JP2008521817A - スピロ2,4−ピリミジンジアミン化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、出願番号60/630,808(2004年11月24日出願)に対する米国特許法第119条(e)の下の優先権を主張し、この米国出願の内容は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、一般にスピロ2,4−ピリミジンジアミン化合物、該化合物を含んでなる製薬組成物、該化合物を作製する中間体および合成法、ならびに自己免疫疾患および/またはそれと関連する症状の治療または予防など、種々の状況における該化合物および組成物を使用する方法に関する。
IgE(FcεRI)に関する高アフィニティー受容体および/またはIgGE(FcγRI)に関する高アフィニティー受容体など、Fc受容体の架橋結合は、多くの有害事象の原因である化学伝達物質の放出をもたらす肥満細胞、好塩基性細胞および他の免疫細胞におけるシグナル伝達カスケードを活性化する。例えば、このような架橋結合は、脱顆粒によって顆粒中の貯蔵部位からヒスタミンなど、I型(即時)アナフィラキシー過敏性反応の既に形成された伝達物質を放出するに至る。それはさらに、炎症反応において重要な役割を演じるロイコトリエン類、プロスタグランジン類および血小板活性化因子(PAF)類など、他の伝達物質の合成および放出に至る。Fc受容体の架橋反応の際に合成され、放出されるさらなる伝達物質としては、サイトカイン類および一酸化窒素が挙げられる。
Valentら、Intl.J.Hematol.2002年、第75巻、第4号、257−362頁
一態様において、本発明は、下記により詳細に検討されるように、種々の生物活性を有する新規なスピロ2,4−ピリミジンジアミンを提供する。一般に該化合物は、以下の構造および番号付け規約:
L1は、直接結合またはリンカーであり;
L2は、直接結合またはリンカーであり;
R2は、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C3〜C8)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C15)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、および1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜15員ヘテロアリールよりなる群から選択され;
R4は、
各Wは、他のものとは独立して、−CR31R31−であり;
Xは、−N−および−CH−よりなる群から選択され;
YおよびZは、各々互いに独立して、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SONR36−、−NH−、−NR35−および−R37−よりなる群から選択され;
R5は、水素、陰性基、−ORd、−SRd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、(C1〜C3)ペルハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ペルハロアルキル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc;−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−OC(O)Rd、−SC(O)Rd、−OC(O)ORd、−SC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−SC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−SC(NH)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRcおよび−[NHC(NH)]nNRcRc、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C10)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C6〜C16)アリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C4)アルカニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C2〜C4)アルケニル、および1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C2〜C4)アルキニルよりなる群から選択され;
R6は、水素、陰性基、−ORd、−SRd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、(C1〜C3)ペルハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ペルハロアルキル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc;−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−OC(O)Rd、−SC(O)Rd、−OC(O)ORd、−SC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−SC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−SC(NH)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRcおよび−[NHC(NH)]nNRcRc、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C10)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C6〜C16)アリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され;
R8は、Ra、Rb、1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたはRbにより置換されているRa、1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたはRbにより置換されている−ORa、−B(ORa)2、−B(NRcRc)2、−(CH2)m−Rb、−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−Rb、−O−CHRaRb、−O−CRa(Rb)2、−O−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−CH[(CH2)mRb]Rb、−S−(CHRa)m−Rb、−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−O−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−S−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−NH−(CH2)m−Rb、−NH−(CHRa)m−Rb、−NH[(CH2)mRb]、−N[(CH2)mRb]2、−NH−C(O)−NH−(CH2)m−Rb、−NH−C(O)−(CH2)m−CHRbRbおよび−NH−(CH2)m−C(O)−NH−(CH2)m−Rbよりなる群から選択され;
各R31は、他のものとは独立して水素、または1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキルであり;
各R35は、他のものとは独立して、水素およびR8よりなる群から選択されるか、あるいは、2つのR35基が一緒になってオキソ(=O)、または=NR38基を形成しており;
各R36は、他のものとは独立して、水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択され;
各R37は、他のものとは独立して、水素およびプロ基よりなる群から選択され;
R38は、水素、(C1〜C6)アルキルおよび(C5〜C14)アリールよりなる群から選択され;
各Raは、他のものとは独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され;
各Rbは、他のものとは独立して、=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcよりなる群から独立して選択される好適な基であり;
各Rcは、他のものとは独立して、保護基またはRaであるか、あるいは、各Rcは、結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の同じかまたは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含むことができ、1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたは好適なRb基により任意に置換できる5員から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは、他のものとは独立して、保護基またはRaであり;
各mは、他のものとは独立して、1から3の整数であり;
各nは、他のものとは独立して、0から3の整数であり;
oは、1から6の整数である。
R2、R4、R5、R6、L2およびL2は、構造式(I)に関して先に定義されたとおりであり;
R2bは、プロ基であり;
R4bは、プロ基またはアルキル基、例えば、メチルである。
6.2 定義
本明細書に用いられる以下の用語は、以下の意味を有するものとする。
構造式(I)に従ったスピロ2,4−ピリミジンジアミン化合物が本明細書に提供され:
L1は、直接結合またはリンカーであり;
L2は、直接結合またはリンカーであり;
R2は、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C3〜C8)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C15)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、および1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜15員ヘテロアリールよりなる群から選択され;
R4は、
各Wは、他のものとは独立して、−CR31R31−であり;
Xは、−N−および−CH−よりなる群から選択され;
YおよびZは、各々互いに独立して、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SONR36−、−NH−、−NR35−および−R37−よりなる群から選択され;
R5は、水素、陰性基、−ORd、−SRd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、(C1〜C3)ペルハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ペルハロアルキル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc;−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−OC(O)Rd、−SC(O)Rd、−OC(O)ORd、−SC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−SC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−SC(NH)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRcおよび−[NHC(NH)]nNRcRc、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C10)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C6〜C16)アリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C4)アルカニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C2〜C4)アルケニル、および1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C2〜C4)アルキニルよりなる群から選択され;
R6は、水素、陰性基、−ORd、−SRd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、(C1〜C3)ペルハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ペルハロアルキル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc;−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−OC(O)Rd、−SC(O)Rd、−OC(O)ORd、−SC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−SC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−SC(NH)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRcおよび−[NHC(NH)]nNRcRc、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C10)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C6〜C16)アリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され;
R8は、Ra、Rb、1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたはRbにより置換されているRa、1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたはRbにより置換されている−ORa、−B(ORa)2、−B(NRcRc)2、−(CH2)m−Rb、−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−Rb、−O−CHRaRb、−O−CRa(Rb)2、−O−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−CH[(CH2)mRb]Rb、−S−(CHRa)m−Rb、−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−O−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−S−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−NH−(CH2)m−Rb、−NH−(CHRa)m−Rb、−NH[(CH2)mRb]、−N[(CH2)mRb]2、−NH−C(O)−NH−(CH2)m−Rb、−NH−C(O)−(CH2)m−CHRbRbおよび−NH−(CH2)m−C(O)−NH−(CH2)m−Rbよりなる群から選択され;
各R31は、他のものとは独立して、水素、または1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキルであり;
各R35は、他のものとは独立して、水素およびR8よりなる群から選択されるか、あるいは、2つのR35基が一緒になってオキソ(=O)、または=NR38基を形成しており;
各R36は、他のものとは独立して、水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択され;
各R37は、他のものとは独立して、水素およびプロ基よりなる群から選択され;
R38は、水素、(C1〜C6)アルキルおよび(C5〜C14)アリールよりなる群から選択され;
各Raは、他のものとは独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され;
各Rbは、他のものとは独立して、=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcよりなる群から独立して選択される好適な基であり;
各Rcは、他のものとは独立して、保護基またはRaであるか、あるいは、各Rcは、結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の同じかまたは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含むことができ1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたは好適なRb基により任意に置換できる5員から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは、他のものとは独立して、保護基またはRaであり;
各mは、他のものとは独立して、1から3の整数であり;
各nは、他のものとは独立して、0から3の整数であり;
oは、1から6の整数である。
記載された化合物およびプロドラッグは、市販の出発物質および/または従来の合成法により調製された出発物質を用いて種々の異なる合成ルートを経て合成できる。本明細書に記載された2,4−ピリミジンジアミン化合物およびプロドラッグを合成するためにルーチン的に採用できる好適で代表的な方法は、米国特許第5,958,935号、2003年1月31日出願の米国特許出願第10/355,543号(米国特許出願公開第20040029902号)、国際公開第03/063794号、2003年7月29日出願の米国特許出願第10/631,029号、および2004年2月19日公開の国際公開第2004/014382号に見られる。
本明細書に記載されている活性スピロ2,4−ピリミジンジアミン化合物は、とりわけ細胞の脱顆粒化に導くFc受容体シグナル伝達カスケードを阻害できる。具体例な一例として、該化合物は、好中性細胞、好酸性細胞および/または好塩基性細胞などの免疫細胞の脱顆粒化に導くFcεRIおよび/またはFcγRIシグナルカスケードを阻害する。肥満細胞および好塩基性細胞は双方とも、例えば、アレルギー性鼻炎および喘息など、アレルゲン誘導障害において中心的な役割を演じる。図1を参照すると、とりわけ花粉または寄生虫であり得るアレルゲンに曝露されると、アレルゲン特異的IgE抗体は、IL−4(またはIL−13)およびIgEクラス特異的な抗体合成に切り替える他のメッセンジャーによって活性化されたB細胞によって合成される。これらのアレルゲン特異的IgE類は、高アフィニティーFcεRIに結合する。抗原が結合すると、FcεRI結合IgE類が架橋され、IgE受容体シグナル伝達経路が活性化され、細胞の脱顆粒化およびその結果、ヒスタミン、プロテアーゼ(例えば、トリプターゼおよびキマーゼ)、ロイコトリエン(例えば、LTC4)などの脂質伝達物質、血小板活性化因子(PAF)およびプロスタグランジン類(例えば、PGD2)ならびにTNFα、IL−4、IL−13、IL−5、IL−6、IL−8、GMCSF、VEGFおよびTGF−βなど一連のサイトカイン類など宿主の化学伝達物質の放出および/または合成が導かれる。肥満細胞および/または好塩基性細胞からのこれらの伝達物質の放出および/または合成は、アレルゲンにより誘導された早期応答および後期応答の原因となり、持続的炎症状態に導く下流事象に直接関連している。
先に検討されたように、活性化合物は、Fcシグナル伝達カスケード、とりわけ脱顆粒化または他の過程により細胞からの化学伝達物質の放出および/または合成を導くFcεRIおよび/またはFcγRIシグナル伝達カスケードなどのガンマホモダイマーを含む、特にFc受容体を阻害する。また検討されたように、活性化合物はSykキナーゼの強力な阻害剤でもある。これらの活性の結果、種々のインビトロ、インビボおよびエキソビボの状況において、Sykキナーゼ、Sykキナーゼが役割を果たすシグナル伝達カスケード、Fc受容体シグナル伝達カスケード、およびこのようなシグナル伝達カスケードによりもたらされる生物学的応答を調節または阻害するために、本発明の活性化合物を使用できる。例えば、一実施形態において、該化合物は、インビトロまたはインビボにおいてSykキナーゼ、実際にはSykキナーゼを発現する任意の細胞型を阻害するために使用できる。該化合物はまた、Sykキナーゼが役割を果たしているシグナル伝達カスケードを調節するために使用できる。このようなSyk依存シグナル伝達カスケードとしては、限定はしないが、FcεRI、FcγRI、FcγRIII、BCRおよびインテグリンシグナル伝達カスケードが挙げられる。該化合物はまた、インビトロまたはインビボでこのようなSyk依存シグナル伝達カスケードによりもたらされる細胞または生物学的応答を調節、特に阻害するために使用できる。このような細胞または生物学的応答としては、限定はしないが、レスピラトリーバースト、細胞接着、細胞脱顆粒化、細胞伝播、細胞移動、細胞凝縮、食作用、サイトカイン合成および放出、細胞成熟およびCa2+フラックスが挙げられる。該化合物が、完全にまたはある程度Sykキナーゼ活性により媒介される疾患の治療または予防に対する治療的アプローチとしてインビボでSykキナーゼを阻害するために使用できることは重要である。該化合物により治療または予防できるSykキナーゼ媒介疾患の非限定例は、下記により詳細に検討される。
活性化合物またはプロドラッグ、あるいはそれらの組成物は、一般に目的とする成績を達成するのに有効な量、例えば、治療を受ける特定の疾患を治療または予防するために有効な量で使用される。該化合物を、治療的利益を達成するために治療的に、または予防的利益を達成するために予防的に投与できる。治療的利益とは、患者が、基礎的障害を依然として患っているとしても、患者が、感覚または病態の改善を報告するような、治療を受ける基礎的障害の根絶または寛解および/または基礎的障害に関連する1つまたは複数の症状の根絶または寛解を意味する。例えば、アレルギーを患っている患者への化合物の投与により、基礎的アレルギー応答が、根絶または寛解する場合のみならず、患者が、アレルゲンへの曝露後にアレルギーと関連する症状の重症度または持続期間の減少を報告する場合に治療的利益が提供される。別の例として、喘息の文脈における治療的利益としては、喘息発作の発症後の呼吸の改善、または喘息発症の頻度または重症度の減少が挙げられる。また治療的利益として、改善が認められるかどうかにかかわらず、疾患進行の停止または緩徐化が挙げられる。
7.2 スピロ2,4−ピリミジンジアミン化合物
7.2.1 ラセミ−2−(2−t−ブチルジメチルシロキシエチル)−6−ニトロ−3−オキソ−4H−ベンズ[1,4]オキサジン
スピロ2,4−ピリミジンジアミン化合物がIgE誘導脱顆粒化を阻害する能力は、培養ヒト肥満細胞(CHMC)および/またはマウス骨髄由来細胞(BMMC)による種々の細胞アッセイにおいて実証することができる。脱顆粒化阻害は、顆粒特異的因子のトリプターゼ、ヒスタミンおよびヘキソサミニダーゼの放出を定量化することにより高低双方の細胞密度で測定される。脂質伝達物質の放出阻害および/または合成阻害は、ロイコトリエンLTC4の放出を測定することによって評価され、サイトカインの放出阻害および/または合成阻害は、TNFα、IL−6およびIL−13を定量化することによってモニターされた。トリプターゼおよびヘキソサミニダーゼは、それぞれの実施例において記載されるように、蛍光原基質を用いて定量化される。ヒスタミン、TNFα、IL−6、IL−13およびLTC4は、以下の市販のELISAキットを用いて定量化される:ヒスタミン(Immunotech番号2015、Beckman Coulter)、TNFα(Biosource番号KHC3011)、IL−6(Biosource番号KMC0061)、IL−13(Biosource番号KHC0132)およびLTC4(Cayman Chemical番号520211)。種々のアッセイプロトコルは、下記に提供される。
ヒト肥満細胞および好塩基性細胞は、下記のとおりCD34ネガティブ始原細胞から培養される(また、2001年11月8日出願の同時係属米国特許出願第10/053,355号に記載されている方法を参照)。
STEMPRO−34完全培地(「CM])を調製するために、250mL STEMPRO−34(商標)無血清培地(「SFM」;GibcoBRL、カタログ番号10640)をフィルターフラスコに加える。これに、13mLのSTEMPRO−34 Nutrient Supplement(「NS];GibcoBRL、カタログ番号10641)(下記により詳細に記載されとおりに調製)を添加する。NS容器を、凡そ10mLのSFMでリンスし、リンス液をフィルターフラスコに加える。5mLのL−グルタミン(200mM;Mediatech、カタログ番号MT25−005−CI)および5mL 100Xペニシリン/ストレプトマイシン(「pen−strep」;HyClone、カタログ番号SV30010)の添加後、この容量をSFMにより500mLに調整して溶液をろ過する。
比較的少数(1〜5×106細胞)のCD34ポジティブ(CD34+)の出発集団を、下記の培養培地および方法を用いて比較的多数のCD34ネガティブ始原細胞(約2〜4×109細胞)に増殖させる。CD34+細胞(単一ドナーから)は、Allcells(カリフォルニア州バークレー)から入手する。Allcellsが一般に提供するCD34+細胞には種々の品質程度と数があるので、新たに納入された細胞を15mLのコニカルチューブに移し、使用前にCMにより10mLに調整する。
第二相は、増殖CD34−ネガティブ始原細胞の分化粘膜肥満細胞へ変換するために実施される。これらの粘膜培養ヒト肥満細胞(「CHMC」)は、臍帯血より単離されたCD4+細胞から由来し、上記のとおりCD34−ネガティブ始原細胞の増殖集団を形成するために処理される。CD34−ネガティブ始原細胞を生産するために、培養のための再懸濁サイクルは、培養が425,000細胞/mLの密度で接種され、15%の追加培地が、細胞カウントを実施することなく約4日目または5日目に添加されること以外、上記のものと同じである。また、培地のサイトカイン組成物は、SCF(200ng/mL)および組換えヒトIL−6(200ng/mL;滅菌10mM酢酸中100μg/mLに再構成されたPeprotech、カタログ番号200−06)(「CM/SCF/IL−6培地」)を含むように修飾される。
CD34−ネガティブ始原細胞の増殖集団は、上記のとおり調製し、トリプターゼ/キマーゼポジティブ(結合組織)表現型を形成するために処理する。上記の粘膜肥満細胞に関する方法が実施されるが、培養培地中のIL−6の代わりにIL−4を使用する。得られた細胞は、結合組織タイプの肥満細胞である。
CD34−ネガティブ始原細胞の増殖集団は、上記7.2.1.3節に記載されたとおり調製し、好塩基生細胞の増殖集団を形成するために使用する。CD34−ネガティブ始原細胞は、粘膜肥満細胞に関して記載されたとおり処理するが、培養培地中のIL−6の代わりにIL−3(20〜50ng/mLで)を使用する。
二組の96ウェルU字底プレート(Costar 3799)に、2%MeOHおよび1%DMSOを含有するMT[137mMのNaCl、2.7mMのKCl、1.8mMのCaCl2、1.0mMのMgCl2、5.5mMのグルコース、20mMのHepes(pH7.4)、0.1%ウシ血清アルブミン、(Sigma A4503)]中で調製された65μlの希釈化合物または対照サンプルを加える。ペレットCHMC細胞(980rpm、10分)を予め加温されたMTに再懸濁する。65μlの細胞を各96ウェルプレートに加える。各特定のCHMCドナーに関する脱顆粒化活性に依って、1000〜1500細胞/ウェルを装填する。4回混合し、次いで37℃で1時間インキュベーションする。1時間のインキュベーション中、6×抗IgE溶液[ウサギ抗ヒト(1mg/ml、Bethyl Laboratories A80−109A)をMT緩衝液中1:167に希釈]を調製する。25μlの6×抗IgE溶液を適切なプレートに添加することにより細胞を刺激する。25μlのMTを非刺激化対照ウェルに加える。抗IgEの添加後2回混合する。37℃で30分間インキュベートする。30分のインキュベーション時に、20mMのトリプターゼ基質ストック溶液[(Z−Ala−Lys−Arg−AMC2TFA;Enzyme Systems Products、番号AMC−246]をトリプターゼアッセイ緩衝液[0.1MのHepes(pH7.5)、10%w/vグリセロール、10μMのヘパリン(Sigma H−4898)0.01%NaN3]中1:2000に希釈する。プレートを1000rpmで10分間回転させて細胞をペレットにする。25μlの上澄液を96ウェル黒色底プレートに移し、100μlの新鮮に希釈されたトリプターゼ基質溶液を各ウェルに加える。プレートを室温で30分間インキュベートする。分光光度プレートリーダー上355nm/460nmの光学密度を読み取る。
培養ヒト肥満細胞(CHMC)を、CM培地中、IL−4(20ng/ml)、SCF(200ng/ml)、IL−6(20ng/ml)、およびヒトIgE(Cortx BiochemからのCP 1035K、世代に依って100〜500ng/ml)により5日間感作する。感作後、細胞をカウントし、ペレット化(1000rpm、5〜10分間)、およびMT緩衝液に1〜2×106細胞/mlで再懸濁する。100μlの細胞懸濁液および100μlの化合物希釈液を各ウェルに加える。最終媒体濃度は、0.5%DMSOである。37□C(5%CO2)で1時間インンキュベートする。化合物処理の1時間後、6X抗IgEにより細胞を刺激する。ウェルを細胞と混合し、プレートを37□C(5%CO2)で1時間インンキュベートする。1時間のインキュベーション後、細胞をペレット化し(10分、1000RPM)、注意深くペレットを乱すことなく、1ウェル当り200μlの上澄液を採取する。上澄液プレートを氷上に置く。7時間のステップ時間中(次を参照)、1:500で希釈された上澄液に対してトリプターゼアッセイを実施する。0.5%DMSOおよび対応する濃度の化合物を含有する240μlのCM培地に細胞ペレットを再懸濁する。CHMC細胞を37℃(5%CO2)で7時間インキュベートする。インキュベーション後、細胞をペレット化し(1000RPM、10分)、1ウェル当り225μlを採取し、ELISASを実施する準備段階まで−80℃に置く。ELISASは、供給元の取扱い説明書に従って適切に希釈されたサンプルに対して実施される(サンプル測定が標準曲線内に入るように、各ドナー細胞集団に関して経験的に測定される)。
スピロ2,4−ピリミジンジアミン化合物は、下記のとおりイオノマイシン誘導脱顆粒化に関する細胞アッセイで試験して、該化合物が、早期IgE受容体シグナル伝達カスケードをブロックするか、または阻害するかどうかを判定できる。
イオノマイシン誘導肥満細胞脱顆粒化に関するアッセイは、1時間のインキュベーション時間中、6×イオノマイシン溶液[MeOH(ストック)中、5mMイオノマイシン(Sigma I−0634)をMT緩衝液(最終2□M)に1:416.7で希釈]を調製し、細胞を25μlの6×イオノマイシン溶液を適切なプレートに加えることによって刺激する。
化合物1〜5を、CHMC細胞による8ポイントアッセイにおいてIgE受容体シグナル伝達カスケードを阻害する能力に関する試験を行った。このアッセイでは、トリプターゼ放出量を測定した。全て5つの化合物は、100nM未満のIC50値を示した。
スピロ2,4−ピリミジンジアミン化合物は、単離Sykキナーゼによる生化学的蛍光分極アッセイにおいてペプチド基質のSykキナーゼ触媒リン酸化を阻害する能力に関する試験を行うことができる。本実験において、化合物を、キナーゼ緩衝液(20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、2mMのMnCl2、1mMのDTT、0.1mg/mLのアセチル化ウシガンマグロブリン)中1%DMSOに希釈する。1%DMSO(最終0.2%DMSO)中の化合物を、ATP/基質溶液と室温で混合する。Sykキナーゼ(Upstate、ニューヨーク州レークプラシド)20μLの最終反応容量に加え、この反応液を室温で30分間インキュベートする。最終酵素反応条件は、20mMのHEPES、pH7.4、5mMのMgCl2、2mMのMnCl2、1mMのDTT、0.1mg/mLのアセチル化ウシガンマグロブリン、0.125ngのSyk、4μMのATP、2.5μMのペプチド基質(ビオチン−EQEDEPEGDYEEVLE−CONH2、SynPep社)である。EDTA(最終10mM)/抗ホスホチロシン抗体(最終1×)/蛍光ホスホペプチドトレーサー(最終0.5×)は、FP希釈緩衝液に加えて、製造元の取扱説明書(PanVera社)に従って全量40μLの反応を中止させる。プレートを、暗所室温で30分間インキュベートする。プレートを、Polarionの蛍光分極プレートリーダー(Tecan)上で読み取る。データは、チロシンキナーゼアッセイキット、グリーン(PanVera社)に提供されるホスホペプチド競合物との競合により作成された検量線を用いて存在するホスホペプチド量に変換した。
7.7.1 モデル
げっ歯類におけるコラーゲン誘導関節炎(CIA)は、IC媒介組織傷害に関する実験モデルの1つとして用いられることが多い。II型コラーゲンのマウスまたはラットへの投与により、周囲組織の同時腫脹と共に遠位関節の軟骨および骨の炎症性破壊に特徴的に関与する免疫反応を生じる。CIAは、慢性関節リウマチおよび他の慢性炎症性病態の治療用薬物として使用できる場合の化合物を評価するために一般に使用される。
炎症および腫脹の減少は、本明細書に記載された化合物で処置された動物において明白であるはずであり、関節炎はより緩徐に進行すると思われる。化合物による処置により、媒体のみで処置された動物と比較して臨床的関節炎を有意に減少させるはずである(b.i.d.)。
自己免疫疾患に対して本明細書に記載された化合物のインビボ有効性は、コラーゲン誘導関節炎(CIA)のラットモデルにおいて実証できる。
慢性関節リウマチ(RA)は、慢性関節炎を特徴とし、最後には不可逆的軟骨破壊に至る。IgG含有ICは、RA患者の滑膜組織に富んでいる。この疾患の原因および病理においてこれらの複合体がどのような役割を果たすかは依然として論争中であるが、ICは、FcγRを経て造血細胞に通じ合う。
同系LOUラットを、0日目に天然ニワトリCII/IFAにより免疫化する(UCLAで実施された;E.Brahn、主研究者)。関節炎発症日(10日目)から開始して、59匹のラット全部を、媒体対照または本明細書に記載された化合物の4つの用量レベル(1,3,10、および30mg/kg、p.o.胃管栄養法によるq.d.)のうちの1つにより処置する。
後肢を、関節炎症度を基準にして標準化法を用いて臨床的関節炎重症度関して毎日スコア化する。後肢の高分解能デジタルX線写真を、試験の終結時(28日目)に得ることができる。これらの肢は、組織病理学的な変化に関しても分析できる。天然CIIに対するIgG抗体は、ELISAによる四通りに測定できる。
Claims (30)
- 構造式(I):
L1は、直接結合またはリンカーであり;
L2は、直接結合またはリンカーであり;
R2は、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C3〜C8)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている3〜8員シクロヘテロアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C15)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、および1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜15員ヘテロアリールよりなる群から選択され;
R4は、
各Wは、他のものとは独立して、−CR31R31−であり;
Xは、−N−および−CH−よりなる群から選択され;
YおよびZは、各々互いに独立して、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、−SONR36−、−NH−、−NR35−および−R37−よりなる群から選択され;
R5は、水素、陰性基、−ORd、−SRd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、(C1〜C3)ペルハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ペルハロアルキル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc;−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−OC(O)Rd、−SC(O)Rd、−OC(O)ORd、−SC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−SC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−SC(NH)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRcおよび−[NHC(NH)]nNRcRc、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C10)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C6〜C16)アリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C4)アルカニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C2〜C4)アルケニル、および1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C2〜C4)アルキニルよりなる群から選択され;
R6は、水素、陰性基、−ORd、−SRd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、(C1〜C3)ペルハロアルキルオキシ、−NRcRc、ハロゲン、(C1〜C3)ハロアルキル、(C1〜C3)ペルハロアルキル、−CF3、−CH2CF3、−CF2CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc;−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)NRcRc、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−OC(O)Rd、−SC(O)Rd、−OC(O)ORd、−SC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−SC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−SC(NH)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRcおよび−[NHC(NH)]nNRcRc、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C5〜C10)アリール、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C6〜C16)アリールアルキル、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている5〜10員ヘテロアリールおよび1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている6〜16員ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され;
R8は、Ra、Rb、1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたはRbにより置換されているRa、1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたはRbにより置換されている−ORa、−B(ORa)2、−B(NRcRc)2、−(CH2)m−Rb、−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−Rb、−O−CHRaRb、−O−CRa(Rb)2、−O−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−CH[(CH2)mRb]Rb、−S−(CHRa)m−Rb、−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−O−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−S−(CH2)m−C(O)NH−(CH2)m−Rb、−O−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−S−(CHRa)m−C(O)NH−(CHRa)m−Rb、−NH−(CH2)m−Rb、−NH−(CHRa)m−Rb、−NH[(CH2)mRb]、−N[(CH2)mRb]2、−NH−C(O)−NH−(CH2)m−Rb、−NH−C(O)−(CH2)m−CHRbRbおよび−NH−(CH2)m−C(O)−NH−(CH2)m−Rbよりなる群から選択され;
各R31は、他のものとは独立して、水素、または1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されている(C1〜C6)アルキルであり;
各R35は、他のものとは独立して、水素およびR8よりなる群から選択されるか、あるいは、2つのR35基が一緒になってオキソ(=O)、または=NR38基を形成しており;
各R36は、他のものとは独立して、水素および(C1〜C6)アルキルよりなる群から選択され;
各R37は、他のものとは独立して、水素およびプロ基よりなる群から選択され;
R38は、水素、(C1〜C6)アルキルおよび(C5〜C14)アリールよりなる群から選択され;
各Raは、他のものとは独立して、水素、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、シクロヘキシル、(C4〜C11)シクロアルキルアルキル、(C5〜C10)アリール、フェニル、(C6〜C16)アリールアルキル、ベンジル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員シクロヘテロアルキル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、4〜11員シクロヘテロアルキルアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび6〜16員ヘテロアリールアルキルよりなる群から選択され;
各Rbは、他のものとは独立して、=O、−ORd、(C1〜C3)ハロアルキルオキシ、−OCF3、=S、−SRd、=NRd、=NORd、−NRcRc、ハロゲン、−CF3、−CN、−NC、−OCN、−SCN、−NO、−NO2、=N2、−N3、−S(O)Rd、−S(O)2Rd、−S(O)2ORd、−S(O)NRcRc、−S(O)2NRcRc、−OS(O)Rd、−OS(O)2Rd、−OS(O)2ORd、−OS(O)2NRcRc、−C(O)Rd、−C(O)ORd、−C(O)NRcRc、−C(NH)NRcRc、−C(NRa)NRcRc、−C(NOH)Ra、−C(NOH)NRcRc、−OC(O)Rd、−OC(O)ORd、−OC(O)NRcRc、−OC(NH)NRcRc、−OC(NRa)NRcRc、−[NHC(O)]nRd、−[NRaC(O)]nRd、−[NHC(O)]nORd、−[NRaC(O)]nORd、−[NHC(O)]nNRcRc、−[NRaC(O)]nNRcRc、−[NHC(NH)]nNRcRcおよび−[NRaC(NRa)]nNRcRcよりなる群から独立して選択される好適な基であり;
各Rcは、他のものとは独立して、保護基またはRaであるか、あるいは、各Rcは、結合している窒素原子と一緒になって、1つまたは複数の同じかまたは異なるさらなるヘテロ原子を任意に含むことができ1つまたは複数の同じかまたは異なるRaまたは好適なRb基により任意に置換できる5員から8員のシクロヘテロアルキルまたはヘテロアリールを形成し;
各Rdは、他のものとは独立して、保護基またはRaであり;
各mは、他のものとは独立して、1から3の整数であり;
各nは、他のものとは独立して、0から3の整数であり;
oは、1から6の整数である、
化合物。 - R5が、ハロ、フルオロまたは−CF3である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R5が、フルオロである請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R6が、水素である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- YおよびZが、OおよびNHよりなる群から独立して選択される請求項1または請求項2に記載の化合物。
- Xが、−CH−である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 各R35が、水素である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 2つのR35基が、オキソ基を形成する請求項1または請求項2に記載の化合物。
- YがOであり、ZがNHである請求項1または請求項2に記載の化合物。
- oが、1から4の整数である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- oが、1である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 各R31が、独立して水素または(C1〜C6)アルキルである請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 各R31が、水素である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R2が、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニルである請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R2が、2つのRb基による二置換フェニル基であるか、またはR2が、3つのRb基による三置換フェニル基である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R5が、ハロ、フルオロまたは−CF3であり、R6が、水素である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R5が、フルオロであり、R6が、水素である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 2つのR35基が、オキソ基を形成し、YがOであり、ZがNHであり、XがCHであり、各R31が水素である請求項1または請求項2に記載の化合物。
- R5が、フルオロであり、R6が、水素である請求項20に記載の化合物。
- R2が、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニルである請求項21に記載の化合物。
- R2が、2つのRb基による二置換フェニル基であるか、またはR2が、3つのRb基による三置換フェニル基である請求項21に記載の化合物。
- oが、1である請求項21に記載の化合物。
- R2が、1つまたは複数の同じかまたは異なるR8基により任意に置換されているフェニルである請求項25に記載の化合物。
- R2が、2つのRb基による二置換フェニル基であるか、またはR2が、3つのRb基による三置換フェニル基である請求項25に記載の化合物。
- 製薬的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤をさらに含んでなる請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 自己免疫疾患を患っているか、または自己免疫疾患を発症する危険性のある被験体に、請求項1または請求項2に記載の2,4−ピリミジンジアミン化合物の有効量を投与するステップを含んでなる、自己免疫疾患および/またはそれに関連する1つまたは複数の症状を治療または予防する方法。
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