JP2008526763A - 予防又は治療目的のmhcクラスi拘束性エピトープに対する免疫応答の誘導、増強及び保持方法 - Google Patents
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Abstract
Description
[発明の分野]
本明細書中に開示される本発明の実施の形態は、MHCクラスI拘束性免疫応答を誘導し、応答の性質及び大きさを制御し、且つ発病過程における有効な免疫学的治療を促進するための方法及び組成物に関する。特に実施の形態は、免疫原性組成物、それらの性質、並びにそれらが有効に用いられる投与の順序、時期及び経路に関する。
本出願は、「予防又は治療目的のMHCクラスI拘束性エピトープに対する免疫応答の誘導、増強及び保持方法」と題され、その開示全体が本明細書に参照により援用される、米国特許仮出願第60/640,402号に対して米国特許法第119条(e)項に基づく優先権を主張する。
主要組織適合複合体及びT細胞標的認識
Tリンパ球(T細胞)は、特定の抗原シグナルに対する応答において機能する抗原特異的免疫細胞である。Bリンパ球及びそれらが産生する抗体も抗原特異的なものである。しかしながらBリンパ球とは違って、T細胞は、遊離又は可溶性形態では抗原に応答しない。T細胞が抗原に応答するには、主要組織適合複合体(MHC)として知られている提示複合体に抗原が結合することを必要とする。
(1)急速な腎クリアランス及び/又はin vivo分解により引き起こされ、A
PCへのアクセスを制限する、ペプチドの不十分な薬物動態(PK)プロフィール;
(2)強力且つ持続的免疫応答、特にTc1又はTh1細胞(IFN−γ及びTNF−アルファを産生する)から成る応答を誘導又は増幅するためだけの抗原誘導性T細胞受容体(TCR)依存性シグナル伝達単独(シグナル1)の不足。さらに、ペプチドに関連した限られたPKを回避するための、大用量のペプチド又はデポーアジュバントの使用は、ある種の免疫増強又は変調アジュバントが一緒に用いられない限り、種々の程度の非応答性又は「免疫偏向」を誘発し得る。
本発明の実施の形態は、MHCクラスI拘束性エピトープに対する免疫応答を操作、特に誘導、同調及び/又は増幅するための方法及び組成物を包含する。
包含する。第1の抗原は標的関連抗原である。標的は新生細胞、病原体感染細胞等である。例えば、いかなる新生細胞も標的となる。病原体感染細胞は、例えば細菌、ウイルス、原生動物、真菌等に感染した、又は、例えば、プリオンに冒された細胞を包含する。
の第1の構成物質間の間隔は少なくとも約14日間であり得る。最後の同調用量の投与及び最初の増幅用量の投与間の間隔は、例えば約7〜約100日である。
0354)、共に「SSX−2ペプチドアナログ」と題された、2004年6月17日出願の米国特許仮出願第60/581,001号及び2005年6月17日出願の米国特許出願第11/156,253号(公開番号 )、並びに、共に「NY−ESOペプチドアナログ」題された、2005年6月17日出願の米国特許仮出願第60/580,962号及び米国特許出願第11/155,929号(公開番号 )に見出すことができる。
号(公開番号 )(代理人整理番号MANNK.049A)。また、以下の出願は、本発明の方法及び組成物とともに使用することができる方法及び組成物を含む。プラスミド及びプラスミド設計の原理は、その全体が本明細書に参照により援用される、「標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター及びその設計方法」と題された、米国特許出願第10/292,413号(公開番号20030228634 A1)に開示され、さらなる方法論、組成物、ペプチド及びペプチドアナログは、それぞれその全体が本明細書に参照により援用される、「SSX−2ペプチドアナログ」と題された、2004年6月17日出願の米国特許仮出願第60/581,001号、米国特許出願第11/156,253号(公開番号 )、並びに、それぞれその全体が本明細書に参照により援用される、「NY−ESOペプチドアナログ」と題された、2004年6月17日出願の米国特許仮出願第60/580,962号、2005年6月17日出願の米国特許出願第11/155,929号(公開番号 )、並びに、それぞれその全体が本明細書に参照により援用される、「エピトープ配列」と題された、2002年4月4日出願の米国特許出願第10/117,937号(公開番号20030220239)及び2003年9月5日出願の同第10/657,022号(公開番号20040180354)に開示されている。
導し得るか、又はベクターそれ自体に対する中和抗体の生成のために反復投与時に無力になる、という事実のためである。さらに、強力な免疫原とするために利用される場合、ペプチドは、プロテアソーム媒介性プロセシングの必要性を回避することができる(タンパク質又はより複雑な抗原を用いる場合と同様に、「交差プロセシング」又はその後の細胞感染の状況において)。それは、MHCクラスI拘束性提示のための細胞性抗原プロセシングは、非主要エピトープを上回る主要な(好ましい)エピトープを固有に選択して、妥当な標的に対応するエピトープの免疫原性を潜在的に妨害する現象のためである。最後に、有効なペプチドベースの免疫感作は、免疫療法の開発の過程を簡単にし、短縮する。
本明細書中の用語の使用状況から明らかである場合を除いて、以下の列挙された用語は、一般に本明細書の目的のために示された意味を有するであろう。
モノクローナル、あるいは任意の分子の全部又は一部。例としては、とりわけ、F(ab)、一本鎖Fv、及びIg可変部−ファージ被覆タンパク質融合物が挙げられる。
はコードする、設計又は工学処理された配列。
なる実施形態は、種々のアナログを包含する。特に好ましい実施形態は、1つ又は複数のホスホロチオエート結合又は非生理学的塩基を有する分子である。
びメモリー細胞への分化といったような多数の能力を付与された抗原特異的T細胞の誘導及び増大を包含する。免疫応答の誘導は、種々の方法により試みられ、そして異なる形態の抗原の投与を包含し、免疫応答の大きさ及び質に種々の作用を及ぼす。免疫応答の制御を達成する場合の一限定因子は、プロセシングし、その結果生じるエピトープを特定T細胞に有効に提示し得るpAPCをターゲッティングすることである。
、又は軽度の免疫応答さえ(従来の技法による検出のレベルで又はそれより低いレベルで)誘導するプライミング剤の後に、免疫応答の予期せぬ強力な増幅を生じる。本発明の好ましい実施形態は、免疫感作の全ての段階で抗原のリンパ内投与を用いる一方、アジュバント無含有ペプチドのリンパ内投与が最も好ましい形態である。リンパ内投与を利用するペプチド増幅は、予め誘導されているであろう現存の免疫応答に適用される。先の誘導は、抗原への天然曝露により、又は一般的に用いられる投与経路、非限定的に、例えば皮下、皮内、腹腔内、筋肉内及び粘膜投与により生じる。
番号 )、並びに、「エピトープ配列」と題された、2002年4月4日出願の同第10/117,937号(公開番号20030220239A1)、2005年2月25日出願の同第11/067,159号(公開番号2005−0221440A1)、2005年2月25日出願の同第10/067,064号(公開番号2005−0142114Al)、同第10/657,022号(公開番号2004−0180354Al)、及びPCT出願PCT/US2003/027706号(公開番号WO04/022709A2)に開示されている。ワクチンプラスミドの全体的設計の態様は、全体が本明細書に参照により援用される、「標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター」と題された、2000年4月28日出願の米国特許出願第09/561,572号及び2002年8月20日出願の同第10/225,568号(公開番号2003−0138808Al)、並びに、「標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター及びそれらの設計方法」と題された、2004年2月10日出願の同第10/292,413号(公開番号20030228634A1)、同第10/777,053号(公開番号2004−0132088 Al)及び2004年4月30日出願の同第10/837,217号(公開番号 );並びに、「プラスミド増殖における望ましくない複製中間体の回避」と題された、2003年5月13日出願の同第10/225,568号(公開番号2003−0138808A1)、PCT出願PCT/US2003/026231(公開番号WO2004/018666)及び米国特許第6,709,844号、及び米国特許出願第10/437,830号(公開番号2003−0180949Al)に開示されている。特定の癌に対して免疫応答を誘導する場合に特定の利点を有する特異抗原組合せは、全体が本明細書に参照により援用される、「種々の種類の癌のためのワクチン中の腫瘍関連抗原の組合せ」と題された、2003年6月17日出願の米国特許仮出願第60/479,554号、2004年6月17日出願の米国特許出願第10/871,708号(公開番号2005−0118186Al)、PCT特許出願PCT/US2004/019571号(公開番号WO2004/112825)、2005年12月29日出願の米国特許仮出願第60/640,598号、及び本出願と同じ日付に出願の米国特許出願第 /
, 号(公開番号 )(代理人整理番号:MANNK.049A)に開示されている。BRMのリンパ内投与の使用及び利点は、全体が本明細書に参照により援用される、「リンパ器官への生物学的応答調節物質の標的化投与によって免疫応答を誘発、維持、操作する方法」と題された、2005年12月29日出願の米国特許仮出願第60/640,727号及び本出願と同じ日付に出願の米国特許出願第 / , 号(公開番号 )(代理人整理番号MANNK.046A)に開示されている。さらなる方法論、組成物、ペプチド及びペプチドアナログは、全体が本明細書に参照により援用される、「抗原の商品化方法」と題された、2001年11月7日出願の米国特許出願第09/999,186号、並びに「免疫応答の誘導におけるCD4+細胞の迂回方法」と題された、2005年12月29日出願の米国特許仮出願第60/640,821号及び本出願と同じ日付に出願の米国特許出願第 / , 号(公開番号 )(代理人整理番号MANNK.048A)に開示されている。
)及び米国特許仮出願第60/691,889号に存在する。同様に、全体が本明細書に参照により援用される、「癌細胞及び腫瘍基質上に発現した主要及び非主要エピトープに対する多価免疫応答を誘導するための方法及び組成物」と題された、2005年6月17日出願の米国特許仮出願第60/691,579号、及び「癌腫のための多価同調−増幅免疫療法」と題された、2005年6月17日出願の同第60/691,581号も関連する。
じた。免疫応答プロフィールの検査は、これが、非応答性というよりむしろ免疫調節(抑制)の誘導の結果であることを示す。これは、DNAコード化免疫原、典型的にはプラスミドを包含する誘導及び増幅プロトコルと対照を成す。抗原の結節内注射によるpAPCの直接負荷は一般に、他の非経口経路を介して送達される抗原の薬物動態を矯正するために一般的に用いられるアジュバントに対する必要性を減少するか又は不要にする。したがって一般に炎症誘発性であるこのようなアジュバントがなければ、ペプチド免疫感作を用いて従来観察されているもの(即ち調節性又は寛容原性)と異なる免疫応答プロフィールの誘導を促し得る。応答は、以下の実施例に示されるように、初回注射部位から離れた二次リンパ系器官で測定されるため、このような結果は、進行中の炎症反応を調節(抑制)するための本発明の実施形態による方法及び組成物の使用を支持する。このアプローチは、同一抗原又は炎症の部位に関連した任意の適切な抗原をターゲッティングし、免疫抑制性サイトカインにより媒介される第三者作用に頼ることにより、クラスII MHC拘束性病因を有する炎症性障害にも有用であり得る。
的疾患は、例えばプリオンにより引き起こされるものを包含し得る。例示的な疾患、生物体及び抗原、並びに標的生物体、細胞及び疾患に関連したエピトープは、参照によりその全体が本明細書に援用される、米国特許出願第09/776,232号(公開番号20020007173A1)、現在は米国特許第6,977、074号に記載されている。検討される感染性疾患の中には、慢性感染(HIV、単純ヘルペスウイルス、CMV、B及びC型肝炎ウイルス、パピローマウイルス等)を確立する傾向がある作因により引き起こされるもの、及び/又は急性感染(例えばインフルエンザウイルス、麻疹、RSV、エボラウイルス)と結び付けられるものがある。興味深いのは、予防又は治療の見地から発癌能力を有するウイルス、例えばパピローマウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス及びHTLV−1である。これらの感染性作因は全て、ペプチドエピトープのような組成物を設計するための基礎として用いられ得る限定抗原又は限定可能な抗原を有する。
ドを使用するが、増幅過程では、このような構成成分の非存在は必要とされない、ということに留意すべきである。したがって接合ペプチド、アジュバント、免疫増強剤等が実施形態において用いられる。種々の形態のペプチドエピトープ又は抗原から成るか又はそれらを包含する、ペプチドパルス標識樹状細胞、懸濁液、例えばリポソーム処方物、凝集物、乳濁液、マイクロ粒子、ナノ結晶を含めた、リンパ節に投与されるあるいはリンパ系に向かわせる能力を有するペプチドのより複雑な組成物は、当該方法における遊離ペプチドに置換される。逆に言えば、結節内投与によるペプチド追加免疫は、控えめなレベルでさえ、Tメモリー細胞の誘導を達成する任意の手段及び/又は経路により初回免疫の後に実施され得る。
の誤差は必然的にその各試験での測定で見出された標準偏差に起因する。
ヒトMHCクラスI(A*0201、「HHD」と呼ばれる;参照によりその全体が本明細書に援用されるPascolo et al. J. Exp. Med. 185(12):2043-51, 1997を参照)のキメラ一本鎖バージョンを発現する導入遺伝子を有するマウスを、以下のように結節内投与により免疫感作した。誘導のためにMelan−A 26〜35 A27Lアナログを発現するプラスミド(pSEM)を用いて、5グループのマウス(n=3)を、異なる注射
経路:皮下(sc)、筋肉内(im)及びリンパ内(in、鼠径部リンパ節中への直接接種を使用)を用いることにより、免疫感作し、1週間後に増幅した。免疫感作及び投与量のスケジュールを、図1Aに示す。増幅1週間後、マウスを屠殺し、脾臓細胞を調製して、タグ付けした抗CD8mAb及びMelanA 26〜35特異的T細胞受容体を認識する四量体を用いて染色した。代表的データを図1Bに示す。一方、皮下及び筋肉内投与は、約1%又はそれ未満の四量体+CD8+T細胞の頻度を達成し、プラスミドのリンパ内投与は6%より多い頻度を達成した。さらに脾臓細胞をMelan−Aペプチドを用いてex vivoで刺激して、種々のE:T比で51Cr標識標的細胞(T2細胞)に対して試験した(図1C)。リンパ節内注射により免疫感作された動物からの脾臓細胞は、この標準細胞傷害性アッセイを用いて、種々のE:T比で最高レベルのin vitro溶解を示した。
プラスミド(pSEM)又はペプチド(Mel A;ELAGIGILTV;配列番号1)を種々の順序で結節内投与することにより、HHDマウスを免疫感作した。pSEMによりコードされる免疫原性ポリペプチドは、参照によりその全体が本明細書に援用される、「標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター及びそれらの設計方法」と題された米国特許出願第10/292,413号(公開番号20030228634A1)に開示されている。
i)誘導期/誘導用量:0日目及び4日目での、25μg(マイクログラム)のプラスミド又は50μg(マイクログラム)のペプチドを含有する25μl(マイクロリットル)の滅菌生理食塩水の両側鼠径部リンパ節へ注射。
ii)増幅用量:実施例1に上記したように、誘導期の完了後2週間に開始される。
ELISPOT分析は、サイトカイン産生性のペプチド特異的T細胞の頻度を測定する。図3は、二重反復試験における代表例を示し、図4は、サイトカイン産生細胞の数/106個の応答細胞として個々に表されるデータの要約を示す。結果は、ペプチドで免疫感作されたマウスとは対照的に、プラスミド感作又はプラスミド同調/ペプチド増幅マウスにおいては、MelanAペプチドを認識するIFN−γ(ガンマ)産生T細胞の頻度が増大した。プラスミドで同調させ、ペプチドで増幅させた4匹のマウスのうちの4匹が、1/2000を上回る頻度を示した。これに対して、プラスミドを用いたプロトコルにより免疫感作された4匹のマウスのうち2匹が、1/2000を上回る頻度を示した。免疫原としてペプチドのみを用いたマウスのうち、IFN−γ産生T細胞内で応答増大を始めたものはなかった。実際、ペプチドを反復投与した場合は、プラスミドによる同調後に投ペプチドを投与した場合と明らかな対照を成して、このように細胞の頻度が減少した。
各グループからプールした脾臓細胞を調製し(採取し、細かく刻み、赤血球溶解した脾
臓)、rIL−2の存在下で7日間、LPS刺激化MelanAペプチド被覆同一遺伝子型pAPCとともにインキュベートした。細胞を洗浄し、MelanAペプチド(ELA)でパルス標識した51Crタグで付けしたT2標的細胞を異なる比率で用いて、4時間インキュベートした。上清中に放出された放射能を、γ(ガンマ)計数器を用いて測定した。応答を、溶解%=(試料シグナル−バックグラウンド)/(最大シグナル−バックグラウンド)×100として定量し、式中、バックグラウンドは、アッセイ培地中でインキュベートした場合に標的細胞単独により放出される放射能を表し、最大シグナルは、界面活性剤で溶解した標的細胞により放出される放射能である。図5は、上記の細胞傷害性アッセイの結果を例示する。ペプチドによるin vitro刺激後に達成された細胞溶解活性のレベルは、誘導用量としてペプチドを受容したものより、in vivoでの誘導用量としてDNAを受容したグループに関する方が非常に大きかった。上記のELISPOTデータと一致して、DNA組成物を用いた免疫応答の誘導は安定した、増幅可能なエフェクター機能をもたらしたが、一方、ペプチドのみを用いる免疫感作は、より応答が低く、その大きさは反復投与時にさらに減少した。
脾臓細胞を調製し、3つの異なるペプチド:MelanAアナログ免疫原、並びにそれに対応するヒト及びネズミエピトープで被覆された標的細胞に対して、実施例4に記載したように用いた。図6に示したように、3つの標的の全てにおいて同様の細胞溶解活性が観察されたが、これは、天然配列に対する応答の交差反応性を示す。
上記の(そして図2に記載した)免疫感作手順により生成される特異的T細胞のサイトカインプロフィールを、ELISA又はLuminex(登録商標)(ルミネックス(登録商標)分析は、多様な方式で培養中のT細胞により産生されるサイトカインを測定する方法である)により評価した。上記のようにして生成した混合リンパ球培養物の7日目の上清を、以下の生物学的応答変更因子を測定するために用いた:MIP−Iα、RANTES及びTGF−β(抗サイトカイン抗体、及びビオチンタグ化抗体、ストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ及び比色基質といった特定の試薬を被覆したプレートを使用した捕捉ELISA;R & D Systems)。他のサイトカインは、専門の製造業者(BD Pharmingen)により提供されるT1/T2及びT炎症キットを用いて、ルミネックス(登録商標)により測定した。
T細胞を同定した。図7Bのデータは、CD8+四量体+T細胞のゲート集団を表す(y軸CD45RB及びx軸CD62L)。
ヒトMHCクラスIHLA.A2遺伝子に関してトランスジェニックであるHHDマウスの3グループを、MelanA腫瘍関連抗原に対するリンパ内投与により免疫感作した。pSEMプラスミド(25μg/リンパ節)又はELAペプチド(ELAGIGILTV(配列番号1)、MelanA 26〜35 A27Lアナログ)(25μg/リンパ節)のどちらかを用いた鼠径部リンパ節への直接接種により動物を初回免疫(誘導)し、3日後に、二次注射した。10日後、同一の方法でpSEM又はELAを用いてマウスを追加免疫し、その後、3日後に最終追加免疫して、応答を増幅し(同様の免疫感作スケジュールに関する図11A参照)、以下の誘導&増幅の組合せを行った:pSEM+pSEM、pSEM+ELA及びELA+ELA(マウス12匹/グループ)。10日後、MelanA特異的四量体試薬(HLA−A*0201MART1(ELAGIGILTV(配列番号1))−PE、Beckman Coulter)を用いて、免疫応答をモニタリングした。後眼窩洞静脈を介して個々のマウスを採血し、2000rpmで25分間、密度勾配遠心分離(Lympholyte Mammal, Cedarlane Labs)を用いてPBMCを単離した。CD8に対するマウス特異的抗体(BD Biosciences)及びMelanA四量体試薬を用いてPBMCを同時染色し、FACS口径フローサイトメーター(BD)を用いてフローサイトメトリーにより具体的なパーセンテージを確定した。異なる初回免疫/追加免疫の組合せにより生成されたMelanA特異的CD8+細胞のパーセンテージを、図8A及び8Bに示す。プラスミド−初回免疫/ペプチド−追加免疫グループ(pSEM+ELA)は、全ての動物間で、4.6の平均四量体パーセンテージを有する強力な免疫応答を誘導した。応答したマウスは2以上の四量体パーセンテージを示すことが明らかになったが、これは、非免疫感作対照グループの平均+標準偏差(SE)の3倍と等しい値を表す。このような値は、当該技術分野で非常に強力な応答と考えられ、通常は、複製ベクターを用いてのみ達成され得る。pSEM+ELA免疫感作グループは、12匹のマウスのうちの10匹の応答体を含有したが、これは、対照グループと比較した場合に十分な有意差を表す(p(フィッシャー)=0.036)。その他の2つの免疫感作シリーズ:pSEM+pSEM及びELA+ELAは、12匹のうち6匹の応答体を生じたが、0.05より大きいp値を有し、統計学的有意を低下させた。これらのマウスの免疫を測定するために、ペプチド被覆標的細胞をin vivoで用いて動物を攻撃誘発した。脾臓細胞を同腹対照HHDマウスから単離し、20μg/mLのELAペプチドとともに2時間インキュベートした。次に、これらの細胞をCFSEhi蛍光で染色し(4.0μM、15分間)、ペプチドとともにインキュベートされていない、CFSElo蛍光(4.0μM)で染色された対照脾臓細胞を同一比で用いて、免疫感作マウスに静脈内同時注射した。18時間後、脾臓、リンパ節、PBMC及び肺を攻撃誘発動物(5匹/グループ)から除去し、フローサイトメトリーによりCFSE蛍光を測定することにより、標的細胞の特異的排除を測定した。結果を図8Cに示す。pSEM+ELA初回免疫/追加免疫群では、5匹のうちの4匹が強固な免疫応答を示し、試験した組織の各々において標的物の約50%が除かれた。各実験グループに関する代表的ヒストグラムを同様に示す(PBMC)。
図9Aに記載したようにして免疫感作後のマウス(5匹/グループ)において、Mel
anA四量体レベルを測定した。免疫感作スケジュールの完了後5週間までに、四量体レベルはベースライン近くに戻っていた。ELAペプチドを用いて6週目に動物を追加免疫して、免疫応答が回復され得たか否かを確認した。予めpSEMプラスミドの免疫感作を受けた動物(DNA/DNA、図9C)は、ELA増幅後のMelanA特異的CD8+T細胞の先例がないほどの増大を実証し、レベルは10%より大きい範囲であった。他方、ELAペプチドの注射前に摂取する動物(図9A)は、より低頻度の四量体染色細胞により示されるように、ELA追加免疫によりほとんど影響を受けなかった。DNAを摂取し、その後初回免疫感作としてペプチドを摂取したマウスは、他のグループと比較して、ペプチド増幅を受けた時点で、有意ではあるが、中程度の増幅を示した(図9B)。これらの結果は、DNA/DNA−同調及びペプチド−増幅免疫感作戦略に関する強力な論理的根拠を明瞭に実証する。
図9A〜図9Cに記載したように、プラスミド注射の一連の2つのクラスターによる同調免疫感作とその後のペプチドによる増幅に付されたマウスは、強力な免疫応答を生じた。これに関するさらなる証拠は、ペプチド投与の前(図10A)及び後(図10B)の四量体レベルを例示する図10A〜図10Cに示されている。個々のマウスにおける四量体レベルは明瞭に見られ、DNA/DNA/ペプチド免疫感作プロトコルを受けているマウスにおけるT細胞の全CD8+集団の30%までを表す。これらの結果を図10Cのグラフに要約する。さらに高い四量体レベルは、この厳密な免疫感作プロトコルを受けている動物の血液、リンパ節、脾臓及び肺中で疑いなく明らかである(図10D)。
マウスの6グループ(n=4)を、鼠径部リンパ節への直接接種による初回免疫及び増幅を用いて、MelanA 26〜35 A27Lアナログ(pSEM)又はMelanAペプチドを発現するプラスミドで免疫感作した。免疫感作のスケジュールを図11Aに示す(50μgのプラスミド又はペプチド/リンパ節の用量、両リンパ節)。2グループのマウスをプラスミドを用いて開始し、プラスミド又はペプチドで増幅した。逆に、2グループのマウスは、ペプチドを用いて開始し、ペプチド又はプラスミドで増幅した。最後に2グループの対照マウスを、ペプチドか又はプラスミドで開始したが、増幅しなかった。最終接種後4週目に、脾臓を採取し、脾臓細胞懸濁液を調製、プールして、抗IFN−γ抗体で被覆されたELISPOTプレート中でMelanAペプチドで刺激した。インキュベーション後48時間目にアッセイを展開し、MelanAを認識したサイトカイン産生T細胞の頻度を自動的に計数した。データを、特異的T細胞/100万個の応答体細胞の頻度(三重反復試験の平均+SD)として図5Bに表した。データは、プラスミド及びペプチドの開始及び増幅用量の順序を逆にすると応答の全体的大きさに実質的作用を及ぼし、一方、プラスミド同調とその後のペプチド増幅は最大応答を生じ、ペプチドの開始用量とその後のプラスミド増幅は、ペプチドの反復投与と同様の、有意に弱い応答を誘導することを示した。
同調及び増幅プロトコルにより得られた免疫応答を評価するために、4グループの動物(n=7)をin vivoでMelanA被覆標的細胞を用いて攻撃誘発した。脾臓細胞を同腹対照HHDマウスから単離し、20μg/mLのELAペプチドとともに2時間インキュベートした。次に、これらの細胞をCFSEhi蛍光で染色し(4.0μM、15分間)、CFSElo蛍光(0.4μM)で染色された対照脾臓細胞を同一比で用いて、免疫感作マウスに静脈内同時注射した。18時間後、脾臓、リンパ節、PBMC及び肺を攻撃誘発動物から取り出し、フローサイトメトリーによりCFSE蛍光を測定することにより、標的細胞の特異的排除を測定した。図12A及び図12Bは、非免疫感作対照動物又はペプチド/ペプチド、DNA/ペプチド若しくはDNA/DNAの免疫感作プロトコルを受けている動物の組織からのCFSEヒストグラムプロットを示す(2匹の代表的マウスを各グループから示す)。DNA−同調/ペプチド−増幅グループは、リンパ系、並びに非リンパ系器官中の標的細胞の高レベルな特異的死滅を示し(図12C)、四量体レベルとの特定の相関を示した免疫感作プロトコルのみを表す(図12D、試験した全組織に関してr2=0.81又はそれ以上)。
厳密なプロトコルを用いた免疫感作後にヒト黒色腫腫瘍細胞を用いてマウスを攻撃誘発することにより、MelanA抗原に対する免疫をさらに試験した。図13Aは、試験した3つのグループに関して用いられた厳密な免疫感作戦略を示す。免疫感作マウスは、図13Bに例示したようにCFSEloで標識した等比率の624.28HLA.A2-対照細胞と混合されたCFSEhi蛍光で標識したヒト標的細胞624.38HLA.A2+の2回の静脈内注射を受けた。14時間後、マウスを屠殺し、肺(ヒト標的が蓄積する器官)を、フローサイトメトリーにより標的細胞の特異的溶解に関して分析した。図13Cは、各グループからのマウス由来の代表的CFSEヒストグラムプロットを示す。DNA−同調と、その後のペプチド−増幅は、肺中の標的の約80%の特異的死滅により示されるように、ヒト腫瘍細胞に対してマウスを明らかに免疫感作した。より長い一連のDNA−同調注射も、MelanA四量体と反応性であるCD8+細胞のさらなる頻度増大をもたらした。
図14Aに明示された免疫感作スケジュールを用いてSSX−2腫瘍関連抗原に対して免疫感作された動物は、強力な免疫応答を示した。図14Bは、pCBPプラスミドで初回免疫(同調)され、SSX−2 41〜49K41F又はK41Yペプチドアナログで追加免疫された(増幅された)マウスの代表的四量体染色を示す。これらのアナログは、SSX−2 41〜49エピトープに特異的なT細胞と交差反応性である。これらの例は、同調及び増幅プロトコルが、利用可能なCD8T細胞の80%に近いSSX−2抗原特異性を誘導し得る、ということを示す。pCBPプラスミド及びその設計原理は、全体が本明細書に参照により援用される、「標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター及びそれらの設計方法」と題された米国特許出願第10/292,413号(公開番号20030228634A1)に開示されている。さらなる方法論、組成物、ペプチド及びペプチドアナログは、全体が本明細書に参照により援用される、「SSX−2ペプチドアナログ」と題された、2004年6月17日に出願の米国特許仮出願第60/581,001号及び2005年6月17日に出願の米国特許出願第11/156,253号に開示されている。さらなる方法論、組成物、ペプチド及びペプチドアナログは、全体が本明細書に参照により援用される、「NY−ESOペプチドアナログ」と題された、2004年6月17日に出願の米国特許仮出願第60/580,962号及び2005年6月17
日に出願の米国特許出願第11/155,929号に開示されている。
4グループのHHDマウス(n=6)を、pSEM単独;pCBP単独;pSEM及びpCBPを混合物として用いて;又は左リンパ節にpSEM及び右リンパ節にpCBPを用いて、リンパ節内注射を介して免疫感作した。これらの注射の10日後に、同一の方法でELA又はSSX−2ペプチドのどちらかで追加免疫を実施した。全免疫感作マウスを、非免疫感作対照と比較した。同時に2つの抗原標的物の特異的溶解の評価を可能にする三重ピークCFSEin vivo細胞傷害性アッセイを用いて、ELA又はSSX−2ペプチドで被覆されたHHD同腹子脾臓細胞を用いてマウスを攻撃誘発した。同数の対照−CFSElo、SSX−2−CFSEmed及びELA−CFSEhi細胞を免疫感作マウス中に静脈内注入し、18時間後、マウスを屠殺して、フローサイトメーターを用いたCFSE蛍光により標的細胞の排除を脾臓(図15A)及び血液(図15B)中で測定した。図15A及び15Bは、個々のマウスからのSSX−2及びMelanA抗原標的物の特異的溶解パーセントを示し、図15Cは、棒グラフの形で結果を要約する。2つのワクチンの混合物による動物の免疫感作は、両抗原に対する免疫を引き起こし、MelanAに関して30+/−11及び97+/−1の脾臓中の平均SSX−2特異的溶解パーセントを示す最大の免疫応答を生じた。
3グループの動物(n=12)は、2サイクルの以下の免疫感作プロトコルを受けた:DNA/DNA/DNA;DNA/ペプチド/ペプチド又はDNA/DNA/ペプチド。免疫感作の各サイクル後のマウスにおいてMelanA四量体レベルを測定し、図16に示す。初期DNA/DNA/ペプチド免疫感作サイクルは、平均21.1+/−3.8パーセントの四量体+CD8+T細胞を生じ、これは他の2つのグループの約2倍高い。2回目の同調及び増幅免疫感作サイクル後、DNA/DNA/ペプチドグループに関する平均四量体パーセンテージは32.6+/−5.9に54.5%増大したが、これはDNA/ペプチド/ペプチドレベルの2.5倍、DNA/DNA/DNA群レベルの8.25倍高い。さらにこれらの条件下で、他の免疫感作スケジュールは、四量体陽性T細胞の頻度の増大をほとんどもたらさなかった。
4匹のHHDトランスジェニック動物(3563、3553、3561及び3577)は、2サイクルの以下の同調及び増幅プロトコルを受けた:DNA/DNA/ペプチド。最初のサイクルは、−31、−28、−17、−14、−3、0日目における免疫感作を包含した。第2サイクルは、14、17、28、31、42及び45日目における免疫感作を包含した。120日目にペプチドを用いてマウスを追加免疫した。各サイクルの免疫感作後7〜10日目と2回目の免疫感作サイクル後90日まで定期的に、マウスにおいてMelan−A四量体レベルを測定した。グラフ中の矢印は、サイクルの完了に対応する(図17A)。4匹の動物は全て最終追加免疫(増幅)後の応答を見せたが、これは寛容の誘導というよりむしろ免疫メモリーの持続性を示す。
0日目における免疫感作を包含した。第2サイクルは、14、17、28、31、42及び45日目における免疫感作を包含した。120日目にペプチドを用いてマウスに追加免疫した。各サイクルの免疫感作後7〜10日目と2回目の免疫感作サイクル後90日まで定期的に、マウスにおいてMelanA四量体レベルを測定した(図17B)。比較すると、各サイクルにおける後期DNA注射の代わりにペプチドを置き換えるこの同調及び増幅プロトコルは、この実験では、免疫メモリーの低減又は応答性の低減をもたらした。
7匹のHHDトランスジェニック動物は、2サイクルの以下の免疫感作プロトコルを受けた:DNA/DNA/DNA。最初のサイクルは、−31、−28、−17、−14、−3、0日目における免疫感作を包含した。第2サイクルは、14、17、28、31、42及び45日目における免疫感作を包含した。120日目にペプチドを用いてマウスに追加免疫した。各サイクルの免疫感作後7〜10日目と2回目の免疫感作サイクル後90日まで定期的に、マウスにおいてMelanA四量体レベルを測定した(図18)。7匹の動物は全て、2回の免疫感作サイクル中又はその後に四量体+細胞のボーダーラインの頻度%を示したが、ペプチド追加免疫後に強力な応答を見せ、これは、実質的免疫メモリーを示す。
ペプチドの結節内投与は、TLRのようなアジュバントを含むか又はそれに関連した作因(複製性又は非複製性)のリンパ内投与により誘発される免疫応答を増幅するための非常に強力な手段である。
被験体(例えばマウス、ヒト又はその他の哺乳類)を、ベクター、例えばプラスミド、ウイルス、ペプチド+アジュバント(CpG、dsRNA、TLRリガンド)、組換えタンパク質+アジュバント(CpG、dsRNA、TLRリガンド)、死微生物又は精製抗原(例えば免疫増強活性を有する細胞壁構成成分)の非経口的又は粘膜投与により免疫感作し、アジュバントを含有しないペプチドの結節内注射により増幅する。四量体染色及びその他の方法により追加免疫前及び後に測定した免疫応答は、実質的な増大を示す。これに対比して、結節内以外の経路によるアジュバントを含有しないペプチドを利用する追加免疫は、免疫応答の同一の増大をもたらさない。
寛容性を破壊するか又は自己抗原(例えば腫瘍関連抗原)に対する免疫応答性を回復するために、被験体(例えばマウス、ヒト又はその他の哺乳類)を、ベクター、例えばプラスミド、ウイルス、ペプチド+アジュバント(CpG、dsRNA、TLR擬態)、組換えタンパク質+アジュバント(CpG、dsRNA、TLR擬態)、死微生物又は精製抗
原で免疫感作し、アジュバントを含有しないペプチド(自己エピトープに対応する)の結節内注射により追加免疫する。四量体染色及びその他の方法により追加免疫前及び後に測定した免疫応答は、免疫応答の実質的な増大を示す(「寛容性破壊」)。
臨床及び実験室判定基準を用いて、新生物又は感染性疾患のための治療を要すると患者を診断し、最前線療法を用いて治療を行い又は行わず、能動免疫療法に関する評価に言及する。疾患の性質及び治療物質の特質によって、付加的判定基準(抗原プロファイリング、MHCハプロタイプ分類、免疫応答性)に基づいて、登録を行なう。正確な順序でのベクター(プラスミド)及びタンパク質抗原(ペプチド)のリンパ内注射又は注入(ボーラス、プログラム可能なポンプ又はその他の手段)により、治療(図19)を実行する。最も好ましいプロトコルは、プラスミド同調とその後のペプチドの増幅投与を含む反復周期を包含する。このようなサイクルの頻度及び継続は、免疫学的、臨床的及びその他の手段により測定される応答によって調整し得る。投与される組成物は、一価又は多価であり、多数のベクター、抗原又はエピトープを含有し得る。投与は、1つ又は複数のリンパ節に同時に行うか、あるいは互い違いに行うことができる。この療法を受けている患者は、症候の改善を示す。
自己免疫又は炎症性障害を有する患者を、臨床及び実験室判定基準を用いて診断し、最前線療法を用いて治療を行い又は行わず、能動免疫療法に関する評価に言及する。疾患の性質及び治療物質の特質によって、付加的判定基準(抗原プロファイリング、MHCハプロタイプ分類、免疫応答性)に基づいて、登録を行なう。T1促進アジュバントを欠くか及び/又は免疫偏向を増幅する免疫修飾物質を伴うペプチドのリンパ内注射又は注入(ボーラス、プログラム可能なポンプ又はその他の手段)により、治療を実行する。しかしながらペプチドボーラス注射は、この方法により免疫偏向を生成するための好ましい方式である。ペプチドを用いた治療は、免疫に及ぼす目的の作用又は臨床状態が得られるまで、毎週、2週間毎に又は低頻度で(例えば毎月)実行し得る。このような治療は、1回投与、又は図2のグループ2の場合のような多数回の近い間隔での投与を包含し得る。その後、低頻度の注射を包含する調整レジメンを用いて、維持療法を開始し得る。投与される組成物は、一価又は多価であり、複数のエピトープを含有し得る。組成物は、リンパ系中のペプチドの存在を延長する任意の構成成分を含有しないのが好ましい。投与は、1つ又は多数のリンパ節に同時に行うか、あるいは互い違いに行うかであり、免疫感作ペプチドに特異的なT細胞又は無関連エピトープ(「エピトープ拡散」)を、関連臨床方法に加えて測定することにより、応答をモニタリングし得る。
以下のスケジュール:0、3、14及び17日目に従って、鼠径部リンパ節の両側に、25μgのプラスミドベクターを、6グループ(n=6)のHLA−A2トランスジェニックマウスに注射する。ベクターは、HIVgagからの3つのA2拘束性エピトープ(SLYNTVATL(配列番号3)、VLAEAMSQV(配列番号4)、MTNNPPIPV(配列番号5))、polからの2つ(KLVGKLNWA(配列番号6)、ILKEPVHGV(配列番号7))及びenvからの1つ(KLTPLCVTL(配列番号8))をコードする。最終回の同調の最終サイクルの2週間後、これら5つのペプチド全てを包含する混合物をマウスに注射する(5μg/ペプチド/結節、両側、3日おき)。並行して、5グループのマウスに個々のペプチドを注射する(5μg/ペプチド/結節、両側、3日おき)。7日後に、マウスを採血し、各ペプチドに対する四量体染色により応答を評価する。その後、マウスの半数に、env、gag又はpolを発現する組換えワクシニアウイルスで攻撃誘発し(103TCID50/マウス)、7日目に、慣用的プラークアッセイを用いて卵巣で、ウイルス力価を測定する。他の半数を屠殺し、脾臓細胞をペ
プチドで5日間刺激して、ペプチドで被覆された標的細胞に対する細胞傷害活性を測定する。対照として、マウスにプラスミド又はペプチド単独を注射した。プラスミドで同調させ、ペプチドで増幅させたマウスは、四量体染色及び細胞傷害性により、5つのペプチド全てに対するより強力な免疫を示す。
図20に示すように、2グループのHHDマウス(n=4)を、リンパ節内注射によってpSEM及びpCBPの混合物で免疫感作するか、又は0日目及び4日目に2回、左鼠径部リンパ節にpSEMで免疫感作し、右鼠径部リンパ節をpCBPで免疫感作した。プラスミド量は、25μg/プラスミド/投与であった。2週間後、動物を屠殺し、ペプチドでパルスしているかパルスしていないT2細胞に対する細胞傷害性を測定した。
実施例24に記載のように免疫感作された動物を屠殺し、グループ毎に脾臓細胞をプールし、2つのペプチド(Melan−A 26〜35(A27L)又はSSX−2 41〜49)のうちの1つで並行して刺激した。51Cr負荷したペプチドパルスT2標的細胞とのインキュベーションによって細胞傷害性を測定した。図21中のデータは、種々の標的細胞に対する特異的細胞傷害性(n=4/グループ)の平均を示す。
図22に示すように、4グループのHHDマウス(n=6)を、リンパ節内注射によってpSEM及びpCBPの混合物で免疫感作するか、又は0日目及び4日目に2回、左鼠径部リンパ節にpSEMで免疫感作し、右鼠径部リンパ節をpCBPで免疫感作した。対照として、マウスを、pSEMプラスミド又はpCBPプラスミドのいずれかのみで免疫感作した。プラスミド量は、25μg/プラスミド/投与であった。2週間後、14日目及び17日目に、動物をMelan−Aペプチド及び/又はSSX−2ペプチドで追加免疫し、用量及び組合せに関してプラスミド免疫感作をミラーリングした。2週間後、28日目に、in vivo細胞傷害性評価のために、動物を、CFSEで染色し、Melan−A(ELA)又はSSX−2ペプチドでパルスしているかパルスしていない脾臓細胞で攻撃誘発した。
動物を実施例26に記載のように免疫感作し、同時に2つの抗原標的物の特異的溶解の評価を可能にする三重ピークCFSEin vivo細胞傷害性アッセイを用いて、ELAペプチド又はSSX−2ペプチドで被覆されたHHD同腹子脾臓細胞を用いて攻撃誘発した。同数の対照−CFSElo細胞、SSX−2−CFSEmed細胞及びELA−CFSEhi細胞を免疫感作マウス中に静脈内注入し、18時間後、マウスを屠殺して、フローサイトメトリーを用いたCFSE蛍光により標的細胞排除を脾臓(図23)中で測定した。図は、各グループについての個々のマウスからのSSX−2抗原標的物及びMelanA抗原標的物の特異的溶解パーセント、平均及びSEMを示す。
強い多価応答の誘導について、以下の2つのシナリオを図24に示す。第1のシナリオ(A)では、増幅用ペプチドの使用により、プラスミド及びペプチドを混合物として使用した場合でさえも、多価免疫応答が修復される。第2のシナリオ(B)では、それぞれのプラスミド成分及びペプチド成分の分離により、多価免疫応答が誘導される。共通のエピトープのための同調プラスミドが投与される同一のリンパ節にペプチドを投与することが好ましい。しかし、T記憶細胞はCD62L発現を喪失し、それにより、他のリンパ器官にコロニーを形成するので、これは絶対に必要なわけではない。図24に示す同調から増幅までの時間間隔はあった方がよいが、重要であるとは見なされない。大幅に短い間隔はあまり好ましくないが、さらにより長い間隔は十分に許容される。
図25及び以下の表に記載したプラスミドpSEMは、読み取り枠(「シンクロトープポリペプチドコード配列」)内に隣接する2つの異なる抗原由来の複数のペプチド(Melan−A及びチロシナーゼ)を含む。したがって、複数のエピトープに対する免疫感作を発現及び誘導する可能性を有する。コードされるペプチド配列を以下に示す:チロシナーゼ1〜9、Melan−A/MART−1 26〜35(A27L)、チロシナーゼ369〜377、及びMelan−A/MART−1 31〜96。
新規に操作された場合あるエピトープが免疫誘導に関して主要な役割を果たすと予想されるのに対して他のエピトープは非主要となる(特に、このようなエピトープが同一のMHC拘束性エレメントに結合する場合)ことが、治療的に関連するエピトープを共発現するベクターを非常に制限している。
ロシナーゼ(「天然ペプチド」)での追加免疫後、チロシナーゼに対する免疫応答(図27B、第1の集団)は、Melan−Aに対して達成されたレベル(図27A、第2の集団及び第4の集団)と比較して同程度の大きさであった。
実施例30に記載のように免疫感作を行った。8グループのHHDマウス(n=4)を、0、3、14、及び17日目に、リンパ節内注射によってpSEMで免疫感作した。プラスミド量は、25μg/投与であった。28及び31日目に、マウスに、Melan−A 26〜35(図28A)エピトープ又はチロシナーゼ369〜377(図28B)エピトープのいずれかに対応するペプチドをリンパ節内投与し(25μgペプチド/用量)、免疫感作した。免疫感作完了から14日後、Melan−Aエピトープペプチド又はチロシナーゼエピトープペプチドでの脾臓細胞のex vivo再刺激後の細胞傷害性アッセイによって免疫を評価した。簡潔に述べれば、脾臓細胞を準備し(脾臓を採取し、細かく刻み、赤血球を溶解する)、LPS刺激したMelan−Aペプチド(図28A)ペプチド又はチロシナーゼ(図28B)ペプチドで被覆された同系pAPCで、rIL−2の存在下で7日間インキュベートした。細胞を洗浄し、51Cr標識Melan−A+、チロシナーゼ+624.38標的細胞と異なる比率で4時間インキュベートした。上清中に放出された放射能を、γ(ガンマ)計数器を用いて測定した。応答を、溶解%=(試料シグナル−バックグラウンド)/(最大シグナル−バックグラウンド)×100として定量し、式中、バックグラウンドは、検定培地中でインキュベートした場合に標的細胞単独により放出される放射能を表し、最大シグナルは、界面活性剤で溶解された標的細胞により放出される放射能である。
前の2つの実施例では、主要エピトープに対する応答の増幅の非存在下での非主要エピトープに対する応答の回復を証明した。次に、両応答の同時増幅を試みた。
由来の総CD8陽性細胞をゲーティングし、各マウスにおける二重免疫応答を示す。四量体レベルを、CD8陽性T細胞のパーセントとして計算した。
簡素化した製剤をさらに調査するために、主要及び非主要エピトープを発現する2価プラスミドの使用を合わせ、その後、前の実施例に記載したようにペプチドを別個に投与するのではなく、主要ペプチド及び非主要ペプチドの混合物の同時投与により各エピトープに対する応答を増幅させるという代替の方法を試験した。
{[l−(%CFSEhi又ハmed/%CFSElo)]−[1−(%CFSEhi又ハmed対照/%CFSElo対照)]]×100
ここで、式中の各%は、各ピークによって示される総試料の比率を示す。
本研究では、2つの2価プラスミドを使用して免疫を誘導し、4つのペプチドエピトープアナログを使用して増幅した。前述のように、プラスミドpSEMを使用して、Melan−Aエピトープ及びチロシナーゼエピトープに対する免疫を誘導し、アナログ(Melan−A(A27Nva)及びチロシナーゼ(V377Nva))を使用して応答を増
幅させた。プラスミドpBPLを使用して、エピトープSSX−2 41〜49、NY−ESO−1 157〜165に対する免疫も誘導した。pBPLによってコードされた免疫原性ポリペプチドは、全体が本明細書に参照により援用される、「標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター及びそれらの設計方法」と題された米国特許出願第10/292,413号(公開番号20030228634 A1)に開示されている。増幅には、ペプチドエピトープアナログSSX−2 41〜49(A42V)及びNY−ESO−1 157〜165(L158Nva、C165V)を使用した。エピトープアナログのさらなる考察は、上記で引用され参照によって援用されたエピトープアナログに関する特許出願に示されている。これらのアナログは、一般に、天然の配列と比較した場合、MHC結合に対する優れた親和性及び安定性を有するが、天然配列を認識するTCRと交差反応性を示す。
ノクローナル抗体(BD Biosciences, 553031)及び以下のMHC四量体で同時染色した:HLA−A*0201 SSX−2(KASEKIFY(配列番号11))−PE MHC四量体(Beckman Coulter,T02001)、HLA−A*0201 NY−ESO(SLLMWITQC)(配列番号12)−APC MHC四量体(Beckman Coulter,T02001)、HLA−A*0201Melan−A(ELAGIGILTV(配列番号1))−PE MHC四量体(Beckman Coulter,T02001)、又はHLA−A*0201チロシナーゼ(YMDGTMSQV(配列番号13))−APC MHC四量体(Beckman Coulter,T02001)。
A*0201posヒト標的細胞の特異的排除を、マウスの屠殺、肺組織の除去、1細胞懸濁液の作製、及びフローサイトメトリーによるCFSE蛍光の測定によって約14時間後に測定した。特異的溶解パーセントを、上記のように計算した。
とを証明する選択された各動物の応答を示す。27日目に屠殺したマウス小集団のIFN−γ ELISpot分析により、四量体データから認められた一般的パターンが確認された(図35A)。59日目に終了し、IFN−γ ELISpot分析に供したさらなる増幅ラウンド後の62日目に別のマウス集団を屠殺した(図35b)。グループ1について、最終免疫感作ラウンドは、プラスミド混合物を再度使用し、応答パターンは、初期のラウンド後に認められたパターンと類似したままであった。非主要エピトープに対応するペプチドのみの使用により(グループ2)、4つのエピトープに対する比較的バランスの取れた応答が維持された。4つ全てのエピトープに対応するペプチドを、グループ3に投与した。Melan−Aエピトープの主要度は、チロシナーゼエピトープに対する応答を見かけ上犠牲にして再度出現したが、このエピトープに対する有意な応答は依然として認められた。2つの時点で屠殺した動物集団の一般的応答性が異なるので、図35A及びBに示される応答の絶対的な大きさを直接比較できないことに留意すべきである。4つ全ての標的化抗原を発現するCFSE標識ヒト腫瘍細胞での攻撃誘発によってin vivo細胞溶解活性も評価した。これらの腫瘍細胞は細胞株624.38の誘導体であり、これは、天然にSSX−2、PRAME、チロシナーゼ及びMelan−Aを発現し、NY−ESO−1も安定に発現するようにプラスミドベクターを使用して形質転換されている。ELISpot分析によってバックグラウンドレベルのみの四量体又はIFN−γ応答を有する非免疫感作マウスで予想されるように、HLA−A2-対照と比較して、HLA−A2+腫瘍細胞は特異的に減少しない(図36A)。しかし、実質的な四量体応答を示すマウスでは特異的な減少が認められ、よりバランスの取れた応答からより良好な結果が得られた。図36B(71%特異的溶解)及び36C(95%特異的溶解)について四量体及びELISpot分析によって認められたエピトープ特異的応答を比較した。実質的に1価の応答を有するマウスについても特異的溶解は認められなかった。1価の応答に起因するin vivo細胞傷害性が上記で認められたが(実施例7)、この実験における標的細胞は、エピトープ発現が有意により高かった。したがって、多価応答は低標的抗原発現レベルの保護効果を克服することが認められた。
本方法は、以下の過程を含んでもよい(図37に示す)。
中に開示、記載又は組み込まれたエピトープアナログを含むエピトープアナログを使用することができる。本方法を使用して、種々の疾患及び疾病に対する多価免疫応答を含む免疫応答を誘導することができる。
Claims (30)
- 免疫感作法であって、
第1の抗原の少なくとも一部分を含むか又はコードする第1の免疫原を含む第1の組成物、及び第2の抗原の少なくとも一部分を含むか又はコードする第2の免疫原を含む第2の組成物を哺乳類に送達すること、及びその後に
第1の抗原のエピトープに対応する第1のペプチドを含む第3の組成物を前記哺乳類のリンパ系に直接投与すること
を含み、該第3の組成物が第1又は第2の組成物と異なる方法。 - 第1及び第2の組成物が同一である、請求項1に記載の方法。
- 単一巨大分子が前記第1及び第2の免疫原を含む、請求項2に記載の方法。
- 送達ステップの後に、第2の抗原のエピトープに対応する第2のペプチドを含む第4の組成物を哺乳類のリンパ系に直接投与すること
をさらに含み、該第4の組成物が第1又は第2の組成物と異なる、請求項1に記載の方法。 - 第3及び第4の組成物のそれぞれが第1及び第2のペプチドを含む、請求項4に記載の方法。
- 第1及び第2の組成物を異なる部位に送達する、請求項4に記載の方法。
- 第1及び第2のペプチドを異なる部位に投与する、請求項4に記載の方法。
- 第1の免疫原を第1のペプチドを投与する部位と同一の部位に送達する、請求項4に記載の方法。
- 第1及び第2のペプチドをほぼ同時に投与する、請求項4に記載の方法。
- 第1及び第2のペプチドを異なる日に投与する、請求項4に記載の方法。
- 第1の抗原がチロシナーゼ、Melan−A、SSX−2、NY−ESO−1、PRAME、PSMA、VEGFR2、VEGF−A及びPLK1から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。
- リンパ系への直接投与が、鼠径部リンパ節への投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 免疫感作がCTL応答の誘導を含む、請求項1に記載の方法。
- 送達ステップが、投与ステップの第1のペプチドと同一のエピトープペプチドの送達を含み、第3の組成物が少なくとも大用量のエピトープペプチドを含むことにより、第1又は第2の組成物と区別される、請求項1に記載の方法。
- 送達ステップが免疫増強剤を送達することを含む、請求項1に記載の方法。
- 免疫増強剤を第1の組成物及び第2の組成物の少なくとも一方とともに送達する、請求項15に記載の方法。
- 免疫感作法であって、
複数の抗原に対する免疫応答を同調させる手段を哺乳類に送達すること、及びその後に、
該抗原のうちの1つのエピトープに対応する1つ又は複数のペプチドを哺乳類のリンパ系に直接投与すること
を含み、投与ステップで使用される組成物が、送達ステップで使用されるいかなる組成物とも異なる免疫感作法。 - 前記手段が、3〜4個の抗原に対する免疫応答を同調させる、請求項17に記載の方法。
- 免疫感作方法であって、
複数の抗原の少なくとも一部分を含むか又はコードする1つ又は複数の組成物を哺乳類に送達すること、及びその後に、
該抗原に対する応答を増幅するステップ
を含む、免疫感作法。 - 請求項1記載の方法による免疫感作サイクルの反復を含む治療方法。
- サイクル反復が医学的要求を達成するのに有効な免疫応答を維持するのに十分な期間継続される、請求項20に記載の方法。
- サイクル反復が免疫応答の多価性を改善する、請求項21に記載の方法。
- 2つ以上の各抗原の1つ又は複数の同調用量及び少なくとも1つの増幅用量を含む、哺乳類における免疫応答を誘導するための免疫原性組成物のセットであって、前記各抗原の同調用量は、前記抗原の少なくとも一部分を含む免疫原又は該免疫原をコードする核酸と、免疫増強剤とを含み、前記増幅用量はペプチドエピトープを含むセット。
- 少なくとも1つの組成物が多価である、請求項23記載の免疫原性組成物セット。
- 免疫原をコードする核酸が免疫増強剤としての機能を果たす免疫刺激配列をさらに含む、請求項23記載の免疫原性組成物セット。
- 免疫増強剤がTLRリガンド、免疫刺激配列、CpG含有DNA、dsRNA、エンドサイトーシスパターン認識受容体(PRR)リガンド、LPS、キラヤサポニン、ツカレソール及び炎症誘発性サイトカインから成る群から選択される、請求項23記載の免疫原性組成物セット。
- 前記用量がリンパ節内送達に適合される、請求項23記載の免疫原性組成物セット。
- 前記同調用量のうちの少なくとも1つが核酸を含む、請求項27記載の免疫原性組成物セット。
- 前記核酸の1日の用量が約25μg〜2500μgである、請求項28記載の免疫原性組成物セット。
- 前記増幅用量が、対象となるレシピエント1kgあたり約5μg〜5000μgのペプチドである、請求項27記載の免疫原性組成物セット。
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