルエンを充填した。触媒量のトルエンスルホン酸を添加した。その後この混合物を一晩還流した。冷却時に、反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより分離し、異性化が標題化合物を生じるまで加熱した。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン(化合物333)の調製
工程1. 5-tert-ブトキシカルボニル-2-(2'-メチル-2',3',5'-トリス-O-アセチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン
実施例22工程3から得た生成物へ、DMAP 0.2当量、トリエチルアミン2当量を、トルエン中の0.1M溶液として添加した。オルトギ酸トリメチルを、TLCまたはLC-MSが出発材料の消費を示すまで、徐々に添加した。この時点で、反応混合物を、水および酢酸エチルの間で分離し、水層を酢酸エチルで更に2回抽出した。有機画分を一緒にし、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによる引き続きの精製は、目標化合物を生じた。
工程1の溶液を、2%アニソールを含有する50%TFA/塩化メチレン中に溶解し、0.1M溶液を得た。反応混合物の蒸発、それに続くカラムクロマトグラフィーは、部分的に脱保護された生成物を生じ、これは引き続きメタノール/濃アンモニア水の1:1 混合物に曝され、TLCが脱アセチル化の完了を示すまで、攪拌した。反応混合物の蒸発およびカラムクロマトグラフィーは、標題化合物を生じた。
8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン(化合物334)の調製
アセトニトリル(3mL)中の実施例35の標題化合物へ、Selectfluor(ビス-テトラフルオロホウ酸-1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン)1.5当量を添加した。この反応液を、RTで一晩攪拌し、LC-MSにより、十分に完了するまでモニタリングした。その後反応液を濃縮し、粗生成物を、HPLCにより精製し、標題化合物を得た。
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン(化合物335)の調製
工程1. 3-[4-アミノ-7-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル
70%MeOH水溶液(15mL)中の実施例1工程5から得た生成物(150mg, 0.399mmol)へ、H2SO4(51.9μl)およびHgSO4(29.5mg, 0.100mmol)を添加し、この混合物を55℃で4時間加熱した。その後混合物を濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜60%B勾配により20分間かけて10mL/分(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)で精製し、標題化合物50mg(32%)を得た。
EtOH(12.5mL)中の工程1から得た生成物(25mg, 0.0635mmol)へ、エタノール(440μl, 1.18mmol)中のNaOEt(21質量%)溶液を添加し、この混合物を85℃で4時間加熱した。この混合物を、氷酢酸で中和し、真空で濃縮し、Phenomenex-C18逆相HPLC上で、0〜40%B勾配により30分間かけて10mL/分(緩衝液A=H2O、緩衝液B=アセトニトリル)で精製し、標題化合物10mg(45%)を得た。
トリリン酸塩を調製する一般的手順
アルゴン下のトリメチルリン酸(0.5mL)中のヌクレオシド(0.05mmol)の溶液へ、4Åの分子篩を添加した。この混合物を一晩室温で攪拌し、その後0℃へ冷却した。オキシ塩化リン(0.1mmol)を添加し、得られる混合物を0℃で1時間攪拌した。その後トリブチルアミン(0.15mmol)、アセトニトリル(0.1mL)、およびピロリン酸トリブチルアンモニウム(0.2mmol)を添加し、混合物を更に30分間0℃で攪拌した。TEAB(炭酸水素テトラエチルアンモニウム)緩衝液(1M, 1mL)の添加により反応を停止し、水(4mL)で希釈した。混合物を、イオン交換HPLCにより精製し、RP-HPLCにより脱塩した。質量および純度は、MSならびに1H-および31P-NMRにより確認した。
実施例1. 抗-C型肝炎活性
化合物は、HCVポリメラーゼの阻害、複製サイクルに必要な他の酵素の阻害、または他の経路により、抗-C型肝炎活性を示すことができる。これらの活性を評価するために、多くのアッセイが公表されている。培養物中のHCVウイルスの正味の増加を評価する一般的方法は、Milesらの米国特許第5,738,985号に開示されている。インビトロアッセイは、Ferrariら、J. of Vir., 73:1649-1654, 1999;Ishiiら、Hepatology, 29:1227-1235, 1999;Lohmannら、J. Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999;および、Yamashitaら、J. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998において報告されている。
細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)を、HCV RNA依存型RNAポリメラーゼを阻害する化合物のスクリーニングに使用した。ET細胞株は、I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ETを保持するRNA転写産物により、安定して形質移入され;ホタルのルシフェラーゼ-ユビキチン-ネオマイシンリン酸基転移酵素融合タンパク質および脳心筋炎ウイルス-リボソーム内部侵入部位(EMCV-IRES)を伴うレプリコンは、細胞培養適応変異(E1202G;T1280I;K1846T)を含むNS3-5Bポリプロテインを駆動した(Kriegerら, 2001および未発表)。ET細胞は、10%ウシ胎仔血清、2mMグルタミン、ペニシリン(100IU/mL)/ストレプトマイシン(100μg/mL)、1×非必須アミノ酸、および250μg/mL G418(「Geneticin」)を補充したDMEMにおいて増殖した。これらは全て、Life Technologies(Bethesda, MD)から入手可能であった。これらの細胞を、96ウェルプレートに0.5〜1.0×104個細胞/ウェルで播種し、24時間インキュベーションし、その後被験化合物を添加した。これらの化合物を、細胞へ添加し、最終濃度0.1nM〜50μm、および最終DMSO濃度0.5%を実現した。ルシフェラーゼ活性を、溶解緩衝液および基質(カタログ番号Glo-溶解緩衝液E2661およびBright-GloルシフェラーゼシステムE2620、Promega, Madison, WI)の添加後、48〜72時間測定した。細胞は、アッセイ時には過集密とならないようにしなければならない。複製データの阻害率を、化合物非含有対照に対してプロットした。同じ条件下で、これらの化合物の細胞毒性を、細胞増殖試薬WST-1(Roche, Germany)を用いて決定した。抗ウイルス活性を示すが、有意な細胞毒性を示さない化合物を選択し、IC50およびTC50を決定した。 これらの決定のためには、各化合物について10点の2倍連続希釈を使用し、これは1000倍の濃度範囲に及んだ。IC50およびTC50値を、下記式への各濃度での阻害率(%)の合致により計算した。
阻害率(%)=100%/[(IC50/[I])b + 1 ]
ここで、bはヒル係数である。
阻害率(%)=100-[100*(インヒビターによるLum-bg)/(インヒビターを含まないLum-bg)]
ここで、bgは、レプリコン細胞を含まないバックグラウンドであり、Lumは、レポータールシフェラーゼ遺伝子のルミネセンス強度である。
NS5bタンパク質のコード配列を、Lohmann, V.ら((1999) Science 285, 110-113)に説明されているように、国際公開公報第2005/012288号266頁に示されたプライマーを使用し、pFKI389luc/NS3-3'/ETからのPCRによりクローニングした。
ポリメラーゼ活性を、HCVゲノムの一部を含む、ビオチン化されたヘテロポリマー鋳型を使用し、RNA産物への放射標識したUTPの組込みを測定することにより、アッセイした。典型的には、このアッセイ混合物(34μL)は、10mM トリス-HCl(pH7.5)、5mM MgCl2、0.2mM EDTA、10mM KCl、1単位/μL RNAsin、1mM DTT、10μMの[3H]-UTPを含む各NTP、および10ng/μLビオチン化されたヘテロポリマー鋳型を含む。2μl中に20×の被験化合物を100%DMSO溶液として添加し、最終DMSO濃度5%を実現した。IC50決定のためには、10点の用量反応を使用した。これらの化合物を、2倍で連続希釈し、その結果1000倍の範囲を対象とした。典型的にはIC50に関して、化合物は、その効力に応じ、50uMまたは2μMから出発して試験した。反応は、4μl中の10×のNS5Bの添加により開始し、37℃で2時間インキュベーションした。100mM EDTAの8μLにより、反応を停止し、反応混合物(30μL)を、ストレプトアビジンでコートされたシンチレーション近接マイクロタイタープレート(FlashPlates)に移し、4℃で一晩インキュベーションした、放射活性の取込みは、シンチレーションカウンティング(cpm)により決定した。特定の濃度での阻害率(%)を、下記式を用いて決定した。
阻害率(%)=100-[100*(インヒビター含有のcpm−bg)/(インヒビター非含有のcpm−bg)]
ここで、bgは酵素を含まないバックグランドである。
以下は、本発明の化合物を含有する代表的な薬学的製剤である。
Claims (32)
- 式Iで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩:
式中:
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され;
Qは、存在しないか、または、O、S、およびNHからなる群より選択され、但しQが存在しない場合、VおよびNHは両方とも、CH2基に結合され;
Vは、NおよびC-Gからなる群より選択され;
Zは、NおよびC-G'からなる群より選択され;
GおよびG'は、水素、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、アルコキシアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より独立して選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し;
但しVおよびZは、同一ではなく;
但しVがC-Hである場合、ZはNであり;
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され;ならびに
W、W1およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。 - G'が、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択される、請求項4記載の化合物。
- G'が、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロからなる群より選択される、請求項5記載の化合物。
- Rがメチルである、請求項6記載の化合物。
- QがOである、請求項7記載の化合物。
- 式IIにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩:
式中:
Rは、C1-C3アルキルであり;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
Q'は、NH、O、およびSからなる群より選択され;
G'は、アミノ、アミノカルボニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アシルアミノ、-SO3H、-SO2NH2、アルコキシアミノ、アミノカルボニルアミノ、オキシカルボニルアミノ、HR'NCHR"C(O)NH-、アジド、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択され、ここでR'は水素であり、およびR"はアミノ酸の側鎖であるか、またはここでR'およびR"は各基に各々結合した窒素および炭素と一緒に、ピロリジニル基を形成し;
Yが、結合、O、およびCH2からなる群より選択され;ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。 - G'が、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択される、請求項9記載の化合物。
- G'が、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロからなる群より選択される、請求項10記載の化合物。
- Q'が、Oである、請求項11記載の化合物。
- Rが、メチルである、請求項12記載の化合物。
- Yが、Oである、請求項13記載の化合物。
- G'が、アジド、アミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシアミノ、およびヒドラジノからなる群より選択される、請求項15記載の化合物。
- G'が、アジド、アミノ、アシルアミノ、シアノ、およびハロからなる群より選択される、請求項16記載の化合物。
- Q'が、Oである、請求項17記載の化合物。
- W、W1およびW2が、水素である、請求項18記載の化合物。
- 式IIIにより表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩:
式中:
AおよびBが、C=Q、NH、および1〜2個のハロ基により任意に置換されたメチレンからなる群より独立して選択され、但し、AおよびBは両方ともNHでなく;
Dは、NHであるか、または-D-A-B-が一緒に、-N=CH-NH-、-(C=Q)-CH2-(C=Q)-、-(C=Q)-NH-(C=Q)-、-(CX')=(CX')-(C=Q)-、または-CH=CH-NH-基を形成し、ここでX'は、ハロであり;
各Qは、O、S、およびNHからなる群より独立して選択され;
Rは、水素およびC1-C3アルキルからなる群より選択され;
Xは、水素、ハロ、およびOW2からなる群より選択され;
T1およびT2は、水素、ヒドロキシル、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-チオアルコキシ、アミノ、置換アミノ、およびハロからなる群より独立して選択され;
Yは、結合、O、およびCH2からなる群より選択され;ならびに
W、W1、およびW2の各々は、水素、C1-C4アルキル、およびプロドラッグ基からなる群より独立して選択される。 - Aが、C=Oである、請求項20記載の化合物。
- Bが、メチレンである、請求項21記載の化合物。
- Rが、メチルである、請求項22記載の化合物。
- 9-アミノ-2-(β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン;
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-クロロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヨード-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,9-ジヒドロ-6H-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,8-ジオン;
9-シアノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン ;
9-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-チオン;
8-アミノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-カルバモイル-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
8-シアノ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
8-カルバモイル-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン ;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6,7,9-ヘキサアザ-ベンゾ[cd]アズレン;
8-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン;
8,9-ジフルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオン;
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-フルオロ-2-(2'-メチル-β-D-リボフラノシル)-6,7-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン;
9-アミノ-2-(5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-9-メチルアミノ-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6,7,9-テトラヒドロ-2,3,5,6,9-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-8-オン;
9-アセトアミド-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドラジノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ホルムアミド-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-メトキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヒドロキシアミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
8-フルオロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,8-ペンタアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-クロロ-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-ヨード-2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;
9-アミノ-2-(2'-O-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7-オン;および
2-(2'-メチル-5'-トリホスホ-β-D-リボフラノシル)-2,6-ジヒドロ-2,3,5,6,-テトラアザ-ベンゾ[cd]アズレン-7,9-ジオンからなる群より選択される化合物、
または、その薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される担体、および治療的有効量の請求項1、9、もしくは20のいずれか1項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、もしくは互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそのような化合物の2種もしくはそれ以上の混合物を含む、薬学的組成物。
- 請求項25記載の組成物を哺乳動物へ投与する段階を含む、フラビウイルス(Flaviviridae)科ウイルスに属するウイルスにより少なくとも一部媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症を治療または予防する方法。
- C型肝炎ウイルスに対して活性がある1種または複数の作用物質の治療的有効量と組みあわせられる、請求項26記載の方法。
- C型肝炎ウイルスに対し活性のある作用物質が、HCVプロテアーゼ、HCVポリメラーゼ、HCVヘリカーゼ、HCV NS4Bタンパク質、HCV侵入、HCV組立て、HCV放出、HCV NS5Aタンパク質、またはイノシン5'-一リン酸脱水素酵素のインヒビターである、請求項27記載の方法。
- HCVに対し活性のある作用物質が、リバビリン、レボビリン(levovirin)、ビラミジン(viramidine)、チモシンα-1、NS3セリンプロテアーゼのインヒビター、またはイノシン一リン酸脱水素酵素のインヒビター、インターフェロン-α、またはペグ化されたインターフェロン-αである、請求項27記載の方法。
- 哺乳動物が、ヒトである、請求項26記載の方法。
- 少なくともフラビウイルス科ウイルスに属するウイルスにより媒介される哺乳動物におけるウイルス感染症の治療のための医用薬剤の製造における、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物の使用。
- ウイルスが、C型肝炎ウイルスである、請求項31記載の使用。
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