JP5127224B2 - 予防又は治療目的のためのmhcクラスi拘束性エピトープに対する免疫応答を誘発し、増強し、維持する方法 - Google Patents
予防又は治療目的のためのmhcクラスi拘束性エピトープに対する免疫応答を誘発し、増強し、維持する方法 Download PDFInfo
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Description
主要組織適合性複合体及びT細胞標的認識
リンパ球(T細胞)は、特定の抗原シグナルに対する応答において機能する抗原特異的免疫細胞である。Bリンパ球及びそれらが産生する抗体も、抗原特異的存在物である。しかしながらBリンパ球とは違って、T細胞は、遊離又は可溶性形態で抗原に応答しない。T細胞が抗原に応答するには、主要組織適合性複合体(MHC)として既知の提示複合体に結合される抗原を必要とする。
(1)急速な腎クリアランス及び/又はin vivo分解により引き起こされて、APCへの接近制限を生じるペプチドの不十分な薬物動態(PK)プロフィール;
(2)強力且つ持続的免疫応答、特にTc1又はTh1細胞(IFN−γ及びTNF−アルファを産生)から成る応答を誘導するか又は増幅するための抗原誘導性T細胞受容体(TCR)依存性シグナル伝達単独(シグナル1)の不足。さらに、ペプチドに関連した限定PKを回避するための、大用量のペプチド又はデポー助剤の使用は、ある種の免疫増強又は変調アジュバントが一緒に用いられない限り、種々の程度の非応答性又は「免疫偏向」を誘発し得る。
本発明の実施の形態は、MHCクラスI拘束性エピトープに対する免疫応答を操作するための、特に誘導し、惹起し、及び/又は増幅するための方法及び組成物を包含する。
検定、四量体検定、DTH応答、臨床応答、腫瘍縮小、腫瘍クリアランス、腫瘍進行の抑制、病原体力価減少、病原体クリアランス及び疾患症候の寛解から成る群から選択される少なくとも1つの指標により検出され得る。本方法は、エフェクターT細胞応答を得て、それに関して検出し、又は検定する過程をさらに包含し得る。
る免疫応答を誘導するための免疫原性組成物セットに関し、惹起用量は免疫原をコードする核酸を含み得、増幅用量はペプチドエピトープを含み得、エピトープは核酸を発現するpAPCにより提示され得る。1用量はアジュバント、たとえばRNA、をさらに含み得る。惹起及び増幅用量は、リンパ系、リンパ節等への直接投与に適した担体中に存在し得る。核酸はプラスミドであり得る。エピトープは、例えば、表1〜4に列挙されるクラスI HLAエピトープであり得る。HLAは好ましくはHLA−A2であり得る。免疫原はエピトープアレイを含み得、エピトープアレイは遊離配列を含み得る。免疫原は本質的に標的関連抗原から成り得る。標的関連抗原は腫瘍関連抗原、微生物抗原、他のいかなる抗原等であり得る。免疫原はエピトープクラスターを含むことができる標的関連抗原の断片を含み得る。
本出願は、米国特許仮出願第60/479,393号(2003年6月17日提出、表題:MHCクラスI拘束性免疫応答の制御方法)の全ての方法、図面及び組成物を含む開示内容に対して35U.S.C.§119(e)に基づく優先権を主張する。
及び組成物を提供する。この方法及び組成物は、例えば免疫原性組成物、例えばワクチン及び治療薬、並びに予防的及び治療的方法を包含し得る。本明細書中で開示されるのは、抗原の形態、配列、並びにそれが投与される時機を選択し、第二のリンパ系器官に直接抗原を送達することにより、免疫応答の大きさだけでなく、質的性質が管理され得る、新規の、予期せぬ発見である。
でない又は複雑なアジュバント技法の同時使用の場合、回避することにより達成され得るが、このような技法は本明細書中に記載された種々の実施形態に利用され得る。
本明細書中の用語の使用の状況から明らかである場合を除いて、以下の列挙された用語は一般に、この記載の目的のために指示された意味を有するであろう。
特許仮出願第60/282,211号(2001年4月6日提出);60/337,017(2001年11月7日提出);60/363210(2002年3月7日提出)及び60/409,123(2002年9月5日提出)に提示されている。列挙された出願は各々、エピトープ配列(EPITOPE SEQUENCES)と表題を付けられている。
似しない場合がある。例えば2つの核酸は、同一配列のためのハイブリダイゼーションプローブとして有用であり得るが、異なるアミノ酸配列をコードする。交差反応性CTL応答を誘導する2つのペプチドは、それらが非保存的アミノ酸置換により異なる場合でさえ、機能的に類似する(したがって、実質的類似性定義内であり得ない)。同一エピトープを認識する抗体対又はTCRは、どんな構造的差異が存在しようと、互いに機能的に類似であり得る。免疫原性の機能的類似性に関する試験は、「変性」抗原で免疫感作し、標的抗原を認識する誘発応答、例えば抗原応答、CTL応答、サイトカイン産生等(これらに限定されない)の能力を試験することにより実行され得る。したがって2つの配列は、同一機能を保持しながら、ある点で異なるよう設計され得る。開示された又は特許請求された配列のこのような設計配列変異体は、本発明の実施形態の1つである。
特許を限定するものではない。
器官へのペプチドの直接投与は、Tcl細胞から成る強力、中等度又は軽度(慣用的技法による検出のレベル又はそれより低いレベル)でありさえする免疫応答を誘導する初回刺激剤後に、免疫応答の予期せぬ強力な増幅を生じる。本発明の好ましい実施形態は免疫感作の全ての段階で抗原のリンパ内投与を用い得るが、アジュバントを含まないペプチドのリンパ内投与が最も好ましい。リンパ内投与を利用するペプチド増幅は、予め誘導された現存免疫応答に適用され得る。先の誘導は、抗原への自然曝露により、又は一般的に用いられる投与経路、例えば皮下、皮内、腹腔内、筋肉内及び粘膜投与(これらに限定されない)により生じ得る。
04/018666)及び米国特許第6,709,844号(表題:プラスミド増殖における望ましくない複製中間体の回避(AVOIDANCE OF UNDESIRABLE REPLICATION INTERMEDIATES IN PLASMIND PROPAGATION))に開示されている。特定の癌に対して免疫応答を向ける場合の特定の利点のある特異抗原組合せは、米国特許仮出願第60/479,554号及び米国特許出願第______/______号(代理人ドケット番号:MANNK.035A)及びPCT特許出願(公開番号______)(ともに表題:(種々の種類の癌のためのワクチン中の腫瘍関連抗原の組合せ(COMBINATIONS OF TUMOR-ASSOCIATED ANTIGENS IN VACCINES FOR VARIOUS TYPES OF CANCERS))(それぞれ2003年6月17日提出)に開示されている。
(例えばメランA、チロシナーゼ、gp100、PSA、PSMA等)又は癌−精巣抗原(例えばPRAME、MAGE、LAGE、SSX2、NY−ESO−1等;表5参照)であり得る。癌−精巣遺伝子及びがん治療に関するそれらの関連性は、Scanlon et al., Cancer Immunity 4: 1-15, 2004で検討されている。腫瘍新脈管系に関連する抗原(例えばPSMA、VEGFR2、Tie−2)も、米国特許出願第10/094,699号(公開番号20030046714A1)(表題:癌のための抗新脈管系調製物(ANTI-NEOVASCULATURE PREPARATIONS FOR CANCER))に開示されているように、癌性疾患との結びつきにおいて有用である。この方法及び組成物は、種々の生物体及び疾患状態を標的化するために用いられ得る。例えば標的生物体としては、細菌、ウイルス、原生動物、真菌等が挙げられ得る。標的疾患は、例えばプリオンにより引き起こされるものを包含し得る。例示的疾患、生物体及び抗原、並びに標的生物体、細胞及び疾患に関連したエピトープは、米国特許出願第09/776,232号(公開番号20020007173A1)に記載されている。検討され得る感染性疾患の中には、慢性感染(HIV、単純ヘルペスウイルス、CMV、B及びC型肝炎ウイルス、パピローマウイルス等)を確立する傾向がある作因により引き起こされるもの、及び/又は急性感染(例えばインフルエンザウイルス、麻疹、RSV、エボラウイルス)と結び付けられるものがある。興味深いのは、発癌能力(予防又は治療の見地から)を有するウイルス、例えばパピローマウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス及びHTLV−1である。これらの感染性作因は全て、ペプチドエピトープのような組成物を設計するための基礎として用いられ得る定義された又は定義可能な抗原を有する。
れらを包含するペプチドパルス標識樹状細胞、懸濁液、例えばリポソーム処方物、凝集物、乳濁液、マイクロ粒子、ナノ結晶を含めた、リンパ節に投与される或いはリンパ系に向かわせる能力を有するペプチドのより複雑な組成物は、該方法における遊離ペプチドの代わりに置換され得る。逆に言えば、節内投与によるペプチド追加免疫は、控えめなレベルでもTメモリー細胞の誘導を達成する任意の手段及び/又は経路により初回刺激の後に実施され得る。
ヒトMHCクラスI(A*0201、「HHD」と呼ばれる;Pascolo et al. J. Exp.
Med. 185(12):2043-51, 1997参照)のキメラ一本鎖バージョンを発現する導入遺伝子を保有するマウスを、以下のように節内投与により免疫感作した。誘導のためにメラン−A26−35 A27L類似体を発現するプラスミド(pSEM)を用いて、5群のマウス(n=3)を、異なる注射経路:皮下(sc)、筋肉内(im)及びリンパ内(in、鼠径部リンパ節中への直接接種を使用)を用いることにより、免疫感作し、1週間後に増幅した。免疫感作及び投与量のスケジュールを、図1Aに示す。増幅1週間後、マウスを屠殺し、脾臓細胞を調製して、タグ化抗CD8mAb及びメランA26−35特異的T細胞受容体を認識する四量体を用いて染色した。代表的データを図1Bに示す。皮下及び筋肉内投与は、約1%又はそれ未満の四量体+CD8+T細胞の頻度を達成する一方、プラスミドのリンパ内投与は6%より多い頻度を達成した。さらに脾臓細胞をメラン−Aペプチドを用いてex vivoで刺激して、種々のE:T比で51Cr標識標的細胞(T2細胞)に対して試験した(図1C)。リンパ節内注射により免疫感作された動物からの脾臓細胞は、この標準細胞傷害性検定において、種々のE:T比で最高レベルのin vitro溶解を示した。
種々の順でのプラスミド(pSEM)又はペプチド(Mel A;ELAGIGILTV;配列番号1)の節内投与により、HHDマウスを免疫感作した。pSEMによりコードされる免疫原性ポリペプチドは、米国特許出願第10/292,413号(公開番号20030228634A1)(表題:標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター及びそれらの設計方法(EXPRESSION VECTORS ENCODING EPITOPES OF TARGET-ASSOCIATED ANTIGENS AND METHODS FOR THEIR DESIGN))に開示されている。
i)誘導期/誘導用量:0日目及び4日目での、25μg(マイクログラム)のプラスミド又は50μg(マイクログラム)のペプチドを含有する25μl(マイクロリットル)の滅菌生理食塩水の鼠径部リンパ節への両側注射。
ii)増幅用量:実施例1に上記したように、誘導期の完了後2週間で開始される。
ELISPOT分析は、サイトカイン産生性のペプチド特異的T細胞の頻度を測定する。図3は、二重反復試験における代表例を示し、図4は、サイトカイン産生細胞の数/106個の応答体細胞として個々に表されるデータの要約を示す。結果は、ペプチドで免疫感作されたマウスとは対照的に、プラスミド感作又はプラスミド惹起/ペプチド増幅マウ
スは、メランAペプチドを認識するIFN−γ(ガンマ)産生T細胞の頻度増大を生じた、ということを示す。プラスミドで惹起させ、ペプチドで増幅させた4匹のマウスのうちの4匹が、1/2000を上回る頻度を示した。これに対して、プラスミドを用いたプロトコールにより免疫感作された4匹のマウスのうち2匹が、1/2000を上回る頻度を示した。免疫原としてペプチドのみを用いたマウスのうち、IFN−γ産生T細胞内で応答増大を始めたものはなかった。実際、ペプチドの反復投与は、プラスミドによる惹起後に投与されたペプチドと鮮明な対照を成して、このような細胞の頻度を減少した。
各群からプール化脾臓細胞を調製し(採取し、細かく刻み、赤血球溶解した脾臓)、rIL−2の存在下で7日間、LPS刺激化メランAペプチド被覆同一遺伝子型pAPCとともにインキュベートした。細胞を洗浄し、メランAペプチド(ELA)でパルス標識した51Crタグ化T2標的細胞を異なる比率で用いて、4時間インキュベートした。上清中に放出された放射能を、γ(ガンマ)計数器を用いて測定した。応答を、溶解%=(試料シグナル−バックグラウンド)/(最大シグナル−バックグラウンド)×100(式中、バックグラウンドは、検定培地中でインキュベートした場合に標的細胞単独により放出される放射能を表し、最大シグナルは、界面活性剤で溶解された標的細胞により放出される放射能である)として定量した。図5は、上記の細胞傷害性検定の結果を例示する。ペプチドによるin vitro刺激後に達成された細胞溶解活性のレベルは、誘導用量としてペプチドを受容したものより、in vivoでの誘導用量としてDNAを受容した群に関するほうが非常に大きかった。上記のELISPOTデータと一致して、DNA組成物を用いた免疫応答の誘導は、安定した、増幅可能なエフェクター機能をもたらしたが、一方、ペプチドのみを用いる免疫感作は、より少ない応答を生じ、その大きさは反復投与時にさらに減少した。
脾臓細胞を調製し、3つの異なるペプチド:メランA類似体免疫原、並びにそれに対応するヒト及びネズミエピトープを表すもの:で被覆された標的細胞に対して、実施例に上記したように用いた。図6に示したように、3つの標的の全てにおいて同様の細胞溶解活性が観察されたが、これは、天然配列に対する応答の交差反応性を実証する。
上記の(そして図2に記載した)免疫感作手順により生成される特異的T細胞のサイトカインプロフィールを、ELISA又はルミネックス(Luminex)(登録商標)(ルミネックス(登録商標)分析は、多様な方式で培養中のT細胞により産生されるサイトカインを測定するための方法である)により評価した。上記のようにして生成した混合リンパ球培養物の7日目の上清を、以下の生物学的応答変更因子を測定するために用いた:MIP−Iα、RANTES及びTGF−β(捕捉ELISA。抗サイトカイン抗体及び特定の試薬(例えばビオチンタグ化抗体、ストレプトアビジン−ホースラディッシュペルオキシダーゼ及び比色基質)を被覆したプレートを使用;R & D Systems)。他のサイトカインは、専門のメーカー(BD Pharmingen)により提供されるT1/T2及びT炎症キットを用いて、ルミネックス(登録商標)により測定した。
大量のT細胞ケモカインMIP−1α及びRANTESの産生をもたらした。T細胞ケモカイン、例えばMIP−1α及びRANTESは、腫瘍又は感染部位に対する遊走を調節するのに重要な役割を演じ得る。免疫サーベイランス中、標的関連抗原に特異的なT細胞は、コグネイトリガンドに遭遇して、増殖し、媒介物質、例えばケモカインを産生し得る。これらは、抗原が認識される部位でT細胞の動員を増幅し、より強力な応答を可能にする。データは、バルク培養物から得られた上清から作成した(二重反復試験の平均+SE、2つの個々の測定値)。
ヒトMHCクラスIHLA.A2遺伝子に関してトランスジェニックであるHHDマウスの3群を、メランA腫瘍関連抗原に対するリンパ内投与により免疫感作した。pSEMプラスミド(25μg/リンパ節)又はELAペプチド(ELAGIGILTV、メランA26−35 A27L類似体)(25μg/リンパ節)のどちらかを用いた鼠径部リンパ節への直接接種により動物を初回刺激(誘導)し、3日後に、二次注射した。10日後、同一方式でpSEM又はELAを用いてマウスを追加免疫し、その後、3日後に最終追加免疫して、応答を増幅し(同様の免疫感作スケジュールに関する図11A参照)、以下の誘導&増幅組合せを生じた:pSEM+pSEM、pSEM+ELA及びELA+ELA(マウス12匹/群)。10日後、メランA特異的四量体試薬(HLA−A*0201MART1(ELAGIGILTV)−PE、Beckman Coulter)を用いて、免疫応答をモニタリングした。後眼窩洞静脈を介して個々のマウスを採血し、2000rpmで25分間、密度勾配遠心分離(Lympholyte Mammal, Cedarlane Labs)を用いてPBMCを単離した。CD8に対するマウス特異的抗体(BD Biosciences)及びメランA四量体試薬を用いてPBMCを同時染色し、FACS口径フローサイトメーター(BD)を用いてフローサイトメトリーにより具体的なパーセンテージを確定した。異なる初回刺激/追加免疫組合せにより生成されたメランA特異的CD8+細胞のパーセンテージを、図8A及び8Bに示す。プラスミド−初回刺激/ペプチド−追加免疫群(pSEM+ELA)は、全ての動物間で、4.6の平均四量体パーセンテージを有する強い免疫応答を引き出した。応答動物マウスは2又はそれ以上の四量体パーセンテージを有することが明示されたが、これは、非免疫感作対照群の平均+標準偏差(SE)の3倍と等しい値を表す。このような値は、当該技術分野で非常に強い応答と考えられ、通常は、複製ベクターを用いてのみ達成され得る。pSEM+ELA免疫感作群は、応答体であることが判明した12匹のマウスのうちの10匹を含有したが、これは、対照群と比較した場合に申し分ない有意差を表す(p(フィッシャー)=0.036)。その他の2つの免疫感作系列:pSEM+pSEM及びELA+ELAは、12匹の応答体のうち6匹を生じたが、0.05より大きいp値を有し、統計学的有意を低下させた。これらのマウスの免疫を測定するために、ペプチド被覆標的細胞をin vivoで用いて動物に抗原投与した。脾臓細胞を同腹対照HHDマウスから単離し、20μg/mLのELAペプチドとともに2時間インキュベートした。次に、これらの細胞をCFSEhi蛍光で染色し(4.0μM、15分間)、ペプチドとともにインキュベートされていない、CFSElo蛍光(0.4μM)で染色された対照脾臓細胞を同一比で用いて、免疫感作マウスに静脈内同時注射した。18時間後、脾
臓、リンパ節、PBMC及び肺を抗原投与動物(5匹/群)から除去し、フローサイトメトリーによりCFSE蛍光を測定することにより、標的細胞の特異的排除を測定した。結果を図8Cに示す。pSEM+ELA初回刺激/追加免疫群では、5匹のうちの4匹が強い免疫応答を実証し、試験した組織の各々において標的物の約50%をうまく掃去した。各実験群に関する代表的ヒストグラムを同様に示す(PBMC)。
図9Aに記載したようにして免疫感作後のマウス(5匹/群)において、メランA四量体レベルを測定した。免疫感作スケジュールの完了後5週間までに、四量体レベルはベースライン近くに戻っていた。ELAペプチドを用いて6週目に動物を追加免疫して、免疫応答が回復され得たか否かを確定した。pSEMプラスミドを免疫感作前に取得する動物(DNA/DNA、図9C)は、ELA増幅後のメランA特異的CD8+T細胞の非先例的な拡大を実証し、レベルは10%より大きい範囲であった。他方、ELAペプチドを注射前に取得する動物(図9A)は、より低頻度の四量体染色細胞により示されるように、ELA追加免疫からほとんど利益を得なかった。DNAを取得し、その後初回免疫感作としてペプチドを摂取したマウスは、他の群と比較して、ペプチド増幅を受けた時点で、有意ではあるが、中間の拡大を示した(図9B)。これらの結果は、DNA/DNA−惹起及びペプチド−増幅免疫感作戦略に関する強力な論理的根拠を明瞭に実証する。
図9A〜Cに記載したように、プラスミド注射の一連の2つのクラスターによる惹起免疫感作とその後のペプチドによる増幅に付されたマウスは、強力な免疫応答を生じた。これに関するさらなる証拠は、ペプチド投与の前(図10A)及び後(図10B)の四量体レベルを例示する図10A〜Cに示されている。個々のマウスにおける四量体レベルは、T細胞の全CD8+集団の30%までがDNA/DNA/ペプチド免疫感作プロトコールを受けているマウスであることを明瞭に表す。これらの結果を図10Cのグラフに要約する。さらに高四量体レベルは、この厳密な免疫感作プロトコールを受けている動物の血液、リンパ節、脾臓及び肺中で明らかに証明された(図10D)。
マウスの6群(n=4)を、鼠径部リンパ節への直接接種による初回刺激及び増幅を用いて、メランA26−35 A27L類似体(pSEM)又はメランAペプチドを発現するプラスミドで免疫感作した。免疫感作のスケジュールを図11Aに示す(50μgのプラスミド又はペプチド/リンパ節の用量、両側的)。2群のマウスをプラスミドを用いて開始し、プラスミド又はペプチドで増幅した。逆に、2群のマウスは、ペプチドを用いて開始し、ペプチド又はプラスミドで増幅した。最後に2群の対照マウスを、ペプチドか又はプラスミドで開始したが、増幅しなかった。最終接種後4週目に、脾臓を採取し、脾臓細胞懸濁液を調製し、プールして、抗IFN−γ抗体で被覆されたELISPOTプレート中でメランAペプチドで刺激した。インキュベーション後48時間目に、検定を展開し、メランAを認識したサイトカイン産生T細胞の頻度を自動的に計数した。データを、特異的T細胞/100万個の応答体細胞の頻度(三重反復試験の平均+SD)として図5Bに表した。データは、プラスミド及びペプチドの開始及び増幅用量の順を逆にすると応答の全体的大きさに実質的作用を及ぼし、一方、プラスミド惹起とその後のペプチド増幅は最大応答を生じ、ペプチドの開始用量とその後のプラスミド増幅は、ペプチドの反復投与と同様の、有意に弱い応答を発生する、ということを示した。
パ系器官内の標的細胞の掃去により明示されるin vivo効力
惹起及び増幅プロトコールにより得られた免疫応答を評価するために、4群の動物(n=7)をin vivoでメランA被覆標的細胞を用いて抗原投与した。脾臓細胞を同腹対照HHDマウスから単離し、20μg/mLのELAペプチドとともに2時間インキュベートした。次に、これらの細胞をCFSEhi蛍光で染色し(4.0μM、15分間)、CFSElo蛍光(0.4μM)で染色された対照脾臓細胞を同一比で用いて、免疫感作マウスに静脈内同時注射した。18時間後、脾臓、リンパ節、PBMC及び肺を抗原投与動物から除去し、フローサイトメトリーによりCFSE蛍光を測定することにより、標的細胞の特異的排除を測定した。図12A及び12Bは、非免疫感作対照動物又はペプチド/ペプチド、DNA/ペプチド若しくはDNA/DNAの免疫感作プロトコールを受けている動物の組織からのCFSEヒストグラムプロットを示す(2匹の代表的マウスを各群から示す)。DNA−惹起/ペプチド−増幅群は、リンパ系、並びに非リンパ系器官中の標的細胞の高レベルな特異的死滅を実証し(図12C)、そして四量体レベルとの特定の相関を実証した免疫感作プロトコールのみを表す(図12D、試験した全組織に関してr2=0.81又はそれ以上)。
厳密なプロトコールを用いた免疫感作後にヒト黒色腫腫瘍細胞を用いてマウスに抗原投与することにより、メランA抗原に対する免疫をさらに試験した。図13Aは、試験した3つの群に関して用いられた厳密な免疫感作戦略を示す。免疫感作マウスは、図13Bに例示したようにCFSEloで標識した等比率の624.28HLA.A2−対照細胞と混合されたCFSEhi蛍光で標識したヒト標的細胞624.38HLA.A2+の2回の静脈内注射を受けた。14時間後、マウスを屠殺し、肺(ヒト標的が蓄積する器官)を、フローサイトメトリーにより標的細胞の特異的溶解に関して分析した。図13Cは、各群からのマウス由来の代表的CFSEヒストグラムプロットを示す。DNA−惹起と、その後のペプチド−増幅は、肺中の標的の約80%の特異的死滅により実証されるように、ヒト腫瘍細胞に対してマウスを明瞭に免疫感作した。より長い系列のDNA−惹起注射も、メランA四量体と反応性であるCD8+細胞のさらなる頻度増大をもたらした。
図14Aに明示された免疫感作スケジュールを用いてSSX2腫瘍関連抗原に対して免疫感作された動物は、強い免疫応答を実証した。図14Bは、pCBPプラスミドで初回刺激(惹起)され、SSX241−49K41F又はK41Yペプチド類似体で追加免疫された(増幅された)マウスの代表的四量体染色を示す。これらの類似体は、SSX241−49エピトープに特異的なT細胞と交差反応性である。これらの例は、惹起及び増幅プロトコールが、利用可能なCD8 T細胞の80%に近いSSX2抗原特異性を引き出し得る、ということを例示する。pCBPプラスミド及びその設計原理は、米国特許出願第10/292,413号(公開番号20030228634A1)(表題:標的関連抗原のエピトープをコードする発現ベクター及びそれらの設計方法(EXPRESSION VECTORS ENCODING EPITOPES OF TARGET-ASSOCIATED ANTIGENS AND METHODS FOR THEIR DESIGN))に開示されている。さらなる方法論、組成物、ペプチド及びペプチド類似体は、米国特許仮出願第______/______号(代理人ドケット番号:MANNK.038PR)(本出願と同じ日付に提出)(表題:SSX−2ペプチド類似体(SSX-2 PEPTIDE ANALOGS))に見出される。さらなる方法論、組成物、ペプチド及びペプチド類似体は、米国特許仮出願第______/______号(代理人ドケット番号:MANNK.039PR)(本出願と同じ日付に提出)(表題:NY−ESOペプチド類似体(NY-ESO PEPTIDE ANALOGS))に開示されている。
する免疫応答を引き出し得る
4群のHHDマウス(n=6)を、pSEM単独;pCBP単独;pSEM及びpCBPを混合物として用いて;又は左リンパ節にpSEM及び右リンパ節にpCBPを用いて、リンパ節内注射を介して免疫感作した。これらの注射の10日後に、同一方式でELA又はSSX2ペプチドのどちらかで追加免疫を実施した。全免疫感作マウスを、非免疫感作対照と比較した。同時に2つの抗原標的物の特異的溶解の評価を可能にする三重ピークCFSEin vivo細胞傷害性検定を用いて、ELA又はSSX2ペプチドで被覆されたHHD同腹仔脾臓細胞を用いて抗原投与した。同数の対照−CFSElo、SSX2−CFSEmed及びELA−CFSEhi細胞を免疫感作マウス中に静脈内注入し、18時間後、マウスを屠殺して、フローサイトメーターを用いたCFSE蛍光により標的細胞排除を脾臓(図15A)及び血液(図15B)中で測定した。図15A及び15Bは、個々のマウスからのSSX2及びメランA抗原標的物の特異的溶解パーセントを示し、図15Cは、棒グラフフォーマットで結果を要約する。2つのワクチンの混合物による動物の免疫感作は、両抗原に対する免疫を生成し、30+/−11の脾臓中の平均SSX2特異的溶解パーセント及びメランAに関して97+/−1を示す最高免疫応答を生じた。
3群の動物(n=12)は、2サイクルの以下の免疫感作プロトコールを受けた:DNA/DNA/DNA;DNA/ペプチド/ペプチド;又はDNA/DNA/ペプチド。免疫感作の各サイクル後のマウスにおいてメランA四量体レベルを測定し、図16に示す。初期DNA/DNA/ペプチド免疫感作サイクルは、平均21.1+/−3.8パーセントの四量体+CD8+T細胞を生じた(他の2つの群の約2倍高い)。2回目の惹起及び増幅免疫感作後、DNA/DNA/ペプチド群に関する平均四量体パーセンテージは32.6+/−5.9に54.5%増大した(これはDNA/ペプチド/ペプチドレベルの2.5倍、DNA/DNA/DNA群レベルの8.25倍高い)。さらにこれらの条件下で、他の免疫感作スケジュールは、四量体陽性T細胞の頻度の増大をほとんど達成しなかった。
4匹のHHDトランスジェニック動物(3563、3553、3561及び3577)は、2サイクルの以下の惹起及び増幅プロトコールを受けた:DNA/DNA/ペプチド。最初のサイクルは、−31、−28、−17、−14、−3、0日目における免疫感作を包含した;第2サイクルは、14、17、28、31、42及び45日目における免疫感作を包含した。120日目にペプチドを用いてマウスに追加免疫した。各サイクルの免疫感作後7〜10日目と2回目の免疫感作サイクル後90日まで定期的に、マウスにおいてメラン−A四量体レベルを測定した。グラフ中の矢印は、サイクルの完了に対応する(図17A)。4匹の動物は全て最終追加免疫(増幅)後の応答を見せたが、これは寛容の誘導というよりむしろ免疫メモリーの持続性を実証する。
7匹のHHDトランスジェニック動物は、2サイクルの以下の免疫感作プロトコールを受けた:DNA/DNA/DNA。最初のサイクルは、−31、−28、−17、−14、−3、0日目における免疫感作を包含した;第2サイクルは、14、17、28、31、42及び45日目における免疫感作を包含した。120日目にペプチドを用いてマウスに追加免疫した。各サイクルの免疫感作後7〜10日目と2回目の免疫感作サイクル後90日まで定期的に、マウスにおいてメランA四量体レベルを測定した(図18)。7匹の動物は全て、2回の免疫感作サイクル中又はその後に四量体+細胞の境界線上頻度%を示したが、ペプチド追加免疫後に強力な応答を見せ、このことは、実質的免疫メモリーを実証する。
ペプチドの節内投与は、TLRのようなアジュバントを含むか又は関連した作因(複製性又は非複製性)のリンパ内投与により誘発される免疫応答を増幅するための非常に強力な手段である。
被験体(例えばマウス、ヒト又はその他の哺乳類)を、ベクター、例えばプラスミド、ウイルス、ペプチド+アジュバント(CpG、dsRNA、TLRリガンド)、組換えタンパク質+アジュバント(CpG、dsRNA、TLRリガンド)、死微生物又は精製抗原(例えば免疫増強活性を有する細胞壁構成成分)の非経口的又は粘膜投与により免疫感作し、アジュバントを含有しないペプチドの節内注射により増幅する。四量体染色及びその他の方法により追加免疫の前及び後に測定した免疫応答は、大きさの実質的増大を示す。これに対比して、節内以外の経路によるアジュバントを含有しないペプチドを利用する追加免疫は、免疫応答の同一の増大を達成しない。
寛容性を破壊するか又は自己抗原(例えば腫瘍関連抗原)に対する免疫応答性を回復するために、被験体(例えばマウス、ヒト又はその他の哺乳類)を、ベクター、例えばプラスミド、ウイルス、ペプチド+アジュバント(CpG、dsRNA、TLRリガンド)、組換えタンパク質+アジュバント(CpG、dsRNA、TLR擬態)、死微生物又は精製抗原で免疫感作し、アジュバントを含有しないペプチド(自己エピトープに対応する)の節内注射により追加免疫する。四量体染色及びその他の方法により追加免疫の前及び後に測定した免疫応答は、免疫応答の大きさの実質的増大を示す(「寛容性破壊」)。
臨床及び実験室判定基準を用いて、新生物又は感染性疾患のための治療を要するとして
、患者を診断し;治療するか、或いは第一段階の治療を用いないで;能動免疫療法に関する評価に言及する。疾患の性質及び治療物質の特質による、付加的判定基準(抗原プロファイリング、MHCハプロ型分類、免疫応答性)に基づいて、登録を行なう。精確な順でのベクター(プラスミド)及びタンパク質抗原(ペプチド)のリンパ内注射又は注入(ボーラス、プログラム可能なポンプ又はその他の手段)により、治療(図19)を実行する。最も好ましいプロトコールは、プラスミド惹起とその後のペプチドの増幅投与(単数又は複数)を含む反復周期を包含する。このようなサイクルの頻度及び継続は、免疫学的、臨床的及びその他の手段により測定される応答によって調整し得る。投与される組成物は、一価又は多価であり、多数のベクター、抗原又はエピトープを含有し得る。投与は、1つ又は多数のリンパ節に同時にか、或いは時差的な方式であり得る。この療法を受けている患者は、症候の改善を実証する。
自己免疫又は炎症性障害を有する患者を、臨床及び実験室判定基準を用いて診断し、治療するか又は第一段階の治療を用いないで、能動免疫療法に関する評価に言及する。疾患の性質及び治療物質の特質による、付加的判定基準(抗原プロファイリング、MHCハプロ型分類、免疫応答性)に基づいて、登録を行なう。T1促進アジュバントを欠くか及び/又は免疫偏向を増幅する免疫修飾物質を伴うペプチドのリンパ内注射又は注入(ボーラス、プログラム可能なポンプ又はその他の手段)により、治療を実行する。しかしながらペプチドボーラス注射は、この方法により免疫偏向を発生させるための好ましい方式である。ペプチドを用いた治療は、免疫に及ぼす所望の作用又は臨床状態が得られるまで、毎週、2週間毎に又は低頻度で(例えば毎月)実行し得る。このような治療は、1回投与、又は図2の群2の場合のような多数回の近い間隔での投与を包含し得る。その後、低頻度注射を包含する調整療法を用いて、維持療法を開始し得る。投与される組成物は、一価又は多価であり、多数のエピトープを含有し得る。組成物は、リンパ系中のペプチドの存在を延長する任意の構成成分を含有しないのが好ましい。投与は、1つ又は多数のリンパ節に同時にか、或いは時差的な方式であり、免疫感作ペプチド又は無関連エピトープ(「エピトープ拡散」)に特異的なT細胞を、関連臨床方法に加えて測定することにより、応答をモニタリングし得る。
以下のスケジュール:0,3、14及び17日目:に従って、鼠径部リンパ節の両側に、25μgのプラスミドベクターを、6群(n=6)のHLA−A2トランスジェニックマウスに注射する。ベクターは、HIVgagからの3つのA2拘束性エピトープ(SLYNTVATL、VLAEAMSQV、MTNNPPIPV)、polからの2つ(KLVGKLNWA、ILKEPVHGV)及びenvからの1つ(KLTPLCVTL)をコードする。最終回の惹起の2週間後、これら5つのペプチド全てを包含する混合物をマウスに注射する(5μg/ペプチド/節、両側、3日おき)。平行して、5群のマウスに個々のペプチドを注射する(5μg/ペプチド/節、両側、3日おき)。7日後に、マウスを採血し、各ペプチドに対する四量体染色により応答を評価する。その後、マウスの半数に、env、gag又はpolを発現する組換えワクシニアウイルスを抗原投与し(103TCID50/マウス)、7日目に、慣用的プラーク検定を用いて卵巣で、ウイルス力価を測定する。他の半数を屠殺し、脾臓細胞をペプチドで5日間刺激して、ペプチドで被覆された標的細胞に対する細胞傷害活性を測定する。対照として、マウスにプラスミド又はペプチド単独を注射した。プラスミドで惹起させ、ペプチドで増幅させたマウスは、四量体染色及び細胞傷害性により、5つのペプチド全てに対するより強力な免疫を示す。
ュバント(CpG、dsRNA、TLR擬態)、組換えタンパク質+アジュバント(CpG、dsRNA、TLR擬態)、死微生物又は精製抗原(例えば細胞壁構成成分)で免疫感作し、アジュバントを含有しないペプチド(自己エピトープに対応する)の節内注射により追加免疫する。四量体染色及びその他の方法により追加免疫の前及び後に測定した免疫応答は、免疫応答の大きさの実質的増大を示す。このような戦略を用いて、感染に対して防御するか、或いはHBV、HCV、HPV、CMV、インフルエンザウイルス、HIV、HTLV、RSV等のような作因により引き起こされる慢性感染を治療し得る。
Claims (69)
- 免疫感作用の組成物のセットであって、
哺乳類のリンパ系に初回免疫として直接送達するための、第一の抗原又はその免疫原性断片を含む免疫原をコードする非複製プラスミド及びさらに免疫増強剤を含む惹起用組成物、及び
哺乳類のリンパ系に追加免疫として直接投与するための、増幅ペプチドを含む増幅用組成物を包含し、
前記ペプチドは前記第一の抗原のエピトープに対応し、前記惹起用組成物及び前記増幅用組成物は同一でない、免疫感作用の組成物のセット。 - 前記惹起用組成物はpAPC中のエピトープを発現し得る核酸を含む、請求項1記載のセット。
- 前記免疫増強剤はサイトカイン又はトール様受容体リガンドである、請求項1又は2記載のセット。
- 前記免疫増強剤は免疫刺激配列又はRNAを含む、請求項1〜3のいずれか1項記載のセット。
- 前記増幅用組成物は免疫増強剤を含まない、請求項1〜4のいずれか1項記載のセット。
- 哺乳類のリンパ系への投与はリンパ節又はリンパ管への直接投与を包含する、請求項1〜5のいずれか1項記載のセット。
- 前記直接投与は2又はそれ以上のリンパ節又はリンパ管に対してである、請求項6記載のセット。
- リンパ節は鼠径部、腋窩、頚部及び扁桃リンパ節から成る群から選択される、請求項6又は7記載のセット。
- 前記第一の抗原に対するエフェクターT細胞応答を得るための、請求項1〜8のいずれか1項記載のセット。
- 前記エフェクターT細胞応答は前炎症性サイトカインの産生を包含する、請求項9記載のセット。
- 前記サイトカインはγ−IFN又はTNFαである、請求項10記載のセット。
- 前記エフェクターT細胞応答はT細胞ケモカインの産生を包含する、請求項9記載のセット。
- 前記ケモカインはRANTES又はMIP−1αである、請求項12記載のセット。
- 前記エピトープはハウスキーピングエピトープ又は免疫エピトープである、請求項1〜13のいずれか1項記載のセット。
- 前記送達又は前記投与は1回のボーラス注射、反復のボーラス注射又は連続注入を包含する、請求項1〜14のいずれか1項記載のセット。
- 前記注入は8時間〜7日間の持続期間を有する、請求項15記載のセット。
- 前記送達の終了と前記投与の開始の間に間隔を有し、該間隔は少なくとも7日間である、請求項1〜16のいずれか1項記載のセット。
- 前記間隔は7〜14日間である、請求項17記載のセット。
- 前記間隔は75日を上回る、請求項17記載のセット。
- 前記第一の抗原は疾患関連抗原である、請求項1〜19のいずれか1項記載のセット。
- 前記疾患関連抗原は腫瘍関連抗原又は病原体関連抗原である、請求項20記載のセット。
- 疾患の治療剤である請求項20又は21記載のセット。
- 前記第一の抗原は標的関連抗原である、請求項1〜19のいずれか1項記載のセット。
- 前記標的は新生細胞又は病原体感染細胞である、請求項23記載のセット。
- 前記病原体感染細胞は原生動物、細菌、真菌、ウイルス又はプリオンにより感染されている、請求項24記載のセット。
- 前記エフェクターT細胞応答はサイトカイン検定、エリスポット検定、細胞傷害性検定、四量体検定、DTH応答、臨床応答、腫瘍縮小、腫瘍クリアランス、腫瘍進行の抑制、病原体力価減少、病原体クリアランス及び疾患症候の寛解から成る群から選択される少なくとも1つの指標により検出される、請求項9〜25記載のセット。
- 前記エフェクターT細胞応答は細胞傷害性T細胞応答である、請求項9〜26のいずれか1項記載のセット。
- 存在する抗原特異的免疫応答の増大用の組成物のセットであって、
哺乳類のリンパ系に追加免疫として直接投与するための、ペプチドを含む組成物を包含し、
前記ペプチドは前記抗原のエピトープに対応し、前記組成物は前記免疫応答を誘導するために用いられていない、存在する抗原特異的免疫応答の増大用の組成物のセット。 - 前記増大は前記応答を長時間持続させることを包含する、請求項28記載のセット。
- 前記組成物は免疫増強剤を含まない、請求項28又は29記載のセット。
- 免疫感作用の組成物のセットであって、
哺乳類のリンパ系に初回免疫として直接送達するための、第一の抗原又はその免疫原性断片及び第二の抗原又はその免疫原性断片を含む免疫原をコードする非複製プラスミドを含む惹起用組成物、及び
哺乳類のリンパ系に追加免疫として直接投与するための、第一のペプチドを含む第一の増幅用組成物、及び第二のペプチドを含む第二の増幅用組成物を包含し、
前記第一のペプチドは前記第一の抗原のエピトープに対応し、前記第二のペプチドは前記第二の抗原のエピトープに対応し、前記惹起用組成物は前記第一の増幅用組成物又は第二の増幅用組成物と同一でない、免疫感作用の組成物のセット。 - 前記第一の抗原及び/又は第二の抗原に対するエフェクターT細胞応答を得るための、請求項31記載のセット。
- 前記第一の増幅用組成物及び第二の増幅用組成物は各々前記第一の及び第二のペプチドを含む、請求項31又は32記載のセット。
- 免疫感作用の組成物のセットであって、
哺乳類のリンパ系に直接投与するための、免疫原性用量の組成物系列を包含し、
前記系列は少なくとも1惹起用量の組成物及び少なくとも1増幅用量の組成物を含み、前記惹起用量の組成物は、初回免疫として投与するための、抗原又はその免疫原性断片を含む免疫原をコードする非複製プラスミドを含み、前記増幅用量の組成物は増幅ペプチドを含み、前記ペプチドは前記抗原のエピトープに対応し、追加免疫として投与するためのものであり、任意のウイルス、ウイルスベクター又は複製−コンピテントベクターを含有しない、免疫感作用の組成物のセット。 - 1〜6惹起用量の組成物を含む、請求項34記載のセット。
- 少なくとも1惹起用量の組成物は免疫増強剤をさらに含む、請求項34又は35記載のセット。
- 複数惹起用量の組成物を投与され、前記用量の組成物は1日間〜7日間の期間に亘って投与される、請求項34〜36のいずれか1項記載のセット。
- 惹起用量の組成物、増幅用量の組成物、又は惹起及び増幅用量の組成物が多数対の注射で送達され、対の第一成員は、対の第二成員の4日以内に送達され、異なる対の第一成員
間の間隔は少なくとも14日である、請求項34〜37のいずれか1項記載のセット。 - 最終惹起用量の組成物投与及び第一の増幅用量の組成物投与間の間隔は7日〜100日である、請求項38記載のセット。
- 抗原特異的免疫応答を得るための、請求項34〜39のいずれか1項記載のセット。
- 1〜6惹起用量の組成物及び少なくとも1増幅用量の組成物を含む、哺乳類における免疫応答を誘導するための免疫原性組成物のセットであって、前記惹起用量の組成物は初回免疫として投与するための、抗原又はその免疫原性断片を含む免疫原をコードする非複製プラスミドを含み、前記増幅用量の組成物は哺乳類のリンパ系に追加免疫として直接投与するための、ペプチドエピトープを含み、前記エピトープは核酸を発現するpAPCにより提示される、免疫原性組成物のセット。
- 少なくとも1惹起用量の組成物は免疫増強剤をさらに含む、請求項41記載のセット。
- 前記免疫増強剤はRNAである、請求項42記載のセット。
- 前記惹起及び増幅用量の組成物がリンパ系又はリンパ節への直接投与に適した担体中に存在する、請求項41〜43のいずれか1項記載のセット。
- 前記エピトープはクラスI HLAエピトープである、請求項41〜44のいずれか1項記載のセット。
- 前記HLAはHLA−A2である、請求項46記載のセット。
- 前記免疫原はエピトープアレイを含む、請求項41〜47のいずれか1項記載のセット。
- 前記エピトープアレイは遊離配列を含む、請求項48記載のセット。
- 前記免疫原は本質的に標的関連抗原から成る、請求項41〜49のいずれか1項記載のセット。
- 前記標的関連抗原は腫瘍関連抗原又は微生物抗原である、請求項50記載のセット。
- 前記免疫原はエピトープクラスターを含む標的関連抗原の断片を含む、請求項41〜51のいずれか1項記載のセット。
- 1〜6惹起用量の組成物及び少なくとも1増幅用量の組成物を含む、哺乳類におけるクラスI MHC拘束性免疫応答を誘導するための免疫原性組成物のセットであって、前記惹起用量の組成物は初回免疫として投与するための、免疫増強剤及び抗原又はその免疫原性断片を含む免疫原をコードする非複製プラスミドを含み、前記増幅用量の組成物は哺乳類のリンパ系に追加免疫として直接投与するための、前記抗原に対応するペプチドエピトープを含み、前記エピトープはpAPCにより提示される、免疫原性組成物のセット。
- 前記惹起用量の組成物は免疫増強剤として機能する免疫刺激配列をさらに含む、請求項53記載のセット。
- 前記免疫原は細菌、細菌溶解物又は精製細胞壁構成成分であり、該細菌細胞壁構成成分は免疫増強剤として機能する、請求項53又は54記載のセット。
- 前記免疫増強剤はTLRリガンド、免疫刺激配列、CpG含有DNA、dsRNA、飲食作用パターン認識受容体(PRR)リガンド、LPS、キラヤサポニン、ツカレソール及び前炎症性サイトカインから成る群から選択される、請求項53〜55のいずれか1項記載のセット。
- 免疫感作用の組成物のセットであって、
哺乳類に初回免疫として送達するための、第一の抗原又はその免疫原性断片をコードする非複製プラスミドを含む第一の免疫原を含む第一の組成物、
哺乳類初回免疫として送達するための、第二の抗原又はその免疫原性断片をコードする非複製プラスミドを含む第二の免疫原を含む第二の組成物、及び
第一及び第二の組成物に引き続き、哺乳類のリンパ系に追加免疫として直接投与するための、第一のペプチドを含む第三の組成物を包含し、
前記第一のペプチドは前記第一の抗原のエピトープに対応し、前記第三の組成物は前記第一の組成物又は第二の組成物と同一でない、免疫感作用の組成物のセット。 - 第一及び第二の組成物に引き続き、哺乳類のリンパ系に直接投与するための、第二のペプチドを含む第四の組成物をさらに包含し、
前記第二のペプチドは前記第二の抗原のエピトープに対応し、前記第四の組成物は前記第一又は第二の組成物と同一でない、請求項57記載のセット。 - 前記セットが、第一又は第二の組成物とともに、哺乳類に送達するための免疫増強剤をさらに包含するか、又は、第一又は第二の組成物の少なくとも一つが免疫増強剤をさらに包含する、請求項57又は58のいずれか1項記載のセット。
- 第一及び第二の組成物が同一である、請求項57〜59のいずれか1項記載のセット。
- 単一の高分子が前記第一及び第二の免疫原を包含する、請求項57〜60のいずれか1
項記載のセット。 - 前記第一及び第二の組成物又は第三及び第四の組成物が異なる箇所に送達される、請求項58〜61のいずれか1項記載のセット。
- 免疫感作用の組成物のセットであって、
哺乳類に送達するための、少なくとも一つの抗原又はその免疫原性断片を含む免疫原をコードする少なくとも一つの非複製プラスミドを含む、多価抗原に対する免疫応答惹起用構成、及び
多価抗原に対する免疫応答惹起用構成に引き続き、哺乳類のリンパ系に直接投与するための、1又はそれ以上のペプチドを包含し、
前記ペプチドのそれぞれは前記多価抗原のうちの一つのエピトープに対応し、前記多価抗原に対する免疫応答惹起用構成は前記1又はそれ以上のペプチドのいずれとも同一でない、免疫感作用の組成物のセット。 - 前記多価抗原に対する免疫応答惹起用構成は3又は4の抗原に対する応答を惹起する、請求項63項記載のセット。
- 前記多価抗原に対する免疫応答惹起用構成は免疫増強剤とともに送達されるか、又は、免疫増強剤をさらに含む、請求項63項記載のセット。
- 2又はそれ以上の抗原のそれぞれに対する1又はそれ以上の惹起用量の組成物及び少なくとも1増幅用量の組成物を含む、哺乳類における免疫応答を誘導するための免疫原性組成物のセットであって、前記それぞれの抗原に対する惹起用量の組成物は、哺乳類に初回免疫として投与するための、抗原又はその免疫原性断片を含む免疫原をコードする非複製プラスミド及び免疫増強剤を含み、前記増幅用量の組成物は哺乳類のリンパ系に追加免疫として直接投与するための、前記2又はそれ以上の抗原の少なくとも一つに対応するペプチドエピトープを含む、免疫原性組成物のセット。
- 少なくとも1つの組成物は多価である、請求項66記載のセット。
- 免疫感作の反復周期用である、請求項57〜67のいずれか1項記載のセット。
- 周期の反復が免疫応答の多価性を改良する、請求項67記載のセット。
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