MX2007010463A - Profarmacos de nucleosido triciclico para tratar infecciones virales. - Google Patents

Abstract

Esta invencion esta dirigida a compuestos novedosos que son utiles en infecciones virales en mamiferos, mediadas por lo menos en parte por un virus en la familia de virus Flaviviridae. En uno de sus aspectos de composicion, la presente invencion esta dirigida a los compuestos de la formula (I).

Description

PROFARMACOS DE UCLEOSIDO TRlCÍCLICO PARA TRATAR INFECCIONES VIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al campo de química farmacéutica, en particular a compuestos, composiciones y a métodos para tratar infecciones virales en mamíferos mediadas, por lo menos en parte, por un virus en la familia de virus Flaviviridae.

Referencias Las siguientes publicaciones se citan en esta solicitud como números en superíndice: 1. Szabo, et al. Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215- 221. 2. Hoofnagle JH, Hepatology 1997, 26:15S-20S. 3. Thomson BJ y Finch RG, Clin Microbial Infect. 2005, 11:86-94. 4. Moriishi K y atsuura Y, Antivir. Chem.

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Todas las publicaciones anteriores se incorporan en la presente invención para referencia en su totalidad en el mismo grado que si cada publicación individual se indicara para incorporación en forma específica e individual para referencia en su totalidad.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección crónica con VHC es un problema de salud importante asociado con cirrosis hepática, carcinoma hepatocelular e insuficiencia hepática. Un cálculo aproximado de 170 millones de portadores crónicos a nivel mundial están en riesgo de desarrollar enfermedad hepática1'2. Solamente en los Estados Unidos de Norteamérica 2.7 millones están crónicamente infectados con VHC, y el número de muertes relacionadas con VHC en el año 2000 se calcula entre 8,000 y 10,000, un número que se espera se incremente significativamente en los siguientes años. La infección con VHC es insidiosa en una proporción elevada de portadores crónicamente infectados (e infecciosos) que podrían no experimentar síntomas clínicos durante muchos años. La cirrosis hepática finalmente puede conducir a insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática que resulta de infección por VHC crónica actualmente es reconocida como la causa principal de transplante de hígado . VHC es un miembro de la familia Flaviviridae de virus de ARN que afecta a animales y humanos. El genoma es una cadena sencilla de ARN de aproximadamente 9.6 kilobases, y consiste de un marco de lectura abierto que codifica para una poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos flanqueada por regiones no traducidas en ambos extremos 5' y 3' (5' -UTR y 3' -UTR). La poliproteína sirve como el precursor para por lo menos 10 proteínas virales separadas críticas para la replicación y ensamblado de las partículas virales de la progenie. La organización de las proteínas estructurales y no estructurales en la poliproteína de VHC es como sigue: C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. Debido a que el ciclo de replicación de VHC no involucra ningún intermediario de ADN y el virus no se integra en el genoma del hospedero, en teoría se puede curar la infección por VHC. Aunque la patología de la infección por VHC afecta principalmente al hígado, el virus se ha encontrado en otros tipos de células en el cuerpo incluyendo linfocitos de sangre periférica 3'4. En la actualidad, el tratamiento estándar para VHC crónica es interferón alfa (IFN-alfa) en combinación con ribavirina y éste requiere por lo menos seis (6) meses de tratamiento. IFN-alfa pertenece a una familia de proteínas pequeñas de origen natural con efectos biológicos característicos tales como actividades anti-virales, inmuno-reguladoras y anti-tumorales que son producidas y secretadas por la mayoría de células nucleadas de animales en respuesta a varias enfermedades, en particular infecciones virales. IFN-alfa es un regulador importante del crecimiento y diferenciación que afecta la comunicación celular y el control inmunológico. El tratamiento de VHC con interferón con frecuencia ha sido asociado con efectos secundarios adversos tales como fatiga, fiebre, escalofríos, cefalalgia, mialgias, artralgias, alopecia ligera, efectos psiquiátricos y trastornos asociados, fenómenos auto-inmunes y trastornos asociados y disfunción de la tiroides. Ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) , incrementa la eficacia de IFN-alfa en el tratamiento de VHC. A pesar de la introducción de ribavirina, más del 50% de los pacientes no eliminan el virus con la terapia estándar actual de interferón-alfa (IFN) y ribavirina. Más recientemente, la terapia estándar de hepatitis C crónica ha sido cambiada a la combinación de IFN-alfa modificado con PEG más ribavirina. Sin embargo, un número significativo de pacientes sigue aún presentando efectos secundarios, relacionados principalmente con ribavirina. La ribavirina causa hemolisis significativa en el 10-20% de los pacientes tratados a las dosis actualmente recomendadas, y el fármaco es tanto teratógeno como embriotóxico. Incluso con las mejoras recientes, una fracción sustancial de los pacientes no responde con una reducción sostenida en la carga viral 5 y existe una clara necesidad respecto a terapia antiviral más efectiva para la infección por VHC. Actualmente se persigue un número de estrategias para combatir al virus. Estas incluyen, por ejemplo, aplicación de oligonucleótidos anti-sentido o ribozimas para inhibir la replicación de VHC. Asimismo, los compuestos de peso molecular bajo que inhiben directamente las proteínas de VHC e interfieren con la replicación viral son considerados como estrategias atractivas para controlar la infección por VHC. Entre los objetivos virales, la proteasa/helicasa NS3/4A y la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5b son consideradas como los objetivos más prometedores para nuevos fármacos 6~8. La ARN polimerasa dependiente de ARN NS5b en particular ha demostrado ser susceptible a inhibición por molécula pequeña. Además de varios inhibidores de nucleósido 9'10, se han descrito por lo menos tres sitios alostéricos 7, junto con andamios de inhibidor múltiples 11_14. Además de elegir como blanco genes virales y sus productos de transcripción y traducción, también se puede lograr la actividad anti-viral eligiendo como blanco proteínas de célula hospedera que sean necesarias para la replicación viral. Por ejemplo, Watashi et al . 15 muestra la manera en la cual se puede lograr actividad anti-viral inhibiendo las ciclofilinas de la célula hospedera. De manera alternativa, se ha demostrado que un agonista de TLR7 potente reduce los niveles de VHC en plasma en humanos16. Sin embargo, ninguno de los compuestos descritos anteriormente ha avanzado más allá de las pruebas clínicas6'8. En vista del nivel epidémico mundial de VHC y de otros miembros de la familia Flaviviridae de virus, y en vista también de las opciones limitadas de tratamiento, existe una fuerte necesidad respecto a nuevos fármacos efectivos para tratar infecciones ocasionadas por estos virus.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención está dirigida a compuestos novedosos que son útiles en las infecciones virales en mamíferos, mediadas por lo menos en parte por un virus en la familia Flaviviridae de virus. En uno de sus aspectos de composición, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula I: en la cual — entre Z1 y Z2, entre Z2 y Z' entre Z4 y R1, entre N y Z4 indica un enlace que puede ser un enlace sencillo o doble y indica un enlace sencillo o ningún enlace, con la condición que: únicamente uno de los enlaces entre Z1 y Z2 y entre Z2 y Z3 sea un doble enlace; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, el enlace entre el N y Z4 es un enlace sencillo, el enlace entre el N y (R)p es un enlace sencillo y p es 1; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un enlace sencillo, el enlace entre los átomos N y Z4 es un doble enlace, el enlace entre el N y (R)p está ausente y p es 0; p es 0 ó 1; cada R se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido; cuando el enlace entre Z4 y R1 es un enlace sencillo, entonces R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, tiol, y alquiltioéter; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, entonces R1 es Q1; cada uno de Z1, Z2 y Z3 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CH-Q4, C-Q4, CÍQ1), N, N-H, y N-Q con la condición que si uno de Z1, o Z3 es CH, N o C-Q4 entonces Z2 es CH o N o C-Q4 Z4 es un átomo de carbono que contiene un doble enlace ya sea con R1 o con N; Q se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido; Q1 es =0 ó =S; Q3 se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, y amino sustituido; Q4 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aciloxi, carboxilo, éster carboxilo, acilamino, aminoacilo, alcoxi, alcoxi sustituido, tiol, alquiltioéter y -S02-Q3; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -CH2- ó -0-; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de O-W2 y halógeno; cada uno de W, W1 y W2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_4, y un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; o tautómeros, sales o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición que por lo menos uno de W1 y W2 sea un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; y también con la condición que dicho compuesto, tautómero, sal, o sal parcial no esté representado por la fórmula II o III o un tautómero, sal, o sal parcial de los mismos ,0H ,0H W1' II W1' III en las cuales Q' está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de 0, S, y NH, con la condición que cuando Q' esté ausente, V y NH estén ambos unidos a un grupo CH2; V se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G' ; V y Z no son idénticos; G y G' se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, amino, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, acilamino, alcoxiamino, -S03H, -S02NH2, aminocarbonilamino, oxicarbonilamino, HR' NCHR"C (0) NH-, azido, ciano, halógeno, hidroxiamino, e hidrazino en los cuales R' es hidrógeno y R" es una cadena lateral de un aminoácido o en los cuales R' y R" junto con el nitrógeno y carbono unido a cada grupo respectivamente forman un grupo pirrolidinilo; A y B se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C=Q", NH, y metileno opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos halógeno, con la condición que A y B no sean ambos NH; D es NH, o -D-A-B- juntos forman un grupo -N=CH-NH-, - (C=Q") -CH2- (C=Q") -, - (C=Q") -NH- (C=Q") -, - (CX' ) = (CX' ) - (C=Q") -, o -CH=CH-NH- en los cuales X' es halógeno; cada Q" se selecciona de manera independiente a 1 partir del grupo que consiste de 0, S, y NH; T1 y T2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de C?~C4, tioalcoxi de C?-C4, amino, amino sustituido, y halógeno; y W, W1, Y y X son como se definieron para la fórmula I. En otro de sus aspectos de composición, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula la: en la cual entre Z1 y Z2, entre Z2 y Z3, entre Z4 y R1, y entre N y Z4 indica un enlace que puede ser un enlace sencillo o doble y indica un enlace sencillo o ningún enlace, con la condición que: únicamente uno de los enlaces entre Z1 y Z2 y entre Z2 y Z3 sea un doble enlace; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, el enlace entre el N y Z4 es un enlace sencillo, el enlace entre el N y (H)p es un enlace sencillo y p es 1; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un enlace sencillo, el enlace entre los átomos N y Z4 es un doble enlace, el enlace entre el N y (H)p está ausente y p es 0; p es 0 ó 1; R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un enlace sencillo, entonces R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, tiol, alquiltioéter; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, entonces R1 es Q1; Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CH-Q4, C-Q4, CÍQ1), N, NH, N-Q Z2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CÍQ1) ; Z3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CÍQ1) ; con la condición que si Z1 es CH, N o C-Q4 o si Z3 es CH entonces Z2 es CH; Z4 es un átomo de carbono que contiene un doble enlace ya sea con R1 o con N; Q se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido; Q1 es =0 ó =S; Q4 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aciloxi, carboxilo, éster carboxilo, acilamino, aminoacilo, alcoxi, alcoxi sustituido, tiol, alquiltioéter y -S02-Q3, en el cual Q3 es OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, o amino sustituido; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -CH2- ó -0-; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de 0-W2 y halógeno; cada uno de W, W1 y W2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_4, y un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; o tautómeros, sales o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición que por lo menos uno de W1 y W2 sea un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; y también con la condición que dicho compuesto, tautómero, sal, o sal parcial no esté representado por la fórmula II o III o un tautómero, sal, o sal parcial de los mismos w- ,0H II w- ,OH III en las cuales: Q' está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de O, S, y NH, con la condición que cuando Q' esté ausente, V y NH estén ambos unidos a un grupo CH2; V se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G' ; V y Z no son idénticos; G y G' se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, amino, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, acilamino, alcoxiamino, -S03H, -S02NH2, aminocarbonilamino, oxicarbonilamino, HR'NCHR"C (O) NH-, azido, ciano, halógeno, hidroxiamino, e hidrazino en los cuales R' es hidrógeno y R" es una cadena lateral de un aminoácido o en los cuales R' y R" junto con el nitrógeno y carbono unido a cada grupo respectivamente forman un grupo pirrolidinilo; A y B se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C=Q", NH, y metileno opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos halógeno, con la condición que A y B no sean ambos NH; D es NH, o -D-A-B- juntos forman un grupo -N=CH-NH-, - (C=Q") -CH2- (C=Q") -, - (C=Q"-NH- (C=Q") -, - (CX' ) = (CX' ) - (C=Q") -, o -CH=CH-NH- en los cuales X' es halógeno; cada Q" se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de O, S, y NH; T1 y T2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de C?-C4, tioalcoxi de C?~C4, amino, amino sustituido, y halógeno; y W, W1, Y y X son como se definieron para la fórmula I. En otro de sus aspectos de composición, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula Ib: en la cual entre Z1 y Z2, entre Z2 y Z3, entre Z4 y R1, y entre N y Z4 indica un enlace que puede ser un enlace sencillo o doble y indica un enlace sencillo o ningún enlace, con la condición que: únicamente uno de los enlaces entre Z1 y Z2 y entre Z2 y Z3 sea un doble enlace; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, el enlace entre el N y Z4 es un enlace sencillo, el enlace entre el N y (H)p es un enlace sencillo y p es 1; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un enlace sencillo, el enlace entre los átomos N y Z4 es un doble enlace, el enlace entre el N y (H)p está ausente, y p es 0; p es 0 ó 1; R es hidrógeno; cuando el enlace entre Z4 y R1 es un enlace sencillo, entonces R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, y alquiltioéter; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, entonces R1 es =0; Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, C-Q5, C-CN, C-N3, C-OH, C-SH, C-O-alquilo, C-S-alquilo, C-S02-Q3, CC=C-Q2, C(QX); C-NH2, C-NHCH3, C-N(CH3)2, N, y NH; Z2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, C(QX) Z se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CÍQ1) ; con la condición que si Z1 es CH, C-CN, C-N3, C-0-C(0)CH3, C-OH, C-SH, -C-O-alquilo, C-S02-Q3, CC=C-Q2, CNH2, CNHCH3, C-N(CH3)2 o N o si Z3 es CH entonces Z2 es CH; Z4 es un átomo de carbono que contiene un doble enlace ya sea con R1 o con N; Q1 es 0 ó S; Q2 es hidrógeno, alquilo; Q3 es OH, NH2, o alquilo; Q5 es halógeno; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -CH2- ó -0-; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de O-W2 y halógeno; cada uno de W, W1 y W2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-4, y un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; o tautómeros, sales o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición que por lo menos uno de W1 y W2 sea un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; y también con la condición que dicho compuesto, tautómero, sal, o sal parcial no esté representado por la fórmula II o III o un tautómero, sal, o sal parcial de los mismos ,OH W II w ,0H III en las cuales: Q' está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de O, S, y NH, con la condición que cuando Q' esté ausente, V y NH estén ambos unidos a un grupo CH2; V se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G' ; V y Z no son idénticos; G y G' se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, amino, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, acilamino, alcoxiamino, -S03H, -S02NH2, aminocarbonilamino, oxicarbonilamino, HR' NCHR"C (O) NH-, azido, ciano, halógeno, hidroxiamino, e hidrazino en los cuales R' es hidrógeno y R" es una cadena lateral de un aminoácido o en los cuales R' y R" junto con el nitrógeno y carbono unido a cada grupo respectivamente forman un grupo pirrolidinilo; A y B se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C=Q", NH, y metileno opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos halógeno, con la condición que A y B no sean ambos NH; D es NH, o -D-A-B- juntos forman un grupo -N=CH-NH-, -(C=Q"-CH2-(C=Q")-, -(C=Q")-NH-(C=Q")-, - (CX' ) = (CX' ) - (C=Q") -, o -CH=CH-NH- en los cuales X' es halógeno; cada Q" se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de O, S, y NH; T1 y T2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de C?-C4, tioalcoxi de C?~C4, amino, amino sustituido, y halógeno; y W, W1, Y y X son como se definieron para la fórmula I . En otro de sus aspectos de composición, la presente invención está dirigida a compuestos de la fórmula le: en la cual entre Z1 y Z2, entre Z2 y Z3, entre Z4 y R1, y entre N y Z4 indica un enlace que puede ser un enlace sencillo o doble y indica un enlace sencillo o ningún enlace, con la condición que: únicamente uno de los enlaces entre Z1 y Z2 y entre Z2 y Z3 sea un doble enlace; Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, C-NH2, C-NHCH3; Z2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2; Z3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, C(0) ; con la condición que si Z1 es CH, C-NH2 o C-NHCH3, entonces Z2 es CH y Z3 no es CH; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -CH2- o -0-; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de O-W2 y halógeno; cada uno de W, W1 y W2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_4, y un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; o tautómeros, sales o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición que por lo menos uno de W1 y W2 sea un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; y también con la condición que dicho compuesto, tautómero, sal, o sal parcial no esté representado por la fórmula II o III o un tautómero, sal, o sal parcial de los mismos en las cuales: Q' está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de O, S, y NH, con la condición que cuando Q' esté ausente, V y NH estén ambos unidos a un grupo CH2; V se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G' ; V y Z no son idénticos; G y G' se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, amino, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, acilamino, alcoxiamino, -S03H, -S02NH2, aminocarbonilamino, oxicarbonilamino, HR' NCHR"C (O) NH-, azido, ciano, halógeno, hidroxiamino, e hidrazino en los cuales R' es hidrógeno y R" es una cadena lateral de un aminoácido o en los cuales R' y R" junto con el nitrógeno y carbono unido a cada grupo respectivamente forman un grupo pirrolidinilo; A y B se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C=Q", NH, y metileno opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos halógeno, con la condición que A y B no sean ambos NH; D es NH, o -D-A-B- juntos forman un grupo -N=CH-NH-, -(C=Q")-CH2-(C=Q")-, -(C=Q")-NH-(C=Q")-, - (CX' ) = (CX' ) - (C=Q") -, o -CH=CH-NH- en los cuales X' es halógeno; cada Q" se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de O, S, y NH; T1 y T2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de C?-C4, tioalcoxi de C?-C4, amino, amino sustituido, y halógeno; y W, W1, Y y X son como se definieron para la fórmula I . En una modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula I o de la fórmula la, X es 0-W2 y cada uno de W, W1, y W2 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C(0)CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico. De manera preferida, W es hidrógeno, fosfo, difosfo, o trifosfo. En otra modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de una fórmula anterior, X es 0-W2 y uno de W, W1, y W2 es hidrógeno. En otra modalidad, W y W1 son H, o W y W2 son H, o W2 y W1 son H. Incluso en otra modalidad cada uno de W, W1, y W2 es hidrógeno. En otra modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de una fórmula anterior, X es 0-W2 y W está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido; R8 es hidrógeno o alquilo; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. De preferencia uno de W1 y W2 es hidrógeno. De manera más preferida W1 y W2 son hidrógeno. En otra modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de una fórmula anterior, X es 0-W2 y W1 está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido. De preferencia uno de W y W2 es hidrógeno. De manera más preferida W y W son hidrógeno. En una modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de una fórmula anterior, X es halógeno, de preferencia fluoro, y cada uno de W y W1 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C(0)CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico. W de preferencia es hidrógeno, fosfo, difosfo, o trifosfo. En otra modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula I o de la fórmula la, X es halógeno, de preferencia fluoro, y W está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido; R8 es hidrógeno o alquilo; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. De preferencia W1 es hidrógeno. En otra modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula I o de la fórmula la, X es halógeno, de preferencia fluoro, y W1 está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido. De preferencia, W es hidrógeno. En una modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula I o de la fórmula la, X es 0-W2, W2 es alquilo de C?_ , de preferencia metilo, y cada uno de W y W1 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C (0) CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico. De preferencia W es hidrógeno, fosfo, difosfo, o trifosfo. De manera más preferida, uno de W y W1 es hidrógeno. De manera incluso más preferida W y W1 son hidrógeno. En una modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula I o de la fórmula la, X es 0-W2, W1 es alquilo de C?_4, de preferencia metilo, y cada W y W2 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico,- diéster de fosforamidato, y -C (0) CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico. De preferencia W es hidrógeno, fosfo, difosfo, o trifosfo. De manera más preferida, uno de W y W2 es hidrógeno. De manera incluso más preferida W y W2 son hidrógeno. En una modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula I o de la fórmula la, X es 0-W2, W es alquilo de C?_4, de preferencia metilo, y cada uno de W1 y W2 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C (O) CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico. De manera más preferida, uno de W1 y W2 es hidrógeno. De manera incluso más preferida W1 y W2 son hidrógeno. En otra modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula I o de la fórmula la, X es 0-W2 y W está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido; R8 es hidrógeno o alquilo; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. En otra modalidad W1 es hidrógeno y W2 es alquilo de C?_ , de preferencia metilo. Incluso en otra modalidad W2 es hidrógeno y W1 es alquilo de C?-4, de preferencia metilo. En otra modalidad el compuesto de la presente invención tiene la estructura de la fórmula I o de la fórmula la, X es 0-W2 y W1 está representado por la fórmula : en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido. En otra modalidad W es hidrógeno y W2 es metilo. Incluso en otra modalidad W2 es hidrógeno y W es metilo. Algunos ejemplos de compuestos incluidos en la presente invención se nombran en la siguiente lista y en la tabla I. 2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -2, 6,8,9-tetrahidro-2, 3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azulen-7-ona; 2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -6, 7-dihidro-2H- 2,3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azuleno; 2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -6, 9-dihidro-2H-2,3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azuleno; 2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -6, 7, 8, 9-tetrahidro-2H-2, 3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azuleno; 2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -2, 6-dihidro-2,3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azulen-7-ona; 9-amino-2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -2, 6-dihidro-2, 3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azulen-7-ona; y 2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -9-metilamino-2, 6- dihidro-2, 3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azulen-7-ona; o profármacos, sales, o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables. En la siguiente Tabla I, Q1, Q2, Q3, Q4, y Q5 tienen las definiciones como se suministraron anteriormente: TABLA I OH TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) 5 TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) TABLA I (cont.) Los compuestos de esta invención son activos como agentes antivirales o son útiles como intermediarios en la preparación de otros agentes antívirales de esta invención. Esta invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descritos en la presente invención o mezclas de uno o más de dichos compuestos. Esta invención también está dirigida al uso de un compuesto de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un mamífero mediada por lo menos en parte por un virus en la familia de virus Flaviviridae . Incluso esta invención también está dirigida a métodos para tratar una infección viral mediada por lo menos en parte por un virus en la familia de virus Flaviviridae, tal como VHC, en mamíferos cuyos métodos comprenden administrar a un mamífero, al que se le ha diagnosticado dicha infección viral o que está en riesgo de desarrollar dicha infección viral, una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de está invención o mezclas de uno o más de dichos compuestos. Incluso en otra modalidad de la invención, se proveen métodos para tratar o prevenir infecciones virales en mamíferos en los cuales los compuestos de esta invención se administran en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos contra VHC. Los agentes activos contra VHC incluyen ribavirina, levovirina, viramidina, timosin alfa-1, un inhibidor de la serina proteasa NS3, e inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-alfa o interferón-alfa modificado con PEG, ya sea solo o en combinación con ribavirina, viramidina o levovirina. De preferencia, el agente activo adicional contra VHC es interferón-alfa o interferón-alfa modificado con PEG, solo o en combinación con ribavirina, viramidina o levovirina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención está dirigida a compuestos, composiciones y métodos para tratar infecciones por virus Flaviviridae, tales como infecciones por virus de hepatitis C. Sin embargo, antes de describir esta invención en detalle, se definirán primero los siguientes términos.

Definiciones Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" se refiere a grupos hidrocarbilo monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono y de manera más preferida 1 a 2 átomos de carbono. Este término queda ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares. "Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3, y de preferencia 1 a 2, sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, oxiacilo, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, éster carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-" el cual incluye, a manera de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, y similares . "Alcoxi sustituido" se refiere al grupo "alquil- 0- sustituido". "Acilo" se refiere a los grupos alquil-C (0) -, alquil-C (O)- sustituido, alquenil-C (0) -, alquenil-C (0) -sustituido, alquinil-C (0) -, alquinil-C (0) - sustituido, cicloalquil-C (0) -, cicloalquil-C (0) - sustituido, aril-C(O)-, aril-C(O)- sustituido, heteroaril-C (O) -, heteroaril-C (0) -sustituido, heterociclil-C (0) -, y heterociclil-C (0) -sustituido. "Formilo" se refiere al grupo -C(0)H. "Acilamino" se refiere al grupo -C(0)NRR4 en el cual cada R4 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en el cual cada R4 se une para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico o heterocíclico sustituido. "Aciloxi" se refiere a los grupos alquil-C (0) 0-, alquil-C (0)0- sustituido, alquenil-C (0) 0-, alquenil-C (0) 0-sustituido, alquinil-C (0) 0-, alquinil-C (O) 0- sustituido, aril-C(0)0-, aril-C(0)0- sustituido, cicloalquil-C (0) 0-, cicloalquil-C (0) 0- sustituido, heteroaril-C (0) 0-, heteroaril-C (0)0- sustituido, heterociclil-C (0) 0-, y heterociclil-C (0) 0- sustituido. "Oxiacilo" se refiere a los grupos alquil-OC (0) -, alquil-OC(O) - sustituido, alquenil-OC (0) -, alquenil-OC (0) -sustituido, alquinil-OC (0) -, alquinil-OC (0) - sustituido, aril-OC(O)-, aril-OC(O)- sustituido, cicloalquil-OC (0) -, cicloalquil-OC (O) - sustituido, heteroaril-OC (O) -, heteroaril-OC (O) - sustituido, heterociclil-OC (O) -, y heterociclil-OC (O) - sustituido. "Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado que de preferencia tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y de manera más preferida 2 a 4 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y de preferencia de 1 a 2 sitios de insaturación vinílica (>C=C<) . Dichos grupos quedan ejemplificados por vinilo (eten-1-ilo) , alilo, but-3-en-l-ilo, y similares. "Alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, éster carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición que cualquier sustitución hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono vinílico (insaturado) . Los grupos alquenilo sustituidos preferidos se seleccionan a partir de, pero no se limitan a, 2, 2-difluoroeten-1-ilo, 2-metoxieten-l-ilo, y similares. Se entiende que el término "alquenilo sustituido" incluye tanto los isómeros E (cis) como los isómeros Z (trans) según sea apropiado. Los isómeros pueden ser compuestos isoméricos puros o mezclas de los componentes E y Z. "Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado que tiene por lo menos 1 sitio de insaturación acetilénica (-C=C-) y que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y de manera más preferida 2 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquinilo preferidos se seleccionan a partir de pero no limitan a etin-1-ilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo, 1-metilprop-2-in-l-ilo, butin-1-ilo, butin-2-ilo, butin-3-ilo, y similares. "Alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo que tienen de 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, éster carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición que cualquier sustitución hidroxilo no esté unida a un átomo de carbono acetilénico. Los grupos alquinilo sustituido preferidos se seleccionan a partir de pero no se limitan a 2-fluoroetin- 1-ilo, 3, 3, 3-trifluoropropin-1-ilo, 3-aminopropin-l-ilo, 3-hidroxipropin-1-ilo, y similares. "Amino" se refiere al grupo -NH2. "Amino sustituido" se refiere al grupo -NR'R" en el cual R' y R" se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y en los cuales R' y R" se unen, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido con la condición que R' y R" no sean ambos hidrógeno. Cuando R' es hidrógeno y R" es alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es referido en la presente invención como alquilamino. Cuando R' y R" son alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces es referido en la presente invención como dialquilamino. "Aminoacilo" se refiere a los grupos -NR5C(0)-alquilo, -NR5C (O) -alquilo sustituido, -NR5C(0)-cicloalquilo, -NR5C (O) -cicloalquilo sustituido, -NR5C(0)-alquenilo, -NR5C (O) -alquenilo sustituido, -NR5C (O) -alquinilo, -NR5C (O) -alquinilo sustituido, -NR5C (O) -arilo, -NR5C(0) -arilo sustituido, -NR5C (O) -heteroarilo, -NR5C(0)- heteroarilo sustituido, -NR5C (0) -heterocíclico, y -NR5C(0)-heterocíclico sustituido en los cuales R5 es hidrógeno o alquilo. "Arilo" o "Ar" se refiere a un grupo carbocíclico aromático monovalente de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un solo anillo (por ejemplo, fenilo) o anillos condensados múltiples (por ejemplo, naftilo o antrilo) cuyos anillos condensados pueden o no ser aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H-) -on-7-ilo, y similares) con la condición que el punto de unión sea en un átomo de anillo aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Arilo sustituido" incluyendo "fenilo sustituido" se refiere a grupos arilo o grupos fenilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, y de preferencia 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan a partir del grupo que consiste de hidroxilo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, carboxilo, éster carboxilo, ciano, tiol, tioalquilo, tioalquilo sustituido, tioarilo, tioarilo sustituido, tioheteroarilo, tioheteroarilo sustituido, tiocicloalquilo, tiocicloalquilo sustituido, tioheterocíclico, tioheterocíclico sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocicliloxi, y heterocicliloxi sustituido.. "Ariloxi" se refiere a grupo aril-O- que incluye, a manera de ejemplo, fenoxi, naftoxi, y similares. "Ariloxi sustituido" se refiere a grupos aril-O-sustituidos . "Carboxilo" se refiere a -COOH o sales del mismo. "Ester carboxilo" se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo, -C (0) O-alquilo sustituido, -C(0)0-arilo y -C(0)0-arilo sustituido en los cuales alquilo, alquilo sustituido, arilo y arilo sustituido son como se definieron en la presente invención. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono que tienen anillos cíclicos individuales o múltiples incluyendo, a manera de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-octilo, y similares. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un cicloalquilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxo (=0) , tioxo (=S) , alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, éster carboxilo, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. "Cicloalcoxi" se refiere a grupos -0-cicloalquilo. "Cicloalcoxi sustituido" se refiere a grupos -0-cicloalquilo sustituidos. "Halo" o "halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo y de preferencia es fluoro o cloro. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan a partir del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno, azufre, en el anillo. Los heteroátomos azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en sus formas oxidadas, tales como N(O), S (0) y S(0)2. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un solo anillo (por ejemplo piridilo o furilo) o anillos múltiples condensados (por ejemplo, indolizinilo o benzotienilo) en los cuales los anillos condensados pueden o no ser aromáticos y/o contener un heteroátomo con la condición que el punto de unión sea a través de un átomo del grupo heteroarilo aromático. Los heteroarilos preferidos incluyen piridilo, pirrolilo, tienilo, indolilo, tiofenilo, y furilo.

"Heteroarilo sustituido" se refiere a grupos heteroarilo que están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes que se seleccionan a partir del mismo grupo de sustituyentes definidos para arilo sustituido. "Heteroariloxi" se refiere al grupo -0-heteroarilo y "heteroariloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heteroarilo sustituido. "Heterociclo" o "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" se refieren a un grupo saturado o insaturado (pero no heteroarilo) que tiene un solo anillos o anillos múltiples condensados, de 1 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos se seleccionan a partir del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno, azufre, S(0), y S(0)2 dentro del anillo en los cuales, en los sistemas de anillo fusionado, uno o más de los anillos puede ser cicloalquilo, arilo o heteroarilo con la condición que el punto de unión sea a través del anillo heterocíclico. "Heterocíclico sustituido" o "heterocicloalquilo sustituido" se refieren a grupos heterociclo que están sustituidos con 1 a 3 de los mismos sustituyentes como los definidos para cicloalquilo sustituido. Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4,5,6, 7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también conocido como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo, y similares. "Heterocicliloxi" se refiere al grupo -0-heterocíclico y "heterocicliloxi sustituido" se refiere al grupo -O-heterocíclico sustituido. "Fosfato" se refiere a los grupos -0P(0) (0H)2 (monofosfato o fosfo), -OP (0) (OH) OP (0) (OH) 2 (difosfato o difosfo) y -0P(0) (OH)OP(O) (OH)OP(O) (0H)2 (trifosfato o trifosfo) o sales de los mismos incluyendo sales parciales de los mismos. Se entiende, desde luego, que el oxígeno inicial del mono-, di- y trifosfato (fosfo, difosfo y trifosfo) incluye el átomo de oxígeno en, por ejemplo, la posición 5 del azúcar ribosa. "Esteres fosfato" se refiere a los grupos mono-, di- y tri-fosfato descritos anteriormente en los cuales uno o más de los grupos hidroxilo está reemplazado por un grupo alcoxi.

"Fosfonato" se refiere a los grupos -0P(0) (R6) (OH) o -0P(0) (R6) (OR6') o sales de los mismos incluyendo sales parciales de los mismos, en los cuales R6 se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido, y R6' se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, ácido carboxílico, y éster carboxilo. Se entiende, desde luego, que el oxígeno inicial del fosfonato incluye el átomo de oxígeno en, por ejemplo, la posición 5 del azúcar ribosa. "Fosforodiamidato" se refiere al grupo: en el cual cada R7 puede ser el mismo o diferente y cada uno es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido. Un fosforodiamidato particularmente preferido es el siguiente grupo: O II : H2N-P—t- I ' NH2 "Monoéster de fosforoamidato" se refiere al grupo indicado más adelante, en el cual R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; y R8 es hidrógeno o alquilo. En una modalidad preferida R3 se deriva a partir de un L-aminoácido.

"Diéster de fosforamidato" se refiere al grupo indicado más adelante, en el cual R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, y R3 y R8 son como se definieron anteriormente. En una modalidad preferida R3 se deriva a partir de un L-aminoácido.

"Fosforamidato cíclico" se refiere al grupo indicado más adelante, en el cual n es 1 a 3, más preferido n es 1 a 2.

"Fosforodiamidato cíclico" se refiere al grupo indicado más adelante, en el cual n es 1 a 3, más preferido n es 1 a 2.

"Fosfonamidato" se refiere al grupo indicado más adelante, en el cual R11 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, o cicloalquilo sustituido.

O II : H,N—P-H- CH,Rn "Tiol" se refiere al grupo -SH. "Tioalquilo" o "alquiltioéter" o "tioalcoxi" se refieren al grupo -S-alquilo. "Tioalquilo sustituido" o "alquiltioéter sustituido" o "tioalcoxi sustituido" se refieren al grupo -S-alquilo sustituido.

"Tiocicloalquilo" se refiere a los grupos -S-cicloalquilo y "tiocicloalquilo sustituido" se refiere al grupo -S-cicloalquilo sustituido. "Tioarilo" se refiere al grupo -S-arilo y "tioarilo sustituido" se refiere al grupo -S-arilo sustituido. "Tioheteroarilo" se refiere al grupo -S-heteroarilo y "tioheteroarilo sustituido" se refiere al grupo -S-heteroarilo sustituido. "Tioheterocíclico" se refiere al grupo -S-heterocíclico y "tioheterocíclico sustituido" se refiere al grupo -S-heterocíclico sustituido. El término "cadena lateral de aminoácido" se refiere al sustituyente R3 de a-aminoácidos de la fórmula R13NHCH(R3)COOH en la cual R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido y arilo y R13 es hidrógeno o junto con R3 y los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico. De preferencia, la cadena lateral del a-aminoácido es la cadena lateral de uno de los veinte L-aminoácidos presentes en la Naturaleza. El término "profármacos farmacéuticamente aceptables" se refiere a modificaciones reconocidas en la técnica a uno o más grupos funcionales cuyos grupos funcionales son metabolizados in vivo para proveer un compuesto de esta invención o un metabolito activo del mismo. "Grupo de profármaco" se refiere a un tipo de grupo protector que, cuando se utiliza para enmascarar un grupo funcional dentro de un fármaco activo, convierte al fármaco en un profármaco. Los grupos de profármaco típicamente están unidos al grupo funcional del fármaco a través de enlaces que pueden ser cortados bajo condiciones específicas de uso. Dichos grupos funcionales son bien conocidos en la técnica incluyendo grupos acilo para sustitución de hidroxilo y/o amino, esteres de mono-, di- y tri-fosfatos en los cuales uno o más de los grupos hidroxilo colgantes ha sido convertido a un grupo alcoxi, un grupo alcoxi sustituido, un grupo ariloxi o un grupo ariloxi sustituido, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, cuyas sales se obtienen a partir de una variedad de contra-iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluye, a manera de ejemplo únicamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y similares; y cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares.

El término "sales parciales farmacéuticamente aceptables" se refiere a compuestos que tienen un sustituyente que puede tener más de un grupo que forme una sal pero menos de la cantidad máxima de dichos grupos realmente forma una sal. Por ejemplo, un grupo difosfo puede formar una pluralidad de sales y, si únicamente está parcialmente ionizado, el grupo resultante es algunas veces referido en la presente invención como una sal parcial. El término "tautómeros" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a isómeros constitucionales que rápidamente se convierten uno en el otro, normalmente distinguidos por una ubicación de enlace diferente para un átomo de hidrógeno lábil y un doble enlace ubicado en forma diferente .

R 'O— H H H O + H® \ / Tautomerización O.

R— C=C- -R — - > C=C R— C— C Adición de / \ HgS04 H R H R Tautómero enol Tautómero ceto El equilibrio entre tautómeros es rápido bajo condiciones normales y con frecuencia favorece fuertemente uno de los isómeros (la acetona, por ejemplo, es 99.999% del tautómero ceto) . Incluso en dicho equilibrio desplazado hacia un lado, la evidencia respecto a la presencia del tautómero menor proviene del comportamiento químico del compuesto. Los equilibrios tautoméricos son catalizados por trazas de ácidos o bases que generalmente están presentes en la mayoría de muestras químicas. Algunos ejemplos de tautómeros de la presente invención se muestran a continuación: OH OH OH Se entiende que en todos los grupos sustituidos definidos anteriormente, no se pretende que los polímeros a los que se llega al definir sustituyentes con sustituyentes adicionales para sí mismos (por ejemplo, arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como un sustituyente el cual por sí mismo está sustituido con un grupo arilo sustituido, etc.) sean incluidos en la presente invención.

En tales casos, el número máximo de dichos sustituyentes es tres. Es decir que cada una de las definiciones anteriores está restringida por una limitación que, por ejemplo, los grupos arilo sustituidos están limitados a -arilo sustituido- (arilo sustituido) -arilo sustituido.

De manera similar, se entiende que las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permisibles (por ejemplo, metilo sustituido con 5 grupos fluoro o un grupo hidroxi alfa con respecto a insaturación etenílica o acetilénica) . Dichos patrones de sustitución no permisibles son bien conocidos por el experto la técnica.

Métodos generales de síntesis Los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida que se pueden conseguir fácilmente utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que en casos en los que se provean condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos de reacción, relaciones molares de reactantes, solventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones de proceso a menos que se indique de otra manera. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactantes o solventes particulares utilizados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica utilizando procedimientos de optimización rutinarios. De manera adicional, como será evidente para los expertos en la técnica, podrían ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que qiertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores apropiados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Syn thesis, tercera edición, Wiley, New York, 1999, y en las referencias citadas en el mismo. Asimismo, los compuestos de esta invención contienen uno o más centros quirales y dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómero. Todos de dichos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) quedan incluidas dentro del campo de esta invención, a menos que se indique de otra manera. Los estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) se pueden preparar utilizando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estéreo-selectivos bien conocidos en la técnica. De manera alternativa, las mezclas racémicas de dichos compuestos se pueden separar utilizando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes para resolución quirales y similares. Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos generalmente conocidos o se pueden preparar utilizando procedimientos conocidos o modificaciones evidentes de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida se pueden conseguir a partir de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EUA) , Bachem (Torrance, California, EUA), Emka-Chemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EUA). Otros se pueden preparar utilizando procedimientos, o modificaciones evidentes de los mismos, descritos en los textos de referencia estándar tales como Fieser and Fieser 's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-15 (John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbón Compounds, Volúmenes 1-5 y Suplemento (Elsevier Science Publishers, 1989) , Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edición), y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Específicamente, los compuestos de esta invención se pueden preparar utilizando varios métodos conocidos en la técnica de química orgánica en general y síntesis de nucleósido y análogo de nucleótido en particular. Las revisiones generales de la preparación de nucleósido y análogos de nucleótido incluyen 1) Michelson A.M. "The Chemistry of Nucleosides y Nucleotides " Academic Press, New York, 1963; 2) Goodman L. "Basic Principies in Nucleic Acid Chemistry " Academic Press, New York, 1974, vol. 1, capítulo 2; y 3) 8 "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry," Eds. Zorbach W. & Tipson R. , Wiley, New York, 1973, vols. 1 y 2. En una modalidad, la síntesis de ciertos compuestos de esta invención procede a través de la 7-(2'-metil-ß-D-ribofuranosil) -4-amino-5-yodopirrolo [2, 3-d] pirimidina, compuesto 1, cuya síntesis se describe en el siguiente esquema de reacción 1 y también se describe en Solicitud de patente E.U.A. No. de Serie 10/861,090, presentada el 4 de junio de 2004 cuya solicitud se incorpora en la presente invención para referencia en su totalidad.

ESQUEMA DE REACCIÓN 1 en el cual DCB es diclorobencilo. Específicamente, en el esquema de reacción 1, el compuesto conocido 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (ejemplo 62, paso D, Carroll, et al.18), compuesto la, se convierte en la 4-cloro-5-yodo-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina correspondiente, compuesto lb, mediante yodación con N-yodo-succinimida. Específicamente, la reacción típicamente se conduce combinando un ligero exceso estequiométrico (aproximadamente 1.05 a 1.10 equivalentes) de N-yodo-succinimida con 4-cloro-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, compuesto la. La reacción de preferencia se conduce bajo condiciones ambientales en ausencia de luz en un solvente apropiado tal como N, N-dimetilformamida. La reacción se continúa hasta que está sustancialmente completa lo cual ocurre en aproximadamente 2 a 24 horas para producir 4-cloro-5-yodo-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, compuesto lb. Después que se completa la reacción, el compuesto lb se recupera utilizando métodos convencionales incluyendo neutralización, evaporación, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares, o, de manera alternativa, se utiliza en la siguiente reacción sin purificar y/o aislar. La 4-cloro-5-yodo-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina, compuesto lb, se copula después a un azúcar protegido sustituido con metilo en la posición 2 cuya síntesis es descrita, por ejemplo, por Carroll, et al, 17'18) utilizando condiciones bien conocidas en la técnica para proveer el compuesto 7-des-azapurina 3, 5-di-O-protegido. Por ejemplo, el compuesto conocido l-O-metil-3, 5-di- (0-2, -dicloro-bencil) -2-C-metil-D-ribofuranósido, compuesto lc, se disuelve en un solvente inerte seco, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y similares, y después la solución se enfría hasta aproximadamente 0°C. Después de esto, se agrega mediante goteo un exceso de HBr u otro reactivo apropiado, en ácido acético. Esta reacción típicamente se corre aproximadamente 1 hasta aproximadamente 4 horas a una temperatura de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 25 °C, o hasta que está sustancialmente completa según se determina mediante técnicas convencionales tales como CCF. La mezcla de azúcar bromado resultante (no mostrada) se aisla y purifica utilizando técnicas estándar tales como cromatografía, precipitación, cristalización, filtración, y similares. De manera alternativa este intermediario se puede aislar y utilizar en el siguiente paso sin purificación adicional. La mezcla de azúcar bromado resultante se co-evapora, de preferencia con tolueno seco, se disuelve en un diluyente inerte apropiado tal como acetonitrilo seco y se agita con la sal sódica de 4-cloro-5-yodo-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina (no mostrada) a temperatura ambiente durante la noche. El compuesto ld resultante, 7- (2' -metil-3' , 5' -di- (0-2, 4-dicloro- 7 bencil) -ß-D-ribofuranosil) -4-cloro-5-yodopirrolo- [2, 3-d] -pirimidina, se aisla y purifica utilizando técnicas estándar tales como cromatografía, precipitación, cristalización, filtración, y similares. De manera alternativa, este intermediario se puede aislar y utilizar en el siguiente paso sin purificación adicional. La sal sódica de 4-cloro-5-yodo-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina se prepara en una atmósfera inerte suspendiendo el compuesto lb en un solvente inerte seco tal como, acetonitrilo y similares, con NaH disperso en aceite. La reacción se corre durante aproximadamente 2 hasta aproximadamente 24 horas a una temperatura de aproximadamente 0 hasta aproximadamente 40°C. . Los grupos protectores 2, 4-diclorobencilo en las posiciones 3, 5 del compuesto ld se eliminan bajo condiciones convencionales tales como contacto con un exceso de tricloruro de boro en un solvente apropiado tal como diclorometano, cloroformo, y similares, para proveer 7- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -4-cloro-5-yodopirrolo [2,3-d] pirimidina, compuesto le. Específicamente, la reacción de preferencia se conduce a una temperatura de aproximadamente 0 hasta aproximadamente -80°C hasta que la reacción esté sustancialmente completa lo cual ocurre en aproximadamente 0.2 a 2 horas para producir el compuesto le. Después que se completa la reacción, el compuesto le se recupera utilizando métodos convencionales incluyendo neutralización, evaporación, extracción, precipitación, cromatografía, filtración, y similares, o, de manera alternativa, se utiliza en la siguiente reacción sin purificar y/o aislar. La conversión del compuesto le a 7- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -4-amino-5-yodopirrolo [2, 3-d] pirimidina, compuesto 1 se logra, por ejemplo, poniendo en contacto el compuesto le con un exceso de amoníaco líquido. En una modalidad, la reacción se conduce aproximadamente a 85°C a presiones elevadas hasta que la reacción esté sustancialmente completa lo cual típicamente ocurre en aproximadamente 12 hasta aproximadamente 48 horas. El compuesto 1 después se aisla y purifica utilizando técnicas estándar tales como cromatografía, precipitación, cristalización, filtración, y similares. El compuesto 1 se puede utilizar después como un intermediario clave en la síntesis de los compuestos de esta invención. En una modalidad ilustrada en el esquema de reacción 2 en el cual Z1 y Z2 son CH y Z3 es C=0, el grupo yodo del compuesto 1 se convierte en un grupo 2- (carboxilato de etilo) acetilenilo del compuesto 2. Para propósitos ilustrativos únicamente, en el esquema de reacción 2, W, W1 y X son hidroxilo, Y es oxígeno, p es cero, el enlace entre N y Z4 es un doble enlace y R3 es hidrógeno. Algunas de las reacciones mostradas en el esquema de reacción 2 se ilustran también en los ejemplos más adelante . ESQUEMA DE REACCIÓN 2 R300 = R300 = CN, R100 «, OH, OCH3, N3, alquüo, S02OH (X = TMS, alquilo) En el esquema de reacción 2 , el compuesto 1 , descrito anteriormente, se convierte primero en la 7-(2'-C-metil-ß-D-ribofuranosil) -4-amino-5- [ (etil 2-carboxil) etin-1-il] -pirrólo [2, 3-d] pirimidina, compuesto 2, utilizando los procedimientos indicados en el mismo. En una modalidad, el compuesto 2 se convierte en 7- (2' -C-metil-ß-D-ribofuranosil) -4-amino-5- [ (etil 2-carboxil-l-halógeno) eten-1-il] -pirrólo [2, 3-d] pirimidina, compuesto 3, utilizando los procedimientos indicados en el mismo. A su vez, el compuesto 3 se cicliza después bajo condiciones básicas convencionales para proveer 9-halógeno-2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -2, 6-dihidro-2, 3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] -azulen-7-ona, compuesto 4, un compuesto de la fórmula I. El grupo halógeno del compuesto 4 se puede convertir en derivado como se ilustra en el esquema de reacción 2 para proveer los compuestos adicionales 5 y 6 los cuales son compuestos de la fórmula I. De manera alternativa la des-halogenación bajo condiciones convencionales provee R100 = hidrógeno (no mostrado) . Este compuesto también se puede preparar mediante hidrogenación convencional de la 7- (2' -C-metil-ß-D-ribofuranosil) -4-amino-5- [ (etil 2-carboxi1) etin-1-il] -pirrólo [2,3-d] pirimidina, compuesto 2, para proveer la 7- (2' -C-metil-ß-D-ribofuranosil) -4-amino-5- [ (etil 2-carboxil) eten-1-il] -pirrólo [2, 3-d] pirimidina seguido por ciclización como se describió anteriormente.

En otra modalidad, el compuesto 2 se convierte hasta el derivado 7- (2' -C-metil-ß-D-ribofuranosil) -4-amino-5- [ (etil 2-carboxil-l-R100-sustituido) eten-1-il] -pirrólo [2, 3-d] pirimidina, compuesto 7, utilizando los procedimientos indicados en el mismo. A su vez, el compuesto 7 se cicliza en la manera descrita en el mismo para proveer el compuesto 8. Cuando R100 es hidroxilo en el compuesto 8, este compuesto tiene como un conjunto de sus formas tautoméricas las siguientes estructuras: de las cuales todas están cubiertas por esta invención. Además de los compuestos anteriores, los materiales de partida que tienen R1 diferente de hidrógeno son conocidos en la técnica y son descritos, por ejemplo, por Carroll, et al.17'18 Los compuestos adicionales de la fórmula I se pueden preparar como se muestra en el siguiente esquema de reacción 3 en el cual, para propósitos ilustrativos únicamente, W, W y X son hidroxilo, Y es oxígeno, p es cero, el enlace entre N y Z4 es un doble enlace y R1 inicialmente es metiltiol (-SCH3) . Los compuestos 9 y 10 se preparan en una manera descrita anteriormente en los esquemas de reacción 1 y 2, en los cuales se utiliza 4-cloro-2-metiltio-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina en lugar del compuesto la.

ESQUEMA DE REACCIÓN 3 OH OH ^= alquilo alquilo, SO,OH Específicamente, en el esquema de reacción 3, la conversión de los derivados 2-metiltio, compuestos 9 y 10, en los derivados 2-hidrógeno correspondientes, compuestos 11 y 12, procede como se describe en el mismo. De manera alternativa, los derivados 2-metiltio, compuestos 9 y 10, se pueden convertir en los compuestos 13 y 14 correspondientes . Los compuestos 13 y 14 tienen como un conjunto de sus formas tautoméricas las siguientes estructuras : OH OH OH de las cuales todas están cubiertas por esta invención. El esquema de reacción 4 siguiente ilustra métodos de síntesis para formar un grupo tiocarbonilo en el anillo de lactama. Como se indicó anteriormente, para propósitos ilustrativos únicamente, W, W1 y X son hidroxilo, Y es oxígeno, p es cero, el enlace entre N y Z4 es un doble enlace y R1 es metiltiol (-SCH3) .

ESQUEMA DE REACCIÓN 4 R300 = R300 = CN, RlOO = OH, OCH3, N3, alquilo, S02OH (X = TMS, alquilo) Específicamente, en el esquema de reacción 4, el compuesto 15 se prepara en una manera similar a la del esquema de reacción 1 excepto que el material de partida es 4-cloro-2-metiltio-lH-pirrolo [2, 3-d] pirimidina . El compuesto 15 se convierte en el compuesto 16 como se describió anteriormente y después el grupo carbonilo del éster carboxilo se convierte en el grupo tiocarbonilo correspondiente utilizando métodos convencionales, por ejemplo, reactivo de Lawesson como se mostró anteriormente para proveer el compuesto 17. Este compuesto se convierte en los compuestos 18, 19, 20, 21, 22 y 23 como se describe en el mismo. El esquema de reacción 5 siguiente ilustra la síntesis de compuestos de diazepina.

ESQUEMA DE REACCIÓN 5 I NaOEt/EtOH Y 2C03, DMF Específicamente , en el esquema de reacción 5 , el compuesto 15, descrito anteriormente, se convierte en el azúcar 2 , 3, 5-tri-O-protegido correspondiente, compuesto 24, bajo condiciones convencionales. A su vez, el compuesto 24 se convierte en el derivado 5-nitro, compuesto 25, mediante contacto con una combinación de ácido nítrico y ácido sulfúrico. La conversión del compuesto 25 en la imina del compuesto 26 procede mediante reacción con el aldehido enmascarado. La hidrogenación del grupo nitro del compuesto 26 hasta la amina correspondiente, compuesto 27, procede a través de condiciones de hidrogenación convencionales. En una modalidad, el compuesto 27 se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo en la manera descrita anteriormente para proveer el compuesto 31. La ciclización subsiguiente provee el compuesto 32. En otra modalidad, el compuesto 27 se convierte en el compuesto 28 como se muestra en el esquema de reacción 5. La ciclización subsiguiente provee el compuesto 30. El esquema de reacción 6 siguiente ilustra modificaciones adicionales de los corapuestos preparados en el esquema de reacción 4.

ESQUEMA DE REACCIÓN 6 MCPBA, Et OH NaOMe/MeOH El esquema de reacción 6 sigue los procedimientos de los métodos de síntesis descritos en el esquema de reacción 3 anterior para proveer los compuestos 36, 37, 38 y 39. La conversión del tioéter de los compuestos 33 y 34 hasta el éter correspondiente de los compuestos 40 y 41 procede como se describió anteriormente.

El esquema de reacción 7 siguiente ilustra la síntesis de compuestos de anillo de 7 miembros que contienen ya sea uno o dos enlaces amida.

ESQUEMA DE REACCIÓN 7 En el esquema de reacción 7, el compuesto 43 se convierte en el azúcar 2, 3, 5-tri-0-protegido correspondiente, compuesto 44, bajo condiciones convencionales. A su vez, el compuesto 44 se convierte en el derivado 5-nitro, compuesto 45, mediante contacto con una combinación de ácido nítrico y ácido sulfúrico. En una modalidad, el compuesto 45 se pone en contacto con cloruro de cloroacetilo en presencia de DMAP para formar el compuesto 46. La hidrogenación del grupo nitro del compuesto 46 hasta la amina correspondiente procede a través de condiciones de hidrogenación convencionales. La ciclización del grupo intermediario 5-amino (no mostrada) mediante desplazamiento nucleofílico del grupo funcional cloro del compuesto 46 en presencia de una base también elimina los grupos protectores de hidroxilo para proveer el compuesto 47. En otra modalidad, la hidrogenación del grupo nitro del compuesto 46 hasta la amina correspondiente procede a través de condiciones de hidrogenación convencionales para proveer la diamina 48. El compuesto 48 se hace reaccionar después bajo condiciones convencionales con un exceso de cloruro de oxalilo para proveer el compuesto 49 lo cual es seguido por remoción convencional de los grupos protectores para proveer el compuesto 50. El esquema de reacción 8 ilustra la modificación del grupo 2-metilt?o de algunos de los compuestos descritos anteriormente y sigue los procedimientos de los esquemas de reacción 3 y 6 anteriores.

ESQUEMA DE REACCIÓN 8 Los ejemplos de compuestos que se pueden preparar mediante los procedimientos indicados anteriormente incluyen los siguientes: T = -O-alquilo o -S-alquilo OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH Los siguientes esquemas de reacción ilustran métodos para- preparar los azúcares utilizados en los métodos descritos anteriormente.

ESQUEMA DE REACCIÓN 9 La formación del azúcar a en el esquema de reacción 9 anterior en el cual Ph es fenilo y X es un grupo saliente apropiado tal como halógeno, se logra en la forma descrita por Mandal, S.B., et al . , Synth . Commun . , 1993, 9, pág. 1239, partiendo de D-ribosa comercial. La protección de los grupos hidroxilo para formar el azúcar b se describe en itty, D.R., et al . , Tet . Lett . , 1990, 31, pág. 4787. Los azúcares c y d se preparan utilizando el método de Ning, J. et al . , Carbohydr. Res . , 2001, 330, pág. 165, y los métodos descritos en la presente invención. El azúcar e se prepara utilizando una modificación de la reacción de Grignard con CH3MgBr u otro compuesto organometálico apropiado como se describe en la presente invención (sin que se necesite titanio/cerio) . Por último el azúcar halogenado (X halógeno) utilizado en la reacción de copulación subsiguiente se prepara utilizando el mismo método de protección que el utilizado para preparar el azúcar b anterior. La halogenación se describe en Seela. 13 Posteriormente, cualquiera de los nucleósidos descritos se puede desproteger utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, como es enseñado por Greene et al . Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda edición, 1991. Una estrategia alternativa para elaborar azucares protegidos útiles para que se copulen a bases heterocíclicas se presenta en forma detallada en el siguiente esquema de reacción 10.

ESQUEMA DE REACCIÓN 10 En el esquema de reacción 10, la metilación del grupo hidroxilo del compuesto g procede a través de metodología convencional para proveer el compuesto h. Los grupos hidroxilo de las posiciones 2, 3 y 5 del compuesto h están cada uno protegido con grupos 2, 4-diclorobencilo para proveer el compuesto i. La desprotección selectiva del grupo 2- (2' , 4' -diclorobencilo) en el compuesto i procede a través de contacto con cloruro estanoso en un solvente apropiado tal como cloruro de metileno, cloroformo, y similares a temperaturas reducidas, por ejemplo, ~ 0 a 5°C, hasta que se complete la reacción, por ejemplo, 24-72 horas, para proveer el compuesto j. La oxidación del grupo 2-hidroxilo del compuesto j procede como se describe en la presente invención para proveer el compuesto k. La metilación también procede como se describe en la presente invención para proveer el compuesto lc. En una estrategia alternativa, se puede utilizar un nucleósido sustituido apropiadamente con un 2' -OH y 2'-H como el material de partida. Este nucleósido se puede comprar o se puede preparar mediante cualesquiera medios conocidos incluyendo técnicas de copulación estándar. El nucleósido puede estar opcionalmente protegido con grupos protectores apropiados, de preferencia con grupos acilo, alquilo sustituido o sililo, utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, como es enseñado por Greene et al . Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. El grupo hidroxilo en la posición 2' del azúcar de un nucleósido de alguna otra manera protegido apropiadamente se puede oxidar después con el agente oxidante apropiado en un solvente compatible a una temperatura adecuada para producir el azúcar modificado en la posición 2' (oxo) . Los posibles agentes oxidantes son, por ejemplo, reactivo de peryodo de Dess-Martin, Ac20+ DCC en DMSO, oxidación de Swern (DMSO, cloruro de oxalilo, trietilamina) , reactivo de Jones (una mezcla de ácido crómico y ácido sulfúrico) , reactivo de Collins (dipiridina óxido de Cr(VI), reactivo de Corey (clorocromato de piridinio) , dicromato de piridinio, dicromato ácido, permanganato de potasio, Mn02 tetraóxido de rutenio, catalizadores de transferencia de fase tales como ácido crómico o permanganato soportado en un polímero, Cl2-piridina, H202-molibdato de amonio, NaBr02-CAN, NaOCl en HOAc, cromita de cobre, óxido de cobre, níquel Raney, acetato de paladio, reactivo de Meerwin-Pondorf-Verley (t-butóxido de aluminio con otra cetona) y N-bromosuccinimida. La copulación de un nucleófilo de carbono organometálico, tal como un reactivo de Grignard, un organolitio, dialquilcobre de litio o CH3SiMe3 en TBAF con la cetona con el solvente no prótico apropiado a una temperatura adecuada, produce el nucleósido sustituido con alquilo. El aislamiento del isómero apropiado se efectúa según se necesite. Posteriormente, el nucleósido se puede desproteger utilizando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, como es enseñado por Greene et al .

Protective Groups in Organic Syn thesis, John Wiley and Sons, Segunda Edición, 1991. La presente invención también está dirigida a compuestos de la fórmula I, y la a le en las cuales X es halógeno, de preferencia fluoro. La preparación de estos compuestos se logra formando el derivado deseado 2'-fluoro-2' -metilribofuranosilo el cual se copula posteriormente a la base deseada. Los detalles para preparar derivados 2 ' -fluoro-2'metilribofuranosilo se suministran en la solicitud internacional de patente con número de publicación WO 2005 003147 por lo menos en las páginas 73, y 76 a 79. En una modalidad de la invención, se utilizan los D-enantiómeros . Sin embargo, los L-enantiómeros también se contemplan como útiles en la presente invención. Los L-enantiómeros correspondientes a los compuestos de la invención se pueden preparar siguiendo los mismos métodos generales anteriores, comenzando con el L-azúcar o nucleósido correspondiente como material de partida. En una modalidad particular, se desea el ribonucleósido 2'-C- ramificado . La preparación de los compuestos en los cuales W, W1 o W2 es diferente de hidrógeno, utilizando los compuestos preparados anteriormente como los materiales de partida, se puede lograr utilizando los métodos descritos en las siguientes revisiones de preparación de profármaco: 1) Cooperwood, J. S. et al . , "Nucleoside and Nucleotide prodrugs ", en Ed(s) Chu, C. K. Recent Advances in Nucleosides (2002), 92-141 . 2) Zemlicka, J. et al . , Biochimica et Biophysica Acta (2002), 158(2-3), 276-286. 3) Wagner, C. et al . , Medicinal Research Reviews (2002), 20(6), 417-451. 4) Meier, C. et al . , Synlett (1998), (3), 233-242. Por ejemplo, la conversión del grupo 5' -hidroxilo se puede preparar utilizando los métodos descritos en D.W.

Hutchinson, (Ed. Leroy b. Townsend) "The Synthesis, reaction and Properties of Nucleoside Mono-, Di-, and Triphosphates, and Nucleosides with Changes in the Phosphoryl Residue, "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, (1991) 2.

Administración y composición farmacéutica En general, los compuestos de esta invención se administran en una cantidad terapéuticamente efectiva mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que sirven utilidades similares. La cantidad real del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, puede depender de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad a ser tratada, la edad y salud relativa del individuo, la potencia del compuesto utilizado, la vía y forma de administración, y otros factores. El fármaco se puede administrar más de una vez por día, de preferencia una o dos veces al día. Las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de la presente invención pueden variar desde 0.01 hasta 50 mg aproximadamente por kilogramo de peso corporal del receptor por día; de preferencia 0.01-25 mg/kg/día aproximadamente, más preferido desde 0.01 hasta 10 mg/kg/día aproximadamente, incluso más preferido desde 0.01 hasta 5 mg/kg/día aproximadamente. Por lo tanto, para administración a una persona de 70 kg, el intervalo de dosis de manera más preferida es de 0.7-350 mg por día aproximadamente. En general, los compuestos de esta invención se administran como composiciones farmacéuticas mediante cualquiera de las siguientes vías: administración oral, sistémica (por ejemplo, trans-dérmica, intranasal o mediante supositorio) , o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La manera preferida de administración es por vía oral utilizando un régimen de dosificación diaria conveniente que se puede ajustar de conformidad con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semi-sólidos, polvos, formulaciones para liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles, o cualesquiera otras composiciones apropiadas. Otra manera para administrar los compuestos de esta invención es inhalación. La elección de la formulación depende de varios factores tales como el modo de administración del fármaco y la biodisponibilidad de la sustancia activa. Para suministro a través de inhalación, el compuesto se puede formular como solución líquida, suspensiones, propelentes de aerosol o polvo seco y cargar en un surtidor apropiado para administración. Existen varios tipos de dispositivos farmacéuticos para inhalación - inhaladores nebulizadores, inhaladores de dosis medida (MDI) e inhaladores de polvo seco (DPI) . Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que ocasiona que los agentes terapéuticos (los cuales están formulados en forma líquida) se asperjen como una niebla que es acarreada al tracto respiratorio del paciente. Los MDI típicamente son formulación empacada con un gas comprimido. Después del accionamiento, el dispositivo descarga una cantidad medida de agente terapéutico mediante el gas comprimido, permitiendo de esta manera un método confiable de administración de una cantidad fija de agente. Los DPI surten agentes terapéuticos en forma de un polvo de flujo libre que se puede dispersar en la corriente de aire inspiratoria del paciente durante la respiración mediante el dispositivo. Con el fin de lograr un polvo de flujo libre, el agente terapéutico se formula con un excipiente tal como lactosa. Se almacena una cantidad medida del agente terapéutico en forma de cápsula y se surte con cada accionamiento . Recientemente, se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especialmente para fármacos que presentan muy poca biodisponibilidad tomando como base el principio que la biodisponibilidad se puede incrementar incrementando el área de superficie, es decir, reduciendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, la patente E.U.A. No. 4,107,288 describe una formulación farmacéutica que tiene partículas en el intervalo de tamaño de 10 a 1000 nm en las cuales el material activo está soportado sobre una matriz entrelazada de macromoléculas. La patente E.U.A. No. 5,145,684 describe la producción de una formulación farmacéutica en la cual la sustancia activa se pulveriza hasta nanopartículas (tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie y después se dispersa en un medio líquido para producir una formulación farmacéutica que presente biodisponibilidad notoriamente elevada. Las composiciones pueden estar constituidas por un compuesto de esta invención en combinación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables son no tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan de manera adversa el beneficio terapéutico del compuesto de esta invención. Dicho excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semi-sólido o, en el caso de una composición de aerosol, excipiente gaseoso que esté generalmente disponible para el experto en la técnica. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada en polvo y similares. Los excipientes líquidos y semi-sólidos se pueden seleccionar a partir de glicerol, propilenglicol, agua, etanol y varios aceites, incluyendo aquellos de origen petroquímico, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí, etcétera. Los vehículos líquidos preferidos para soluciones inyectables incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa, y glicoles. Se pueden utilizar gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes apropiados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etcétera. Otros excipientes farmacéuticos apropiados y sus formulaciones se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990). La cantidad del compuesto en una formulación puede variar dentro del intervalo completo utilizado por los expertos en la técnica. Típicamente, la formulación contiene, en una base de por ciento en peso (% p) , desde aproximadamente 0.01-99.99% en peso de un compuesto de esta invención tomando como base la formulación total, siendo el resto uno o más excipientes farmacéuticos apropiados. De preferencia, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. De manera adicional, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente activo contra virus de ARN dependiente de ARN y, en particular, contra VHC. Los agentes activos contra VHC incluyen, pero no se limitan a, ribavirina, levovirina, viramidina, timosin alfa-1, un inhibidor de la serina proteasa NS3 de VHC, o un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón-a, interferón-a modificado con PEG ( PEG-interferón-a) , una combinación de interferón-a y ribavirina, una combinación de PEG-interferón-a y ribavirina, una combinación de interferón-a y levovirina, y una combinación de PEG-interferón-a y levovirina. Interferón-a incluye, pero no se limita a, interferón-a2a recombinante (tal como el interferón ROFERON disponible de Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ) , interferón-a2b (tal como el interferón Intron-A disponible de Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, EUA) , un interferón de consenso, y un producto de interferón-a purificado. Para una discusión de ribavirina y su actividad contra VHC, véase J.O. Saunders y S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential", Ann . Rep . Med. Chem . , 35:201-210 (2000) .

EJEMPLOS En los siguientes ejemplos así como a través de toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no están definidos, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.

Ac20 anhídrido acético ACN acetonitrilo atm atmósferas bs singulete ancho CAN nitrato cérico amoniacal cm Centímetro d doblete dd Doblete de dobletes DCC Diciclohexilcarbodi-imida DCM diclorometano DMEM Medio de Eagle modificado de Dulbeco DMAP dimetilaminopiridina DMF dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetilo DTT ditiotreitol EDTA ácido etilendiamintetra-acético g Gramo VHC virus de hepatitis C Hz Hertzios IPTG Isopropil-ß-D-tiogalactopiranosido Ul Unidades internacionales m multiplete MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico min minuto M molar mg Miligramo ml Mililitro mM Milimolar mmol Milimol MS Espectro de masas m/z relación masa a carga ng Nanogramos nm Nanómetros nM = Nanomolar N = Normal RMN = resonancia magnética nuclear NTP = nucleótido trifosfato HATU = Hexafluorofosfato de O- (7- azabenzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3- tetrametiluronio RP-HPLC = Cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa HPLC = Cromatografía líquida de alto rendimiento LC/MS = cromatografía líquida/espectroscopia de masas s = Singulete t = triplete TEA = trietilamina TFA = ácido trifluoracético THF = Tetrahidrofurano CCF = cromatografía en capa fina Tm = Temperatura de fusión TMS = trimetilsililo UTP = Trifosfato de uridina µl = Microlitros µg = Microgramos µM = Micromolar v/v = Volumen en volumen %p = Por ciento en peso Además, todas las temperaturas de reacción están en grados Celsius a menos que se reporte de otra manera. En los siguientes ejemplos así como en cualquier otra parte a través de toda esta solicitud, los compuestos reclamados emplean el siguiente sistema de numeración: EJEMPLO 1 Preparación de 2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -2, 6-dihid.ro- 2 ,3,5, 6-tetra-aza-benzo[cd]azulen-7-ona (Compuesto 301) Paso 1 Se disuelven 4-cloro-7H-pirrolo [2, 3-d] pirimidina 10.75g (70 mmoles) y N-yodosuccinimida (16.8 g, 75 mmoles) en 400 ml de DMF seco y se deja a temperatura ambiente en la oscuridad durante la noche. Se evapora el solvente. El residuo de color amarillo se suspende en solución caliente al 10% de Na2S03, se filtra, se lava dos veces con agua caliente y se cristaliza con etanol para producir 14.6 g (74.6%) del compuesto del título como cristales blanquecinos. La solución madre se evapora hasta 1/3 de su volumen y se cristaliza de nuevo con etanol para obtener 2.47 g (12.3%) del producto objetivo. El rendimiento total es cercano a 100%. Tm 212-214°C (descompone) . UV ?max: 307, 266, 230, 227 nm (metanol) . MS: 277.93 (M-H), 313 (M+Cl). XH-RMN (DMSOd6): 12.94 (s, ÍH, NH) , 8.58 (s, ÍH, H-2) , 7.94 (s, ÍH, H-8) .

Paso 2 La base, obtenida como se describió anteriormente (11.2 g, 40 mmoles) se suspende en 500 ml de CH3CN, se agrega NaH (1.6 g, 40 mmoles al 60% en aceite) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se disuelve el NaH (aproximadamente 2 horas) . Se disuelve 1-0-metil-2-metil-3, 5-bis-O- (2, 4-diclorobencil) -ß-D-ribofuranosa (10 g, 20 mmoles) en 500 ml de DCM y se enfría hasta 4°C en baño de hielo/agua. Se burbujea HBr(g) a través de la solución durante aproximadamente 30 min. La reacción se monitorea mediante CCF y se corre hasta la desaparición del azúcar de partida (éter/hexano 1:9 v/v). Después que se completa la reacción, el solvente se evapora a una temperatura no mayor de 20 °C y se mantiene durante 20 minutos al alto vacío para eliminar las trazas de HBr. La solución de la sal sódica de la base se filtra rápidamente y el material filtrado se agrega al componente de azúcar. La reacción se mantiene durante la noche a temperatura ambiente, se neutraliza con H2S04 0.1 N y se evapora. El residuo se distribuye entre 700 ml de acetato de etilo y 700 ml de agua. La fracción orgánica se lava con agua (150 ml) , salmuera (150 ml) , se seca con Na2S04 y se evapora para obtener una mezcla semi-cristalina. Se agrega tolueno (500 ml) para formar un precipitado de color canela claro de 2.5 g (25%) de base heterocíclica sin reaccionar. El material filtrado se concentra hasta un volumen de 50 ml y se carga en el filtro de vidrio con gel de sílice (10 x 10 cm) . El filtro se lava con acetato de etilo al 10% en tolueno recolectando fracciones de 500 ml. Las fracciones 2-4 contienen el compuesto objetivo; las fracciones 6-7 contienen la base heterocíclica. Las fracciones 2-4 se evaporan, se agrega éter al aceite incoloro y se aplica energía sónica a la mezcla durante 5 minutos. Se forma el precipitado blanquecino, rendimiento 7.4 g (50%), la solución madre se evapora y se repite el procedimiento descrito para producir 0.7 g más del nucleósido del título. El rendimiento total es 8.1 g (54.4%) . Tm: 67-70°C. XH- MN (DMSO-d6) : d 8.66 (s, ÍH) , 8.07 (s, ÍH) , 7.62-7.34 (m, 6H) , 6.22 (s, ÍH) , 5.64 (s, ÍH) , 4.78-4.55 (m, 4H) , 4.20 (s, 2H) , 3.97-3.93 y 3.78-3.75 (dd, ÍH) , 0.92 (s, 3H) . MS: 743.99 (M+H) . Base recuperada (total) : 4 g como cristales blanquecinos; Tm 228-230°C.

Paso 3 A la solución del compuesto proveniente del paso previo (8 g, 10.7 mmoles) en DCM (200 ml) a -78°C se agrega tricloruro de boro (1 M en DCM, 88 ml, 88 mmoles) mediante goteo. La mezcla se agita a -78°C durante 2.5 horas y adicionalmente durante la noche a -20°C. La reacción se detiene por adición de MeOH/DCM (90 ml, 1:1) y la mezcla resultante se agita a -20°C durante 30 minutos, después se neutraliza con amoníaco acuoso a la misma temperatura. El sólido se filtra y se lava con metanol/DCM (250 ml, 1:1). Los filtrados se combinan con 50 ml de gel de sílice y se evapora hasta sequedad. Se carga sílice seca en el filtro de vidrio con gel de sílice (10 x 10 cm) . El filtro se lava con acetato de etilo recolectando fracciones de 500 ml . Las fracciones 2-4 contienen el compuesto objetivo. El solvente se evapora y el residuo se cristaliza con acetona/hexano para obtener 3.3 g (72%) del nucleósido del título. XH-RMN (DMSO-d6) : d 8.84 (s, ÍH) , 8.20 (s, ÍH) , 6.21 (s, ÍH), 4.00-3.60 (m, azúcar), 0.84 (s, 3H) .

MS: 426.26 (M+H) . Tm: 182-185°C.

Paso 4 El nucleósido (1.5 g, 3.5 mmoles) preparado anteriormente se trata con amoníaco líquido a 85°C durante 24 horas en el reactor a presión metálico. Después de evaporar el amoníaco el residuo se disuelve en metanol y se co-evapora con gel de sílice (aproximadamente 20 ml) . La gel de sílice cargada con producto está en la columna (5 x 10 cm) con gel de sílice en acetona recolectando fracciones de 50 ml . Las fracciones 2-8 contienen el compuesto del título. Se evapora la acetona y el residuo se cristaliza con metanol/acetonitrilo para obtener 1.2 g (84%) del nucleósido objetivo; Tm 220-222°C (descompone) . XH-RMN (DMSOd6): d 8.20 (s, ÍH) , 7.80 (s, ÍH) , 6.80-6.50 (bs, ÍH) , 6.09 (s, ÍH) , 5.19 (t, ÍH, azúcar), 5.13-5.11 (m, 2H, azúcar), 4.00-3.70 (m, 3H, azúcar), 3.60-3.20 (m, ÍH, azúcar), 0.84 (s, 3H) . MS 407.32 (M+H) .

Paso 5 A una solución del producto proveniente del ejemplo 1, Paso 4 (500 mg, 1.232 mmoles) se agrega Cul (46.8 mg, 0.246 mmoles), TEA (0.343 ml, 2.464 mmoles) y 35 ml de DMF. La mezcla se desgasifica con argón bajo aplicación de energía sónica durante 2-3 minutos y se agrega Pd(PPh3)4 (142 mg, 0.123 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 55°C durante 20 min. Después de los 20 minutos, se agrega propiolato de etilo (0.5 ml, 4.9 ml) a la mezcla de reacción cada 20 minutos hasta que se consume todo el material de partida, según se monitorea mediante LC/MS. La mezcla de reacción cruda se concentra y purifica en gel de sílice con metanol/cloruro de metileno (1:20) como el eluyente para obtener 600 mg del compuesto objetivo. 1H RMN (CD3OD) : d 0.858 (s, 3H) , 1.34 (t, 3H) , 3.87-4.126 (m, 4H) , 4.28 (q, 2H) , 6.24 (s, ÍH) , 8.17 (s, ÍH) , 8.24 (s, ÍH) . MS (M+l) : 377.1.

Paso 6 A una solución del producto proveniente del ejemplo 1, Paso 5 (35 mg, 0.093 mmoles) en 20 ml de etanol se agrega paladio sobre carbón al 10% (20 mg) . El recipiente de reacción se purga con H2 gas y se mantiene a 1 atm de H2 mediante globo hasta que se consume todo el material de partida, según se determina mediante CCF (24 horas) . Se filtra el catalizador de paladio y el material filtrado se concentra y utiliza directamente en el ejemplo 1, Paso 7.

Paso 7 Al material crudo del ejemplo 1, Paso 6 (35 mg, 0.093 mmoles) se agrega NaOEt 0.1 M (20 ml) y la reacción se calienta a reflujo durante 1 hora. La reacción se neutraliza con ácido acético, se concentra al vacío y se purifica en Phenomenex-C?8 para HPLC de fase inversa con un gradiente B de 0-60% en un lapso de 20 minutos a 10 ml/min (solución reguladora A = H20, solución reguladora B = acetonitrilo) . XH RMN (CD3OD) : d 0.881 (s, 3H) , 3.59-4.085 (m, 4H) , 5.73 (d, ÍH, J= 11.4) 6.22 (s, ÍH) , 7.03 (d, ÍH, J= 11.4), 7.84 (s, ÍH), 8.31 (s, ÍH) . MS (M+l) : 333.1.

EJEMPLO 2 Preparación de 2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -2 , 6, 8 , 9- tetrahidro-2 ,3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azulen-7-ona (Compuesto 302) A una solución del producto del título del ejemplo 1 (10 mg, 0.030 mmoles) en etanol (20 ml) se agregan 1-2 mg de Pt02. El recipiente de reacción se purga con H2 gas y se mantiene a 1 atm de H2 mediante globo durante 24 horas. Se filtra el catalizador de platino y se concentra el material filtrado y el producto crudo se purifica en gel de sílice, metanol/cloruro de metileno (1:20) como el eluyente para obtener 4.0 mg del compuesto del título. 1H RMN (CD3OD) : d 0.852 (s, 3H) , 2.91-3.03 (m, 4H), 3.61-4.14 (m, 4H) , 6.22 (s, ÍH) , 7.53 (s, ÍH) , 8.44 (s, ÍH) . MS (M+l) : 335.1.

EJEMPLO 3 Preparación de 2- (2y -metil-ß-D-ribofuranosil) -6, 7-dihidro- 2H-2 , 3,5, 6-tetra-aza-benzo[cd] azuleno (Compuesto 303) 5H Paso 1 A una solución del producto proveniente del ejemplo 1, Paso 4 (200 mg, 0.492 mmoles) se agrega Cul (36.5 mg, 0.192 mmoles), TEA (.064 ml, 0.46 mmoles), 3.2 ml de DMF, y 9.6 ml de THF. La mezcla se desgasifica con argón bajo aplicación de energía sónica durante 2-3 minutos y se agrega Pd(PPh3)4 (56 mg, 0.048 mmoles) y se agregan 0.4 ml (2.83 mmoles) del dietilacetal de propino a la mezcla de reacción la cual se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. A la mañana siguiente se agregan 0.4 ml adicionales del dietilacetal de propino y la reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción cruda se concentra y purifica en gel de sílice, metanol/cloruro de metileno (1:4) como el eluyente para obtener 200 mg. 1H RMN (CD3OD) : d 0.84 (s, 3H) , 1.25 (t, 6H) , 3.66-4.15 (m, 8H) , 6.22 (s, ÍH) , 7.90 (s, ÍH) , 8.12 (s, ÍH) . MS (M+ 1) : 407.2.

Paso 2 A una solución del producto proveniente del ejemplo 3, Paso 1 (50 mg, 0.123 mmoles) en 20 ml de ACN/H20 (1:1) se agrega catalizador de Lindlar (2-3 mg) . El recipiente se purga con H2 gas y se mantiene a 1 atm de H2 mediante globo. La reacción se deja agitar a temperatura ambiente hasta que se consume todo el material de partida, según se determina mediante CCF. Se filtra el catalizador y se concentra el material filtrado. El producto crudo se disuelve en ácido acético (1 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos para liberar el aldehido. Este material se concentra después al vacío y se agregan MgS04 (160 mg, 1.33 mmoles), NaCNBH3 1 M en THF (0.025 ml, 0.025 mmoles) y la mezcla se calienta a 55°C durante 15 min. Se filtra el MgS04 y el material filtrado se concentra y se purifica en Phenomenex-Cis para HPLC de fase inversa con un gradiente B de 0-40% en un lapso de 30 minutos a 10 ml/min (solución reguladora A = H20, solución reguladora B = acetonitrilo) . XHRMN (CD3OD) : d 0.87 (s, 3H) , 3.8-4.13 (m, 6H) , 5.76 (dt, ÍH, J= 11.1 Hz, J= 5.4 Hz) 6.20 (s, ÍH) , 6.66 (dt, ÍH, J= 11.1, J= 1.2), 7.48 (s, ÍH) , 8.10 (s, ÍH) . MS (M+l) : 319.15.

EJEMPLO 4 Preparación de 2- (2 ' -metil-ß-D-ribofura?osil) -6, 9-dihidro- 2H-2 , 3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azuleno (Compuesto 304) A una solución del producto proveniente del ejemplo 3, Paso 1 (50 mg, 0.123 mmoles) en etanol (10 ml) se agrega Pt02 (2-3 mg) . El recipiente se purga con H2 gas y se mantiene a 1 atm de H2 mediante globo durante 2 horas. Se filtra el catalizador y se concentra el material filtrado y el producto se purifica en Phenomenex-Ciß para HPLC de fase inversa con un gradiente B de 0-80% en un lapso de 30 minutos a 10 ml/min (solución reguladora A = H20, solución reguladora B = acetonitrilo) . Las fracciones apropiadas se concentran y se disuelven en 2 ml de una mezcla de TFA al 70% en agua y se agita a 0°C durante 20 minutos para liberar el aldehido. Se concentra el producto crudo y se disuelve en acetonitrilo (30 ml) y se calienta a 55°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentra y se purifica en Phenomenex-Cis para HPLC de fase inversa con un gradiente B de 0-60% en un lapso de 30 minutos a 10 ml/min (solución reguladora A = H20, solución reguladora B = acetonitrilo) . XH RMN (DMSO-d6) : d 0.68 (s, 3H) , 3.48 (m, 2H) , 3.63-3.97 (m, 4H) , 4.79 (dt, ÍH, J= 10.8 Hz, J= 4.5 Hz) 5.1 (s, 3H), 6.10 (m, ÍH) , 6.22 (s, ÍH) , 7.45 (s, ÍH) , 8.26 (s, ÍH) , 9.36 (d, ÍH, J= 6.3 Hz) . MS (M+l) : 319.15.

EJEMPLO 5 Preparación de 2- (2 ' -metil-ß-D-ribofuranosil) -6, 7, 8 , tetrahidro-2H-2 ,3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] -azuleno (Compuesto 305) Paso 1 Se sintetiza N-trifluoroacetil-propargilamina como se describe en Tetrahedron Lett. 1988, Vol. 29, No.41 pp. 5221-5224.

Paso 2 A una solución del producto proveniente del ejemplo I, Paso 3 (125 mg, 0.294 mmoles) en DMF (1.7 ml) y THF (5 ml) se agregan Cul (4.4 mg, 0.0231 mmoles) y TEA (0.25 ml, 1.46 mmoles). La mezcla se desgasifica con argón bajo aplicación de energía sónica durante 2-3 minutos seguido por la adición de Pd(PPh3)2Cl2 (4.4 mg, 0.00627 mmoles) y 0.6 ml (6.86 mmoles) de n-trifluoroacetil-propargilamina . La reacción se deja agitar a temperatura ambiente durante la noche. Al siguiente día, la mezcla de reacción se concentra y se purifica en Phenomenex-Cis para HPLC de fase inversa con un gradiente B de 0-80% en un lapso de 30 minutos a 10 ml/min (solución reguladora A = H20, solución reguladora B = acetonitrilo) para obtener 100 mg. MS (M+l) : 449.09.

Paso 3 A una solución del producto proveniente del ejemplo 5, Paso 2 (30 mg, 0.0668) en THF (10 ml) se agregan 1-2 mg de Pt02. El recipiente se purga con H2 gas y se mantiene a 1 atm de H2 mediante globo durante 1 hora a temperatura ambiente. Se filtra el catalizador y se concentra el material filtrado. El residuo se disuelve en amonio concentrado (3 ml) , se agita a temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentra. El residuo se co-evapora con piridina (5 ml) 3 veces seguido por tolueno (5 ml) 2 veces y se disuelve en acetonitrilo en presencia de tamices moleculares. Se agrega TEA (30 µl) y la reacción se calienta a 75°C durante 3 horas. Se filtran los tamices moleculares y se concentra el material filtrado y se purifica en Phenomenex-C?8 para HPLC de fase inversa con un gradiente B de 0-40% en un lapso de 30 minutos a 10 ml/min (solución reguladora A = H20, solución reguladora B = acetonitrilo) para obtener 8 mg. X RMN (CD3OD) : d 0.83 (s, 3H) , 2.02 (m, 2H) , 2.89 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) , 3.80-4.1 (m, 4H) , 6.19 (s, ÍH) , 7.23 (s, ÍH) , 8.0 (s, ÍH) . MS (M+ 1) : 321.17.

EJEMPLO 6 Preparación de 9-amino-2- (2' -metil-ß-D-ribofuranosil) -2 , 6- dihidro-2 ,3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azulen-7-ona (Compuesto 306) Al producto del ejemplo 1, Paso 5 (100 mg, 0.266 mmoles) se agrega amoniaco liquido (3 ml) el cual se sella en una bomba de autoclave y se calienta a 85 °C durante 1 hora. Se deja evaporar el amoniaco y el residuo se disuelve en NaOEt 0.5 M (8.4 ml) y se calienta a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y se purifica en Phenomenex-Cis para HPLC de fase inversa con un gradiente B de 0-35% en un lapso de 30 minutos a 10 ml/min (solución reguladora A = H20, solución reguladora B = acetonitrilo) para obtener 22 mg. X RMN (DMSO-de): d 0.756 (s, 3H) , 3.74-3.9 (m, 4H) , 4.88 (t, ÍH) , 5.04 (s, ÍH) , 5.24 (s, 2H) , 6.19 (s, ÍH) , 6.7 (s, 2H), 7.84 (s, ÍH) , 8.31 (s, ÍH) , 10.06 (s, ÍH) . MS (M+l) : 348.14.

EJEMPLO 7 Preparación de 2- (2 ' -metil-ß-D-ribofuranosil) -9-metilamino- 2 , 6-dihidro-2 ,3,5, 6-tetra-aza-benzo [cd] azulen-7-ona (Compuesto 307) El producto del ejemplo 1, Paso 5 (225 mg, 0.598 mmoles) en metilamina (9 ml, 1 M en THF) se sella en una bomba de autoclave y se calienta a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en 11.6 ml de NaOEt 0.5 M y se calienta a 80°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y se purifica en Phenomenex-Cis para HPLC de fase inversa con un gradiente B de 0-40% en un lapso de 20 minutos a 10 ml/min (solución reguladora A = H20, solución reguladora B = acetonitrilo) para obtener 110 mg. 1H RMN (DMSO-de): d 0.76 (s, 3H) , 2.82 (d, 3H, J= 4.2) 3.72-3.98 (m, 4H) , 4.81 (d, ÍH) , 4.88 (t, ÍH) 5.24 (d, ÍH, J= 8.1), 5.25 (s, ÍH) , 6.20 (s, ÍH) , 7.08 (d, ÍH, J= 4.8), 7.80 (s, ÍH) , 8.32 (s, ÍH) , 10.16 (s, ÍH) . MS (M+l) : 362.15.

EJEMPLOS BIOLÓGICOS EJEMPLO 1 Actividad anti-hepatitis C Los compuestos pueden presentar actividad antihepatitis C mediante inhibición de polimerasa de VHC, mediante inhibición de otras enzimas necesarias en el ciclo de replicación, o mediante otras vías. Se han publicado un número de ensayos para evaluar estas actividades. Un método general que evalúa el incremento grueso de virus de VHC en cultivo se describe en la patente E.U.A. No. 5,738,985 para Miles et al . Se han reportado pruebas in vi tro en el documento de Ferrari et al Jnl . of Vir. , 73:1649-1654, 1999; Ishii et al , Hepa tology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al , Jnl of Bio . Chem . , 274:10807-10815, 1999; y Yamashita et al , Jnl . of Bio . Chem . , 273:15479-15486, 1998. La Solicitud WO 97/12033, presentada el 27 de septiembre de 1996, por Emory University, que nombra a C.

Hagedorn y A. Reinoldus como los inventores, la cual reclama prioridad para la solicitud de patente provisional Norteamericana No. de Serie. 60/004,383, presentada en septiembre de 1995, describe una prueba para polimerasa de VHC que se puede utilizar para evaluar la actividad de los compuestos descritos en la presente invención. Otra prueba para polimerasa de VHC ha sido reportada por Bartholomeusz, et al , Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:l(Supp 4) 18-24. Las pruebas de tamiz que miden las reducciones en actividad de cinasa a partir de fármacos para VHC son descritas en la patente E.U.A. No. 6,030,785, para Katze et al ; patente E.U.A. No. 6,228,576, Delvecchio, y patente E.U.A. No. 5,759,795 para- Jubin et al . Las pruebas de tamiz que miden la actividad inhibidora de proteasa de los fármacos contra VHC propuestos se describen en la patente E.U.A. No. 5,861,267 para Su et al , patente E.U.A. No. 5,739,002 para De Francesco et al , y patente E.U.A. No. 5,597,691 para Houghton et al .

EJEMPLO 2 Prueba de replicón Se utiliza una línea celular, ET (Huh-lucubineo- ET) para la selección de compuestos para inhibir la ARN polimerasa dependiente de ARN de VHC. La línea celular ET se transfecta establemente con transcritos de ARN que alojan un I389luc-ubi-neo/NS3-3' /ET; replicón con la proteína de fusión de luciferasa de luciérnaga-ubiquitina-neomicina fosfotransferasa y una poliproteína NS3-5B controlada por EMCV-IRES que contiene las mutaciones de adaptación del cultivo celular (E1202G; T1280I; K1846T) (Krieger at al, 2001 y sin publicar) . Las células ET se cultivan en DMEM, complementado con suero fetal de bovino al 10%, glutamina 2 mM, penicilina (100 Ul/ml) /estreptomicina (100 µg/ml), lx de aminoácidos no esenciales, y 250 µg/ml de G418 ("Geneticina"). Estos se pueden conseguir a través de Life Technologies (Bethesda, MD) . Las células se siembran a 0.5-1.0 x 104 células/cavidad en las placas de 96 cavidades y se incuban durante 24 horas antes de agregar el compuesto de prueba. Los compuestos se agregan a las células para lograr una concentración final de 0.1 nM hasta 50 µm y una concentración final de DMSO de 0.5%. La actividad de luciferasa se mide 48-72 horas después agregando una solución reguladora para lisis y el substrato (solución reguladora Glo-lysis No. de catálogo E2661 y sistema de luciferasa Bright-Glo E2620 Promega, Madison, Wl) . Las células no deben ser confluentes durante la prueba. Los datos de por ciento de inhibición de replicación se grafican con relación al control sin compuesto. Bajo las mismas condiciones, se determina la citotoxicidad de los compuestos utilizando el reactivo para proliferación celular, WST-1 (Roche, Alemania) . Los compuestos que muestran actividades antivirales, pero no citotoxicidades significativas se eligen para determinar CI50 y CT50. Para estas determinaciones, se utiliza una dilución en serie al doble, de 10 puntos para cada compuesto, la cual abarca un intervalo de concentración de 1000 veces. Los valores de CI50 y CT50 se calculan ajustando el por ciento de inhibición en cada concentración a la siguiente ecuación: % de inhibición = 100%/ [ (CI50/ [I] )b + 1] en la cual b es el coeficiente de Hill.

EJEMPLO 3 Clonación y expresión de NS5b de VHC recombinante La secuencia codificadora de la proteína NS5b se clona mediante PCR a partir de pFKI389luc/NS3-3' /ET en la forma descrita por Lohmann, V., et al. (1999) Science 285, 110-113 utilizando los siguientes iniciadores: El fragmento clonado carece de los 21 residuos de aminoácido del extremo C terminal. El fragmento clonado se inserta en un plásmido de expresión inducible por IPTG que provee una marca de epítope (His) 6 en el extremo carboxi terminal de la proteína. El fragmento clonado carece de los 21 residuos de aminoácido del extremo C terminal. El fragmento clonado se inserta en un plásmido de expresión inducible por IPTG que provee una marca de epítope (His) 6 en el extremo carboxi terminal de la proteína. La enzima recombinante se expresa en células XL-1 y después de inducir la expresión, la proteína se purifica utilizando cromatografía de afinidad en una columna níquel-NTA. La condición de almacenamiento es Tris-HCl 10 mM pH 7.5, 50 mM de NaCl, 0.1 mM de EDTA, 1 mM de DTT, glicerol al 20% a -20°C.

EJEMPLO 4 Prueba de enzima NS5b de VHC La actividad de polimerasa se evalúa midiendo la incorporación de UTP radiomarcado en un producto de ARN utilizando una plantilla heteropolimérica, modificada con biotina, que incluye una porción del genoma de VHC. Típicamente, la mezcla de prueba (34 µl) contiene Tris-HCl 10 mM (pH 7.5), 5 mM de MgCl2, 0.2 mM de EDTA, 10 mM de KCl, 1 unidad/µL de ARNsin, 1 mM de DTT, 10 µM de cada uno de NTP, incluyendo [3H]-UTP, y 10 ng/µL de plantilla heteropolimérica modificada con biotina. El compuesto de prueba 20X en 2 µl se agrega después como una solución al 100% en DMSO para lograr una concentración final de 5%. Para la determinación de CI5o se utiliza una dosis-respuesta de 10 puntos. Los compuestos se diluyen en serie 2 veces cubriendo por lo tanto un intervalo de 1000 veces. Típicamente, para las CI50, los compuestos se analizan comenzando en 50 uM o 2 µM dependiendo de la potencia. Las reacciones se inician con la adición de NS5B 10X en 4 µl y se deja que incuben a 37 °C durante 2 horas. Las reacciones se detienen con 8 µl de EDTA 100 mM y las mezclas de reacción (30 µl) se transfieren a placas de microtitulación por proximidad de centelleo revestidas con estreptavidina (FlashPlates) y se incuban a 4°C durante la noche. La incorporación de radioactividad se determina mediante conteo de centello (cpm) El % de inhibición a una concentración particular se determina utilizando la siguiente ecuación, % de inhibición = 100- [100* (cpm con inhibidor-bg) / (cpm sin inhibidor-bg) ] en la cual bg es el fondo sin enzima.

Se encontró que los compuestos de profármaco de la invención o sus metabolitos de los mismos son activos, o se contemplan como activos, cuando se analizan en las pruebas antes mencionadas.

EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Lo que sigue son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula I.

EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación de tableta Se mezclan los siguientes ingredientes íntimamente y se compactan como tabletas ranuradas individuales .

Ingrediente Cantidad por tableta, mg Compuesto de esta invención 400 Almidón de maíz 50 Croscarmelosa sódica 25 Lactosa 120 Estearato de magnesio 5 EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Formulación de cápsula Se mezclan los siguientes ingredientes íntimamente y se cargan en una cápsula de gelatina dura.

Ingrediente Cantidad por cápsula, mg Compuesto de esta invención 200 Lactosa, secada por aspersión 148 Estearato de magnesio 2 EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Formulación de suspensión Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una suspensión para administración oral.

Ingrediente Cantidad Compuesto de esta invención 1.0 g Ácido fumárico 0.5 g Cloruro de sodio 2.0 g Metilparabeno 0.15 g Propilparabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.0 g Sorbitol (solución al 70%) 13.00 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g Saborizante 0.035 ml Colorantes 0.5 mg Agua destilada c.b.p. 100 ml EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 Formulación inyectable Se mezclan los siguientes ingredientes para formar una formulación inyectable Ingrediente cantidad Compuesto de esta invención 0.2 mg-20 mg Solución reguladora de 2.0 ml acetato de sodio, 0.4 M HCl (ÍN) o NaOH (ÍN) c.b.p. pH adecuado Agua (destilada, estéril) c.b.p. 20 ml EJEMPLO DE FORMULACIÓN 5 Formulación para supositorio Se prepara un supositorio con un peso total de 2.5 g mezclando el compuesto de la invención con Witepsol ® H-15 (triglicéridos de ácido graso vegetal saturado; Riches-Nelson, Inc., New York), y tiene la siguiente composición: Ingrediente cantidad Compuesto de esta invención 500 mg Witepsol® H-15 El resto

Claims (34)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula I en la cual entre Z1 y Z2, entre Z2 y Z3, entre Z4 y R1, y entre N y Z4 indica un enlace que puede ser un enlace sencillo o doble y indica un enlace sencillo o ningún enlace, con la condición que: únicamente uno de los enlaces entre Z1 y Z2 y entre Z2 y Z3 sea un doble enlace; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, el enlace entre el N y Z4 es un enlace sencillo, el enlace entre el N y (R)p es un enlace sencillo y p es 1; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un enlace sencillo, el enlace entre los átomos N y Z4 es un doble enlace, el enlace entre el N y (R)p está ausente y p es 0; p es 0 ó 1; cada R se selecciona de manera independiente a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido; cuando el enlace entre Z4 y R1 es un enlace sencillo, entonces R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, tiol, y alquiltioéter; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, entonces R1 es Q1; cada uno de Z1, Z2 y Z3 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CH-Q4, C-Q4, CÍQ1), N, N-H, y N-Q con la condición que si uno de Z1, o Z3 es CH, N o C-Q4 entonces Z2 es CH o N o C-Q4; Z4 es un átomo de carbono que contiene un doble enlace ya sea con R1 o con N; Q se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido; Q1 es =0 ó =S; Q3 se selecciona a partir del grupo que consiste de OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, y amino sustituido; Q4 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aciloxi, carboxilo, éster carboxilo, acilamino, aminoacilo, alcoxi, alcoxi sustituido, tiol, alquiltioéter y -S02-Q3; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -CH2- ó -0-; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de 0-W2 y halógeno; cada uno de W, W1 y W2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_4, y un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; o tautómeros, sales o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables; con la condición que por lo menos uno de W1 y W2 sea un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; y también con la condición que dicho compuesto, tautómero, sal, o sal parcial no esté representado por la fórmula II o III o un tautómero, sal, o sal parcial de los mismos en las cuales: Q' está ausente o se selecciona a partir del grupo que consiste de O, S, y NH, con la condición que cuando Q' esté ausente, V y NH estén ambos unidos a un grupo CH2; V se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G; Z se selecciona a partir del grupo que consiste de N y C-G' ; V y Z no son idénticos; G y G' se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, amino, aminocarbonilo, metilamino, dimetilamino, acilamino, alcoxiamino, -S03H, -S02NH2, aminocarbonilamino, oxicarbonilamino, HR'NCHR"C (O) NH-, azido, ciano, halógeno, hidroxiamino, e hidrazino en los cuales R' es hidrógeno y R" es una cadena lateral de un aminoácido o en los cuales R' y R" junto con el nitrógeno y carbono unido a cada grupo respectivamente forman un grupo pirrolidinilo; A y B se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C=Q", NH, y metileno opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupos halógeno, con la condición que A y B no sean ambos NH; D es NH, o -D-A-B- juntos forman un grupo -N=CH-NH-, - (C=Q") -CH2- (C=Q") -, - (C=Q") -NH- (C=Q") -, - (CX' ) = (CX' ) - (C=Q") -, o -CH=CH-NH- en los cuales X' es halógeno; cada Q" se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de O, S, y NH; T1 y T2 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi de C?-C4, tioalcoxi de C?~C , amino, amino sustituido, y halógeno; y W, W1, Y y X son como se definieron para la fórmula I .

2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula la: en la cual entre Z1 y Z2, entre Z2 y Z3, entre Z4 y R1, y entre N y Z4 indica un enlace que puede ser un enlace sencillo o doble y indica un enlace sencillo o ningún enlace, con la condición que: únicamente uno de los enlaces entre Z1 y Z2 y entre Z2 y Z3 sea un doble enlace; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, el enlace entre el N y Z4 es un enlace sencillo, el enlace entre el N y (H)p es un enlace sencillo y p es 1; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un enlace sencillo, el enlace entre los átomos N y Z4 es un doble enlace, el enlace entre el N y (H)p está ausente y p es 0; p es 0 ó 1; R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un enlace sencillo, entonces R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, tiol, alquiltioéter; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, entonces R1 es Q1; Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CH-Q4, C-Q4, C(QX), N, NH, N-Q Z2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CÍQ1) ; Z3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CÍQ1) ; con la condición que si Z1 es CH, N o C-Q4 o si Z3 es CH entonces Z2 es CH; Z4 es un átomo de carbono que contiene un doble enlace ya sea con R1 o con N; Q se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo y alquilo sustituido; Q1 es =0 ó =S; Q4 se selecciona a partir del grupo que consiste de halógeno, ciano, azido, amino, amino sustituido, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, acilo, aciloxi, carboxilo, éster carboxilo, acilamino, aminoacilo, alcoxi, alcoxi sustituido, tiol, alquiltioéter y -S02-Q3, en el cual Q3 es OH, alquilo, alquilo sustituido, amino, o amino sustituido; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -CH2- ó -0-; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de 0-W2 y halógeno; cada uno de W, W1 y W2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?-4, y un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; o tautómeros, sales o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula Ib: en la cual entre Z1 y Z2, entre Z2 y Z3, entre Z4 y R1, y entre N y Z4 indica un enlace que puede ser un enlace sencillo o doble y indica un enlace sencillo o ningún enlace, con la condición que: únicamente uno de los enlaces entre Z1 y Z2 y entre Z2 y Z3 sea un doble enlace; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, el enlace entre el N y Z4 es un enlace sencillo, el enlace entre el N y (H)p es un enlace sencillo y p es 1; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un enlace sencillo, el enlace entre los átomos N y Z4 es un doble enlace, el enlace entre el N y (H)p está ausente, y p es 0; p es O ó 1 ; R es hidrógeno; cuando el enlace entre Z4 y R1 es un enlace sencillo, entonces R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alcoxi, y alquiltioéter; cuando el enlace entre Z4 y R1 sea un doble enlace, entonces R1 es =0; Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, C-Q5, C-CN, C-N3, C-OH, C-SH, C-0-alquilo, C-S-alquilo, C-S02-Q3, CC=C-Q2, CÍQ1); C-NH2, C-NHCH3, C-N(CH3)2, N, y NH; Z2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CÍQ1) ; Z3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, CÍQ1) ; con la condición que si Z1 es CH, C-CN, C-N3, C-0-C(0)CH3, C-OH, C-SH, -C-O-alquilo, C-S02-Q3, CC=C-Q2, CNH2, CNHCH3, C-N(CH3)2 o N o si Z3 es CH entonces Z2 es CH; Z4 es un átomo de carbono que contiene un doble enlace ya sea con R1 o con N; Q1 es O ó S; Q2 es hidrógeno, alquilo; Q3 es OH, NH2, o alquilo; Q5 es halógeno; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -CH2- ó -0-; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de 0-W2 y halógeno; cada uno de W, W1 y W2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_4, y un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; o tautómeros, sales o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

4. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es de la fórmula le: w?/ le en la cual entre Z1 y Z2, entre Z2 y Z3, entre Z4 y R1, y entre N y Z4 indica un enlace que puede ser un enlace sencillo o doble y indica un enlace sencillo o ningún enlace, con la condición que: únicamente uno de los enlaces entre Z1 y Z2 y entre Z2 y Z3 sea un doble enlace; Z1 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, C-NH2, C-NHCH3; Z2 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2; Z3 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH, CH2, C(0) ; con la condición que si Z1 es CH, C-NH2 o C-NHCH3, entonces Z2 es CH y Z3 no es CH; Y se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, -CH2- o -0-; y X se selecciona a partir del grupo que consiste de 0-W2 y halógeno; cada uno de W, W1 y W2 se selecciona de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C?_4, y un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable; o tautómeros, sales o sales parciales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X es halógeno y cada uno de W y W1 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C (0) CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque X es F.

7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque W es hidrógeno, fosfo, difosfo, o trifosfo.

8.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque W está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido; R8 es hidrógeno o alquilo; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido.

9.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque W1 está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X es 0-W2.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque cada uno de W, W1, y W2 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C (O) CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico.

12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque W es hidrógeno, fosfo, difosfo, o trifosfo.

13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque W está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido; R8 es hidrógeno o alquilo; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido.

14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque W1 está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque W2 es metilo y cada uno de W y W1 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C (O) CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico.

16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque W es hidrógeno, fosfo, difosfo, o trifosfo. 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque W está representado por la fórmula:

R8 O R3

O N—P—!- O tO en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido; R8 es hidrógeno o alquilo; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. 18.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque W1 está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque W1 es metilo y cada uno de W y W2 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C (O) CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico.

20.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque W es hidrógeno, fosfo, difosfo, o trifosfo.

21.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque W está representado por la fórmula: R8 O R3 0 II : O N - -P — i- 1 1 H ORl en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido; R8 es hidrógeno o alquilo; y R10 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque W es metilo y cada uno de W1 y W2 es de manera independiente hidrógeno o un grupo de profármaco farmacéuticamente aceptable que se selecciona a partir del grupo que consiste de acilo, oxiacilo, fosfonato, esteres fosfato, fosfato, fosfonamidato, fosforodiamidato, monoéster de fosforamidato, fosforamidato cíclico, fosforodiamidato cíclico, diéster de fosforamidato, y -C (O) CHR3NHR13, en el cual R13 es hidrógeno y R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido y una cadena lateral de un aminoácido; o R3 y R13 junto con los átomos de carbono y nitrógeno a los cuales están unidos respectivamente forman un anillo heterocíclico.

23.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque W1 está representado por la fórmula: en la cual R3 es una cadena lateral de un aminoácido,

24.- Una composición farmacéutica que comprende un diluyente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una mezcla de uno o más de dichos compuestos como se definieron en cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 23.

25.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque dicha composición también comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos contra VHC.

26.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque dicho uno o más agentes se selecciona/selecciona a partir del grupo que consiste de Ribavirina, levovirina, viramidina, timosin alfa-1, un inhibidor de serina proteasa NS3, un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón alfa, o interferón alfa modificado con PEG, ya sea sólo o en combinación con Ribavirina o levovirina.

27.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque dicho uno o más agentes es/son interferón-alfa o interferón-alfa modificado con PEG sólo o en combinación con viramidina, ribavirina o levovirina.

28.- Un método para tratar y/o inhibir una infección viral en un mamífero cuya infección está mediada por lo menos en parte por un virus en la familia Flaviviridae de virus, cuyo método comprende administrar a dicho mamífero, que ha sido diagnosticado con dicha infección viral o que está en riesgo de desarrollar dicha infección viral, una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 25.

29.- El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque dicho virus es virus de hepatitis C.

30.- El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque dicha composición farmacéutica también comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más agentes activos contra VHC.

31.- El método de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque dicho uno o más agentes se selecciona/seleccionan a partir del grupo que consiste de Ribavirina, levovirina, viramidina, timosin alfa-1, un inhibidor de serina proteasa NS3, un inhibidor de inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón alfa, o interferón alfa modificado con PEG, ya sea sólo o en combinación con viramidina, Ribavirina o levovirina.

32.- El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque dicho uno o más agentes es/son interferón-alfa o interferón-alfa modificado con PEG sólo o en combinación con viramidina, ribavirina o levovirina .

33.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una infección viral en un mamífero mediada por lo menos por un virus en la familia Flaviviridae de virus.

34.- El uso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el virus es virus de hepatitis C.