KR20070106767A - 바이러스 감염을 치료하기 위한 트리시클릭-뉴클레오시드화합물 - Google Patents

바이러스 감염을 치료하기 위한 트리시클릭-뉴클레오시드화합물 Download PDF

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KR20070106767A
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제쎄 디 케이처
크리스토퍼 돈 로버츠
세바스티안 요하네스 라인하르트 리에르
샤오링 쳉
마리야 프르하브크
비벡 쿠마르 라즈완시
로날드 콘래드 그리피스
김정우
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제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드
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Abstract

화학식(I)의 트리시클릭 뉴클레오시드 화합물, 및 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 바이러스 감염을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있다.
Figure 112007065495145-PCT00063
플라비비리다에(Flaviviridae), C형 간염, 트리시클릭 뉴클레오시드

Description

바이러스 감염을 치료하기 위한 트리시클릭-뉴클레오시드 화합물{TRICYCLIC-NUCLEOSIDE COMPOUNDS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 본원에서 그 전체가 참고로서 인용되는 2005년 2월 28일에 출원된 미국의 가출원 US 일련번호 60/657,463호의 35 U.S.C.119(e)에 의거하여 우선권을 주장한다.
본 발명은 제약 화학의 분야에 관한 것이며, 구체적으로, 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 포유동물에서 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 그리고 방법에 관한 것이다.
참고문헌
하기의 문헌, 특허, 및 출원을 본 출원에서 하기 번호를 위첨자로서 인용한다:
1. Szabo, et al, Pathol. Oncol. Res. 2003, 9:215-221.
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13. Harper et al., J Med Chem. 2005, 48:4547-57
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15. Watashi, et al., Molecular Cell, 19, 111-122, 2005
16. Horsmans, et al., Hepatology, 42, 724-731, 2005
17. Carroll, S. S., et al., International Patent Application Publication No. WO 02/057287, published 25 July, 2002;
18. Carroll, S. S., et al., International Patent Application Publication No. WO 02/057425, published 25 July, 2002.
모든 상기 문헌은 각각의 개별 문헌이 그것들의 전체가 참고로서 포함되도록 구체적으로 및 개별적으로 지적한 것과 같은 정도로 그것들 전체가 본원에 참고로서 인용된다.
HCV의 만성 감염은 간 경화, 간세포암종 및 간 부전과 관련된 주요한 건강문제이다. 1억7천만으로 추정되는 전세계의 만성 보균자는 간 질환 진행의 위험에 있다.1,2 미국에서만 2백7십만명이 만성적으로 HCV에 감염되어있고, 2000년의 HCV-관련 사망수는 8,000과 10,000명 사이로 추정되었으며, 그 수는 해를 거듭할 수록 상당히 증가한 것으로 생각된다. HCV에 의한 감염은 만성적으로 감염된(그리고 전염성의) 보균자 중 높은 비율에서 다년간 임상적인 증상이 나타나지 않을 수도 있는 잠복성이다. 간경화는 궁극적으로 간 부전을 일으킬 수 있다. 만성적인 HCV 감염으로부터 말미암은 간 부전은 이제 간 이식의 주요한 원인으로서 인식되고 있다.
HCV는 동물과 인간에게 영향을 미치는 RNA 바이러스의 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 종류이다. 게놈은 단일 ~9.6-킬로베이스 가닥의 RNA이고, 5' 및 3' 양 말단(5' 및 3'-UTR)에서 미번역 영역의 양쪽에 인접해 있는 ~3000 아미노산의 폴리프로테인을 코딩하는 하나의 오픈 리딩 프레임으로 구성된다. 복제 및 후대 바이러스 입자의 조합에 중요한 적어도 10개의 분리 바이러스성 단백질에 대한 선구체로서 도움이 되는 선구물질로서 역할을 한다. HCV 폴리단백질에서 구조적 및 비-구조적 단백질의 조직은 다음과 같다: C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. HCV의 복제 사이클은 어떤 DNA 중간체를 포함하지 않고, 바이러스는 숙 주 게놈으로 조직화하지 않기 때문에, HCV 감염은 이론상으로 치료될 수 있다. HCV 감염의 병리가 주로 간에 영향을 미치는 반면, 바이러스는 말초 혈액 림프구를 포함하는 신체 내의 다른 세포 형태에서 발견된다.3,4
현재, 만성 HCV를 위한 표준 치료법은 리바비린과 조합한 인터페론 알파(IFN-알파)이며, 이것은 적어도 6개월의 치료를 필요로 한다. IFN-알파는 몇 가지 질환, 특히 바이러스 감염에 응하여 대부분의 동물 유핵 세포에 의해 생성되고 분비되는, 항바이러스, 면역조절 및 항종양 활성과 같은 특징적인 생물학적 효과를 갖는 자연적으로 발생하는 소형 단백질의 부류에 속한다. IFN-알파는 세포의 교류와 면역 조절에 영향을 주는 성장과 분화의 중요한 조절자이다. 인터페론을 이용한 HCV의 치료는 흔히 피로, 발열, 오한, 두통, 근육통, 관절통, 경증 탈모증, 정신과 효과 및 관련 장애, 자가면역 현상 및 관련 장애 및 갑상선 기능 부전과 같은 부작용과 관련된다. 리바비린은 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소(IMPDH)의 억제제이며, HCV의 치료에서 IFN-알파의 효능을 향상시킨다. 리바비린의 도입에도 불구하고, 환자의 50% 이상은 인터페론-알파(IFN) 및 리바비린의 현재 표준 요법으로 바이러스를 제거하지 못한다. 지금까지, 만성 C형 간염의 표준 요법은 페길화된 IFN-알파와 리바비린의 조합으로 변화되었다. 그러나, 다수의 환자들은 주로 리바비린과 관련된 상당한 부작용을 여전히 가지고 있다. 리바비린은 현재 권장 투약량으로 치료된 환자의 10 내지 20%에서 상당한 용혈을 야기하며, 이 약물은 기형아 발생물질이며 배아 독성을 갖는다. 최근의 개선에서 조차도, 환자의 상당수는 바이러스성 부하의 지속된 감소에 반응하지 않고5, HCV 감염의 더 효과적인 항바이러스 치료가 분명히 필요하다.
많은 접근들이 바이러스와 항쟁하는 것을 추구한다. 그것들은 예를 들어서, HCV 복제를 억제하기 위한 안티센스 올리고뉴클레오티드 또는 리보자임의 적용을 포함한다. 게다가, HCV 단백질을 직접 억제하고, 바이러스 복제를 방해하는 저분자량 화합물은 HCV 감염을 조절하기 위한 매력적인 전략으로서 생각된다. 바이러스 표적 중에서, NS3/4A 프로테아제/헬리카제 및 NS5b RNA 의존성 RNA 폴리머라아제는 새로운 약물을 위한 가장 기대되는 바이러스 표적으로서 고려된다.6-8
NS5b RNA-의존성 RNA 폴리머라아제는 특히 소형-분자 억제에 잘 순응하는 것으로 나타났다. 몇몇의 뉴클레오시드 억제제 이외에,9,10 다수 억제제 스캐폴드와 함께,11-14 적어도 세 개의 알로스테릭 부위가 기술되었다.7
타겟 바이러스 유전자 및 그들의 전사 및 번역 생성물 이외에, 항바이러스성 활성은 또한 바이러스 복제를 위해 필요한 타겟 숙주 세포 단백질을 표적화함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, Watashi et al.15은 호스트 세포 싸이클로필린을 억제함으로써 어떻게 항바이러스 활성이 달성 될 수 있는지를 보여준다. 또 다르게는, 효능있는 TLR7 작용제는 인간에게서 HCV 혈장 수준을 감소시키는 것으로 나타났다.16
그러나, 상기 기술된 화합물 중 어떤 것도 임상적 시도를 넘어서 진전되지는 않았다.6-8
HCV 및 플라비비리다에(Flaviviridae) 과의 바이러스의 다른 일원의 전세계 전염성 수준을 고려하여 그리고 또한 제한된 치료법 선택을 고려하여, 이들 바이러스에 의해 원인이 되는 감염을 치료하기 위한 새로운 효과적인 약물의 강한 필요성이 있다.
발명의 개요
본 발명은 플리비비리다에 과의 바이러스의 종류에 의해 적어도 부분적으로 매개된 포유동물의 바이러스 감염의 치료에 유용한 신규 화합물과 관련되어 있다. 한 가지 그것의 조성물의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure 112007065495145-PCT00001
[상기식에서:
R은 수소 및 C1-C3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y는 결합, O, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Q는 결손이거나 또는 O, S, 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, Q가 결손이라면, V 및 NH는 모두 CH2기에 부착되며;
V는 N 및 C-G로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Z는 N 및 C-G'로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G 및 G'은 수소, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 알콕시아미노, -SO3H, -SO2NH2, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"은 아미노산의 측쇄이거나 또는 여기서 R' 및 R"은 각 기에 결합된 질소 및 탄소와 함께 피롤리디닐 기를 각각 형성하고;
단, V 및 Z는 동일하지 않고;
단, V가 C-H일 때, Z는 N이고;
T1 및 T2는 수소, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 W, W1 및 W2는 수소, C1-C4 알킬, 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함한다.
한 가지 측면에서, 본 발명은 화학식 Ia, Ib, 및 Ic에 의해 표현되는 화학식 I의 화합물을 포함한다:
Figure 112007065495145-PCT00002
Figure 112007065495145-PCT00003
Figure 112007065495145-PCT00004
상기식에서 Q, G, G', T1, T2, W, W1, X, Y, 및 R은 화학식 I에 대해 앞서 정의되었고, 그리고 화학식 Ib에 대한 G는 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 알콕시아미노, -SO3H, -SO2NH2, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"은 아미노산의 측쇄이고 또는 여기서 R' 및 R"은 질소 및 탄소와 함께 각 기에 결합하여 피롤리디닐 기를 각각 형성한다.
그것의 다른 조성물 측면에서, 본 발명은 화학식II의 화합물을 포함한다
Figure 112007065495145-PCT00005
[상기식에서:
R은 C1-C3 알킬이고;
X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Q'는 NH, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G'은 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, -SO3H, -SO2NH2, 알콕시아미노, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 그리고 R"은 아미노산의 측쇄이고 또는 여기서 R' 및 R"은 각 기에 결합된 질소 및 탄소 원자와 함께 피롤리디닐 기를 각각 형성하고;
Y는 결합, O, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 W, W1, 및 W2는 수소, C1-C4 알킬 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함한다.
한 가지 측면에서, 본 발명은 화학식 IIa에 의해 나타나는 화학식 II의 화합물을 포함한다:
Figure 112007065495145-PCT00006
상기식에서,
Q', G', W, W1, 및 W2는 화학식 II에 대해 앞서 기술하였다.
그것의 다른 조성물 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물:
Figure 112007065495145-PCT00007
[상기식에서:
A 및 B는 1 내지 2 할로 기로 선택적으로 치환된 C=Q, NH, 및 메틸렌으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, A 및 B는 모두 NH가 아니고;
D는 NH이고, 또는 -D-A-B-는 함께 -N=CH-NH-, -(C=Q)-CH2-(C=Q)-, -(C=Q)-NH-(C=Q)-, -(CX')=(CX')-(C=Q)-, 또는 -CH=CH-NH-기를 형성하며, 여기서 X'는 할로이고;
각 Q는 O, S, 및 NH로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R은 수소 및 C1-C3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
T1 및 T2는 수소, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 결합, O, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
각각의 W, W1, 및 W2는 수소, C1-C4 알킬, 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함한다.
본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, IIa, 및 III의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 플라비비리다에 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 바이러스 질환을 치료하기 위한 이러한 화합물을 사용하는 방법을 포함한다.
이 출원을 통하여, 본문은 본 화합물, 조성물, 및 방법의 다양한 구체예를 언급한다. 기술된 다양한 구체예는 다양한 예시를 제공하는 것을 의미하고 다른 종류의 기재로서 해석되어서는 안 된다. 오히려 제공된 다양한 구체예의 기재는 본원에 중복되는 범위일 수도 있음을 주목해야만 한다. 본원에 논의된 구체예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는다.
정의
본원에 사용된 바와 같은, 하기의 정의는 다른 방법으로 표시되지 않는다면 적용될 것이다.
"알킬"은 1 내지 6개의 탄소 및 바람직하게는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 1가의 포화된 탄화수소 기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등과 같은 기로 예시된다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 옥시아실, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르보실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택된 치환기를 1 내지 3, 및 바람직하게는 1 내지 2를 갖는 알킬기를 의미한다.
"알콕시"는 예로써, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 등을 포함하는 "알킬-O-"기를 의미한다.
"알콕시아미노"는 "알킬-O-NH-"기를 의미한다. 알콕시아미노의 예는 메톡시 아미노 및 에톡시 아미노를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 "치환된 알킬-O-"기를 의미한다.
"아실"은 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O), 헤테로고리-C(O)-, 및 치환된 헤테로고리-C(O)-기를 의미한다.
"아미노아실"은 -C(O)NR4R4 기를 의미하며 여기서 각 R4는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고 여기서 각각의 R4는 질소 원자와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 환을 형성하기 위해 결합한다.
"아미노카르보닐"은 -C(O)NH2 기를 의미하고 아미노아실 기의 구체예이다.
"아실옥시"는 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알키닐-C(O)O-, 치환된 알키닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴-C(O)O-, 헤테로고리-C(O)O-, 및 치환된 헤테로고리-C(O)O-기를 의미한다.
"옥시아실"은 알킬-OC(O)-, 치환된 알킬-OC(O)-, 알케닐-OC(O)-, 치환된 알케닐-OC(O)-, 알키닐-OC(O)-, 치환된 알키닐-OC(O)-, 아릴-OC(O)-, 치환된 아릴-OC(O)-, 시클로알킬-OC(O)-, 치환된 시클로알킬-OC(O)-, 헤테로아릴-OC(O)-, 치환된 헤테로아릴-OC(O)-, 헤테로고리-OC(O)-, 및 치환된 헤테로고리-OC(O)-기를 의미한다.
"알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1개 및 바람직하게는 1-2개 부위의 비닐(>C=C<) 불포화를 갖는 1가의 탄화수소 기를 의미한다. 이러한 기는 비닐(에텐-1-일), 알릴, but-3-엔-1-일등으로 예시된다. 이 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물이 포함된다.
"치환된 알케닐"은 1 내지 3 개의 치환기, 그리고 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기를 갖는 알케닐 기를 의미하며, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되며, 단, 어떤 히드록실 치환은 비닐(불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다. 바람직한 치환된 알케닐 기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 2,2-디플루오로에텐-1-일, 2-메톡시에텐-1-일 등으로부터 선택된다.
용어 "치환된 알케닐"은 적절하게는 E(시스) 및 Z(트랜스) 이성질체 모두를 포함한다. 이성질체는 순수한 이성질체 화합물 또는 E 및 Z 구성요소의 혼합물이 될 수 있다.
"알키닐"은 분지형 또는 비분지형 1가의, 적어도 1개 부위의 아세틸렌 (-C=C-)불포화를 갖고 2 내지 6개의 탄소 원자 그리고 더 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 기를 의미한다. 바람직한 알키닐 기는 이에 제한되는 것은 아니지만, 에틴-1-일, 프로핀-1-일, 프로핀-2-일, 1-메틸프로프-2-인-1-일, 부틴-1-일, 부틴-2-일, 부틴-3-일, 등으로부터 선택된다.
"치환된 알키닐"은 1 내지 3 치환기, 바람직하게는 1 내지 2 치환기를 갖는 알키닐기를 의미하며, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히드록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택된고, 단, 어떤 히드록실 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다. 바람직한 치환된 알키닐 기는 이에 제한되는 것은 아니지만 2-플루오로에틴-1-일, 3,3,3-트리플루오로프로핀-1-일, 3-아미노프로핀-1-일, 3-히드록시프로핀-1-일 등으로부터 선택된다.
"아미노"는 -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노"는 -NR'R"기를 의미하며 여기서 R' 및 R"은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R' 및 R"은 R' 및 R"이 모두 수소가 아니라는 조건하에서 이들에 결합된 질소와 함께 헤테로고리 또는 치환된 헤테로고리 기를 형성하기 위해 결합한다. R'가 수소이고 R"은 알킬일 때, 치환된 아키노 기는 때때로 본원에서 알킬아미노로서 언급된다. R' 및 R"이 알킬일 때, 치환된 아미노기는 때때로 본원에서 디알킬아미노로서 언급된다. 치환된 아미노기는 메틸아미노(-NHCH3) 및 디메틸아미노(-N(CH3)2)를 포함한다.
"아실아미노"는 -NR5C(O)알킬, -NR5C(O)치환된 알킬, -NR5C(O)시클로알킬, -NR5C(O)치환된 시클로알킬, -NR5C(O)알케닐, -NR5C(O)치환된 알케닐, -NR5C(O)알키닐, -NR5C(O)치환된 알키닐, -NR5C(O)아릴, -NR5C(O)치환된 아릴, -NR5C(O)헤테로아릴, -NR5C(O)치환된 헤테로아릴, -NR5C(O)헤테로고리, 및 -NR5C(O)치환된 헤테로고리를 의미하며 R5는 수소 또는 알킬이다.
"아미노카르보닐아미노"는 -NRa(C=O)NRbRc기를 의미하며, 여기서 Ra, Rb, 및 Rc는 수소 및 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단일 환(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 환(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)을 갖는 6 내지 14개 탄소 원자의 1가의 방향족 카르보고리 기를 의미하며, 축합된 환은 부착 지점이 방향족 탄소 원자라는 조건하에 방향족(예를 들어, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온-7-일 등)일 수도 또는 아닐 수도 있다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환된 아릴"은 1 내지 3개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2개의 치환기로 치환되는 아릴기 또는 페닐기를 의미하는 "치환된 페닐"을 포함하며, 히드록실, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로고리, 치환된 티오헤테로고리, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 치환된 헤테로고리, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 및 치환된 헤테로시클릴옥시로부터 선택된다.
"아릴옥시"는 아릴-O-기를 의미하며, 예로써, 펜옥시, 나프톡시 등을 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 치환된 아릴 -O-기를 의미한다.
"아지도"는 -N3기를 의미한다.
"카르복실" 또는 "카르복시"는 -COOH 또는 그것의 염을 의미한다.
"카르복실 에스테르" 또는 "카르복시 에스테르"는 -C(O)O-알킬, -C(O)O-치환된 알킬, -C(O)O-아릴, 및 -C(O)O-치환된 아릴을 의미하며, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 아릴 및 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"시아노"는 -CN기를 의미한다.
"시클로알킬"은 단일 또는 복합 고리 환을 갖는 3 내지 10개의 탄소 원자의 고리 알킬 기를 의미하며, 예로써, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
"치환된 시클로알킬"은 옥소(=O), 티옥소(=S), 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 히도록실, 니트로, 카르복실, 카르복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리, 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 의미한다.
"시클로알콕시"는 -O-시클로알킬기를 의미한다.
"치환된 시클로알콕시"는 -O-치환된 시클로알킬기를 의미한다.
"포르밀"은 -C(O)H기를 의미한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미하고 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 10개의 탄소 원자의 방향족 기를 의미하고 1 내지 4개의 헤테로원자는 환에서 산소, 질소, 황으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 황 및 질소 헤테로원자는 또한 N(O), S(O) 및 S(O)2와 같은, 이들의 산화된 형태에서 존재할 수도 있다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일환(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 환(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐을 가질 수 있고, 여기서 축합환은 방향족일 수도 또는 아닐 수도 있고/또는 부착지점이 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통한다는 조건하에서 헤테로원자를 함유한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피롤릴, 티에닐, 인돌릴, 티오페닐, 및 푸릴을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의한 치환기의 동일 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴 기를 의미한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 의미하고 "치환된 헤테로아릴옥시"는 -O-치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
"헤테로사이클" 또는 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클로알킬"은 환 내에 질소, 산소, 황, S(O), 및 S(O)2로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자의 단일 고리 또는 복합 축합 환을 갖는, 포화된 또는 불포화된 기를 의미하며, 여기서, 축합 환 시스템에서, 하나 이상의 환은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단, 부착 지점은 헤테로고리 환을 통한다.
"치환된 헤테로고리" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의한 바와 같이 1 내지 3개의 동일한 치환기로 치환된 헤테로고리 기를 의미한다.
헤테로고리 및 헤테로아릴의 예는 아제티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디히드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐(또한 티아모르폴리닐로서 언급됨), 피페리디닐, 피롤리딘, 테트라히드로푸라닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"헤테로시클릴옥시"는 -O-헤테로고리를 의미하고 "치환된 헤테로시클릴옥시"는 -O-치환된 헤테로고리를 의미한다.
"히드록시아미노"는 -NHOH기를 의미한다.
"히드라지노"는 -NHNH2기를 의미한다.
"옥시카르보닐아미노"는 -NRa(C=O)-O-Rd이며, 여기서 Ra 및 Rd는 수소 및 C1-C6 알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.
"피롤리디닐"은 1개의 환 질소 원자를 갖는 포화된 5원 환을 의미한다. 헤테로고리 환의 아미노산 프롤린은 피롤리디닐 기의 예이다.
"프로드러그", 및 "약학적으로 허용가능한 프로드러그"는 활성 약물 또는 이들의 활성 대사산물을 방출시키기 위한, 신체 내에서와 같은 사용 조건하에 변형을 겪는, 활성 화합물(약물)의 유도체를 의미한다. 프로드러그는 활성 약물 또는 이들의 활성 대사산물로 변환될 때까지, 필수적이지는 않지만, 빈번하게 약학적으로 불활성이다. 프로드러그는 프로드러그 기를 가지는 활성(상기 기술)에 부분적으로 요구되는 것으로 믿어지는 약물 내 하나 이상의 기능기를 마스킹 함으로써 전형적으로 획득되며, 기능기를 방출시키기 위한 구체적 사용 조건 하에서 분할과 같은 변형을 겪는 프로드러그 부분을 형성하며, 따라서 활성 약물이다. 프로드러그 부분의 분할은 가수분해 반응의 방법과 같이, 자발적으로 진행될 수도 있고, 또는 그것은 촉매화될 수도 있고, 효소, 빛, 산과 같은 다른 약제, 온도 또는 pH의 변화와 같은 물리적 또는 환경적 변수에 노출의 변화에 의해 유발될 수도 있다. 약제는 프로드러그가 투여되는 세포 내 존재하는 효소, 위의 산성 조건과 같은 사용 조건에 내생이 될 수도 있고, 또는 외생으로 공급될 수도 있다.
프로드러그 부분의 협력 뿐 아니라 프로드러그 기의 넓은 다양성은 프로드러그를 얻기 위한 활성 화합물에서 기능기를 마스킹하는데 적합함이 당업계에서 공지되어있다. 예를 들어, 히드록실 기능기는 설포네이트, 에스테르 또는 카르보네이트 프로드러그 부분과 같이 마스킹될 수도 있고, 이는 시험관내에서 히드록실기를 제공하기 위해 가수분해 될 수도 있다. 아미노 기능기는 아미드, 이민, 포스피닐, 포르포닐, 포스포릴 또는 설페닐 프로부분과 같이 마스킹 될 수도 있고, 이는 생체내에서 아미노기를 제공하기 위해 가수분해 될 수도 있다. 카르복실기는 에스테르(실릴 에스테르 및 티오에스테르를 포함), 아미드 또는 히드라지드 프로드러그 부분으로서 마스킹될 수도 있고, 이는 생체 내에서 카르복실 기를 제공하기 위해 가수분해 될 수도 있다. 다른 적합한 프로드러그 기의 구체 예 및 다른 각각의 프로드러그 부분은 당업계에서 명백할 것이다.
"프로드러그 기"는 프로드러그 부분을 형성하기 위한 활성 약물 내 기능기를 마스킹하는데 사용될 때, 약물이 프로드러그로 변환하는 보호기의 형태를 의미한다. 프로드러그 기는 결합을 통하여 약물의 기능기에 전형적으로 부착되어있으며 이는 구체적 사용 조건 하에서 명백하다. 따라서, 프로드러그 기는 구체적 사용 조건하에 기능 기를 방출시키기 위해 분열하는 프로드러그 부분의 부분이다. 구체예에서와 같이, 화학식 -NH-C(O)CH3의 아미드 프로드러그 부분은 프로드러그 기 -C(O)CH3를 포함한다.
"포스페이트"는 -OP(O)(OH)2(모노포스페이트 또는 포스포), -OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(디포스페이트 또는 디포스포) 및 -OP(O)(OH)OP(O)(OH)OP(O)(OH)2(트리포스페이트 또는 트리포스포) 또는 이들의 부분적인 염을 포함하는 이들의 염을 의미한다. 물론, 모노-, 디- 및 트리포스페이트(포스포, 디포스포 및 트리포스포)의 최초의 산소는 예를 들어, 리보오스 당의 5-위치에서 산소 원자를 포함한다.
"포스페이트 에스테르"는 상기 기재된 모노-, 디- 및 트리-포스페이트 기를 의미하며, 여기서 하나 이상의 히드록실 기는 알콕시 기로 대체된다.
"포스포네이트"는 -0P(0)(R6)(0H) 또는 -OP(O)(R6)(OR6') 또는 이들의 부분적 염을 포함하는 이들의 염을 의미하며, 여기서 R6는 수소, 알킬, 및 치환된 알킬로부터 독립적으로 선택되고, R6'는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 카르복실산, 및 카르복실 에스테르로부터 독립적으로 선택된다. 물론, 포스포네이트의 최초의 산소는 예를 들어, 리보오스 당의 5-위치에서 산소 원자를 포함하는 것으로 이해된다.
"포스포로디아미데이트"는 하기의 기를 의미한다:
Figure 112007065495145-PCT00008
상기 식에서 각 R7은 동일하거나 다를 수도 있고 각각은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬이다. 특히 바람직한 포스포로디아미데이트는 하기의 기이다:
Figure 112007065495145-PCT00009
"포스포라미데이트 모노에스테르"는 하기의 기를 의미하며, 여기서 R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리 및 아미노 산의 측쇄로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고 R8는 수소 또는 알킬이다. 바람직한 구체예에서 R3는 L-아미노산으로부터 유도된다.
Figure 112007065495145-PCT00010
"포스포라미데이트 디에스테르"는 하기의 기를 의미하며, 여기서 R10은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 기로부터 선택되고, 그리고 R3 및 R8은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 구체예에서 R3는 L-아미노 산으로부터 유도된다.
Figure 112007065495145-PCT00011
"시클릭 포스포라미데이트"는 하기의 기를 의미하며, 여기서 n은 1 내지 3이고, 더 바람직하게는 n은 1 내지 2이다.
Figure 112007065495145-PCT00012
"시클릭 포스포로디아미데이트"는 하기의 기를 의미하며, 여기서 n은 1 내지 3이고, 더 바람직하게는 n은 1 내지 2이다.
Figure 112007065495145-PCT00013
"포스폰아미데이트"는 하기의 기를 의미하며, 여기서 R11은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 또는 치환된 시클로알킬이다.
Figure 112007065495145-PCT00014
"티올"은 -SH기를 의미한다.
"티오알킬" 또는 "알킬티오에테르" 또는 "티오알콕시"는 -S-알킬기를 의미한다.
"치환된 티오알킬" 또는 "치환된 알킬티오에테르" 또는 "치환된 티오알콕시"는 -S-치환된 알킬기를 의미한다.
"티오시클로알킬"은 -S-시클로알킬기를 의미하고 "치환된 티오시클로알킬"은 -S-치환된 시클로알킬을 의미한다.
"티오아릴"은 -S-아릴기를 의미하고 "치환된 티오아릴"은 -S-치환된 아릴기를 의미한다.
"티오헤테로아릴"은 -S-헤테로아릴기를 의미하고 "치환된 티오헤테로아릴"은 -S-치환된 헤테로아릴기를 의미한다.
"티오헤테로고리"는 -S-헤테로고리기를 의미하고 "치환된 티오헤테로고리"는 -S-치환된 헤테로고리기를 의미한다.
용어 "아미노산 측쇄"는 화학식 R13NHCH(R3)COOH의 α-아미노산의 R3 치환체를 의미하며, 여기서 R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬 및 아릴로 구성되는 군으로부터 선택되고 R13은 수소이고 또는 이것에 결합된 R3 및 질소 및 탄소 원자와 함께 헤테로고리 환을 각각 형성한다. 바람직하게는, α-아미노산 측쇄는 20개의 자연적으로 발생하는 L 아미노산 중의 하나의 측쇄이다. 이러한 측쇄는 수소(글리신), 메틸(알라닌), 이소프로필(발린), sec-부틸(류신), 1-메틸프로프-1-일(이소류신), 벤질(페닐알라닌), 4-히드록시벤질(티로신), 인돌-3-일메틸렌(트립토판), 2-(메틸티오)에트-1-일(메티오닌), 히드록시메틸(세린), 1-히드록시에트-1-일(트레오닌), 티오메틸(시스테인), H2NC(O)CH2-(아스파라진), H2NC(O)CH2CH2-(글루타민), HOOCCH2-(아스파르트산), HOOCCH2CH2- (글루탐산), 4-아미노-n-but-1-일(리신), 3-구아나디노프로프-1-일(아르기닌), 이미다졸-4-일메틸(히스티딘)을 포함하며 여기서 R13 및 R3는 피롤리디닐 환(프롤린)을 형성한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 의미하며, 염은 당업계에서 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도되고, 단지 예로써, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬-암모늄 등을 포함하고; 분자가 염기성 기능기, 염산염, 브롬화수소산염, 타르타르산염, 메실레이트, 아세테이트, 말레이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기산의 염을 함유한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 부분적 염"은 실제 염을 형성하는 기의 최대량 보다 적지만 염을 형성하는 하나 이상의 기를 가질 수 있는 치환체를 갖는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디포스포기는 복수의 염을 형성할 수 있으며, 만약 단지 부분적으로 이온화된다면, 결과 기는 때때로 본원에서 부분적인 염으로서 언급된다.
"호변체"는 엔올-케토 및 이민-엔아민 호변체와 같은 양성자의 위치에서 다른 화합물의 또 다른 형태, 또는 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 및 테트라졸과 같은 환 -NH-부분 및 환 =N-부분 모두에 부착된 환 원자를 함유하는 헤테로아릴 기의 호변체 형태를 의미한다.
호변체 사이의 평형 상태는 정상 조건 하에서 빠르며 종종 이성질체 중 한 개에 강한 우세가 있다(예를 들어, 아세톤은 99.999% 케토 호변체이다). 이러한 한쪽으로 치우친 평형상태에서 조차도, 부수적인 호변체의 존재에 대한 증거는 화합물의 화학적 작용으로부터 나온다. 호변체 평형은 대부분의 화학적 샘플 내에 일반적으로 존재하는 미량의 산 또는 염기에 의해 촉매된다. 본 발명의 일부 호변체의 예는 하기에 나타난다:
Figure 112007065495145-PCT00015
상기 정의된 모든 치환기에서, 그것들 자신에 추가적인 치환체를 갖는 치환체를 정의함으로써 도달되는 폴리머는(예를 들어, 치환체로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴은 그것 자신이 치환된 아릴기로 치환되며, 치환된 아릴기 등에 의해 추가적으로 치환된다) 본원에 포함을 위해 의도되지 않았다. 이러한 경우에, 이러한 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 두 개의 다른 치환된 아릴기를 갖는 치환된 아릴기의 연속적 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴로 제한된다.
유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 형태(예를 들어, 5 플루오로 기로 메틸 치환됨)를 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용할 수 없는 치환 형태는 당업자에게 공지되어 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I에 의해 나타나는 화합물
(화학식 I)
Figure 112007065495145-PCT00016
[상기식에서:
R은 수소 및 C1-C3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Y는 결합, O, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Q는 결손이거나 O, S, 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택되고, 단, Q가 결손일 때, V 및 NH는 모두 CH2기에 부착되어 있고;
V는 N 및 C-G로구성되는 군으로부터 선택되고;
Z는 N 및 C-G'으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G 및 G'은 수소, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 알콕시아미노, -SO3H, -SO2NH2, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"은 아미노산의 측쇄이고 또는 여기서 R' 및 R"은 각 기에 결합된 질소 및 탄소와 함께 피롤리디닐기를 각각 형성하고;
단, V 및 Z는 동일하지 않고;
단, V가 C-H일 때, Z는 N이고;
T1 및 T2는 수소, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
각각의 W, W1, 및 W2는 수소, C1-C4 알킬, 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, R은 메틸이다. 일부 측면에서 Y는 O이다. 다른 측면에서 X는 OW2이고 W1, W2, 및 W3는 수소이다. 또 다른 측면에서 T1 및 T2는 수소이다. 일부 측면에서 Q는 O이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, X는 플루오로이다.
한 가지 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia에 의해 표현된다:
(화학식 Ia)
Figure 112007065495145-PCT00017
상기식에서
Q, G, T1, T2, Y, W, W1, X, 및 R은 화학식 I에 대해 기술한 바와 같다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ia의 어떤 구체예와 조합에서, G는 아지도, 아미노, 아실아미노, 시아노, 수소, 및 할로이다. 일부 측면에서 G는 수소이다. 다른 측면에서, G는 할로이다. 일부 측면에서, G는 플루오린이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ia의 어떤 구체예와의 조합에서, Q는 O이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ia의 어떤 구체예와의 조합에서, Q는 결손이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ia의 어떤 구체예와의 조합에서, R은 메틸이다. 일부 측면에서 Y는 O이다. 다른 측면에서 X는 OW2이고 W1, W2, 및 W3은 수소이다. 또 다른 측면에서 T1 및 T2는 수소이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ia의 어떤 구체예와의 조합에서, X는 플루오로이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ia의 어떤 구체예와의 조합에서, W1 또는 W2의 하나는 프로드러그 기이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib에 의해 나타난다
(화학식 Ib)
Figure 112007065495145-PCT00018
상기식에서:
G는 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 알콕시아미노, -SO3H, -SO2NH2, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"은 아미노산의 측쇄이고 또는 여기서 R' 및 R"은 각 기에 결합된 질소 및 탄소와 함께 피롤리디닐 기를 각각 형성하고; 그리고
Q, T1, T2, Y, W, W1, X, 및 R은 화학식 I에 대해 기술된 바와 같다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ib의 어떤 구체예와의 조합에서, G는 아지도, 아미노, 아실아미노, 시아노, 및 할로이다. 일부 측면에서 G는 할로이다. 일부 측면에서, G는 플루오린이다. 다른 측면에서 G는 아미노이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ib의 어떤 구체예와의 조합에서, Q는 O이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ib의 어떤 구체예와의 조합에서, Q는 결손이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ib의 어떤 구체예와의 조합에서, R은 메틸이다. 일부 측면에서 Y는 O이다. 다른 측면에서 X는 OW2이고 W1, W2, 및 W3은 수소이다. 또 다른 구체예에서 T1 및 T2는 수소이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ib의 어떤 구체예와의 조합에서, X는 플루오로이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ib의 어떤 구체예와의 조합에서, W1 또는 W2의 하나는 프로드러그 기이다.
다른 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic에 의해 나타난다:
(화학식 Ic)
Figure 112007065495145-PCT00019
상기식에서:
Q, G', T1, T2, Y, W, W1, X, 및 R은 화학식 I에 기술된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ic의 어떤 구체예와의 조합에서, Q는 O이다.
화학식 Ic의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ic의 어떤 구체예와의 조합에서, Q는 결손이다.
화학식 Ic의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ic의 어떤 구체예와의 조합에서, G'는 아지도, 아미노, 아미노카르보닐, 아실아미노, 알콕시아미노, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 수소, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ic의 어떤 구체예와의 조합에서, G'은 아지도, 아미노, 아실아미노, 시아노, 수소 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ic의 어떤 구체예와의 조합에서, G'는 플루오로, 클로로, 요오도, 메톡시아미노, 히드록시아미노, -NH(CO)H, -NH(CO)CH3, 히드라지노, 아미노, 아미노카르보닐, 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서 G'은 플루오로, 클로로, 요오도, -NH(CO)H, -NH(CO)CH3, 아미노, 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 Ic의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ic의 어떤 구체예와의 조합에서, R은 메틸이다. 일부 측면에서 Y는 O이다. 다른 측면에서 X는 OW2이고 W1, W2, 및 W3는 수소이다. 또 다른 측면에서 T1 및 T2는 수소이다.
화학식 Ic의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ic의 어떤 구체예와의 조합에서, X는 플루오로이다.
화학식 Ic의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 Ic의 어떤 구체예와의 조합에서, W1 또는 W2의 하나는 프로드러그 기이다.
본 발명은 또한 화학식 II의 화합물:
(화학식 II)
Figure 112007065495145-PCT00020
[상기식에서:
R은 C1-C3 알킬이고;
X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
Q는 NH, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
G'는 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, -SO3H, -SO2NH2, 알콕시아미노, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"은 아미노산의 측쇄이고 또는 여기서 R' 및 R"은 각 기에 결합된 질소 및 탄소와 함께 피롤리디닐 기를 각각 형성하고;
Y는 결합, O, 및 CH2로 구성되는 기로부터 선택되고; 그리고
각각의 W, W1, 및 W2는 수소, C1-C4 알킬, 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함한다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 II의 어떤 구체예와의 조합에서, Q'는 O이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 II의 어떤 구체예와의 조합에서, G'는 아지도, 아미노, 아미노카르보닐, 아실아미노, 알콕시아미노, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 II의 어떤 구체예와의 조합에서, G'는 아지도, 아미노, 아실아미노, 시아노, 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 II의 어떤 구체예와의 조합에서, G'는 플루오로, 클로로, 요오도, 메톡시아미노, 히드록시아미노, -NH(CO)H, -NH(CO)CH3, 히드라지노, 아미노, 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서 G'는 플루오로, 클로로, 요오도, -NH(CO)H, -NH(CO)CH3, 아미노, 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 II의 화합물 또는 화학식 II의 어떤 구체예와의 조합에서, R은 메틸이다. 일부 측면에서 Y는 O이다. 다른 측면에서 X는 OW2이고 W1, W2, 및 W3는 수소이다. 다른 측면에서, T1 및 T2는 수소이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 II의 어떤 구체예와의 조합에서, X는 플루오로이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 II의 어떤 구체예와의 조합에서, W1 또는 W2의 하나는 프로드러그 기이다.
다른 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa에 의해 나타난다:
(화학식 IIa)
Figure 112007065495145-PCT00021
상기식에서:
Q', G', W, W1, 및 W2는 화학식 II에 대해 기술된 바와 같다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 IIa의 어떤 구체예와의 조합에서, Q는 O이다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 IIa의 어떤 구체예와의 조합에서, G'는 아지도, 아미노, 아미노카르보닐, 아실아미노, 알콕시아미노, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 IIa의 어떤 구체예와의 조합에서, G'는 아지도, 아미노, 아실아미노, 시아노, 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 IIa의 화합물 또는 화학식 IIa의 어떤 구체예와의 조합에서, G'는 플루오로, 클로로, 요오도, 메톡시아미노, 히드록시아미노, -NH(CO)H, -NH(CO)CH3, 히드라지노, 아미노, 아미노카르보닐, 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서 G'은 플루오로, 클로로, 요오도, -NH(CO)H, -NH(CO)CH3, 아미노, 및 시아노로 구성되는 군으로부터 선택된다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 IIa의 어떤 구체예와의 조합에서, Y는 O이다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 IIa의 어떤 구체예와의 조합에서, W, W1, 그리고 W2는 수소이다.
화학식 IIa의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 IIa의 어떤 구체예와의 조합에서, W1 또는 W2 중의 하나는 프로드러그 기이다.
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물:
(화학식 III)
Figure 112007065495145-PCT00022
[상기식에서:
A 및 B는 C=Q, NH으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 메틸렌은 A 및 B가 모두 NH가 아니라는 조건하에서 1 내지 2 할로 기로 선택적으로 치환되고;
D는 NH이고, 또는 -D-A-B-는 함께 -N=CH-NH-, -(C=Q)-CH2-(C=Q)-, -(C=Q)-NH-(C=Q)-, -(CX')=(CX')-(C=Q)-, 또는 -CH=CH-NH- 기를 형성하고 여기서 X'는 할로이고;
각 Q는 O, S, 및 NH로 구성되는 기로부터 독립적으로 선택되고;
R은 수소 및 C1-C3 알킬로 구성되는 기로부터 선택되고;
X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 기로부터 선택되고;
T1 및 T2는 수소, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, 아미노, 치환된 아미노, 및 할로로 구성되는 기로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 O 또는 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
각각의 W, W1, 및 W2는 수소, C1-C4 알킬, 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함한다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, A는 C=O이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, B는 메틸렌이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, Y는 O이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, R은 메틸이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, T1 및 T2는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, -D-A-B-는 함께 -N=CH-NH-, -(C=O)-CH2-(C=O)-, -(C=O)-NH-(C=O)-, -(CF)=(CF)-(C=O)-, 또는 -CH=CH-NH- 기를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, -D-A-B-는 함께 -N=CH-NH-, -(CX')=(CX')-(C=Q)-, 또는 -CH=CH-NH- 기를 형성한다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, X는 플루오로이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, W, W1, 그리고 W2은 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구체예 또는 화학식 III의 어떤 구체예와의 조합에서, W1, 또는 W2은 프로드러그 기이다.
화학식 I, Ia, Ic,II, IIa, 및 III의 화합물의 한 가지 구체예에서, X는 0-W2이고, 각각의 W, W1, 및 W2는 독립적으로 수소 또는 아실, 옥시아실, 포스포네이트, 포스페이트 에스테르, 포스페이트, 포스폰아미데이트, 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 모노에스테르, 시클릭 포스포라미데이트, 시클릭 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 디에스테르, 및 -C(O)CHR3NHR13로 구성되는 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 프로드러그 기이고, 여기서 R13은 수소이고, R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리 및 아미노산의 측쇄로 구성되는 군으로부터 선택되고; 또는 R3 및 R13은 이들에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 환을 각각 형성한다. 바람직하게는, W는 수소, 포스포, 디포스포, 또는 트리포스포이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 및 III의 다른 구체예에서, X는 O-W2이고 W, W1, 및 W2 중의 하나는 수소이다. 다른 구체예에서, W와 W1은 H이고, 또는 W와 W2는 H이고, 또는 W2와 W1은 H이다. 이제 다른 구체예에서 각각의 W, W1, 및 W2는 수소이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 O-W2이고 W는 하기의 화학식에 의해 나타난다:
상기식에서 R3는 아미노산의 측쇄이고; R8은 수소 또는 알킬이고; 그리고 R10은 알킬, 치환도니 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 W1 및 W2 중의 하나는 수소이다. 더 바람직하게는 W1과 W2는 수소이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 O-W2이고 W1은 하기의 화학식에 의해 나타난다:
Figure 112007065495145-PCT00024
여기서 R3는 아미노산의 측쇄이다. 바람직하게는 W 및 W2 중의 하나는 수소이다. 더 바람직하게는 W 및 W2는 수소이다.
한 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 할로, 바람직하게는 플루오로이고, 각각의 W 및 W1은 독립적으로 수소 또는 아실, 옥시아실, 포스포네이트, 포스페이트 에스테르, 포스페이트, 포스폰아미데이트, 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 모노에스테르, 시클릭 포스포라미데이트, 시클릭 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 디에스테르, 및 -C(O)CHR3NHR13이고, 여기서 R13은 수소이고 R3는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군 및 아미노산의 측쇄로부터 선택되고; 또는 R3 및 R13은 이들에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 환을 각각 형성한다. W는 바람직하게는 수소, 포스포, 디포스포, 또는 트리포스포이다.
다른 구체예에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 할로, 바람직하게는 플루오로이고, W는 하기의 화학식에 의해 나타난다:
Figure 112007065495145-PCT00025
상기식에서 R3는 아미노산의 측쇄이고; R8은 수소 또는 알킬이고; 그리고 R10은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 W1은 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 할로, 바람직하게는 플루오로이고, 그리고 W1은 하기의 화학식에 의해 나타난다:
Figure 112007065495145-PCT00026
여기서 R3는 아미노산의 측쇄이다. 바람직하게는, W는 수소이다.
한 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, Ha, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 O-W2이고, W2는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이고, 그리고 각각의 W 및 W1은 독립적으로 수소이고 또는 아실, 옥시아실, 포스포네이트, 포스페이트 에스테르, 포스페이트, 포스폰아미데이트, 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 모노에스테르, 시클릭 포스포라미데이트, 시클릭 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 디에스테르, 및 -C(O)CHR3NHR13로 구성되는 군으부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 프로드러그 기이고, 여기서 R13은 수소이고 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 기 및 아미노산의 측쇄로부터 선택되고; 또는 R3 및 R13은 이들에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 환을 각각 형성한다. 바람직하게는 W는 수소, 포스포, 디포스포, 또는 트리포스포이다. 더 바람직하게는, W 및 W1 중의 하나는 수소이다. 훨씬 더 바람직하게는 W와 W1은 수소이다.
한 구체예에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 O-W2이고, W1은 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸, 그리고 각 W 및 W2는 독립적으로 수소 또는 아실, 옥시아실, 포스포네이트, 포스페이트 에스테르, 포스페이트, 포스폰아미데이트, 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 모노에스테르, 시클릭 포스포라미데이트, 시클릭 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 디에스테르 및 -C(O)CHR3NHR13으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 프로드러그 기이고, 여기서, R13은 수소이고 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 기 및 아미노산의 측쇄로부터 선택되고; 또는 R3 및 R13은 이들에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 환을 각각 형성한다. 바람직하게는 W는 수소, 포스포, 디포스포, 또는 트리포스포이다. 더 바람직하게는, W 및 W2 중의 하나는 수소이다. 훨씬 더 바람직하게는 W와 W2는 수소이다.
한 가지 구체예에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 O-W2이고, W는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이고, 각각의 W1 및 W2는 독립적으로 수소 또는 아실, 옥시아실, 포스포네이트, 포스페이트 에스테르, 포스페이트, 포스폰아미데이트, 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 모노에스테르, 시클릭 포스포라미데이트, 시클릭 포스포로디아미데이트, 포스포라미데이트 디에스테르 및 -C(O)CHR3NHR13로 구성되는 군으로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 R13은 수소이고 R3은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 부터 구성되는 기 및 아미노산의 측쇄로부터 선택되고; 또는 R3 및 R13은 이들에 결합된 탄소 및 질소 원자와 함께 헤테로고리 환을 각각 형성한다. 더 바람직하게는, W1 및 W2 중의 하나는 수소이다. 훨씬 더 바람직하게는 W1과 W2는 수소이다.
다른 구체예에서, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 O-W2이고, W는 하기의 화학식에 의해 나타난다:
Figure 112007065495145-PCT00027
상기식에서 R3는 아미노산의 측쇄이고; R8은 수소 또는 알킬이고; 그리고 R10은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로고리 및 치환된 헤테로고리로 구성되는 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서 W1은 수소이고 W2는 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이다. 이제 다른 구체예에서 W2는 수소이고 W1은 C1 - 4알킬, 바람직하게는 메틸이다.
화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X는 O-W2이고 W1은 하기의 화학식에 의해 나타난다:
Figure 112007065495145-PCT00028
상기식에서 R3는 아미노산의 측쇄이다. 다른 구체예에서 W는 수소이고 W2는 메틸이다. 또 다른 구체예에서 W2는 수소이고 W는 메틸이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 표 1로부터 선택된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함한다.
Figure 112007065495145-PCT00029
Figure 112007065495145-PCT00030
Figure 112007065495145-PCT00031
Figure 112007065495145-PCT00032
Figure 112007065495145-PCT00033
Figure 112007065495145-PCT00034
Figure 112007065495145-PCT00035
Figure 112007065495145-PCT00036
다른 구체예에서, 본 발명은 표 1의 화합물의 5' 모노-, 디-, 및 트리포스페이트를 포함한다.
한 구체예에서, 5' 모노포스페이트는
9-아미노-2-(5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-9-메틸아미노-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-8-온;
9-아세트아미도-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-히드라지노-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-플루오로-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-포름아미도-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-메톡시아미노-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실 )-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-히드록시아미노-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
8-플루오로-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-클로로-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-요오도-2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-O-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온; 및
2-(2'-메틸-5'-포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7,9-디온으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 가지 구체예에서, 5' 디포스페이트는
9-아미노-2-(5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-9-메틸아미노-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-8-온;
9-아세트아미도-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-히드라지노-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-플루오로-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-포름아미도-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-메톡시아미노-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-히드록시아미노-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
8-플루오로-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-클로로-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-요오도-2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-O-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온; 및
2-(2'-메틸-5'-디포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7,9-디온로 구성되는 군으로부터 선택된다.
한 구체예에서, 5'트리-포스페이트는
9-아미노-2-(5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-9-메틸아미노-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-8-온;
9-아세트아미도-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-히드라지노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-플루오로-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-포름아미도-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-메톡시아미노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-히드록시아미노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
8-플루오로-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-클로로-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-요오도-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
9-아미노-2-(2'-O-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온; 및
2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자- 벤조[cd]아줄렌-7,9-디온으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 또는 III 또는 이러한 화합물의 둘 이상의 혼합물로 나타나는, 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 또는 III 또는 이러한 화합물의 둘 이상의 혼합물에 의해 나타나는 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염을 포함하는 약학적 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는 플라비비리다에 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 포유동물의 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 플라비비리다에 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 포유동물 내 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, Ia, Ib, Ic, II, IIa, 또는 III에 의해 나타나는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염의 사용을 포함한다.
일부 측면에서, 포유동물은 인간이다.
일부 측면에서, 바이러스 감염은 바이러스 감염으로 매개된 C형 간염이다.
다른 측면에서, 본 발명의 치료적으로 유효한 양의 화합물의 투여는 C형 간염 바이러스에 대해 하나 이상의 활성 약제와 조합하여 사용된다.
어떤 구체예에서, C형 간염 바이러스에 대한 활성 약제는 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 또는 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소의 억제제 이다.
다른 구체예에서, HCV에 대한 활성 약제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, NS3 세린 프로테아제의 억제제, 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-알파, 또는 페길화된 인터페론-알파이다.
투여 및 약학적 조성물
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 용도를 제공하는 약제에 대한 투여의 어떤 허용되는 방식에 의해도 치료적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 본 발명의 화합물, 즉, 활성 성분의 실제의 양은 치료되어야 하는 질병의 증상 정도, 환자의 연령 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 및 기타 요인과 같은 수많은 요인들에 의존할 것이다. 약물은 1일에 한 번 이상, 바람직하게는 1일에 한 번 또는 두 번 투여될 수 있다.
본 발명의 치료적으로 유효한 양의 화합물은 1일에 수용자의 킬로그램 체중 당 대략 0.01 내지 50mg; 바람직하게는 약 0.01 내지 25mg/kg/일, 더 바람직하게는 약 0.01 내지 10mg/kg/일, 훨씬 더 바람직하게는 0.01 내지 5mg/kg/일의 범위일 수도 있다. 따라서 70kg의 환자에게 투여하기 위하여, 투약 범위는 가장 바람직하게는 1일에 약 0.7 내지 350mg일 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 하기 경로의 어떤 하나에 의해 약학적 조성물로서 투여될 것이다: 경구, 전신(예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌약에 의함), 또는 비경구(예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방법은 통상적인 1일 투약법을 사용하는 경구이고, 이것은 고통의 정도에 따라 조절될 수 있다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 서방성 제형, 용액, 현탁액, 엘릭서제, 에어로졸, 또는 다른 적합한 조성물의 형태를 취한다. 본 발명의 화합물을 투여하기 위한 다른 바람직한 방법은 흡입이다.
제형의 선택은 약물 투여의 방식 및 약물 기질의 생체이용성과 같은 다양한 요인에 의존한다. 흡입을 통해 전달하기 위한 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로서 제형화 될 수 있고, 투여를 위한 적당한 디스펜스에 장약될 수 있다. 약학적 흡입 장치의 몇 가지 형태가 있다-네뷸라이저 흡입기, 정량 흡입기(DMI) 및 건조 분말 흡입기(DPI). 네뷸라이저 장치는 치료제가 환자의 호흡관으로 운반되는 미스트로서 분무되도록 야기하는 빠른 속도 공기의 흐름을 만든다. MDI는 전형적으로 압축 기체와 함께 포장된 제형이다. 작동시에, 장치는 압축 기체에 의해 치료제의 측정된 양을 배출하고, 이와 같이 설정량의 약제를 투여하는 신뢰할 만한 방법을 제공한다. DPI는 장치로 호흡하는 동안 환자의 흡입 공기-흐름에 분산될 수 있는 자유 유동하는 분말의 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 얻기 위하여, 치료제는 락토오스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 측정된 양의 치료제를 캡슐 형태로 저장하고 각각의 작동과 함께 분배된다.
최근에, 약학적 제형은 표면적을 증가시킴으로써, 즉 입자 크기를 감소시킴으로써 생체 이용성을 증가시킬 수 있다는 원리에 기초하여, 특히 낮은 생체 이용성을 나타내는 약물에 대하여 특히 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,107,288은 활성 물질이 거대 분자의 가교 매트릭스 상에 지지된, 크기가 10 내지 1,000nm 범위인 입자를 가지는 약학 제형이 기술되어 있다. 미국 특허 번호 5,145,684는 표면 개질제의 존재 하에, 약물 성분을 나노 입자(평균 입자 크기는 400nm)로 분쇄시킨 후, 액체 매질에 분산시켜, 현저하게 높은 생체 이용성을 나타내는 약학 제형을 제공하는, 약학 제형의 제조가 기술되어 있다.
조성물은 일반적으로, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 허용가능한 부형제는 비독성이고, 투여를 보조하고, 그리고 본 발명의 화합물의 치료적인 이점에 불리하게 영향을 미치지 않는다. 이러한 부형제는 일반적으로 당업자에게 이용가능한, 어떤 고체, 액체, 반고체일 수도 있으며, 에어로졸 조성물의 경우, 기체 부형제일 수 있다.
고체 약학적 부형제는 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지 우유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 그리고 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 것들을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수도 있다. 특히 주사 용액에 있어서, 바람직한 액체 담체로는 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 글리콜을 포함한다.
압축 기체는 본 발명의 화합물을 에어로졸 형태로 분산시키는데 사용될 수도 있다. 본 목적에 적합한 비활성 기체는 질소, 이산화탄소 등이다. 다른 적합한 약학적 부형제 및 이들의 제형은 Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990)에 기술되어 있다.
제형에 화합물의 양은 당업자에 의해 사용되는 전 범위에서 다양할 수 있다. 전형적으로, 제형은, 중량%(wt%) 기준으로, 전체 제형을 기준으로 약 0.01 내지 99.99wt%의 본 발명의 화합물을 함유할 것이고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약학적 부형제 일 것이다. 바람직하게는, 화합물은 약 1 내지 80wt%의 수준으로 존재한다.
추가적으로, 본 발명은 RNA 의존성 RNA 바이러스 및, 특히 HCV에 대항하는 다른 활성 약제의 치료적으로 유효한 양과 조합한 본 발명의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 조성물과 관련되어 있다. HCV에 대한 활성 약제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신 알파-1, HCV NS3 세린 프로테아제의 억제제, 또는 이노신 모노포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-α, 페길화된 인터페론-α(페그인터페론-α), 인터페론-α 및 리바비린의 조합, 페그인터페론-α 및 리바비린의 조합, 인터페론-α 및 레보비린의 조합, 및 페그인터페론-α 및 레보비린의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 인터페론-α는 재조합 인터페론-α2a(Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ로부터 이용가능한 ROFERON 인터페론과 같음), 인터페론-α2b(Schering Corp., Kenilworth, New Jersey, USA로부터 이용가능한 인트론-A와 같음), 콘센서스 인터페론, 및 정제된 인터페론-α 생성물을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 리바비린 및 HCV에 대한 그것의 활성의 논의를 위해, J.O. Saunders and S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med. Chem., 35:201-210 (2000)을 참조.
C형 간염에 대한 활성 약제는 또한 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 및 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소를 억제하는 것을 포함한다. 다른 약제는 HCV 감염의 치료를 위한 뉴클레오시드 유사체를 포함한다. 또한 다른 화합물은 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852 및 이들에 포함된 참고문헌에서 기재된 것을 포함한다. 특허 출원 WO 2004/014313 및 WO 2004/014852는 이들의 전체가 참고로 본원에 포함된다.
구체적인 항바이러스 약제는 오메가 IFN(BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim), 섬메트렐(Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), 로페론 A(F. Hoffman-La Roche), 페가시스(F. Hoffman-La Roche), 페가시스/리바라빈(F. Hoffman-La Roche), 셀셉트(F. Hoffman-La Roche), 웰페론(GlaxoSmithKline), 알부페론-α(Human Genome Sciences Inc.), 레보비린(ICN Pharmaceuticals), IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals), IP-501(Indevus Pharmaceuticals), 액티뮨(InterMune Inc.), 인페르겐 A(InterMune Inc.), ISIS 14803(ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003(Japan Tobacco Inc.), 페가시스/세플렌(Maxim Pharmaceuticals), 세플렌(Maxim Pharmaceuticals), 시바시르(Nabi Biopharmaceuticals Inc.), 인트론 A/자닥신(RegeneRx), 레보비린(Ribapharm Inc.), 비라미딘(Ribapharm Inc.), 헵타자임(Ribozyme Pharmaceuticals), 인트론 A(Schering-Plough), PEG-인트론 (Schering-Plough), 레베트론(Schering-Plough), 리바비린(Schering-Plough), PEG- 인트론/리바비린(Schering-Plough), 자다짐(SciClone), 레비프(Serono), IFN-β/EMZ701(Transition Therapeutics), T67(Tularik Inc.), VX-497(Vertex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310(Vertex Pharmaceuticals Inc.), 옴니페론(Viragen Inc.), XTL-002(XTL Biopharmaceuticals), SCH 503034(Schering-Plough), 이사토리빈 및 그것의 프로드러그 ANA971 및 ANA975(Anadys), R1479 (Roche Biosciences), 발로피시타빈(Idenix), NIM811(Novartis), 및 액틸론(Coley Pharmaceuticals)을 포함한다.
일부 구체예에서, C형 간염 바이러스에 대한 활성 약제는 인터페론이다. 일부 측면에서, 인터페론은 인터페론 알파 2B, 페길화된 인터페론 알파, 콘센서스 인터페론, 인터페론 알파 2A, 및 림포블라스티오드 인터페론 타우로 구성되는 군으로부터 선택된다.
다른 구체예에서 C형 간염 바이러스에 대한 활성 약제는 항-HCV 활성을 갖는 화합물이며 인터류킨 2, 인터류킨 6, 인터류킨 12, 1형 헬퍼 T 세포 반응의 진전을 향상시키는 화합물, 간섭 RNA, 안티센스 RNA, 이미퀴모드, 리바비린, 이노신 5'모노포스페이트 탈수소효소 억제제, 아만타딘, 및 리만타딘으로 구성되는 군으로부터 선택된다.
일반적 합성 방법
본 발명의 화합물은 하기의 일반적 방법 및 과정을 사용하여 용이하게 이용가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 처리 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 다른 방법이 언급되지 않는다면, 다른 처리 조건이 또한 사용될 수 있음이 인정된다. 최적의 반응 조건은 특정 반응물 또는 사용된 용매에 의해 다양할 수도 있지만, 이러한 조건은 통상적인 최적화 과정에 의해 당업자들에 의해서 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 기능기를 원치 않는 반응을 겪는 것으로부터 보호하기 위하여 통상적인 보호기가 필요할 수도 있다. 보호 및 비보호 특정 기능기에 대한 적당한 조건 뿐 아니라 다양한 기능기를 위한 적당한 보호기는 당업계에서 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 [T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Qroups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999], 및 거기에 인용된 참고문헌에 기술되어 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다면, 이러한 화합물은 순수한 이성질체, 즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체가 풍부한 혼합물로서 제조되거나 분리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 풍부한 혼합물)는 달리 표시되지 않는다면, 본 발명의 범위에 포함된다. 모든 이러한 입체이성질체(및 풍부한 혼합물)는 예를 들어, 당업계에서 공지된 선택적으로 활성인 출발 물질 또는 입체 선택성 시약을 사용하여 제조될 수도 있다. 또 다르게는, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 사용하여 분리될 수 있다.
하기의 반응에 대한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 공지된 과정 또는 그것의 명백한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 많은 출발 물질은 Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem(Torrance, California, USA), Emka-Chemce or Sigma(St. Louis, Missouri, USA)과 같은 상업적 제조업자로부터 이용가능하다. 나머지는 Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15(John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplemental(Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley and Sons, 4th Edition), and Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)과 같은 표준 참고 문헌에 기재된 과정, 또는 이것의 명백한 변형에 의해 제조될 수도 있다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 일반적으로 유기 화학 분야 및 특히 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체 합성에서 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수도 있다. 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체의 제조의 일반적 재검토는 1) Michelson A.M. "The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides " Academic Press, New York, 1963; 2) Goodman L. "Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry " Academic Press, New York, 1974, vol. 1, Ch. 2; and 3) "Synthetic Procedures in Nucleic Acid Chemistry " Eds. Zorbach W. & Tipson R., Wiley, New York, 1973 , vol. 1 & 2를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명의 특정 화합물의 합성은 7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘, 화합물 1,을 통해 진행되며, 이것의 합성은 하기의 반응식 1(여기서 DCB는 디클로로벤질이다)에서 기술되며, 또한 2004년 6월 4일 출원된 미국 특허 출원 일련번호 10/861,090에 기술되어 있고 그것 전체가 본원에 참고로 포함되어 있다.
Figure 112007065495145-PCT00037
구체적으로, 반응식 1에서, 공지된 4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 62, 단계 D, Carroll, et al.18), 화합물 1a는 N-요오도숙신이미드로 요오드화에 의해 대응하는 4-클로로-5-요오도-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화합물 1b로 변환된다. 구체적으로, 반응은 약간 화학량론적 과량(약 1.05 내지 1.10 화학당량)의 N-요오도숙신이미드를 4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화합물 1a로 조합함으로써 전형적으로 수행된다. 반응은 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적당한 용매 내 빛의 부존재의 환경 조건 하에 바람직하게 수행된다. 반응은 실질적으로 완료될 때까지 계속되며 4-클로로-5-요오도-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화합물 1b를 생산하 기 위해 약 2 내지 24시간 안에 일어난다. 반응 완료 후, 화합물 1b는 중화, 증발, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등을 포함하는 통상적인 방법에 의해 회수되고, 또는 또 다르게는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
4-클로로-5-요오도-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화합물 1b는 보호된 2-메틸 치환된 당과 결합되며 이것의 합성은, 예를 들어, Carroll, et al,17,18에 의함, 에 기술되어 있고, 당업계에서 공지된 조건을 사용하여 3,5-디-O-보호된 7-데아자퓨린 화합물을 공급한다. 예를 들어, 공지된 1-O-메틸-3,5-디-(O-2,4-디클로로벤질)-2-C-메틸-D-리보푸라노시드, 화합물 1c는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 건조 비활성 용매 내에 용해되고, 그 후 용액은 약 0℃까지 냉각된다. 그 후에, 아세트 산 내에서 과량의 HBr 또는 다른 적합한 시약이 적가된다. 이 반응은 약 1 내지 약 4시간 동안 약 0 내지 약 25℃ 온도에서, 또는 TLC와 같은 통상적인 기술에 의해 결정되는 바와 같이 실질적으로 완료될 때까지 전형적으로 수행된다. 결과의 브롬화된 당 혼합물(보여지지 않음)은 분리되고 크로마토그래피, 침전, 결정화, 여과 등과 같은 표준 기술을 사용하여 정제된다. 또 다르게는, 이 중간체는 분리될 수도 있고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수도 있다. 결과의 브롬화된 당 혼합물은 바람직하게는 건성 톨루엔으로 공증착되고, 건성 아세토니트릴과 같은 적합한 비활성 용매 내에 용해되고 4-클로로-5-요오도-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘(보여지지 않음)의 나트륨 염과 함께 실온에서 밤새 교반된다. 결과 혼합물 1d, 7-(2'-메틸-3',5'-디-(O-2,4-디클로로벤질)-β-D-리보푸라노실)-4-클로로-5-요 오도피롤로[2,3-d]피리미딘은 분리되고 크로마토그래피, 침전, 결정화, 여과 등과 같은 표준 기술을 사용하여 정제된다. 또 다르게는, 이 중간체는 분리될 수도 있고 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수도 있다.
4-클로로-5-요오도-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘의 나트륨 염은 아세토니트릴 등과 같은 건성 비활성 용매 내에 오일 내 분산된 NaH와 함께 화합물 1b를 현탁함으로써 비활성 분위기에서 제조된다. 반응은 약 2 내지 24시간 동안 약 0내지 약 40℃의 온도에서 수행된다.
화합물 1d의 3,5-위치에서 2,4-디클로로벤질 보호기는 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 적당한 용매 내에서 과량의 보론 트리클로라이드와 접촉하는 것과 같은 통상적인 조건하에서 제거되고, 7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-클로로-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘, 화합물 1e를 제공한다. 구체적으로, 반응은 반응이 실질적으로 완료될 때까지 약 0 내지 약 -80℃의 온도에서 바람직하게 수행되며 약 0.2 내지 2시간에 일어나고 화합물 1e를 생산한다. 반응 완료 후에, 화합물 1e는 중화, 증발, 추출, 침전, 크로마토그래피, 여과 등과 같은 통상적인 방법에 의해 회수되며, 또는, 다르게는, 정제 및/또는 분리 없이 다음 단계에서 사용된다.
7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-아미노-5-요오도피롤로[2,3-d]피리미딘, 화합물 1로의 화합물 1e의 변환은, 예를 들어, 화합물 1e를 과량의 액체 암모니아와 접촉함으로써 이루어진다. 한 가지 구체예에서, 반응은 약 85℃에서 높은 압력에서 반응이 실질적으로 완료될 때까지 수행되며 약 12 내지 약 48시간에 전형적으로 일어난다. 화합물 1은 그 후 분리되고 크로마토그래피, 침전, 결정화, 여과, 등 과 같은 표준 기술을 사용하여 정제된다.
화합물 1은 그 후 본 발명의 화합물의 합성에서 열쇠 중간체로서 사용될 수 있다.
Figure 112007065495145-PCT00038
반응식 2에서, 상기에 기술한 화합물 1은 DMF와 같은 적당한 용매에서 CuI, Pd(O) 촉매, 및 3차 아민 염기의 존재에서 화합물 1을 에틸 프로피올레이트와 접촉시킴으로써 우선 7-(2'-C-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-아미노-5-[(2-에톡시카르보닐)에틴-1-일]-피롤로[2,3-d]피리미딘, 화합물 2로 변환된다. 한 가지 구체예에서, 화합물 2는 80℃에서 아세트산 내 염화리튬과 접촉함으로써 9-클로로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온, 화합 물 4로 직접 변환된다. 또 다르게는, 화합물 2에 적당한 G'기의 첨가는 중간체 화합물 3을 얻고 화합물 4로 고리화는 알콕시화물 염기의 몇몇 등량을 함유하는 에탄올 용액 내 가열을 요구한다.
또 다르게는, G'가 할로겐 기 일 때, 화합물 4는 중간체로서 사용될 수 있다. 할로겐은 첨가-제거 반응을 통해 적당한 친핵체와 접촉함으로써 대체될 수 있다. 예를 들어, G'가 알콕시인 화합물이 이 방식에서 만들어질 수 있다.
다른 구체예에서, 화합물 2는 높은 온도에서 수성 알코올 용매 내 황산수은과 반응함으로써 화합물 7로 유도된다. 이번에는, 화합물 3을 화합물 4로 변환하는 동안, 화합물 7은 상기 기술된 방식으로 고리화되었고, 화합물 8을 얻었다. 화합물 8은 호변체 형태, 그것의 호변체 형태의 한 세트는 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112007065495145-PCT00039
이들 모두는 본 발명으로써 포함된다.
추가적으로, 실시예 부분에 설명되는 바와 같이 화합물 4의 특정 G'기는 적합한 시약과 함께 화합물 8로부터 만들 수 있다.
화학식 I의 추가적 화합물은 하기의 반응식 3에서 보여지는 바와 같이 제조될 수 있다. 화합물 9는 반응식 1 및 2에서 상기 기술된 방법으로 제조되며, 여기서 4-클로로-2-메틸티오-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘은 화합물 1a의 자리에서 사용된다.
Figure 112007065495145-PCT00040
구체적으로, 반응식 3에서, 4-메틸티오 유도체의 변환, 화합물 9에 대응하는 4-수소 유도체, 화합물 10은 끓는 알코올 용매에서 레이니니켈과 접촉을 통해 진행한다. 또 다르게는, 4-메틸티오 유도체, 화합물 9는 적합한 용매 내에서 적당한 유기 과산화산과 접촉한 후 NaSH로 처리 되는 것을 통해 대응하는 화합물 11로 변환될 수 있다. 또 다르게는, 4-메틸티오 유도체, 화합물 9는 적당한 유기 과산화산과 접촉한 후 수성 히드록시드 용액에서 가열함으로써 대응하는 옥소 화합물 12로 변환될 수 있다. 만약 메탄올 내 메톡사이드 나트륨과 같은 알코올 용매 내 알콕시 용액이 수성 히드록시드 대신에 사용된다면, 화합물 13이 결과이다.
화합물 11, 및 12는 호변체 형태, 그것의 호변체 형태의 하나의 세트는 하기의 구조식을 갖는다:
Figure 112007065495145-PCT00041
이것들 모두는 본 발명에 포함된다.
하기의 반응식 4는 락탐 환 상의 티오카르보닐기를 형성하기 위한 합성 방법을 설명한다.
Figure 112007065495145-PCT00042
화합물 14는, 반응식 1에서 4-클로로-2-메틸티오-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘이 화합물 1a의 자리에서 사용되는 것을 제외하고, 반응식 1 및 2에서 상기 화합물 2에 대해 기술한 방법으로 제조된다. 적합한 기를 갖는 당의 알코올 부분의 보호는 그 후 높은 온도에서 적당한 용매 내에서 뉴클레오시드를 Lawesson 시약과 접촉하여 화합물 15를 얻는다. 화합물 15는 그 후 반응식 2의 화합물 2에 대해 기술한 바와 같이 처리하였고 화합물 17, 화합물 4의 티오카르보닐 유도체를 얻었다.
또 다르게는, 반응식 3의 화합물 9로부터, 당 알코올 부분 및 일부 경우에서 G'도 적합한 기 또는 기들로 보호되며, 결과 화합물은 P2S5에서 끓는다. 보호기의 제거는 화합물 17을 제공한다.
하기의 반응식 5는 디아제핀 화합물의 합성을 설명한다.
Figure 112007065495145-PCT00043
구체적으로, 반응식 5에서, 화합물 23은 아세트산 내 염화아세틸과 접촉함으로써, 대응하는 2,3,5-트리-O-보호된 당, 화합물 24로 변환된다. 이번에는, 화합물 24는 DCM과 같은 적당한 용매 내 질산 및 황산의 혼합물과 접촉함으로써 5-니트로 유도체, 화합물 25로 변환된다. 화합물 25의 화합물 26으로의 변환은 EtOH, DMF 등과 같은 적당한 용매 내 높은 온도에서 글리신 메틸에스테르와 접촉함으로써 완성된다. 화합물 27로 변환은 EtOH, DMF 등과 같은 적당한 용매 내 높은 온도에서 3차 아민의 존재에서 팔라듐 촉매화된 수소화를 통해 완성된다. 한 가지 구체예에서, 화합물 27은 적합한 용매 내 친핵성 염기로 비보호되어 화합물 28을 얻는다. 다른 구체예에서, 화합물 27은 산화되어 화합물 29를 얻고 그 후 친핵성 염기로 처리되어 화합물 30을 자유롭게 한다.
또 다르게는, 2-메틸티오 화합물 23은 그것의 2-수소 유사체로 대체될 수 있다. 반응식 5에 대해 기술된 유사한 반응 조건 하에서, 2-메틸티오 치환체 없이 대응하는 디아제핀 화합물을 획득할 수 있다.
하기의 반응식 6은 반응식 4에서 제조된 화합물의 추가적 변형없이 설명한다.
Figure 112007065495145-PCT00044
반응식 6은 상기 반응식 3에 기술된 합성 방법의 과정을 따르고 화합물 32, 33, 및 34를 제공한다.
하기의 반응식 7은 추가적인 디아제핀 화합물의 합성을 설명한다.
Figure 112007065495145-PCT00045
반응식 7에서, 화합물 35는 아세트산 내 염화 아세틸과 접촉함으로써 대응하는 2,3,5-트리-O-보호된 당, 화합물 36으로 변환된다. 이번에는, 화합물 36은 DCM과 같은 적당한 용매 내 질산 및 황산의 혼합물과 접촉함으로써, 5-니트로 유도체, 화합물 37로 변환된다. 높은 온도에서 EtOH, DMF 등과 같은 적당한 용매 내 디-tert-부틸디카르보네이트의 존재에서 수소화로 화합물 38을 얻는다. DMF, 피리딘 등에서 DMAP의 존재에서 이 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 접촉하여 화합물 39를 얻는다. 염기가 충분히 친핵성일 때 화합물 39의 염기 촉진된 고리화로 화합물 40을 얻었다. boc 보호기의 산 분해로 화합물 41을 얻는다.
반응식 8은 상기 기술된 일부의 화합물 및 하기의 반응식 3의 과정의 2-메틸티오 기의 변화를 설명한다.
Figure 112007065495145-PCT00046
상기 설명된 과정에 의해 만들어질 수 있는 화합물의 예들은 하기를 포함한다:
Figure 112007065495145-PCT00047
하기의 반응식들은 상기 기술된 방법에 사용된 당을 제조하기 위한 방법을 설명한다.
Figure 112007065495145-PCT00048
Ph는 페닐이고 X는 할로와 같은 적당한 이탈기인 상기 반응식 9에서 당의 형성은 Mandal, S.B., et al, Synth. Commun., 1993, 9, page 1239에 의해 기술되는 바와 같이 수행되고, 상업적인 D-리보오스로부터 출발한다. 당 b를 형성하기 위한 히드록실 기의 보호는 Witty, D.R., et al, Tet. Lett, 1990, 31, page 4787에 기술되어 있다. 당 c 및 d는 Ning, J. et al, Carbohydr, Res., 2001, 330, page 165의 방법을 사용하여 제조되고, 방법은 본원에 기술된다. 당 e는 본원(티타늄 없이/세륨 필요)에 기술된 바와 같은 CH3MgBr 또는 다른 적합한 유기금속을 갖는 Grignard 반응의 변형을 사용하여 제조된다. 마지막으로 이어지는 결합 반응에 사용되는 할로겐화된 당(X=할로)은 상기의 당 b를 만들기 위해 사용된 바와 같은 동일한 보호 방법을 사용하여 제조된다. 할로겐화는 Seela13에 기술된다.
그 다음에, 어떤 기술된 뉴클레오시드는 Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, Jon Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 의해 알려진 바와 같은 당업자들에게 공지된 방법에 의해 비보호될 수 있다.
헤테로고리 염기에 결합하는데 유용한 보호된 당을 만들기 위한 또 다른 접근은 하기의 반응식 10에 상세하게 있다.
Figure 112007065495145-PCT00049
반응식 10에서, 화합물 g의 히드록실기의 메틸화는 통상적인 방법을 통해 진행하여 화합물 h를 제공한다. 화합물 h의 2, 3 및 5 히드록실기는 2,4-디클로로벤질기로 각각 보호되고 화합물 i를 제공한다. 화합물 i상의 2-(2',4'-디클로로벤질) 기의 선택적인 비보호는 감소된 온도, 예를 들어, ~0 내지 5℃에서, 반응이 완료될 때 까지, 예를 들어, 24-72시간에, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 적당한 용매 내 염화 제1 주석과 접촉을 통해 진행하고 화합물 j를 제공한다. 화합물 j의 2-히드록시기의 산화는 본원에서 기술한 바와 같이 진행하여 화합물 k를 제공한다. 메틸화는 또한 본원에 기술한 바와 같이 진행하여 화합물 1c를 제공한다.
또 다른 접근에서, 2'-OH 및 2'-H로 적당하게 치환된 뉴클레오시드는 출발 물질로서 사용될 수 있다. 이 뉴클레오시드는 구입될 수 있거나 표준 결합 기술을 포함한 어떤 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다. 뉴클레오시드는 Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 의해 알려진 바와 같은, 당업자에게 공지된 방법에 의해, 적당한 보호기, 바람직하게는 아실, 치환된 알킬 또는 실릴기로 선택적으로 보호될 수 있다.
다른 적당하게 보호된 뉴클레오시드의 당의 2' 위치에서 히드록실기는 적당한 온도에서 융화성의 용매 내 적당한 산화제와 함께 산화될 수 있고 2'-변형된 (옥소)당을 얻는다. 가능한 산화제는, 예를 들어, Dess-Martin periodine 시약, DMSO 내 Ac2O+ DCC, Swern 산화(DMSO, 옥실 클로라이드, 트리에틸아민), Jones 시약(크롬산 및 황산의 혼합물), Collins's 시약(디피리딘 Cr(VI) 옥시드, Corey's 시약(피리디늄 클로로크로메이트), 피리디늄 디크로메이트, 산 디크로메이트, 과망간산칼륨, MnO2 루테늄 테트록시드, 폴리머 상에 지지된 크롬산 또는 과망간산염과 같은 상 이동 촉매, Cl2-피리딘, H2O2-암모늄 몰리브데이트, NaBrO2-CAN, HOAc 내 NaOCl, 크롬구리, 산화구리, 레이니니켈, 팔라듐 아세테이트, Meerwin-Pondorf-Verley 시약(다른 케톤을 갖는 암모늄 t-부톡시드) 및 N-브로모숙신이미드이다.
적당한 온도에서, 적당한 비-프로틱 용매를 같는 케톤과 함께 TBAF 내 Grignard 시약, 유기리튬, 리튬 디알킬구리 또는 CH3SiMe3와 같은, 유기금속 탄소 친핵체의 결합은 알킬 치환된 뉴클레오시드를 얻는다. 적당한 이성질체의 분리는 필요하다면 수행된다.
그 이후에, 뉴클레오시드는 Greene et al. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Second Edition, 1991에 의해 알려진, 당업자에게 공지된 방법에 의해 비보호 될 수 있다.
본 발명은 또한 X가 할로, 바람직하게는 플루오로인 화합물과 연관되어 있다. 이들 화합물의 제조는 원하는 2'-플루오로-2'메틸리보푸라노실 유도체를 형성함으로써 이루어질 수 있고 그 후에 원하는 염기에 결합된다. 2'-플루오로-2'메틸리보푸라노실 유도체를 제조하기 위한 상세는 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2005 003147에서 적어도 73, 및 76 내지 79 페이지에 주어진다.
본 발명의 한 가지 구체예에서, D-거울상이성질체가 사용된다. 그러나, L-거울상이성질체는 또한 본원에서 유용하게 생각된다. 본 발명의 화합물에 대응하는 L-거울상이성질체는 앞의 일반적인 방법과 동일하게 제조될 수 있고, 출발물질로서 대응하는 L-당 또는 뉴클레오시드로 시작한다. 특히 구체예에서, 2'-C-분지형 리보뉴클레오시드가 바람직하다.
W, W1 또는 W2는 수소 이외인 화합물의 제조는, 출발 물질로서 상기 제조된 화합물을 사용하여, 프로드러그 제조의 하기의 재검토에서 기술되는 방법을 사용하여 수행될 수 있다:
1) Cooperwood, L S. et al, "Nucleoside and Nucleotide prodrugs, " in Ed(s) Chu, C. K. Recent Advances in Nucleosides (2002), 92-147.
2) Zemlicka, J. et al, Biochimica et Biophysica Acta (2002), 158(2-3), 276-286.
3) Wagner, C. et al, Medicinal Research Reviews (2002), 20(6), 417-451.
4) Meier, C. et al, Synlett (1998), (3), 233-242.
예를 들어, 5'-히드록실기의 변환은 D.W. Hutchinson, (Ed. Leroy B. Townsend) "The Synthesis, reaction and Properties of Nucleoside Mono-, Di-, and Triphosphates, and Nucleosides with Changes in the Phosphoryl Residue, "Chemistry of Nucleosides and Nucleotides, Plenum Press, (1991) 2에 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
하기의 대표 실시예와 관련하여, 앞서 말한 본 발명의 다양한 측면을 추가적으로 설명한다.
출원 전체를 통해서 뿐 아니라 하기의 실시예에서, 하기의 약어는 다음의 의미를 가진다. 만약 정의되지 않는다면, 그 용어는 그것의 일반적으로 받아들여지는 의미를 갖는다.
Ac2O = 아세트 무수물
ACN = 아세토니트릴
atm = 대기압
bs = 편평한 단일선
CAN = 세릭 암모늄 니트레이트
cm = 센티미터
d = 이중선
dd = 이중 이중선
DCC = 디시클로헥실카르보디이미드
DCM = 디클로로메탄
DMEM = Delbecco'의 최소 eagle 배지
DMAP = 디메틸아미노피리딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
DTT = 디티오트레이톨
EDTA = 에틸렌 디아민 테트라아세트산
g = 그램
HCV = C형 간염 바이러스
Hz = 헤르츠
IPTG = 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드
IU = 국제 단위
m = 다중선
MCPBA = 메타-클로로퍼벤조산
min = 분
M = 몰농도
mg = 밀리그램
mL = 밀리리터
mM = 밀리몰농도
mmol = 밀리몰
MS = 질량 스펙트럼
m/z = 질량 대 전하 비
ng = 나노그램
nm = 나노미터
nM = 나노몰농도
N = 노르말
NMR = 핵자기 공명
NTP = 뉴클레오시드 트리포스페이트
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
RP-HPLC = 역상 고성능 액체크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Lawesson reagent = 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드
LC/MS = 액체 크로마토그래피 질량 분석법
s = 단일선
t = 삼중선
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 얇은 막 크로마토그래피
Tm = 용융 온도
TMS = 트리메틸실릴
UTP = 우리딘 트리포스페이트
μL = 마이크로리터
μg = 마이크로그램
μM = 마이크로몰농도
v/v = 부피 대 부피
wt% = 중량 백분율
추가적으로, 다른 방법으로 보고되지 않는다면 모든 반응 온도는 섭씨에서이다.
본 출원 전체를 통하여 다른 곳에서 뿐만 아니라 상기 실시예에서, 청구되는 화합물은 하기의 넘버링 시스템을 사용한다:
Figure 112007065495145-PCT00050
출원 전체에서, 당의 화학량론은 또한 등량의 Haworth projection에서 나타날 수 있다. 예를 들어, 상기 왼쪽의 화합물은 오른쪽에서 그것의 Haworth projection으로서 설명된다.
실시예 1
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온 (화합물 301)의 제조
단계 1:
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 10.75g(70mmol) 및 N-요오도숙신이미드(16.8g, 75 mmol)를 건조 DMF의 400mL에 용해하였고 밤새 어두운 곳에서 주변 온도에 놓아 두었다. 용매를 증발시켰다. 황색 잔여물을 Na2SO3의 뜨거운 10% 용액에서 현탁하고, 여과하고 뜨거운 물로 두 번 세척하고 에탄올로부터 결정화하여 회색 결정으로서 14.6g(74.6%)의 표제 화합물을 얻었다. 모액을 1/3 부피까지 증발시켰고 에탄올로부터 다시 결정화하여 2.47g(12.3%)의 타겟 화합물을 얻었다. 총 수율은 100%에 근접한다;
Tm 212-214℃;
UVλmax: 307, 266, 230, 227nm(메탄올);
MS: 277.93(M-H), 313(M+Cl);
1H-NMR (DMSO-d6): 12.94(s, 1H, NH), 8.58 (s, 1H), 7.94 (s, 1H).
단계 2:
상기 기술된 바와 같이 획득한, 염기(11.2g, 40mmol)를 500mL의 CH3CN 내에서 현탁하였고, NaH(1.6g, 40mmol 오일에서 60%)를 첨가하였고 반응 혼합물을 NaH가 용해될 때까지(약 2시간) 실온에서 교반하였다. 1-O-메틸-2-메틸-3,5-비스-O-(2,4디클로로벤질)-β-D-리보푸라노오스(10g, 20mmol)을 500mL의 DCM에 용해하였고 빙수욕에서 4℃로 냉각하였다. HBr(g)을 약 30분 동안 용액을 통하여 버블링하였다. 반응을 TLC에 의해 모니터링 하였고 출발 당의 소멸까지 수행하였다(에테르/헥산 1:9 v/v). 반응 완료 후, 20℃보다 높지 않은 온도에서 용매를 증발시켰고 미량의 HBr을 제거하기 위하여 깊은 진공에서 20분 동안 수행하였다. 염기의 Na 염의 용액을 빨리 여과하였고 여과물을 당 성분에 첨가하였다. 반응을 밤새 주변 온도에서 수행하였고, 0.1N H2SO4로 중화하였고 증발시켰다. 잔여물을 700mL의 에틸아세테이트 및 700mL의 물 사이에서 분산시켰다. 유기 단편을 물(150mL), 염수(150mL)로 세척하였고 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 반결정 혼합물을 얻었다. 톨루엔(500mL)을 첨가하여 비반응 헤테로고리 염기 2.5g(25%)의 연한 황갈색 침전물을 형성하였다. 여과물을 50mL의 부피까지 농축하였고 실리카겔(10 x 10 cm)과 함께 유리 필터 상에서 장약하였다. 필터를 톨루엔 중에 10% 에틸아세테이트로 세척하였고 500mL 부 분을 수집하였다. 부분 2-4는 타겟 화합물을 함유하였다; 부분 6-7은 헤테로고리 염기를 함유하였다.
부분 2-4를 증발시켰고, 에테르를 무색의 오일에 첨가하였고 혼합물을 5분 동안 초음파처리하였다. 회색의 침전물을 형성하였고, 7.4g(50%)를 얻었고, 모액을 증발시키고 기술된 과정을 반복하여 0.4g의 타겟 뉴클레오시드를 더 얻었다. 총 수율은 8.1g(54.4%)이었다;
Tm: 67-70℃;
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.66(s, 1H), 8.07(s, 1H), 7.62-7.34(m, 6H), 6.22(s, 1H), 5.64(s, 1H), 4.78-4.55(m, 4H), 4.20(s, 2H), 3.97-3.93(dd, 1H) 및 3.78-3.75(dd, 1H), 0.92(s, 3H);
MS: 743.99(M+H);
회수된 염기(전체): 회색 결정으로서 4g;
Tm 228-230℃
단계 3:
-78℃에서 DCM(200mL) 내에 이전 단계로부터의 화합물(8g, 10.7mmol)의 용액에 보론 트리클로라이드(DCM에서 1M, 88mL, 88mmol)를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2.5 시간동안 추가적으로 밤새 -20℃에서 교반하였다. 반응을 MeOH/DCM(90 mL, 1:1)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 결과 혼합물을 -20℃에서 30분 동안 교반하였고, 그 후 동일 온도에서 수성 암모니아에 의해 중화하였다. 고체를 여과하였고 메 탄올/DCM(250mL, 1:1)으로 세척하였다. 여과물을 50mL의 실리카겔과 조합하였고 증발건조시켰다. 건조 실리카를 실리카겔(10 x 10 cm)과 함께 유리 필터상에 장약하였다. 필터를 에틸 아세테이트로 세척하였고 500mL 부분을 수집하였다. 부분 2-4는 타겟 화합물을 함유하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 아세톤/헥산으로부터 결정화하여 3.3g(7.2%)의 타겟 뉴클레오시드를 얻었다;
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.84 (s, 1H), 8.20(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.00-3.60(m, 4H), 0.84(s, 3H);
MS: 426.26(M+H);
Tm: 182-185℃.
단계 4:
상기 제조된 뉴클레오시드(1.5g, 3.5mmol)를 액체 암모니아로 85℃에서 24시간 동안 금속 압력 반응기 내에서 처리하였다. 암모니아 잔여물의 증발 후에 메탄올 내에 용해시켰고 실리카겔(약 20mL)과 함께 공증착시켰다. 실리카겔 함유 생성물은 아세톤 내 실리카겔과 함께 컬럼(5 x 10 cm) 상에 있었고 50mL 부분을 수집하였다. 부분 2-8은 원하는 화합물을 함유하였다. 아세톤을 증발시키고 잔여물은 메탄올/아세토니트릴로부터 결정화하여 1.2g(84%)의 타겟 뉴클레오시드를 얻었다;
Tm 220-222℃(dec);
1H-NMR (DMSO-d6): δ8.20(s, 1H), 7.80(s, 1H), 6.80-6.50(bs, 1H), 6.09(s, 1H), 5.19(t, 1H), 5.13-5.11(m, 2H), 4.00-3.70(m, 3H), 3.60-3.20(m, 1H), 0.84(s, 3H);
MS 407.32(M+H).
단계 5:
실시예 1, 단계 4로부터 생성물(500mg, 1.232mmol)의 용액에 CuI(46.8mg, 0.246mmol), TEA(0.343L, 2.464mmol) 및 35mL의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 2-3분 동안 초음파 처리하에서 아르곤으로 기체를 제거하였고 Pd(PPh3)4 (142mg, 0.123mmol)을 첨가하였고 반응 혼합물을 55℃까지 20분 동안 가열하였다. 20분 후에, 에틸 프로피올레이트(0.5mL, 4.9mL)를 모든 출발 물질이 소비될 때까지, 반응 혼합물에 매 20분마다 첨가하였고 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 정제하지 않은 반응 혼합물을 농축하였고 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1:20)으로 실리카겔 상에서 정제하여 600mg의 타겟 화합물을 제공하였다.
1H NMR (CD3OD): δ0.858(s, 3H), 1.34(t, 3H), 3.87-4.126(m, 4H), 4.28(q, 2H), 6.24(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.24 (s, 1H);
MS (M+1): 377.1.
단계 6:
20mL 에탄올 내에 실시예 1, 단계 5로부터 생성물(35mg, 0.093mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 반응 용기를 H2 기체로 플러쉬하였고, TLC에 의해 결정된 바와 같이(24시간), 모든 출발 물질이 소비될 때까지 벌룬을 통해 1atm의 H2에서 수용하였다. 팔라듐 촉매를 여과하였고 여과물을 농축하여 실시예 1, 단계 7에서 직접 사용하였다.
단계 7:
실시예 1, 단계 6(35mg, 0.093mmol)로부터 정제되지 않은 물질에 0.1M NaOEt(20mL)를 첨가하였고 반응을 1시간 동안 환류하여 가열하였다. 반응을 아세트산으로 중화하였고, 진공상태에서 농축하였고 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 0-60% B 기울기로 20분 넘게 10mL/분에서 정제하였다(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴);
1HNMR (CD3OD): δ0.881(s, 3H), 3.59-4.085(m, 4H), 5.73(d, 1H, J=11.4) 6.22(s, 1H), 7.03(d, 1H, J=11.4), 7.84(s, 1H), 8.31(s, 1H);
MS(M+1): 333.1.
실시예 2
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6,8,9-테트라히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온 (화합물 302)의 제조
에탄올(20mL) 내 실시예 1(10mg, 0.030mmol)로부터 표제 화합물의 용액에 1-2mg PtO2를 첨가하였다. 반응 용기를 H2기체로 플러쉬하였고 24시간 동안 벌룬을 통해 H2의 1atm에서 수용하였다. 백금 촉매를 여과하였고 여과물을 농축하였고 정제되지 않은 생성물을 실리카겔 상에서 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1:20) 로 정제하여 4.0mg의 표제 화합물을 제공하였다;
1H NMR (CD3OD): δ0.852(s, 3H), 2.91-3.03(m, 4H), 3.61-4.14(m, 4H), 6.22(s, 1H), 7.53(s, 1H), 8.44(s, 1H);
MS(M+1): 335.1.
실시예 3
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2H-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌 (화합물 303)의 제조
단계 1:
실시예 1, 단계 4로부터 생성물의 용액(200mg, 0.492mmol)에 CuI(36.5mg, 0.192mmol), TEA(.064mL, 0.46mmol), 3.2mL의 DMF, 및 9.6 mL의 THF를 첨가하였다. 혼합물을 2-3분 동안 초음파 처리하에 아르곤으로 기체를 제거하였고 Pd(PPh3)4(56mg, 0.048mmol) 및 0.4mL(2.83mmol)프로핀 디에틸아세탈을 반응 혼합물에 첨가하여 밤새 실온에서 교반하도록하였다. 다음날 아침 추가적으로 프로핀 디에틸아세탈의 0.4mL를 첨가하였고 반응을 실온에서 추가의 24시간 동안 교반하였다. 정제하지 않은 반응 혼합물을 농축하였고 실리카 겔 상에서 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드(1:4)로 정제하여 200mg의 타겟 화합물을 제공하였다;
1H NMR (CD3OD): δ0.84(s, 3H), 1.25(t, 6H), 3.66-4.15(m, 8H), 6.22(s, 1H), 7.90(s, 1H), 8.12(s, 1H);
MS (M+1): 407.2.
단계 2:
20mL ACN/H2O(1:1)에서 실시예 3, 단계 1로부터 생성물(50mg, 0.123mmol)의 용액에 Lindlar 촉매(2-3mg)을 첨가하였다. 용기를 H2 기체로 플러쉬하였고 벌룬을 통해 1atm의 H2에서 수용하였다. 반응을 실온에서 TLC에 의해 결정되는 바와 같이, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 교반하도록 하였다. 촉매를 여과하였고 여과물을 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 아세트산(1mL)에서 넣었고 실온에서 15분 동안 교반하여 알데히드를 유리시켰다. 이 물질을 그 후 진공에서 농축시켰고 MgSO4(160mg, 1.33mmol), THF에서 NaCNBH3 1M(0.025mL, 0.025mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 55℃까지 15분 동안 가열하였다. MgSO4를 여과하였고 여과물을 농축하였고 0-40% B 기울기로 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 30분 이상 10mL/분에서 정제하여(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 표제 화합물을 얻었다;
1HNMR (CD3OD): δ0.87(s, 3H), 3.8-4.13(m, 6H), 5.76(dt, 1H, J=11.1Hz, J=5.4Hz) 6.20(s, 1H), 6.66(dt, 1H, J=11.1, J=1.2), 7.48(s, 1H), 8.10(s, 1H);
MS(M+1): 319.15.
실시예 4
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,9-디히드로-2H-2,3,5,6-테트라아자-벤조[c d]아줄렌 (화합물 304)의 제조
에탄올(10mL)에서 실시예 3, 단계 1(50 mg, 0.123 mmol)로부터 생성물의 용액에 PtO2(2-3mg)을 첨가하였다. 용기를 H2로 플러쉬하였고 H2의 1 atm에서 벌룬을 통해 2시간 동안 수용하였다. 촉매를 여과하였고 여과물을 농축하였고 생성물을 0-80% B 기울기를 갖는 Phenomenex-C18 역상 HPLC 상에서 30분 이상 10mL/분으로 정제하였다(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴). 적절한 부분을 농축하였고 2mL의 70% TFA-물 혼합물에 넣고 0℃에서 20분 동안 교반하여 알데히드를 유리시켰다. 정제하지 않은 생성물을 농축하였고 아세토니트릴(30 mL)에 넣었고 55℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 0-60% B 기울기를 갖는 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 30분 이상 10mL/분으로 정제하였다(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 표제 화합물을 얻었다;
1H NMR (DMSO-d6): δ0.68(s, 3H), 3.48(m, 2H), 3.63-3.97(m, 4H), 4.79(dt, 1H, J=10.8Hz, J=4.5Hz) 5.1(s, 3H), 6.10(m, 1H), 6.22(s, 1H), 7.45(s, 1H), 8.26(s, 1H), 9.36(d, 1H, J=6.3Hz);
MS(M+1): 319.15.
실시예 5
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7,8,9-테트라히드로-2H-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌 (화합물 305)의 제조
단계 1:
N-트리플루오로아세틸 프로파르길아민을 테트라헤드론 Lett. 1988, Vol. 29, No.41 pp. 5221-5224에 기술된 바와 같이 합성하였다.
단계 2:
DMF(1.7mL) 및 THF(5mL)에서 실시예 1, 단계 3으로부터 생성물의 용액(125mg, 0.294mmol)에 CuI(4.4mg, 0.0231mmol) 및 TEA(0.25mL, 1.46mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2-3분 동안 초음파 처리하에서 아르곤과 함께 기체를 제거한 후 Pd(PPh3)2Cl2(4.4mg, 0.00627mmol) 및 n-트리플루오로아세틸 프로파르길아민의 0.6 mL (6.86 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하도록 하였다. 다음날, 반응 혼합물을 농축하였고 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 0-80% B 기울기를 가지고 10 mL/분에서 30분 이상 정제하여(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 100mg의 타겟 화합물을 제공하였다.
MS (M+1): 449.09.
단계 3:
THF에서 실시예 5, 단계 2로부터의 화합물(30 mg, 0.0668)의 용액에 1-2mg PtO2를 첨가하였다. 용기를 H2 기체로 플러쉬하였고 1 atm의 H2에 벌룬을 통해 1시간동안 실온에서 수용하였다. 촉매를 여과하였고 여과물을 농축하였다. 잔여물을 진한 암모늄(3mL)에 넣었고, 1시간 동안 실온에서 교반하였고, 농축하였다. 잔여물을 피리딘(5mL)으로 3번, 후에 톨루엔(5mL)으로 2번 공증착하였고 분자여과기의 존 재에서 아세토니트릴에 넣었다. TEA(30μl)를 첨가하였고 반응을 3시간동안 75℃에서 가열하였다. 분자여과기를 여과하였고 여과물을 농축하고 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 0-40% B 기울기를 가지고 10mL/분에서 30분 동안 정제하여(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 8mg의 표제 화합물을 제공하였다;
1H NMR (CD3OD): δ0.83(s, 3H), 2.02(m, 2H), 2.89(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.80-4.1(m, 4H), 6.19(s, 1H), 7.23(s, 1H), 8.0(s, 1H);
MS(M+1): 321.17.
실시예 6
9-아미노-2-(β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-7H-2,3,5,6-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 306)의 제조
단계 1. 2,3-O-이소프로필리덴-D-리보푸라노오스
아세톤(1500mL)에서 D-리보오스(50g, 0.33mol)의 현탁액에 황산(1mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고 그 후 포화 수성 NaHCO3로 중화하였다. 용액을 디캔팅하고 농축하였다. 유성의 잔여물을 EtOAc(1000mL)에 용해하였고 물(300mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 500mL)로 재추출하였다. 합한 추출물을 Na2SO4로 건조시켰고 농축시켜 오일로서 타겟 화합물(42.3 g, 67.3%)을 얻었고 다음 단계를 위하여 사용하였다.
단계 2. 5-O-tert-부틸디메틸실리-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보푸라노오스
상기 기술한 바와 같이 얻은 2,3-O-이소프로필리덴-D-리보푸라노오스(21.7 g, 0.114 mol)를 무수 CH2Cl2(600mL)에 용해하였고 이미다졸(15.53g, 0.228mol) 및 TBDMSCl(18.90g, 0.125mol)를 아르곤하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 1N 수성 HCl로 중화하였다. 두 층을 분리하였다. 유기층을 물 및 포화된 염수로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헥산/EtOAc(11/1, 1800mL; 10/1, 1540mL; 8/1, 1800mL)으로 실리카겔 컬럼 상에서 정제하여 진한 오일(이는 냉동고 내에서 서서히 결정화된다)로서 23.89g(69%)의 표제 화합물(α/β 이성질체 88/12의 혼합물)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ6.39(d, 1H, J=4.4Hz), 5.11(d, 1H, J=4.4Hz), 4.56(d, 1H, J=6.2Hz), 4.39(d, 1H, J=6.7Hz), 3.89(t, 1H, J=6.7Hz), 3.52(m, 2H), 1.31(s, 3H), 1.19(s, 3H), 0.82(s, 9H), 0.00(s, 6H).
단계 3. 7-(5'-O-tert-부틸디메틸실리-2',3'-O-이소프로필리덴-D-리보푸라노실)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 1, 단계 1에서 기술한 바와 같이 획득한 4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(14.80g, 53mmol) 무수 CH3CN(500mL)에서 현탁하였다. NaH(2.12 g, 53 mmol 오일에서 60%)를 그 후 첨가하였고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 단계 2에서 기술한 바와 같이 획득한 5-O-tert-부틸디메틸실리-2,3-O-이소프로필리덴-D-리보푸라노오스(15.22 g, 50 mmol)를 무수 THF(100 mL)에 용해하 였고, CC14(6.27 mL, 65 mmol)를 첨가하였고 결과 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이 시점에서 HMPT(9.54 mL, 62.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 서서히 가온하도록 하였고 -30℃ 내지 -20℃에서 1시간 동안 교반하였고 그 후 Na-염의 염기를 통해 용액으로 캐뉼라를 통해 이동시켰다. 합한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였고, 그 후 여과하였고 여과물을 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 헥산/EtOAc (15/1)으로 실리카겔에서 정제하여 회색의 신선한 거품으로서 타겟 화합물을 얻었다(8.49 g, 30%).
1H NMR (DMSO-d6): δ8.66 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.31 (d, 1H, J=2.6Hz), 5.16 (dd, 1H, J=6.2, 2.3Hz), 4.88 (dd, 1H, J=6.2, 2.9Hz), 4.23 (m, 1H), 3.76 (dd, 2H, J=11.4, 4.1Hz), 3.67 (dd, 1H, J=11.3, 4.8Hz), 1.52 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 4. 4-클로로-5-요오도-7-(β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
메탄올(250 mL)에서 앞선 단계로부터의 화합물의 혼합물(5.5 g, 9.7 mmol)에 Dowex H+를 첨가하였다(~20mL; 앞서 MeOH로 세척함). 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 수지를 여과하였고 메탄올(500mL)로 세척하였다. 합한 여과물을 증발시켰고 고체 잔여물을 MeOH(100mL)로 처리하여 여과 후에 2.88g(72%)의 타겟 화합물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ8.65 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J=6.2Hz), 5.43 (br, 1H), 5.0-5.3 (br, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.08 (dd, 1H, J=5.0, 3.2Hz), 3.92 (m, 1H), 3.64 (dd, 1H, J=12.0, 3.8Hz), 3.55 (dd, 1H, J=11.9, 3.7Hz).
단계 5. 4-아미노-5-요오도-7-(β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
상기 기술한 바와 같이 제조한 뉴클레오시드(155 mg, 0.38 mmol)를 고압 금속 반응기 내 120℃에서 20시간 동안 액체 암모니아로 처리하였다. 암모니아의 증발 후 잔여물을 용리액으로서 CH2Cl2/MeOH(30/1, 20/1, 15/1)으로 실리카 겔에서 정제하여 백색 분말로서 타겟 화합물을 얻었다(115 mg, 79%).
1H NMR (아세톤-d6): δ8.10 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.37 (br s, 2H), 5.98 (d, 1H, J=6.5Hz), 5.29 (br, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.62 (br, 1H), 4.33 (br, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.74 (m, 1H).
단계 6. [4-아미노-7-(β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-프로핀산 에틸 에스테르
DMF(2mL)에서 단계 5로부터의 생성물(61mg, 0.156mmol)의 용액에 CuI(6mg, 0.032mmol) 및 TEA (45μL, 0.323mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2-3분 동안 초음파 처리하에 아르곤으로 기체를 제거하였고 Pd(PPh3)4 (18 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였고 결과 혼합물을 55℃에서 15분 동안 가열하였다. 에틸 프로피올레이트(4 x 5μL, 0.197 mmol)를 반응 혼합물에 30분 간격으로 55℃에서 첨가하였다. 정제하지 않은 혼합물을 농축하였고 용리액으로서 CH2Cl2MeOH(100/1, 50/1, 25/1)으로 실리카 겔에서 정제하여 36mg(64%)의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (아세톤-d6): δ8.18 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 6.4 (br, 2H), 6.05 (d, 1H, J=6.2Hz), 5.27 (br, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (q, 2H, J=7.1Hz), 4.15 (m, 1H), 3.79 (m, 2H), 1.32 (t, 3H, J=7.0Hz).
MS: m/z = 363.7 (M+1).
단계 7. [4-아미노-7-(β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르
상기 기술한 바와 같이 제조한 뉴클레오시드(36mg, 0.1 mmol)를 고압 금속 반응기 내 75℃에서 1.5시간 동안 액체 암모니아로 처리하였다. 암모니아를 증발시킨 후 잔여물을 용리액으로서 CH2Cl2MeOH (40/1, 20/1, 10/1)으로 실리카겔 컬럼에서 정제하여 15mg(40%)의 타겟 화합물을 얻었다.
1H NMR (CD3OD): δ8.12(s, 1H), 7.70(s, 1H), 6.06(d, 1H, J=6.2Hz), 4.86 (s, 1H), 4.60(m, 1H), 4.28(q, 2H, J=7.1Hz), 4.11(m, 1), 3.86 (dd, 1H, J=12.3, 2.6Hz), 3.74(dd, 1H, J=12.3, 2.9Hz), 1.27(t, 3H, J=7.2Hz).
MS: m/z = 380.7 (M+1).
단계 8. 9-아미노-2-(β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-7H-2,3,5,6-테트라아 자벤조[cd]-아줄렌-7-온(화합물 306)
0.1 M NaOMe (3 mL)에서 단계 7로부터의 화합물(10 mg, 0.026 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류 온도에서 가열한 후 진공상태에서 농축하였고 0-40% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 10mL/분으로 30분 이상 정제하였다(용매 A =H2O, 용매 B=MeCN). 표제 화합물을 분리하여 백색 고체로서 4mg(46%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD + D2O): δ8.31(s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.15 (d, 1H, J=6.5Hz) 5.14 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.35 (dd, 1H, J=5.3, 3.2Hz), 4.24 (m, 1H), 3.86 (m, 1H);
MS: m/z = 334.1 (M+1).
실시예 7
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-9-메틸아미노-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 307)의 제조
메틸아민에서 실시예 1, 단계 5로부터의 생성물을 오토클레이브 봄베 내에서 밀봉하였고 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 잔여물을 11.6 mL의 0.5M NaOEt에 넣고 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 0-40% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 20분 이상 10mL/분에서 정제하여(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 표제 화합물의 110mg을 제공하였다;
1H NMR (DMSO-d6): δ0.76(s, 3H), 2.82(d, 3H, J=4.2) 3.72-3.98(m, 4H), 4.81(d, 1H), 4.88(t, 1H) 5.24(d, 1H, J=8.1), 5.25(s, 1H), 6.20(s, 1H), 7.08(d, 1H, J=4.8), 7.80(s, 1H), 8.32(s, 1H), 10.16(s, 1H);
MS (M+1): 362.15.
실시예 8
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-8-온(화합물 308)의 제조
단계 1. 4-클로로-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
미국 특허 6,777,395호의 과정에 따라서 타겟 화합물을 합성하였다.
단계 2. 4-클로로-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
빙 아세트산에서 단계 1로부터의 생성물(1.Og, 3.34mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(4mL)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 그 후 진공상태에서 농축하였고, 톨루엔으로 공증착하였고, DCM에서 4Og 실리카 겔 컬럼 및 0-35% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템으로 30분 이상 정제하여 1.4g(99%)를 제공하였다.
MS (M+1): 471.0
단계 3. 4-클로로-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-니트로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DCM에서 단계 2로부터의 생성물(700mg, 1.64mmol)의 용액을 빙수욕에서 O℃로 냉각하였다. 동시에 증기 HNO3(1 mL) 및 H2SO4(1 mL)를 미리 고정시켰고 보호된 뉴클레오시드 및 혼합물을 함유하는 격렬하게 교반된 DCM 용액에 적가하였다. 용액을 O℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 빙냉 포화된 Na2CO3 용액(125 mL)으로 쏟음으로써 퀀칭하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였고 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공상태에서 농축시켰다. 정제하지 않은 혼합물을 4Og 실리카겔 컬럼 및 0-35% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템으로 30분 이상 정제하였고 440mg (52%)을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ9.12(s, 1H), 8.91(s, 1H), 6.81(s, 1H), 5.44(m, 1H), 4.5-4.3 (m, 3H), 2.10 (m, 9H), 1.38 (s, 3H).
MS (M+1): 471.0
단계 4. 4-(2-메톡시-2-옥소에틸아미노)-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-니트로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 3(150mg, 0.319mmol)으로부터의 화합물을 무수 MeOH(3 mL)에 용해하였다. 동시에 글리신 메틸에스테르 모노 염산염(48mg, 0.383mmol)을 0.5M 용액 NaOMe (766μl, 0.383mmol)로 중화시켰고 이 혼합물을 뉴클레오시드를 함유하는 메탄올 용액에 첨가하였고 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 진공상태에서 반응을 농축하였고 DCM에서 0-5.0% MeOH 기울기를 가지는 플래쉬 실리카 겔 크로마토 그래피에서 정제하여 100mg(60%)를 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ8.74(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.14(t, 1H, J=5.4Hz), 6.68(s, 1H), 5.47(m, 1H), 4.5-4.3(m, 5H), 3.68(s, 3H), 2.10(m, 9H), 1.37(s, 3H).
MS (M+1): 524.1
단계 5. 2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-8-온(화합물 308)
단계 4로부터의 화합물(20mg, 0.038mmol)에 MeOH(5mL), Pd (탄소에서 10%), 및 TEA(0.5 mL)를 첨가하였고 혼합물을 H2 기체로 5분 동안 퍼지한 후 벌룬을 통해 H2의 1기압 하에서 50℃로 밤새 가열하였다. 촉매를 그 후 여과하였고 혼합물을 젠공상태에서 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 0-50% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 20분 이상 10mL/분에서 정제하여(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 8.5mg (66%)의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.27(s, 1H), 8.1(s, 1H), 7.51(t, 1H, J=3.6Hz), 7.03(s, 1H), 6.10(s, 1H), 5.13-5.03(m, 3H), 3.94-3.74(m, 5H), 3.64-3.54(m, 1H), 0.71(s, 3H).
MS (M+1): 336.12
실시예 9
9-아세트아미도-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 309)의 제조
단계 1. 9-아미노-2-[2'-메틸-3',5'-O-(1",1",3",3"-테트라이소프로필-디실옥산-1",3"-디일)-β-D-리보푸라노실]-2,6-디히드로-7H-2,3,5,6-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-온
DMF (6.4 mL)에서 실시예 14로부터의 생성물(250mg, 0.720mmol)에 이미다졸(293mg, 4.30mmol)을 첨가한 후에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산(285μl, 0.894mmol)을 신속한 교반하에서 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 아르곤하에서 교반한 후 메탄올(1ml)로 퀀칭하였고 진공상태에서 농축하였다. 정제하지 않은 물질을 DCM에서 0.1-5.0% MeOH 기울기를 가지는 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 290mg (68%)의 타겟 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.13(1H, d, J=1.2Hz), 8.29(1H, s), 7.66(1H, s), 6.64(2H, br s), 6.07(1H, s), 5.26(s, 1H), 5.06(d, 1H, J=1.8Hz), 4.3-4.15(m, 2H), 4.05-3.95(m, 2H), 1.15-0.90(m, 28H), 0.85(s, 3H).
MS (M+1): 590.3
단계 2. 9-아세트아미도-2-[2'-메틸-3',5'-O-(1",1",3",3"-테트라이소프로필-디실옥산-1",3"-디일)-β-D-리보푸라노실]-2,6-디히드로-7H-2,3,5,6-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-온
피리미딘(1mL)에서 단계 1로부터의 생성물(50mg, 0.085mmol)에 DMAP (20.7mg, 0.170mmol), 10개 분자여과기, 및 아세트산무수물(40μl, 0.424mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하도록 한 후 진공상태에서 농축시켰다. 정제하지 않은 물질을 DCM에서 4g 실리카 겔 컬럼 및 0.1-5.0% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 정제하여 25mg (47%)의 타겟 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.75(d, 1H, J=1.5Hz), 9.71(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.56 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.09 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.25-3.95 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.15-1.0 (m, 28H), 0.82 (s, 3H).
MS (M+1): 632.2
단계 3. 9-아세트아미도-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 309)
무수 THF(0.6 mL)에서 단계 2(25mg, 0.040mmol)로부터의 생성물을 빙냉욕에서 0℃로 냉각하였고 THF(158μl, 0.158mmol)에서 TBAF의 1몰랄 용액을 신속하게 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 O℃에서 15분 동안 교반하였고 그 후 추가적인 30분 이상 실온으로 가온시켰다. 정제하지 않은 반응을 진공상태에서 농축시켰고 0-40% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 30분 이상 10mL/분에서 정제하여(완충액 A = H2O, 완충액 B = 아세토니트릴) 5.0mg (32%)의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.70(br s, 1H), 9.43(s, 1H) 8.35(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.29 (br s, 1H), 5.18 (d, 1H, J=4.5Hz), 4.99 (dd, 1H, J=5.1Hz), 3.95-3.65 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
MS (M+1): 390.1
실시예 10
9-히드라지노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3, 5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 310)의 제조
실시예 35(17 mg, 0.0488 mmol)로부터의 생성물의 용액에 밤새 실온에서 1mL의 순수한 히드라진으로 처리하였고 LC-MS로 확인하였다. 반응을 그 후 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 HPLC로 정제하여 호변체의 혼합물로서 10mg의 표제 화합물을 제공하였다;
1H NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ12.005(s, 1H), 10.772(s, 1H), 9.253(s, 1H), 7.941(s, 1H), 7.811(s, 1H), 7.116(s, 1H), 6.056(s, 1H), 5.50(d, 1H), 5.20(m, 1H), 5.50(d, 1H), 5.01(d, 1H, J= 9Hz), 3.964-3.580(m, 4H), 0.627(s, 3H);
MS (M+1): 363.1.
실시예 11
9-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 311)의 제조
실시예 1, 단계 5로부터의 생성물(37 mg, 0.106 mmol)의 용액에 2.5g의 테트라부틸암모늄디히드로전트리플루오라이드(디클로로에탄에서 50% 용액)를 첨가하였다. 반응을 100℃에서 4일 동안 가열하였고 HPLC로 모니터링 하였다. 반응 혼합물을 그 후 암모늄 히드록시드로 pH=6까지 중화하였다. 생성물을 역상 HPLC 분리에 의해 분리하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ10.976(s, 1H), 8.417(s, 1H), 8.269(s, 1H), 6.111(s, 1H), 5.727-5.652(d, 1H, J=22.5Hz) 4.00-3.68(m, 4H), 0.74(s, 3H);
19F NMR (DMSO-d6): δ-101.89(d, 1F, J=22.2Hz);
MS (M+1): 351.1.
실시예 12
9-포름아미도-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 312)의 제조
단계 1. 9-포름아미도-2-[2'-메틸-3',5'-O-(1",1",3",3"-테트라이소프로필-디실옥산-1",3"-디일)-β-D-리보푸라노실]-2,6-디히드로-7H-2,3,5,6-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-온
실시예 9, 단계 1로부터의 화합물(1OOmg, 0.170mmol)에 DMAP(41.5mg, 0.340mmol) 및 1:1 (v/v)의 포름산 및 아세트산 무수물(1.6mL)의 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였고 그 후 빙수욕에서 O℃로 냉각 하였고 TEA (1.5 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 그 후 빙수로 붓고 정제하지 않은 생성물을 DCM (50 mL, 2X)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 Na2SO4로 건조시키고 진공상태에서 농축하였다. 정제하지 않은 물질을 DCM에서 4g 실리카겔 컬럼 및 0.1-5.0% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 30분 이상 정제하여 47mg(45%)의 타겟 화합물을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ11.53(br s, 1H), 10.68(br s, 1H), 10.08(s, 1H), 8.23(br s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.30(s, 1H), 6.10(s, 1H), 5.33(s, 1H), 4.3-4.0(m, 4H), 1.15-0.95(m, 28H), 0.86(s, 3H).
MS (M+1): 618.3
단계 2. 9-포름아미도-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 312)
무수 THF(1.2 mL)에서 단계 1로부터 생성물(47mg, 0.076mmol)을 빙수욕에서 O℃로 냉각시켰고 THF에서 TBAF의 1몰랄 용액(190μl, 0.190mmol)을 신속하게 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반하였다. 정제하지 않은 반응을 진공상태에서 농축시켰고 0-40% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC로 30분 이상 10 mL/분에서 정제하여(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 26.5mg(93%)의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ11.53(br s, 1H), 10.66(s, 1H), 10.09(s, 1H), 8.85(br s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.42(s, 1H) 6.24(s, 1H), 5.34(s, 1H), 5.29(d, 1H, J=6.6Hz), 4.91 (dd, 1H, J=5.4Hz), 4.0-3.9(m, 1H), 3.85-3.75(m, 3H), 0.79(s, 3H).
MS(M+1): 376.1
실시예 13
9-메톡시아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 313)의 제조
피리딘(3 mL)에서 실시예 35(20 mg, 0.0575 mmol)로부터의 생성물의 용액에 60 mg의 메톡실아민 HCl 염을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였고 LC-MS로 확인하였다. 반응을 그 후 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 HPLC로 정제하여 호변체의 혼합물로서 12 mg의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ11.194(s, 1H), 8.918 (s, 1H), 8.573 (s, 1H), 6.233 (s, 1H), 5.30-5.20 (m, 3H), 4.04-3.86(m, 4H), 3.91 (s, 1H), 2.50 (s, 2H), 0.689 (s, 3H);
MS (M+1): 378.1.
실시예 14
9-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 314)의 제조
실시예 1, 단계 5로부터의 생성물(100 mg, 0.266 mmol)을 액체 암모니아(3 mL)에 첨가하였고 오토클레이브 봄베 내에서 밀봉하고 85℃에서 1시간 동안 가열하였다. 암모니아를 증발시키고 잔여물을 0.5 M NaOEt (8.4 mL)에 넣고 85℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였고 0-35% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 30분 이상 10 mL/분에서 정제하여(완충액 A = H2O, 완충액 B = 아세토니트릴) 22mg의 표제 화합물을 제공하였다;
1H NMR (DMSO-d6): δ0.756(s, 3H), 3.74-3.9 (m, 4H), 4.88 (t, 1H), 5.04 (s, 1H), 5.24(s, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.7 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 10.06 (s,1H);
MS (M+1): 348.14.
실시예 15
9-히드록시아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 315)의 제조
피리딘(3 mL)에서 실시예 35로부터의 생성물(20 mg, 0.0575 mmol)의 용액에 20 mg의 히드록실 아민 HCl 염을 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였고 LC-MS로 확인하였다. 반응을 그 후 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 HPLC로 정제하여 호변체의 혼합물로서 11mg의 표제 화합물을 제공하였다;
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ9.20 (s, 1H), 8.639 (s, 1H), 8.556 (s, 1H), 7.979 (s, 1H), 7.824 (s, 1H), 6.262 (s, 1H), 6.094 (s, 1H), 4.173 (s, 1H), 4.00-3.60(m, 4H), 2.528 (s, 2H), 0.695 (s, 3H), 0.673 (s, 3H);
MS (M+1): 364.1.
실시예 16
8-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 316)의 제조
단계 1. 4-아미노-5-포르밀-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3- d]피리미딘
실시예 1, 단계 4 (150 mg, 0.37 mmol)로부터의 표제 생성물을 건조 DMF(10 mL)에 용해하였다. 용액을 아르곤으로 기체를 제거하였고 20분 동안 실온에서 이산화탄소 기체로 버블링하였다. Pd(PPh3)4 (55 mg, 0.048 mmol)를 첨가하였고 용액은 버건디색으로 바뀌었다. 더 많은 CO 기체가 반응을 통해 버블링되는 동안 혼합물을 50℃에서 가열하였다. 50℃에서 20분 후, 0.5mL의 THF에서 0.1 mL의 트리부틸틴 히드라이드를 첨가하였고 반응은 버건디색으로부터 황색으로 바뀌었다. 트리부틸틴 히드라이드의 첨가를 4시간 동안 매 15분 마다 반복하였다. 그 후 반응을 HPLC로 출발 물질이 소멸될 때까지 확인하였다. 혼합물을 그 후 여과하였고 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 70 mg의 7-포르밀 중간체를 제공하였다;
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ11.182(s, 1H), 8.333(s, 1H), 7.799(s, 1H), 7.207-7.147(d, 1H, J=18Hz), 6.072(s, 1H), 5.239 (s, 2H), 5.126 (m, 1H), 3.870-3.668 (m, 4H), 0.728 (s, 3H);
MS (M+1): 309.1.
단계 2. 8-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 316)
NaH(0.6 mg)를 10mL의 DMSO에 첨가하였고 용액을 15분 동안 실온에서, 그 후 40분 동안 75℃에서 교반하였다. 이것은 메틸설포닐 카르바니온 스톡 용액을 형성하였다. 용액을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액(0.43mL)을 5℃(빙욕)에서 트리에틸 2-플루오로-2-포스폰아세테이트(0.143 mL, 0.84 mmol)에 첨가하였고 실온에서 추가 15분 동안 교반하였다. 1mL의 DMSO에서 단계 1로부터 생성물을 5℃에서 적가하였고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 10mL의 혼합된 물 및 DCM(1:1)로 퀀칭하였고 유기층을 물로 두 번 추출하였다. 합한 수성층을 농축하였고 HPLC로 분리하여 8mg의 순수한 생성물을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ11.182(s, 1H), 8.333(s, 1H), 7.799(s, 1H), 7.207-7.147(d, 1H, J=18Hz), 6.072(s, 1H), 5.239(s, 2H), 5.126(m, 1H), 3.870-3.668(m, 4H), 0.728(s, 3H); 19F NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ-119.337(d, 1F, J=21Hz);
MS (M+1): 351.1.
실시예 17
9-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보루라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 317)의 제조
단계 1. 4-아미노-6-브로모-5-시아노-7-[2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-(4"-메틸벤조일)-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
타겟 화합물을 문헌 과정 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15, 725-727에 기술된 바와 같이 합성하였다.
단계 2. 4-아미노-5-시아노-7-[2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-(4"-메틸벤조일)-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디옥산(200mL)에서 단계 1로부터의 생성물(1.5g, 2.03mmol)에 TEA(282μl, 2.03mmol) 및 Pd/C (150mg, 탄소에서 10%)을 첨가하였고 결과 용액을 55psi에서 8시간동안 수소화 하였다. 용액을 그 후 여과하였고 여과물을 진공상태에서 농축하였고 DCM에서 4Og 실리카겔 컬럼 및 0.1-15% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 30분 이상 정제하여 750mg(56%)의 타겟 화합물을 제공하였다.
MS (M+1): 660.2
단계 3. 4-아미노-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복시미드산 메틸 에스테르
단계 2(1.5g, 2.28mmol)로부터의 생성물에 0.5몰랄 메톡사이드나트륨(22.8 mL, 11.4mmol)을 첨가하였고 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 실리카 겔을 그 후 반응 혼합물에 직접 첨가하였고 진공상태에서 농축하였다. 생성물을 DCM에서 80g 실리카겔 컬럼 및 0.1-40% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 정제하여 450mg (61 %)의 타겟 화합물을 제공하였다.
MS (M+1): 338.1
단계 4. 4-아미노-7-[2'-메틸-3',5'-O-(1",1",3",3"-테트라이소프로필-디실옥산-1",3"-디일)-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-카르복시미드산 메틸 에스테르
무수 DMF에서 단계 3으로부터의 생성물(468, 1.39mmol)에 이미다졸(566mg, 8.33mmol)을 첨가한 후 신속한 교반하에 1,3-디클로로-1,1,3,3-테트라이소프로필디실옥산(572μl, 1.77mmol)을 적가하였다. 혼합물을 아르곤 하에서 30분 동안 교반한 후 진공상태에서 농축하였다. 정제하지 않은 생성물을 DCM에 넣고 실리카겔을 첨가한 후 재농축하였다. 생성물을 4Og DCM에서 실리카겔 컬럼 및 0.1- 5.0% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 30분 이상 정제하여 570mg (71%)의 타겟 화합물을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ10.0(d, 1H, J=3.6Hz), 8.17(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.63(s,1H), 7.27(d, 1H, J=3.9Hz), 6.10(s, 1H), 5.38(s, 1H), 4.25-3.90(m, 4H), 3.70(s, 3H), 1.15-0.95(m, 28H), 0.79(s, 3H).
MS (M+1): 580.3
단계 5. 9-메톡시-2-[2'-메틸-3',5'-O-(1",1",3",3"-테트라이소프로필디실옥산-1",3"-디일)-β-D-리보푸라노실]-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아 줄렌-7-온
무수 톨루엔(175 mL)에서 단계 4로부터의 생성물(200mg, 0.345mmol)에 DMAP (210mg, 1.72mmol), TEA(1.20ml, 8.63mmol), 50개의 분자 여과기를 첨가하였고 용액을 O℃로 냉각시켰다. 건조 톨루엔(37mL)에서 이 혼합물에 트리포스젠(154mg, 0.518mmol)의 용액을 격렬한 교반하에 적가하였다. 혼합물을 추가 5분 동안 O℃에서 교반하였고 메탄올로 퀀칭하고 진공상태에서 농축하였다. 생성물을 DCM에서 4Og 실리카겔 컬럼 및 0.1-5.0% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 30분 이상 정제하여 83mg (40%)의 타겟 화합물을 제공하였다.
1H NMR(DMSO-d6): δ10.77(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.86(s,1H), 6.10(s, 1H), 5.62(s, 1H), 4.26-3.96(m, 4H), 3.87(s, 3H), 1.15-0.95(m, 28H), 0.84(s, 3H).
MS (M+1): 606.3
단계 6. 9-메톡시-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온
THF (588μL)에서 단계 5로부터의 생성물(20mg, 0.033mmol)을 O℃로 냉각시켰고 TBAF의 1몰랄 용액을 격렬한 교반하에 적가하였다. 혼합물을 O℃에서 15분 동안 교반한 후 실리카겔을 첨가하였고 혼합물을 진공상태에서 농축시켜 건조시켰다. 생성물을 DCM에서 4g 실리카겔 컬럼 및 0.1 -30% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 30분 이상 정제하여 7mg(58%)의 타겟 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.71(s, 1H), 8.41 (s, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.33 (dd, 1H, =4.8Hz), 5.29 (s, 1H), 5.18(d, 1H, J=6.3Hz), 4.05-3.80 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.60 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).
MS (M+1): 364.1
단계 7. 9-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd] 아줄렌-7-온(화합물 317)
단계 6으로부터의 생성물(20mg, 0.055 lmmol)을 -78℃에서 액체 암모니아(3mL)에 용해한 후 압력 용기에서 주변 온도로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 반응을 그 후 -78℃로 냉각시켰고 암모니아를 증발시키기 위해 개봉하였다. 잔여물을 0-50% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC로 30분 이상 10 mL/분으로 정제하여(완충액 A=H2O,완충액 B=아세토니트릴) 11mg(57%)의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.13 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (br s, 2H), 6.18 (s, 1H) 5.3-5.2 (m, 2H), 4.89 (dd, 1H, J=5.7Hz), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 3H), 0.74 (s, 3H).
MS (M+1): 349.1
실시예 18
9-클로로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자- 벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 318)의 제조
아세트산(3 mL)에서 실시예 1, 단계 5로부터의 생성물(25 mg, 0.066 mmol)의 용액에 70mg LiCl을 첨가하였다. 반응을 80℃에서 8시간 동안 가열하였고 HPLC로 모니터링하였다. 중간체 α,β-불포화된 클로로-에스테르를 농축하였고 정제하지 않은 생성물을 HPLC로 정제하였다. 에스테르를 50 mg의 LiCl의 존재에서 75 mg의 테트라부틸암모늄디히드로전트리플루오라이드(디클로로에탄에서 50% 용액) 및 16 mg의 테트라부틸암모늄플루오라이드(TBAF)로 105℃에서 12시간 동안 처리하였다. 추가적인 TBAF (16 mg)를 매 5시간 마다 3번 더 첨가하였다. 혼합물을 HPLC로 정제하여 5mg의 표제 화합물을 제공하였다;
1H NMR(DMSO-d6, 300MHz): δ10.963(s, 1H), 8.339(s, 1H), 8.281(s, 1H), 6.042(s, 1H), 5.937(s, 1H), 5.312-5.283(t, 1H) 5.227(s, 1H), 5.13(d, 1H, J=6.6Hz), 3.966-3.58(m, 4H), 0.669(s, 3H);
MS (M+1): 367.0.
실시예 19
9-요오도-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 319)의 제조
아세트산(3mL)에서 실시예 6, 단계 5로부터의 표제 생성물(30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 100 mg의 요오드화나트륨 및 50mg의 요오드화 아연을 첨가하였다. 반응을 95℃에서 48 시간 동안 가열하였고 HPLC로 모니터링 하였다. 정제하지 않은 생성물을 농축하였고 HPLC로 정제하여 5mg의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ10.958(s, 1H), 8.372(s, 1H), 8.097(s, 1H), 6.490(s, 1H), 6.102(s, 1H), 4.0(d, 1H, J= 9Hz), 3.903-3.837(m, 2H), 3.65(d, 1H, J= 12.3Hz), 0.709(s, 3H);
MS (M+1): 459.0.
실시예 20
9-아미노-2-(2-O-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-7H-2,3,5,6-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 320)의 제조
단계 1. 4-클로로-5-요오도-7-[3',5'-O-(1",1",3",3"-테트라이소프로필-디실옥산-1",3"-디일)-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
피리딘(20mL)에서 실시예 6, 단계 4로부터의 생성물의 빙냉 용액에 TIPDSCl2 (0.7mL, 2.2.mmol)를 첨가하였고 결과 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 톨루엔(2 x 10 mL)으로 공증착하였고 EtOAc (120 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 사이에서 나누었다. 유기층을 물, 포화 염수로 세척하였고 건조시켰다(Na2SO4). 정제하지 않은 생성물을 용리액으로서 헥산/EtOAc (9/1)으로 실리카 컬럼에서 정제하여 회색의 신선한 거품으로서 타겟 화합물(1.13 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6): δ8.60(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.25(d, 1H, J=1.2Hz), 4.76-4.72(m, 2H), 5.45(m, 1H), 4.28-4.10(m, 2H), 4.11(m, 1H), 1.20-1.04(m, 28H).
단계 2. 4-클로로-5-요오도-7-[2'-O-메틸-3',5'-O-(1",1",3",3"-테트라이소프로필-디실옥산-1",3"-디일)-β-D-리보푸라노실]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
무수 DMF(20mL) 및 MeI (308μL, 4.94mmol)에서 단계 1로부터의 생성물(1.08g, 1.64mmol)의 빙냉 용액에 아르곤하에 NaH (80mg, 2.0mmol; 미네랄 오일에서 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 반응을 1N NH4Cl(10mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100mL)로 추출하였고 유기층을 물, 포화 염수로 세척하였고 건조시켰다(Na2SO4). 용리액으로서 헥산/EtOAc (13/1)으로 실리카겔에서 정제로 타겟 화합물의 0.76g (70%)을 얻었다.
1H NMR (아세톤-d6): δ8.62 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 4H), 3.69 (s, 3H), 1.19-1.06 (m, 28H).
단계 3. 7-(2'-O-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-클로로-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
THF(10 mL)에서 단계 2로부터 화합물의 빙냉 용액(0.64 g, 0.96 mmol)에 TBAF(1.9 mL, 1.9 mmol; THF에서 1M)를 첨가하였고 0℃에서 1시간 동안 결과 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 MeOH (5 mL)로 희석하였고 진공상태에서 농축하였다. 증발된 잔여물을 용리액으로서 CH2C12/MeOH (50/1)으로 실리카 겔 컬럼에서 정제하 여 410mg(100%)의 타겟 화합물을 얻었다.
1H NMR(아세톤-d6): δ8.62 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.41 (d, 1H, J=5.6Hz), 4.59-4.51 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J=5.3Hz), 4.12 (m, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.42 (s, 3H).
MS: m/z = 426.7 (M+1)
단계 4. 7-(2'-O-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-아미노-5-요오도-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
상기 기술한 바와 같이 제조한 뉴클레오시드(410 mg, 0.96 mmol) 및 1mL의 디옥산을 고압 금속 반응기 내에서 액체 암모니아로 100℃에서 22시간 동안 처리하였다. 암모니아 잔여물의 증발 후에 용리액으로서 CH2Cl2MeOH (30/1)로 실리카 겔에서 정제하여 백색 고체로서 타겟 화합물을 얻었다(310 mg, 80%).
1H NMR (CD3CN): δ8.14(s, 1H), 7.44(s, 1H), 6.00(br s, 2H), 5.94(d, 1H, J=6.2Hz), 5.00(dd, 1H, J=9.1, 3.5Hz), 4.41(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.78(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.33(s, 3H).
단계 5. [7-(2'-O-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-프로핀산 에틸 에스테르
DMF (5 mL)에서 단계 4로부터의 생성물(177 mg, 0.44 mmol)의 용액에 CuI(17mg, 0.09mmol) 및 TEA(121μL, 0.88mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 초음파처 리하에서 2-3분 동안 아르곤으로 기체를 제거하였다. Pd(PPh3)4 (50mg, 0.044mmol)를 첨가한 후 반응 혼합물을 55℃에서 15분 동안 가열하였다. 에틸 프로피올레이트(5 x 11μL, 0.54 mmol)를 55℃에서 30분 간격으로 반응 혼합물에 첨가하였다. 실온으로 냉각한 후 정제하지 않은 혼합물을 농축하였고 용리액으로서 CH2Cl2/Me0H (100/1, 75/1, 50/1)로 실리카겔에서 정제하여 88mg (53%)의 타겟 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ8.24(s, 1H), 8.18(s, 1H), 6.75(br, 2H), 6.15(d, 1H, J=5.9Hz), 5.25-5.21(m, 2H), 4.27(m, 1H,), 4.23(q, 2H, J=7.0Hz), 4.16(m, 1H), 3.93(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.32(s, 3H), 1.26(t, 3H, J=7.0Hz).
MS: m/z = 377.7 (M+1)
단계 6. [7-(2'-O-메틸-β-D-리보푸라노실)-4-아미노-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-아크릴산 에틸 에스테르
상기 기술한 바와 같이 제조한 뉴클레오시드(88 mg, 0.23 mmol)를 고압 금속 반응기에서 액체 암모니아로 75℃에서 1.5 시간 동안 처리하였다. 암모니아의 증발 후에 잔여물을 용리액으로서 CH2Cl2MeOH (40/1, 30/1, 20/1)로 실리카겔 컬럼에서 정제하여 회색 거품으로서 타겟 화합물을 얻었다(68mg, 74%).
1H NMR (CD3OD): δ8.13 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.17 (d, 1H, J=5.9Hz), 4.86 (s, 1H), 4.44 (dd, 1H, J=5.0, 3.2Hz), 4.28 (m, 1H), 4.13 (q, 2H, J=7.1Hz), 4.10 (m, 1H), 3.86 (dd, 1H, J=12.3, 2.6Hz), 3.75 (dd, 1H, J=12.3, 2.9Hz), 3.40 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J=7.2Hz).
MS: m/z = 394.7 (M+1)
단계 7. 9-아미노-2-(2-O-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-7H-2,3,5,6-테트라아자벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 320)
0.1M NaOMe(17 mL)에서 단계 6으로부터 생성물의 용액(67 mg, 0.17 mmol)에 2시간 동안 환류 온도에서 가열한 후 진공상태에서 농축하였고 0-40% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC에서 30분 이상 10 mL/분에서 정제하였다(용매 A=H2O, 용매 B=MeCN). 타겟 화합물을 백색 고체로서 분리하여 24 mg (41%)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ10.07 (br s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.17(d, 1H, J=6.2Hz), 5.31(d, 1H, J=5.6Hz), 5.05(m, 2H), 4.27(m, 1H), 4.08(m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.30 (s, 3H).
MS m/z = 348.7 (M+1).
실시예 22
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,7,9-헥사아자-벤조[cd]아줄렌-8-온(화합물 322)의 제조
단계 1. 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-클로로-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘
둥근 바닥 플라스크 내 DMF에서 4-클로로-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-니트로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘에 1.2당량의 디-tert-부틸 디카르보네이트 및 0.1 당량의 Pd/C (10%)를 첨가하였다. TLC가 반응의 완료를 나타낼 때 까지 벌룬 내 수소를 플라스크에 첨가하였고 1을 수소화하였다. 반응 혼합물을 촉매를 제거하기 위해 여과하였고 여과물을 증발시켰다. 정제하지 않은 생성물의 컬럼 크로마토그래피로 얻었다.
단계 2. 5-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드라지노-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
THF에서 단계 2로부터 생성물에 5당량의 히드라진을 첨가하였다. 반응을 5O℃로 가온하였고 TLC가 반응의 완료를 나타낼 때 까지 교반하였다. 반응 혼합물의 증발 후에 컬럼 크로마토그래피의 정제로 디아세틸화된 생성물의 혼합물을 얻었다. 0.1M 실온에서 10당량 아세틸 클로라이드를 가지는 히드록실기의 재아세틸화 후에 증발 및 컬럼 크로마토그래피로 타겟 화합물을 얻었다.
단계 3. 5-tert-부톡시카르보닐-2-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,7,9-헥사아자-벤조[cd]아줄렌-8-온
단계 3으로부터 생성물을 0.2당량의 DMAP, 톨루엔에서 0.1M 용액으로서 트리에틸아민의 2당량으로 교반하였다. TLC 또는 LC-MS가 출발 물질의 소비를 나타낼 때 까지 트리포스젠을 점진적으로 첨가하였다. 이 시점에서 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에서 분리하였고, 수성층을 두 번 이상의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 부분을 합하여 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발 시켰다. 이후에 컬럼 크로마토그래피를 통한 정제로 타겟 화합물을 얻었다.
단계 4. 2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,7,9-헥사아자-벤조[cd]아줄렌-8-온(화합물 322)
2% 아니솔을 함유하는 50% TFA/메틸렌 클로라이드에서 단계 4로부터 생성물로 0.1M 용액을 얻었다. 반응 혼합물의 증발 후에 컬럼 크로마토그래피는 부분적으로 탈보호된 생성물을 얻었고 이후에 메탄올/농축된 수성 암모니아의 1:1 혼합물로 하여 TLC가 완전한 탈아세틸화를 나타낼 때 까지 교반하였다. 반응 혼합물의 증발 및 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 23
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,9-디히드로-6H-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7,8-디온 (화합물 323)의 제조
단계 1. 4-클로로-7-(2'-메틸-3',5'-비스-O-2,4-디클로로벤질-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(10.0g, 65.11mmol) (Toronto Research)를 1.3리터의 건조 아세토니트릴에서 현탁하였고 NaH(2.6g, 65.11mmol, 오일에서 60% 현탁)를 첨가하였고 혼합물을 4시간 동안 주변 온도에서 아르곤하에 교반하였다. 동시에, 1-O-메틸-3,5-비스-O-(2,4디클로로벤질)-2'-메틸-D-리보푸라노시드(12.8g, 25.79mmol)를 284mL의 건조 디클로로메탄에 용해하였고 0℃로 냉각하였고 HBr(28 mL, AcOH에서 30% w/w)을 30분 이상 적가하였다. 반응을 1시간 동안 0℃에서 3시간 이상 주변 온도에서 지속한 후 증발시켰다. 혼합물을 건조 톨루엔으로 3번 공증착하였고, 건조 아세토니트릴(200 mL)에서 용해하였고 나트륨 염의 염기를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속하였고 증발 건조시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(500mL)에 넣었고 물(3 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 부분을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시키고, 정제하지 않은 물질을 실리카겔(에틸 아세테이트/디클로로메탄 5:100 v/v)을 가지는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 10.0 g (63%)의 보호된 뉴클레오시드를 얻었다;
MS: 617.75 (M+1);
H NMR(CDCl3): δ8.64(s, 1H), 7.68(d, 1H, J=3.6Hz), 7.5-7.1(m, 6H), 6.56(d, 1H, 3.6Hz), 6.4(s, 1H), 4.8-4.5(m, 4H), 4.3-3.65(m, 4H), 0.93(s, 3H).
단계 2. 4-클로로-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
-78℃에서 디클로로메탄(440mL)에서 단계 1로부터의 생성물(10.0 g, 16.19 mmol)의 용액에 보론 트리클로라이드(디클로로메탄에서 1M) (157 mL, 157.0 mmol)를 30분 이상 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 -20℃에서 밤새 교반하였다. 반응을 디클로로메탄/메탄올 1:1(420 mL)로 퀀칭하였고 0℃에서 수성 암모니아로 중화하였다. 고체를 여과하였고, 디클로로메탄/메탄올 1:1로 세척하였고 합한 추출물을 진공상태에서 증발시켰다. 잔여물을 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올(10:1 v/v)로 실리카겔에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 부분을 합하고 농축하여 4.1g (84%)의 탈보호된 뉴클레오시드를 얻었다;
MS: 300.08 (M+1);
1H NMR (D2O): δ8.32(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=3.6Hz), 6.56(d, 1H, J=3.6Hz), 6.17(s, 1H), 4.0-3.5(m, 4H), 0.65(s, 3H).
단계 3. 4-아미노-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 2로부터의 생성물(1.1 g, 3.68 mmol)을 오토클레이브 압력 봄베에 놓았고 액체 암모니아(10 mL)를 -78℃에서 첨가하였다. 용기를 밀봉하였고 85℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용기를 -78℃로 다시 냉각하였고, 개봉하여 암모니아를 증발시켰다. 잔여물을 소량의 메탄올에 넣고 작은 실리카겔 패드를 함유하는 유리 필터 컬럼에서 플레이팅하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시키고 생성물을 디클로로메탄에서 20% 메탄올로 램핑함으로써 용리하여 1.0g (97%)의 연한 황색 분말을 얻었다;
1H NMR (CD3OD): δ8.06(s, 1H), 7.48(d, 1H, J=3.6Hz), 6.60(d, 1H, J=3.6Hz), 6.21(s, 1H), 4.13-3.85(m, 4H), 0.81(s, 3H);
MS: 281.14 (M+1).
단계 4. 4-아미노-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
빙 아세트산(8mL)에서 단계 3으로부터의 생성물(1.1Og, 3.92mmol)의 용액에 아세틸 클로라이드(3mL)를 첨가하였고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시켰고 잔여물을 디클로로메탄이 있는 실리카겔 컬럼에 놓고 디클로 로메탄에서 5% 메탄올로 램핑함으로써 용리하여 1.5 g(94%)을 얻었다;
MS 407.18 (M+1).
단계 5. 4-아미노-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-5-니트로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디클로로메탄(25 mL)에서 단계 4로부터의 생성물(1.5g, 3.69 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였고 증기 질산 및 황산(4mL)의 1:1 혼합물을 적가하였고 반응을 0℃에서 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 반응을 빙냉 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 퀀칭하였다. 퀀칭한 반응을 물로 희석하였고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시켰고 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄을 가지는 실리카 겔에서 플레이팅함으로써 정제하였고 디클로로메탄에서 5% 메탄올에 램핑함으로써 용리하여 600mg (36%)을 얻었다;
MS: 452.16 (M+1).
단계 6. 4-아미노-5-tert-부톡시카르보닐아미노-7-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DMF에서 단계 5로부터의 화합물(200mg, 0.443mmol)의 용액에 10% Pd/C (lO0mg) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(384mg, 1.761mmol)를 첨가하였다. 용액을 H2 기체로 5분 동안 퍼지한 후 벌룬을 통해 H2의 1기압하에 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 촉매를 그 후 여과하였고 혼합물을 진공상태에서 농축하였다. 정제하지 않은 혼합물을 4g 실리카겔 컬럼 및 DCM에서 0.1-5.0% MeOH 기울기를 가지는 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 30분 이상 정제하여 150mg(65%)를 제공하였다.
단계 7. 9-tert-부톡시카르보닐-2-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2,9-디히드로-6H-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7,8-디온
무수 톨루엔(.002M)에서 단계 6으로부터 생성물에 DMAP(5당량), TEA(20당량), 분자 여과기를 첨가하였고 용액을 O℃로 냉각하였다. 이 혼합물에 격렬한 교반하에 건조 톨루엔에서 옥살릴 클로라이드(1.5당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 결정되는 바와 같이 충분히 완료될 때까지 교반한 후 반응을 메탄올로 퀀칭하였고 진공상태에서 농축하였다. 생성물을 Isco CombiFlash 정제 시스템에서 정제하여 타겟 화합물을 제공하였다.
단계 8. 2-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2,9-디히드로-6H-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7,8-디온
DCM에서 단계 7로부터의 생성물을 O℃로 냉각시켰고, TFA를 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 TLC에 의해 결정되는 바와 같이 생성물이 충분하게 deboc'd 될 때까지 교반하였다. 정제하지 않은 물질을 진공상태에서 농축하였고 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 타겟 화합물을 얻었다.
단계 9. 2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,9-디히드로-6H-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7,8-디온 (화합물 323)
MeOH에서 단계 8로부터의 생성물에 7N NH3를 첨가하였고 탈아세틸화가 TLC에 의해 결정되는 바와 같이 충분히 완전하게 될 때까지 혼합물을 주변 온도에서 교반 하였다. 혼합물을 진공 상태에서 농축하였고 정제하지 않은 물질을 넣고 Phenomenex-C18 역상 HPLC에 의해 정제하여(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 24
9-시아노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 324)의 제조
DMF에서 실시예 19로부터 표제 생성물의 용액에 CuCN/Bu4NCN을 첨가하였고 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하여 표제 화합물을 형성하였다.
실시예 25
9-아미노-8-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 325)의 제조
실시예 34로부터의 생성물을 Parr Bomb 내 -78℃에서 액체 암모니아로 혼합하였다. 밀봉한 봄베를 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 냉각시켰고 암모니아를 증발시켰다. 정제하지 않은 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 27
9-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-티온 (화합물 327)의 제조
단계 1. 9-아미노-2-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온
아세틸 클로라이드/빙 아세트산(3 mL, 1:2, v/v)에서 실시예 14로부터의 생성물의 혼합물(100 mg, 0.28 mmol)을 TLC에 의해 판단되는 바와 같이, 출발 뉴클레오시드의 소멸까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공상태에서 증발 건조시켰고 실리카 겔 컬럼에서 정제하였다.
단계 2. 9-아미노-2-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-티온
디옥산(2mL)에서 단계 1로부터의 화합물(75mg, 0.16 mmol)의 용액에 피리딘(2.5mL) 후에 포스포러스 펜타설파이드(2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 후 잔여물을 피리딘으로 세척하였다. 합한 세척물을 증발시켰고 잔여물을 CHCl3에 용해시키고 10% 수성 NaHCO3 및 물로 세척하였고 건조시켰다(Na2SO4). 증발시킨 잔여물을 다음 단계를 위하여 사용한다.
단계 3. 9-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-티온 (화합물 327)
EtOH (2mL)에서 단계 2로부터의 화합물(50 mg, 0.1 mmol)의 현탁액에 1N 수성 NaOH (0.1mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서 아세트 산으로 pH를 7로 가져왔고 용매를 진공상태에서 증발시켰다. 잔여물을 RP HPLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
실시예 29
9-카르바모일-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온(화합물 329)의 제조
알콜 용액에서 실시예 24로부터 화합물에 NH4OH 및 H2O2를 첨가하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 32
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6,7-펜타아자-벤조[cd]아줄렌 (화합물 332)
단계 1. 4-히드라지노-5-요오도-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
실시예 1, 단계 3의 화합물을 메탄올에 용해시켜 0.1M 용액을 형성하였다. 이 용액을 50℃로 가열하였다. 히드라진(5당량)을 첨가하였다. 반응을 TLC를 통해 모니터링 하였다. 반응 완료 후에 혼합물을 증발시켰고 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하여 타겟 화합물을 얻었다.
단계 2. 5-포르밀-4-히드라지노-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 1로부터 화합물을 THF에서 0.1M 용액으로서 용해하였고 0.2당량의 테트라키스(트리페닐포스피) 팔라듐(O)을 첨가하였다. 용액에서 일산화탄소 기체를 버블링하는 동안, 1당량의 트리부틸틴 히드라이드를 6시간의 기간동안 첨가하였다. 반응을 그 후 증발시켰고 실리카겔 크로마토그래피에 넣어 타겟 화합물을 얻었다.
단계 3. 4-히드라지노-5-메톡시비닐-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
O℃에서 THF의 용액에, 디이소프로필 에틸 아민(10당량), 및 n-부틸-리튬(10당량)은 (Ph3P)ClCH2OCH3(10 당량)이다. 실온에서 1.5시간 동안 이 혼합물을 교반한 후, -78℃로 냉각시켰고 단계 2로부터 화합물을 첨가하였다. -78℃에서 밤새 교반한 후 실온으로 가온하고, 물과 클로로포름 사이의 반응 혼합물을 분리하고, 수성 층을 클로로포름으로 두 번 더 추출하고, 유기층을 합친다. 그것들을 황산 나트륨으로 건조시키고, 증발시키고 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 타겟 화합물을 얻었다.
단계 4. [4-히드라지노-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-아세트알데히드
단계 3으로부터 화합물을 TLC가 완전한 가수분해를 나타낼 때 까지 80% TFA/메틸렌 클로라이드 용액에서 교반한다. 톨루엔을 첨가하고 용액을 증발시킨다. 컬럼 크로마토그래피로 타겟 화합물을 얻는다.
단계 5. 2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6,7-펜타아자- 벤조[cd] 아줄렌 (화합물 332)
Dean-Stark 트랩이 설치된 둥근 바닥 플라스크 및 환류 콘덴서는 단계 4로부터의 화합물 및 톨루엔으로 채웠다. 촉매적 양의 톨루엔 설폰산을 첨가하였다. 혼합물을 그 후 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 증발시키고 그 후 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리하고 이성질체화가 될 때까지 가열하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 33
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6,7,9-헥사아자-벤조[cd]아줄렌 (화합물 333)의 제조
단계 1. 5-tert-부톡시카르보닐-2-(2'-메틸-2',3',5'-트리스-O-아세틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6,7,9-헥사아자-벤조[cd]아줄렌
실시예 22, 단계 3으로부터 생성물에 0.2당량의 DMAP, 2당량의 트리에틸아민을 톨루엔 내 0.1M 용액으로서 첨가하였다. 트리메틸오르쏘포르메이트를 TLC 또는 LC-MS가 출발 물질의 소비를 나타낼 때 까지 점차로 첨가된다. 이 시점에서 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에서 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하였다. 유기 부분을 합하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 이후에 컬럼 크로마토그패피를 통한 정제로 타겟 화합물을 얻었다.
단계 2. 2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6,7,9-헥사아자-벤조[cd] 아줄렌(화합물 333)
단계 1의 용액에 2% 아니솔을 함유하는 50% TFA/메틸렌에서 용해하여 0.1M 용액을 얻었다. 반응 혼합물의 증발 후에 컬럼 크로마토그래피로 부분적으로 탈보호된 생성물을 얻었고 이후에 1:1 메탄올/농축 수성 암모니아의 혼합물에 넣어 완전히 TLC가 완전한 탈아세틸화를 나타낼 때까지 교반하였다. 반응 혼합물의 증발 및 컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 34
8-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7,9-디온 (화합물 334)의 제조
아세토니트릴(3mL)에서 실시예 35의 표제 화합물에 1.5 당량의 셀렉트플루오르(1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스-테트라플루오로보레이트)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였고 충분히 완료될 때까지 LC-MS로 모니터링하였다. 반응을 그 후 농축하였고 정제하지 않은 생성물을 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 35
2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7,9-디온 (화합물 335)의 제조
단계 1. 3-[4-아미노-7-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일]-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르
70% 수성 MeOH (15mL)에서 실시예 1, 단계 5로부터의 생성물(150mg, 0.399mmol)에 H2SO4 (51.9μl) 및 HgSO4 (29.5mg, O.1OOmmol)를 첨가하였고 혼합물을 55℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 그 후 농축하였고 0-60% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC로 20분 이상 10mL/분에서 정제하여(완충액 A = H2O, 완충액 B = 아세토니트릴) 표제 화합물의 50mg (32%)을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ8.75(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.94(br s, 1H), 7.53(br s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.36(dd, 1H, J=5.1Hz), 5.30(s, 1H), 5.16(d, 1H, 6.6Hz), 4.11(q, 2H, J=7.2Hz), 4.05-3.85(m, 3H), 3.75-3.65(m, 1H), 1.20(t, 3H, J=6.9Hz), 0.751(s,3H).
MS (M+1): 395.1
단계 2. 2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7,9-디온 (화합물 335)
EtOH(12.5 mL)에서 단계 1로부터 생성물에(25mg, 0.0635mmol) 에탄올(440μl, 1.18mmol)에서 NaOEt(21wt.%) 용액을 첨가하였고 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙 아세트산으로 중화하였고, 진공상태에서 농축하였고 0-40% B 기울기를 가지는 Phenomenex-C18 역상 HPLC로 30분 이상 10mL/분에서 정제하여(완충액 A=H2O, 완충액 B=아세토니트릴) 10mg(45%)의 표제 화합물을 제공하였다.
1H NMR (DMSO-d6): [케토-엔올 호변체의 혼합물] 엔올-δ11.38(s, 1H), 10.45(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.64(s, 1H), 6.23(s, 1H), 5.45-5.15(m, 3H), 5.29(s, 1H), 4.02-3.60(m, 4H), 0.74(s, 3H); 케토-δ11.08(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.06(s, 1H), 6.13(s, 1H), 5.45-5.15(m, 3H), 4.09(s, 2H), 4.02-3.60(m, 4H), 0.71(s, 3H).
MS (M+1): 349.0
실시예 40
트리포스페이트를 제조하기 위한 일반적 과정
아르곤 하에서 트리메틸 포스페이트에서 뉴클레오시드의 용액(0.05 mmol)에 4옹스트롬 분자여과기를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 0℃로 냉각하였다. 포스포러스 옥시클로라이드(0.1mmol)을 첨가하였고 결과 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후 트리부틸아민(0.15 mmol), 아세토니트릴(0.1 mL), 및 트리부틸암모늄 파이로포스페이트(0.2 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 추가적인 30분동안 0℃에서 교반하였다. 반응을 TEAB (테트라에틸암모늄 비카르보네이트)완충액(1M, 1mL)의 첨가에 의해 퀀칭하였고 물(4mL)로 희석하였다. 혼합물을 이온 교환 HPLC로 정제하였고 RP-HPLC로 탈염하였다. 질량 및 순도를 MS 1H- 및 31P-NMR에 의해 확인하였다.
생물학적 실시예
실시예 1. 항-C형 간염 활성
화합물은 HCV 폴리머라아제를 억제함으로써, 복제 사이클에서 필요로 하는 다른 효소를 억제함으로써, 또는 다른 경로에 의해 항-C형 간염 활성을 나타낼 수 있다. 많은 분석법이 이러한 활성을 평가하기 위하여 공개되어왔다. 배양에서 HCV 바이러스의 총 증가를 평가하는 일반적인 방법은 Miles et al.의 미국 특허 5,738,985호에 개시되었다. 시험관 내 분석법은 [Ferrari et al. Jnl of Vir., 73:1649-1654, 1999; Ishii et al, Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al, Jnl of Bio. Chem., 274:10807-10815, 1999; and Yamashita et al, Jnl. of Bio. Chem., 273:15479-15486, 1998]에서 보고되었다.
1995년 9월에 출원된, 미국 가출원 일련번호 60/004,383에 의거하여 우선권을 주장하는, 발명자로서 C. Hagedorn and A. Reinoldus가 열거된, Emory University의 1996년 9월 27일자로 출원된 WO 97/12033호는 본원에 기재된 화합물의 활성을 평가하는데 사용될 수 있는 HCV 폴리머라아제 분석법을 설명한다. 다른 HCV 폴리머라아제 분석법은 [Bartholomeusz, et al. Hepatitis C Virus(HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural protein; Antiviral Therapy 1996:1(Supp 4) 18-24]에 의해 보고되었다.
HCV 약물로부터 키나아제 활성의 감소를 측정하는 스크린이 Katze et al.의 미국 특허 제 6,030,785호, Delvecchio의 미국 특허 6,228,576호, 및 Jubin et al.의 미국 특허 5,759,795호에 개시되었다. 제안된 HCV 약물의 프로테아제 억제 활성을 측정하는 스크린이 Su et al.의 미국 특허 5,861,267호, De Francesco et al.의 미국 특허번호 5,739,002호, 및 Houghton et al.의 미국 특허 5,597,691호에 개시되어 있다.
실시예 2. 레플리콘 분석
셀라인, ET(Huh-lucubineo-ET)은 HCV RNA 의존성 RNA 폴리머라아제를 억제하는 화합물을 스크리닝하기 위해 사용하였다. ET 셀라인을 I389luc-ubi-neo/NS3-3'/ET을 지니는 RNA 전사체; 반딧불이 루시퍼라아제-유비퀴틴-네오마이신 포르포트 랜스퍼라아제 융합 단백질을 갖는 레플리콘 및 세포 배양 적응성 돌연변이를 갖는 EMCV-IRES 구동된 NS305B 폴리프로테인(E1202G; T1280I; K1846T)(Krieger at al, 2001 미공개)으로 안정적으로 트랜스펙션시켰다. ET 세포를 10% 태아 송아지 혈청, 2mM 글루타민, 페니실린(100IU/mL)/스트렙토마이신(100μg/mL), 1x 비필수 아미노산, 및 250μg/mL G418("Geneticin")으로 보충된 DMEM에서 성장시켰다. 그들은 모두 생명공학(Bethesda, MD)을 통하여 이용가능하다. 세포는 96 웰 플레이트 내 0.5-1.0 x 104세포/웰로 플레이팅하고, 24시간 동안 배양한 후 테스트 화합물을 첨가하였다. 화합물을 0.1nM 내지 50μm의 최종 농도 및 0.5%의 최종 DMSO 농도를 이루도록 세포에 첨가하였다. 루시페라아제 활성을 용해 완충액 및 기질(카탈로그 번호 Glo-용해 완충액 E2661 및 Bright-Glo 루시퍼라아제 시스템 E2620 Promega, Madison, WI)을 첨가 후 48 내지 72 시간에 측정하였다. 세포는 분석 동안 지나치게 융합되어서는 안 된다. 복제 데이터의 억제%를 화합물 없는 대조군과 비교하여 플롯팅하였다. 동일한 조건 하에서, 화합물의 세포 독성은 세포 증식 시약, WST-I(Roche, Germany)를 사용하여 결정되었다. 항바이러스 활성을 보이지만, 현저한 세포독성을 보이지 않는 화합물을 IC50 및 TC50을 결정하기 위해 선택하였다. 이러한 결정을 위해서, 각 화합물에 대한 10 포인트, 2배 연속 희석을 사용하였고, 1000배의 농도 범위에 걸쳐있다. IC50 및 TC50 값을 하기의 식에 의해 각 농도에서의 %억제를 대입함으로써 계산하였다:
% 억제 = 100%/[(IC50/[I])b+1]
여기서 b는 힐 계수 이다.
특정 농도에서 % 억제를 하기의 식을 사용하여 결정하였다:
% 억제 = 100-[100*(억제제를 갖는 Lum-bg)/(억제제가 없는 Lum-bg)]
여기서 bg는 레플리콘 세포가 없는 배경이고, 그리고 Lum은 리포터 루시페라아제 유전자의 발광 강도이다.
이 분석에서, 0.1-50μM의 범위 내의 다른 농도에서 시험되었을 때, 화합물 306, 307, 308, 310, 311, 313, 314, 316, 317, 318, 및 320 은 8% 내지 97% 범위에서 % 억제를 나타내었다.
실시예 3. 재조합 HCV - NS5b 의 클로닝 및 발현
NS5b 단백질의 코딩 서열을 WO 2005/012288의 266 페이지에서 보여지는 프라이머를 사용하여 [Lohmann, V., et al. (1999) Science 285, 110-113]에 의해 기술되는 바와 같이 pFKI389luc/NS3-3'/ET로부터 PCR에 의해 클로닝시켰다:
클로닝된 단편은 C 말단 21 아미노산 잔기를 결실하였다. 클로닝된 단편을 단백질의 카르복시 말단에서 에피토프 태그(His)6을 제공하는 IPTG-유도성 발현 플라스미드로 삽입시켰다.
재조합 효소는 XL-1 세포에서 발현되였고, 발현의 유도 후, 단백질을 니켈-NTA 컬럼상에서 친화 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 저장 조건은 -20℃에서 10mM 트리스-HCl pH 7.5, 50mM NaCl, 0.1mM EDTA, 1mM DTT, 20% 글리세롤이었 다.
실시예 4. HCV - NS5b 효소 분석
폴리머라아제 활성은 HCV 게놈의 일부를 포함하는 비오틴화 헤테로폴리머 주형을 사용하여 방사능 표지된 UTP의 RNA 생성물로의 통합을 측정함으로써 분석하였다. 전형적으로, 분석 혼합물(34μL)은 10mM 트리스-HCl(pH 7.5), 5mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 mM KCl, 1 유닛/μL RNAsin, 1 mM DTT, 10 μM 각각의 NTP 및, [3H]-UTP, 및 10ng/μL 비오틴화 헤테로폴리머 주형을 포함한다. 5%의 최종 DMSO 농도를 이루기 위해, 2μl 중의 2OX 시험 화합물을 100% DMSO 용액에 첨가하였다. IC50의 결정을 위하여 10 포인트 분량을 사용하였다. 화합물을 2배에서 1000 배의 범위에 걸쳐서 순차로 희석하였다. 전형적으로 IC50에 대하여, 화합물을 효능에 의존하여 50uM 또는 2μM에서 출발하여 시험을 하였다. 반응을 4μl의 10X NS5B의 첨가로 시작하였고, 37℃에서 2시간 동안 계속하였다. 반응을 8μL의 100mM EDTA로 퀀칭하였고 반응 혼합물(30μL)을 스트렙타비딘-코팅된 섬광 근접 마이크로타이터 플레이트(FlashPlates)로 옮기고 4℃에서 밤새 배양하였다. 방사능의 통합을 섬광계수(cpm)에 의해 측정하였다. 특정 농도에 대한 억제 %를 하기의 식을 사용하여 결정하였다.
억제 % = 100 -[100*(억제제를 갖는 cpm-bg)/(억제제가 없는 cpm-bg)]
여기서 bg는 효소가 없는 배경이다.
제형 실시예
하기는 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형이다.
실시예 1: 정제 제형
하기의 성분을 직접적으로 혼합하고 단일 선이 그어진 정제로 압축하였다.
Figure 112007065495145-PCT00051
실시예 2: 캡슐 제형
하기의 성분을 직접적으로 혼합하고, 딱딱한 껍질의 젤라틴 캡슐에 장약하였다.
Figure 112007065495145-PCT00052
실시예 3: 현탁액 제형
하기의 성분을 혼합하여 경구 투여를 위한 현탁액을 형성한다(q.s.=충분량).
Figure 112007065495145-PCT00053
실시예 4: 주사 가능한 제형
하기의 성분을 혼합하여 주사 가능한 제형을 형성한다.
Figure 112007065495145-PCT00054
실시예 5: 좌약 제형
총 중량 2.5g의 좌약은 본 발명의 화합물을 Witepsol®H-15(포화 식물성 지방산의 트리글리세리드; Riches-Nelson, Inc., New York)과 혼합함으로써 제조되며, 하기의 조성을 갖는다:
Figure 112007065495145-PCT00055

Claims (32)

  1. 화학식 I에 의해 나타나는 화합물:
    (화학식 I)
    Figure 112007065495145-PCT00056
    [상기식에서:
    R은 수소 및 C1-C3 알킬로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Y는 결합, O, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Q는 결손이거나 또는 O, S, 및 NH로 구성되는 군으로부터 선택되며 단, Q가 결손일 때, V 및 NH는 모두 CH2 기에 부착되어 있고;
    V는 N 및 C-G로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Z는 N 및 C-G'으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    G 및 G'은 수소, 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 알콕시아미노, -SO3H, -SO2NH2, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구 성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"은 아미노산의 측쇄이고 또는 여기서 R' 및 R"는 각각의 기에 결합된 질소 및 탄소와 함께 피롤리디닐 기를 각각 형성하고;
    단, V 및 Z는 동일하지 않고;
    단, V가 C-H일 때, Z는 N이고;
    T1 및 T2는 수소, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    각각의 W, W1, 및 W2는 수소, C1-C4-알킬 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
    이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 Ia에 의해 나타나는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 Ia)
    Figure 112007065495145-PCT00057
    상기식에서:
    Q, G, T1, T2, Y, W, W1, X, 및 R은 제 1항에서 기술한 바와 같다.
  3. 제 1항에 있어서 화학식 Ib로 나타나는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 Ib)
    Figure 112007065495145-PCT00058
    상기식에서:
    G는 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, 알콕시아미노, -SO3H, -SO2NH2, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"은 아미노산의 측쇄이고 또는 R' 및 R"은 각각의 기에 결합된 질소 및 탄소와 함께 피롤리디닐 기를 각각 형성하고; 그리고
    Q, T1, T2, Y, W, W1, X, 및 R은 제 1항에 기술된 바와 같다.
  4. 제 1항에 있어서 화학식 Ic로 나타나는 것을 특징으로 하는 화합물:
    (화학식 Ic)
    Figure 112007065495145-PCT00059
    상기식에서:
    Q, G', T1, T2, Y, W, W1, X, 및 R은 제 1항에 기술된 바와 같다.
  5. 제 4항에 있어서, 여기서 G'는 아지도, 아미노, 아미노카르보닐, 아실아미노, 알콕시아미노, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 여기서 G'는 아지도, 아미노, 아실아미노, 시아노, 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서 여기서 R은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 여기서 Q는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 화학식 II에 의해 나타나는 화합물:
    (화학식 II)
    Figure 112007065495145-PCT00060
    [상기식에서:
    R은 C1-C3 알킬이고;
    X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    Q'는 NH, O, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    G'는 아미노, 아미노카르보닐, 메틸아미노, 디메틸아미노, 아실아미노, -SO3H, -SO2NH2, 알콕시아미노, 아미노카르보닐아미노, 옥시카르보닐아미노, HR'NCHR"C(O)NH-, 아지도, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R'은 수소이고 R"은 아미노산의 측쇄이거나 여기서 R' 및 R"은 각 기에 결합된 질소 및 탄소와 함께 피롤리디닐 기를 각각 형성하고;
    Y는 결합, O, 및 CH2로 구성되는 군으로부터 선택되고; 그리고
    각각의 W, W1, 및 W2는 수소, C1-C4 알킬, 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
    이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호 변체의 염.
  10. 제 9항에 있어서, 여기서 G'는 아지도, 아미노, 아미노카르보닐, 아실아미노, 알콕시아미노, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 여기서 G'는 아지도, 아미노, 아실아미노, 시아노, 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, 여기서 Q'는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12항에 있어서, 여기서 R은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 여기서 Y는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 9항에 있어서, 화학식 IIa로 나타나는 화합물:
    (화학식 IIa)
    Figure 112007065495145-PCT00061
    상기식에서:
    Q', G', W, W1, 및 W2는 제 9항에서 기술한 바와 같다.
  16. 제 15항에 있어서, 여기서 G'는 아지도, 아미노, 아미노카르보닐, 아실아미노, 알콕시아미노, 시아노, 할로, 히드록시아미노, 및 히드라지노로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16항에 있어서, G'는 아지도, 아미노, 아실아미노, 시아노, 및 할로로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, 여기서 Q'는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, 여기서 W, W1, 및 W2는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 화학식 III으로 나타나는 화합물:
    (화학식 III)
    Figure 112007065495145-PCT00062
    [상기식에서:
    A 및 B는 1 내지 2개의 할로기로 선택적으로 치환된 C=Q, NH, 및 메틸렌으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 단, A 및 B는 모두 NH가 아니고;
    D는 NH이고, 또는 -D-A-B는 함께 -N=CH-NH-, -(C=Q)-CH2-(C=Q)-, -(C=Q)-NH-(C=Q)-, -(CX')=(CX')-(C=Q)-" 또는 -CH=CH-NH- 기를 형성하고 여기서 X'는 할로이고;
    각각의 Q는 O, S, 및 NH로 구성되는 기로부터 독립적으로 선택되고;
    R은 수소 및 C1-C3 알킬로 구성되는 기로부터 선택되고;
    X는 수소, 할로, 및 OW2로 구성되는 기로부터 선택되고;
    T1 및 T2는 수소, 히드록실, C1-C4-알콕시, C1-C4-티오알콕시, 아미노, 치환된 아미노 및 할로로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고; 그리고
    각각의 W, W1, 및 W2는 수소, C1-C4 알킬 및 프로드러그 기로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다]; 또는
    이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염.
  21. 제 20항에 있어서, 여기서 A는 C=O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, 여기서 B는 메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, 여기서 R은 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 9-아미노-2-(β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-9-메틸아미노-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-8-온;
    9-아세트아미도-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-히드라지노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-포름아미도-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-메톡시아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실 )-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-히드록시아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    8-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-클로로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-요오도-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-아미노-2-(2'-O-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,7,9-헥사아자-벤조[cd]아줄렌-8-온;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,9-디히드로-6H-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7,8-디온;
    9-시아노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-아미노-8-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌;
    9-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자- 벤조[cd]아줄렌-7-티온;
    8-아미노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-카르바모일-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    8-시아노-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    8-카르바모일-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6,7-펜타아자-벤조[cd] 아줄렌;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6,7,9-헥사아자-벤조[cd]아줄렌;
    8-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7,9-디온;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7,9-디온;
    8,9-디플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자- 벤조[cd]아줄렌-7,9-디온;
    9-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-플루오로-2-(2'-메틸-β-D-리보푸라노실)-6,7-디히드로-2,3,5,6-테트라아자- 벤조[cd]아줄렌;
    9-아미노-2-(5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-9-메틸아미노-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6,7,9-테트라히드로-2,3,5,6,9-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-8-온;
    9-아세트아미도-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-히드라지노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-플루오로-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3 ,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-포름아미도-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로- 2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-메톡시아미노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-아미노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-히드록시아미노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    8-플루오로-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-아미노-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3, 5,6,8-펜타아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-클로로-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-요오도-2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온;
    9-아미노-2-(2'-O-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7-온; 및
    2-(2'-메틸-5'-트리포스포-β-D-리보푸라노실)-2,6-디히드로-2,3,5,6,-테트라아자-벤조[cd]아줄렌-7,9-디온으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물; 또는
    이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염.
  25. 약학적으로 허용가능한 담체 및 치료적으로 유효한 양의 제 1항, 제 9항, 또는 제 20항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 호변체, 또는 약학적으로 허용가능한 호변체의 염, 또는 이러한 화합물의 둘 이상의 혼합물.
  26. 제 25항의 조성물을 포유 동물에 투여하는 것을 포함하는, 플라비비리다에 과의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 포유동물 내 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법.
  27. 제 26항에 있어서, C형 간염 바이러스에 대한 치료적으로 유효한 양의 하나 이상의 활성 약제를 조합하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 여기서 C형 간염 바이러스에 대한 상기 활성 약제는 HCV 프로테아제, HCV 폴리머라아제, HCV 헬리카아제, HCV NS4B 단백질, HCV 유입, HCV 조합, HCV 배출, HCV NS5A 단백질, 또는 이노신 5'-모노포스페이트 탈수소효소의 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 27항에 있어서, HCV에 대한 상기 활성 약제는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 티모신, 알파-1, NS3 세린 프로테아제의 억제제, 이노신 모로포스페이트 탈수소효소의 억제제, 인터페론-알파, 또는 페길화된 인터페론-알파인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 26항에 있어서, 상기 포유 동물은 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 1항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의, 플라비비리다에 과 의 바이러스에 의해 적어도 부분적으로 매개된 바이러스 감염의 치료를 위한 약제의 제조에서 화합물의 사용.
  32. 제 31항에 있어서, 여기서 바이러스는 C형 간염 바이러스인 것을 특징으로 하는 사용.
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