JP2008519057A - [1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリン誘導体の配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
a)医薬組成物の約10〜約80重量%を構成する、医薬的に有効な量の活性薬物;
b)医薬組成物の約10〜約80重量%を構成する充填剤成分;
c)医薬組成物の約0.01〜約5重量%を構成する任意のシールコート成分;
d)医薬組成物の約0.01〜約20重量%を構成する腸溶性コート成分;
e)医薬組成物の約0.01〜約20重量%を構成する任意の流動促進剤成分;
f)医薬組成物の約0.01〜約3重量%を構成する任意の可塑剤成分;
g)医薬組成物の約0.01〜約1.5重量%を構成する任意の中和剤成分;
h)医薬組成物の約0.001〜約1.0重量%を構成する任意の界面活性剤成分;
i)医薬組成物の約0.01〜約5.0重量%を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、この活性薬物が、式I:
R1は、水素、1〜6炭素原子のアルキル、2〜6炭素原子のアルカノイル、または7〜11炭素原子のカルボアリールアルコキシであり;
R2およびR3は各々独立して、水素、ヒドロキシ、1〜6炭素原子のアルキル、1〜6炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、2〜6炭素原子のカルボアルコキシ、1〜6炭素原子のペルフルオロアルキル、シアノ、1〜6炭素原子のアルカンスルホンアミド、1〜6炭素原子のアルカンスルホニル、1〜6炭素原子のアルカンアミド、アミノ、1〜6炭素原子のアルキルアミノ、1アルキル部分あたり1〜6炭素原子のジアルキルアミノ、1〜6炭素原子のペルフルオロアルコキシ、2〜6炭素原子のアルカノイルオキシ、2〜6炭素原子のアルカノイル、6〜8炭素原子のアロイル、5〜7炭素原子のアリール、アリール部分に5〜7炭素原子を有するC6〜C13アルキルアリール基、5〜7員ヘテロアリール基、またはヘテロアリール部分に5〜7員を有する、6〜13員アルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するあらゆるR2またはR3置換基は場合により、アリールまたはヘテロアリール部分上で、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基から独立して選択された1〜3置換基で置換されてもよく;
R4およびR5は独立して、水素または1〜6炭素原子のアルキルであるか、またはR4およびR5は、これらが付着している炭素とともに、4〜8炭素原子のシクロアルカン、4〜8炭素原子のシクロアルケン、5〜10炭素原子の架橋二環式アルカン、5〜10炭素原子の架橋二環式アルケン、硫黄原子が場合によりスルホキシドもしくはスルホンへ酸化されているピランもしくはチオピランを形成し、ここで、R4およびR5によって形成された環状部分は場合により、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基から独立して選択された1〜3置換基で置換されてもよく;
R6およびR7は各々独立して、水素または1〜6炭素原子のアルキルであり;
nは1または2であり;そして
破線は、任意二重結合を表わす)または
医薬的に許容し得るその塩
を有する医薬組成物を提供する。
活性薬物は、医薬組成物の約15〜約25重量%、または約20〜約22重量%、または約20〜約40重量%、または約30〜約40重量%を構成し;
a)活性薬物は、医薬組成物の約30〜約80重量%、または医薬組成物の約30〜約45重量%、または医薬組成物の約50〜約70重量%、または医薬組成物の約60〜約70重量%を構成し;
b)充填剤成分は、医薬組成物の約40〜約60重量%、または医薬組成物の約10〜約30重量%を構成し;
c)任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約0.5〜約3重量%を構成し;
d)腸溶性コート成分は、医薬組成物の約5〜約15重量%を構成し;
e)任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約2重量%を構成し;
f)任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約1.5重量%を構成し;
g)任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約0.8重量%を構成し;
h)任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.005〜約0.05重量%を構成し;
i)任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約1〜約4重量%を構成する。
a)前記充填剤および前記活性薬物を含む未コーティングペレットの調製工程;
b)場合により、これらの未コーティングペレットへサブコートを加える工程;および
c)これらのペレットへ腸溶性コーティングを加える工程
を含む方法を提供する。
いくつかの実施形態において、この方法はさらに、
d)化合物A、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物A・HClの所定の用量を得るために、カプセルを前記ペレットで充填する工程
も含む。
i)充填剤と活性薬物とを混合して、混合物を形成する工程;
ii)この混合物を湿式造粒して、グラニュレートを形成する工程;および
iii)このグラニュレートを押出して、球状化する工程
を含む。
i)前記腸溶性コート、前記可塑剤、前記中和剤、および前記界面活性剤を含む懸濁液の調製工程;
ii)前記懸濁液を前記ペレット上にスプレーする工程
を含む。
a)医薬組成物の約20〜約22重量%を構成する活性薬物;
b)医薬組成物の約60〜約66重量%を構成する充填剤成分;
c)存在する場合、医薬組成物の約1〜約2重量%を構成する任意のシールコート成分;
d)医薬組成物の約8〜約12重量%を構成する腸溶性コート成分;
e)存在する場合、医薬組成物の約0.1〜約0.3重量%を構成する任意の流動促進剤成分;
f)存在する場合、医薬組成物の約0.5〜約1.0重量%を構成する任意の可塑剤成分;
g)存在する場合、医薬組成物の約0.05〜約0.3重量%を構成する任意の中和剤成分;
h)存在する場合、医薬組成物の約0.005〜約0.025重量%を構成する任意の界面活性剤成分;
i)存在する場合、医薬組成物の約2.5〜約3.5重量%を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、
活性薬物が、化合物A、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物A・HClを含み;
充填剤成分が、微晶質セルロースを含み;
シールコート成分が存在する時、Opadry(登録商標)IIクリアを含み;
腸溶性コート成分が、メタクリルコポリマー、例えばEudragit(登録商標)L30D−55を含み;
流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み;
可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み;
中和剤成分が存在する時、NaOHを含み;
界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート80を含み;そして
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む、
医薬組成物を提供する。
を含む。
a)医薬組成物の約10〜約80重量%を構成する、医薬的に有効な量の活性薬物;
b)医薬組成物の約10〜約80重量%を構成する充填剤成分;
c)医薬組成物の約0.01〜約5重量%を構成する任意のシールコート成分;
d)医薬組成物の約0.01〜約20重量%を構成する腸溶性コート成分;
e)医薬組成物の約0.01〜約20重量%を構成する任意の流動促進剤成分;
f)医薬組成物の約0.01〜約3重量%を構成する任意の可塑剤成分;
g)医薬組成物の約0.01〜約1.5重量%を構成する任意の中和剤成分;
h)医薬組成物の約0.001〜約1.0重量%を構成する任意の界面活性剤成分;
i)医薬組成物の約0.01〜約5.0重量%を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、この活性薬物が、式I:
R1は、水素、1〜6炭素原子のアルキル、2〜6炭素原子のアルカノイル、または7〜11炭素原子のカルボアリールアルコキシであり;
R2およびR3は各々独立して、水素、ヒドロキシ、1〜6炭素原子のアルキル、1〜6炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、2〜6炭素原子のカルボアルコキシ、1〜6炭素原子のペルフルオロアルキル、シアノ、1〜6炭素原子のアルカンスルホンアミド、1〜6炭素原子のアルカンスルホニル、1〜6炭素原子のアルカンアミド、アミノ、1〜6炭素原子のアルキルアミノ、1アルキル部分あたり1〜6炭素原子のジアルキルアミノ、1〜6炭素原子のペルフルオロアルコキシ、2〜6炭素原子のアルカノイルオキシ、2〜6炭素原子のアルカノイル、6〜8炭素原子のアロイル、5〜7炭素原子のアリール、アリール部分に5〜7炭素原子を有するC6〜C13アルキルアリール基、5〜7員ヘテロアリール基、またはヘテロアリール部分に5〜7員を有する、6〜13員アルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれのR2またはR3置換基も場合により、アリールまたはヘテロアリール部分上で、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基から独立して選択された1〜3置換基で置換されてもよく;
R4およびR5は独立して、水素または1〜6炭素原子のアルキルであるか、またはR4およびR5は、これらが付着している炭素とともに、4〜8炭素原子のシクロアルカン、4〜8炭素原子のシクロアルケン、5〜10炭素原子の架橋二環式アルカン、5〜10炭素原子の架橋二環式アルケン、硫黄原子が場合によりスルホキシドもしくはスルホンへ酸化されているピランもしくはチオピランから選択される環状部分を形成し、ここで、R4およびR5によって形成された環状部分は場合により、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基から独立して選択された1〜3置換基で置換されてもよく;
R6およびR7は各々独立して、水素または1〜6炭素原子のアルキルであり;
nは1または2であり;そして
破線は、任意二重結合を表わす)または、
医薬的に許容し得るその塩
を有する医薬組成物を提供する。
活性薬物は、医薬組成物の約15〜約25重量%、または約20〜約22重量%、または約20〜約40重量%、または約30〜約40重量%を構成し;
充填剤成分は、医薬組成物の約50〜約70重量%、または約60〜約66重量%、または約40〜約70重量%、または約40〜約50重量%を構成し;
任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約0.5〜約3重量%、または約1〜約3重量%、または約1〜約2重量%、または約2〜約3重量%を構成し;
腸溶性コート成分は、医薬組成物の約5〜約15重量%、または約8〜約12重量%、または約12〜約16重量%、または約8〜約16重量%、または約9〜約11重量%、または約9.6〜約10.6重量%、または約10.0〜約10.2重量%を構成し;
任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約1重量%、または約0.1〜約0.3重量%、または約0.1〜約3重量%を構成し;
任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約1.5重量%、または約0.5〜約1.0重量%、または約0.5〜約2.0重量%を構成し;
任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約0.8重量%、または約0.05〜約0.3重量%、または約0.03〜約0.3重量%を構成し;
任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.005〜約0.05重量%、または約0.005〜約0.025重量%、または約0.001〜約0.3重量%を構成し;そして
任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約1〜約4重量%、または約2.5〜約3.5重量%、または約2.0〜約3.5重量%を構成する。
a)活性薬物は、医薬組成物の約30〜約80重量%、または医薬組成物の約30〜約45重量%、または医薬組成物の約50〜約70重量%、または医薬組成物の約60〜約70重量%を構成し;
b)充填剤成分は、医薬組成物の約40〜約60重量%、または医薬組成物の約10〜約30重量%を構成し;
c)任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約0.5〜約3重量%を構成し;
d)腸溶性コート成分は、医薬組成物の約5〜約15重量%を構成し;
e)任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約2重量%を構成し;
f)任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約1.5重量%を構成し;
g)任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約0.8重量%を構成し;
h)任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.005〜約0.05重量%を構成し;そして
i)任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約1〜約4重量%を構成する。
a)前記充填剤および前記活性薬物を含む未コーティングペレットの調製工程;
b)場合により、これらの未コーティングペレットへサブコートを加える工程;および
c)これらのペレットへ腸溶性コーティングを加える工程
を含む方法も提供する。
d)所定の用量の化合物A、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物A・HClを得るために、カプセルを前記ペレットで充填する工程
も含む。
i)この充填剤とこの活性薬物とを混合して、混合物を形成する工程;
ii)この混合物を湿式造粒して、グラニュレートを形成する工程;および
iii)このグラニュレートを押出して、球状化する工程
を含む。
i)前記腸溶性コート、前記可塑剤、前記中和剤、および前記界面活性剤を含む懸濁液の調製工程;
ii)前記懸濁液を前記ペレット上にスプレーする工程
を含む。
a)医薬組成物の約20〜約22重量%を構成する活性薬物;
b)医薬組成物の約60〜約66重量%を構成する充填剤成分;
c)存在する場合、医薬組成物の約1〜約2重量%を構成する任意のシールコート成分;
d)医薬組成物の約8〜約12重量%を構成する腸溶性コート成分;
e)存在する場合、医薬組成物の約0.1〜約0.3重量%を構成する任意の流動促進剤成分;
f)存在する場合、医薬組成物の約0.5〜約1.0重量%を構成する任意の可塑剤成分;
g)存在する場合、医薬組成物の約0.05〜約0.3重量%を構成する任意の中和剤成分;
h)存在する場合、医薬組成物の約0.005〜約0.025重量%を構成する任意の界面活性剤成分;
i)存在する場合、医薬組成物の約2.5〜約3.5重量%を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、
活性薬物は、化合物A、または医薬的に許容し得るその塩、好ましくは化合物A・HClを含み;
充填剤成分は、微晶質セルロースを含み;
シールコート成分が存在する時、Opadry(登録商標)IIクリアを含み;
腸溶性コート成分は、メタクリルコポリマー、例えばEudragit(登録商標)L30D−55を含み;
流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み;
可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み;
中和剤成分が存在する時、NaOHを含み;
界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート80を含み;そして
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む。
100mgの化合物A・HClの投薬量に対して約33.23hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または100mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有するヒト統合失調症患者において、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
150mgの化合物A・HClの投薬量に対して約54.88hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または150mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有するヒト統合失調症患者において、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
250mgの化合物A・HClの投薬量に対して約173.49hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または250mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有するヒト統合失調症患者において、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
25mgの化合物A・HClの投薬量に対して約8.73hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または25mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
50mgの化合物A・HClの投薬量に対して約26.49hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または50mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
75mgの化合物A・HClの投薬量に対して約24.95hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または75mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
100mgの化合物A・HClの投薬量に対して約62.76hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または100mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
150mgの化合物A・HClの投薬量に対して約109.50hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または150mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
250mgの化合物A・HClの投薬量に対して約234.75hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または250mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、化合物A・HClについての平均血漿濃度プロフィール;または
健康なヒトまたは統合失調症患者において約4〜約6.5時間のTmax。
化合物A・HClを含むペレットを供給する工程;および
腸溶性コーティングポリマーを含む腸溶性コーティングを、未コーティングペレットの重量に対して、約12%〜約22%の腸溶性コーティングポリマーの増量を与える量でこれらのペレットに加える工程
を含む方法を提供する。
化合物A・HClを含むペレットを供給する工程;および
腸溶性コーティング(ここで、化合物AのCmaxが、対象への投与の約4〜約8時間後に発生するように化合物A・HClが放出されるように、この配合物の投与後にコーティングが分解する)をこれらのペレットに加える工程
を含む方法を提供する。いくつかのこのような実施形態において、このコーティングは、2時間後の化合物A・HClの30%未満の放出を特徴とする溶解プロフィールを達成する。
理解されるであろうが、本明細書に開示されている組成物の様々な成分の最適量は、これらの組成物の調製のために選択されたプロセスパラメーターとともに変えることができる。本明細書に示された実施例は、どの点においても本発明を限定するものではない。
高用量カプセルが、2%クロスポビドンと0.25%Mgステアレートとを含有する化合物A・HClの97.75%造粒を行なうことによって調製された。低強度カプセルが、ラクトースを希釈剤として添加することによって調製された。造粒は、湿式造粒方法によって行なわれた。カプセルは、Clear・Opadry(登録商標)サブコート、ついでEudragit(登録商標)の水性分散液を用いて、コーティング・パンにおいてコーティングされた。このコーティングは、Eudragit(登録商標)ポリマーの%増量が、酸中へのこの薬品物質の放出を防ぎ、かつ約60分後にpH6.8緩衝液中の完全放出を生じるのに十分になるまで、約30〜35℃の床温度において加えられた。小さいバッチは、溶媒を用いて手で調製された。
これらの配合物は、サブコートおよび腸溶性コートを含有する化合物A・HClを含有する球(ペレット)からなっていた。3つのカプセル強度が、充填重量を調節することによって、腸溶性コーティングされたペレット(約20%w/w化合物A・HCl)の通常の素材(stock)から調製された。総充填重量を25〜75mgカプセル充填重量の範囲内に入れるために、不活性糖球が、2mgカプセルについて腸溶性コーティングされた活性ペレットへ添加される。
化合物A・HCl 25%未コーティングペレットが、押出し/球状化方法を用いることによって調製された。この化合物A・HCl 25%未コーティングペレットは、25%化合物A・HCl薬品物質および75%微小質セルロース(MCC)からなっていた。USP水が、MCCでの25%化合物A・HClの湿式造粒を行なうために用いられた。核を調製するために、下記の押出しおよび球状化方法が用いられた。
1.微晶質セルロース(75%)と化合物A・HCl(25%)とが、5分間混合された。
2.この混合物が、精製水USPで顆粒化され、押出しに適した湿潤塊体が形成された。
3.この顆粒化物は、1.0mmスクリーンを有するNica(商標)押出し機/球状化機を用いて押出された。
4.この押出し物は、Nica(商標)押出し機/球状化機を用いて球状化された。
およその球状化時間は5分であった。
5.これらのペレットは、流動床乾燥機において、50℃±5℃の流入温度で、Computracにおいて100℃でテストされた3〜4%の含水率まで乾燥された。
化合物A・HCl 25%ペレットの腸溶性コーティングレベルが、酸からの完全な保護を与え、かつ最小コーティングレベルを有する様々なコーティングレベルから選択された。腸溶性コーティング層において、乾燥Eudragit(登録商標)ポリマー増量の14%は、この薬品の酸からの完全な保護、およびついで緩衝相中のこの薬品の放出を与えることができるし、この薬品のほぼ100%が、pH6.8緩衝液中で2時間後に放出されると決定された。
腸溶性コーティング層を加える前に、オパドライIIクリアを用いて、活性ペレット上へサブコートが加えられた。サブコートは、腸溶性コーティングに先立って、これらのペレットへ均一な表面を与えるために用いられた。スプレーノズルを詰まらせる傾向があり、かつこの分散液中で不均一になる傾向があるタルクの使用をともなわずに分散液へ良好な潤滑を与えるために、Eudragit(登録商標)分散液が、グリセリルモノステアレート(Imwitor(登録商標))とともに配合された。次の配合物が調製された:
サブコーティング溶液(5.0%重量/重量固体)
オパドライIIクリアY−19−7483溶液の5.0%重量/重量が、当初シールコートにおいて用いられた。1kgのシールコーティング溶液の調製物が、下に示されている:
1.精製水USP/BP/EPが、低せん断(ライトニン(Lightnin)型)または適切なミキサーを備えた適切な容器に入れられた。
2.Opadry(登録商標)IIクリアY−19−7483が、工程1における適度の攪拌によって、精製水USP/BP/EP中に生じた渦巻きへ、小さい増分で添加された。
3.工程2混合物の攪拌は、最低1時間、またはすべてのOpadry(登録商標)IIクリアが溶解されるまで続行された。
4.工程3の溶液は、必要であれば、精製水USP/BP/EPを用いて総計算重量にされた。
5.この溶液は、使用を待ちながら、室温で十分に閉鎖された容器に保存された。この溶液は、室温で保存された時、24時間以内に用いられた。この溶液は、84時間、2〜10℃で保存されてもよい。
サブコート後、約14%腸溶性コーティングの層(ドライポリマー重量を基準にして14.81%重量/重量固体)が、ペレットへ加えられた。このコーティング溶液配合物およびコーティングパラメーターは、下にリストアップされている。
腸溶性コーティング分散液の調製(14.81%重量/重量固体)
A.Imwitor(登録商標)900K分散液の調製
200gのImwitor(登録商標)900K分散液についての処方は、次のとおりである:
1.精製水USP/BP/EP、Imwitor(登録商標)900K、トリエチルシトレート、およびツイーン80、植物グレードが、適切なサイズのビーカーに注ぎ込まれ、磁気攪拌棒により攪拌しながら65℃まで加熱された。
2.この混合物は、適切なホモジナイザーを用いて15分間均質化された。
3.20℃までの冷却後、この混合物は、ポリマー分散液へ添加された。
次の表は、1kgの腸溶性コーティング懸濁液についての処方を示す:
1.Eudragit(登録商標)L30D−55が、低せん断(ライトニン型)または適切なミキサーを備えた適切な容器に入れられた。Eudragit(登録商標)は、分散に先立って180ミクロンハンドスクリーンを通してスクリーニングされる方がよいことに留意のこと。
2.適度の攪拌をともなって、トリエチルシトレート、NF、およびImwitor(登録商標)900K分散液が、工程1懸濁液へ徐々に添加された。ついで400.00gの精製水が、懸濁液へ添加され、攪拌が最低60分間続行された。
3.水酸化ナトリウムNF 1N溶液が、pHを5.45に徐々に調節するために、工程2からの懸濁液へ添加された。
4.工程3懸濁液が、必要であれば精製水USP/BP/EPで総計算重量にされ、完全に均一な混合物を得るために、最低30分間混合された。
5.この混合物は、スプレープロセスの開始前に、48時間まで攪拌下に室温で保存された。
6.この混合物は、使用前に180ミクロンハンドスクリーンを通してスクリーニングされた。
実施例2の手順が用いられた。その違いは、未コーティングペレットが、45%化合物A・HClおよび55%微晶質セルロース(MCC)を含有しているということであった。これらのペレットのコーティングは、実施例2においてのように実施された(同じ配合物が同じ増量へ加えられた)が、1%モノ−およびジ−グリセリドを含有していた。カプセルはついで、150mg投薬量まで充填された。所望であれば、カプセルは、ほかの投薬量、例えば75mg、100mg、または125mgまで充填することができる。
実施例2の手順が用いられる。その違いは、未コーティングペレットが、80%化合物A・HClおよび20%微晶質セルロース(MCC)を含有しているということである。これらのペレットのコーティングは、実施例2においてのように実施される(同じ配合物が同じ増量へ加えられた)が、1%モノ−およびジ−グリセリドを含有している。カプセルはついで、200mg、300mg、500mg、または750mgの投薬量まで充填される。
化合物A(150mg)が、10時間の一晩絶食後、経口溶液の形態で、および150mg腸溶性カプセルとして、6人の健康な若い被検者へ投与された。経口投与の時、化合物Aは、腸溶性コーティングされたカプセル配合物(150mg、絶食)と比較して、溶液から、より急速に吸収された。平均Tmaxは2.3時間である(カプセルについての平均Tmax=7.0時間に対して)。図1から分かるように、化合物A Cmaxは、カプセルと比較して、溶液を用いた場合、約1.8倍高かった(溶液の場合の平均Cmax=7.5ng/mL対カプセルについての平均Cmax=4.1ng/mL、p<0.05)。化合物Aの排出t1/2は、約6.6時間であることが発見された。2つの異なる配合物を用いて、化合物A AUC、CL/F、Vz/F、およびt1/2において有意差はなかった(p>0.05)。
25、50、75、100、150、および250mg化合物A・HClの上行性(ascending)多重用量が、8人の健康な被験者(6人活性および2人プラシーボ)のコホートにおいて14日間、一日2回投薬計画(q12h)として投与された。化合物A・HCl分析のための血液サンプルが、1日目および14日目に、テスト品投与の2時間以内に、およびテスト品投与の0.5〜48時間後の様々な時点で得られた。用量は、これらの2日間、少なくとも10時間の一晩絶食後に経口投与された。定常状態に達したかどうかを評価するために、7、10、および12日目に、トラフ(trough)PKサンプルが収集された。
100、150、および250mg化合物A・HClの上行性多重用量が、8人の統合失調症患者(6人活性および2人プラシーボ)のコホートにおいて10日間、一日2回投薬計画(q12h)として投与された。化合物A・HCl分析のための血液サンプルが、1日目に、テスト品投与の2時間以内に、およびテスト品投与の0.5〜24時間後の様々な時点で得られた。10日目に、血液サンプルが、用量投与の12時間後までに収集された。用量は、これらの2日間、少なくとも10時間の一晩絶食後に経口投与された。定常状態に達したかどうかを評価するために、6、8、および9日目に、トラフPKサンプルが収集された。
Claims (119)
- 医薬組成物であって、
a)医薬組成物の約10〜約80重量%を構成する、医薬的に有効な量の活性薬物;
b)医薬組成物の約10〜約80重量%を構成する充填剤成分;
c)医薬組成物の約0.01〜約5重量%を構成する任意のシールコート成分;
d)医薬組成物の約0.01〜約20重量%を構成する腸溶性コート成分;
e)医薬組成物の約0.01〜約20重量%を構成する任意の流動促進剤成分;
f)医薬組成物の約0.01〜約3重量%を構成する任意の可塑剤成分;
g)医薬組成物の約0.01〜約1.5重量%を構成する任意の中和剤成分;
h)医薬組成物の約0.001〜約1.0重量%を構成する任意の界面活性剤成分;
i)医薬組成物の約0.01〜約5.0重量%を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、前記活性薬物が、式I:
R1は、水素、1〜6炭素原子のアルキル、2〜6炭素原子のアルカノイル、または7〜11炭素原子のカルボアリールアルコキシであり;
R2およびR3は各々独立して、水素、ヒドロキシ、1〜6炭素原子のアルキル、1〜6炭素原子のアルコキシ、ハロゲン、カルボキサミド、2〜6炭素原子のカルボアルコキシ、1〜6炭素原子のペルフルオロアルキル、シアノ、1〜6炭素原子のアルカンスルホンアミド、1〜6炭素原子のアルカンスルホニル、1〜6炭素原子のアルカンアミド、アミノ、1〜6炭素原子のアルキルアミノ、1アルキル部分あたり1〜6炭素原子のジアルキルアミノ、1〜6炭素原子のペルフルオロアルコキシ、2〜6炭素原子のアルカノイルオキシ、2〜6炭素原子のアルカノイル、6〜8炭素原子のアロイル、5〜7炭素原子のアリール、アリール部分に5〜7炭素原子を有するC6〜C13アルキルアリール基、5〜7員ヘテロアリール基、またはヘテロアリール部分に5〜7員を有する、6〜13員アルキルヘテロアリール基であり、ここで、アリールまたはヘテロアリール部分を有するいずれかのR2またはR3置換基は場合により、アリールまたはヘテロアリール部分上で、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基から独立して選択された1〜3置換基で置換されてもよく;
R4およびR5は独立して、水素または1〜6炭素原子のアルキルであるか、またはR4およびR5は、これらが付着している炭素とともに、4〜8炭素原子のシクロアルカン、4〜8炭素原子のシクロアルケン、5〜10炭素原子の架橋二環式アルカン、5〜10炭素原子の架橋二環式アルケン、硫黄原子が場合によりスルホキシドもしくはスルホンへ酸化されているピランもしくはチオピランを形成し、ここで、R4およびR5によって形成された環状部分は場合により、ハロゲン原子、C1〜C6アルキル基、またはC1〜C6アルコキシ基から独立して選択された1〜3置換基で置換されてもよく;
R6およびR7は各々独立して、水素または1〜6炭素原子のアルキルであり;
nは1または2であり;そして
破線は、任意二重結合を表わす)または
医薬的に許容し得るその塩
を有する医薬組成物。 - R2が、水素、ハロゲン、シアノ、1〜3炭素原子のペルフルオロアルキル、1〜6炭素原子のアルキル、1〜6炭素原子のアルコキシ、2〜6炭素原子のアルカノイル、1〜6炭素原子のアルカンスルホニル、または5〜7炭素原子のアリールである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R2が、水素、ハロゲン、シアノ、1〜3炭素原子のアルコキシ、フェニル、またはトリフルオロメチルである、請求項1に記載の医薬組成物。
- R3が、水素、ハロゲン、シアノ、1〜3炭素原子のペルフルオロアルキル、1〜6炭素原子のアルキル、1〜6炭素原子のアルコキシ、2〜6炭素原子のアルカノイル、1〜6炭素原子のアルカンスルホニル、または5〜7炭素原子のアリールである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R3が、水素、ハロゲン、シアノ、1〜3炭素原子のアルコキシ、フェニル、またはトリフルオロメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R4およびR5は、これらが付着している炭素原子とともに、5〜8炭素原子のシクロアルカンまたはシクロアルケン部分を形成し、ここで、これらの炭素原子の1またはそれ以上が、場合により1〜4炭素原子のアルキルによって置換されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R4およびR5は、これらが付着している炭素原子とともに、5〜7炭素原子のシクロアルカン部分を形成する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R6およびR7は、各々水素である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- nが1である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R2およびR3は独立して、水素、ハロ、トリフルオロメチル、フェニル、または1〜3炭素原子のアルコキシから選択され、R1、R6、およびR7は各々水素であり、nは1であり、そしてR4およびR5は、これらが付着している炭素原子とともに、シクロペンタン、シクロヘキサン、またはシクロヘプタンを形成する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性薬物が、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドである、請求項1に記載の医薬組成物。
- a)活性薬物が、医薬組成物の約15〜約25重量%を構成し;
b)充填剤成分が、医薬組成物の約50〜約70重量%を構成し;
c)任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約0.5〜約3重量%を構成し;
d)腸溶性コート成分が、医薬組成物の約5〜約15重量%を構成し;
e)任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約1重量%を構成し;
f)任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約1.5重量%を構成し;
g)任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約0.8重量%を構成し;
h)任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.005〜約0.05重量%を構成し;
i)任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約1〜約4重量%を構成する、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - a)活性薬物が、医薬組成物の約20〜約22重量%を構成し;
b)充填剤成分が、医薬組成物の約60〜約66重量%を構成し;
c)任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約1〜約2重量%を構成し;
d)腸溶性コート成分が、医薬組成物の約8〜約12重量%を構成し;
e)任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約0.3重量%を構成し;
f)任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.5〜約1.0重量%を構成し;
g)任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.05〜約0.3重量%を構成し;
h)任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.005〜約0.025重量%を構成し;
i)任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約2.5〜約3.5重量%を構成する、
請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - a)活性薬物が、医薬組成物の約30〜約40重量%を構成し;
b)充填剤成分が、医薬組成物の約40〜約50重量%を構成し;
c)任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約2〜約3重量%を構成し;
d)腸溶性コート成分が、医薬組成物の約12〜約16重量%を構成し;
e)任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約3重量%を構成し;
f)任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.5〜約2.0重量%を構成し;
g)任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.03〜約0.3重量%を構成し;
h)任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.001〜約0.3重量%を構成し;
i)任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約2.0〜約3.5重量%を構成する、
請求項1〜11のいずれかに記載の医薬組成物。 - 流動促進剤成分、可塑剤成分、中和剤成分、界面活性剤成分、および潤滑剤成分が各々存在する、請求項11〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 充填剤成分が、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、置換セルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、マグネシウムアルミノメタシリケート、糖または炭水化物含有化合物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属ホスフェート、金属カルボネート、およびマグネシウムカルボネートのうちの1またはそれ以上を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 充填剤成分が、微晶質セルロースを含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 腸溶性コート成分が、メタクリルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、HPMC含有腸溶性コーティング系、CAP、HPMCP、アクリルポリマー、またはほかのアクリレート−、メタクリレート、またはセルロースアセテートフタレートベースのコートのうちの1またはそれ以上を含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 腸溶性コート成分が、アニオン性官能基を有するメタクリルポリマーを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリド、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、ステアレート、カルシウムホスフェート、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、シリケート、および二酸化ケイ素エーロゲルのうちの1またはそれ以上を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 流動促進剤成分が、モノ−およびジ−グリセリドを含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 可塑剤成分が、トリエチルシトレート、ジブチルセベケート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、およびトリエタノールアミンのうちの1またはそれ以上を含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 可塑剤成分が、トリエチルシトレートを含む、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 中和剤成分が、NaOH、KOH、およびNH4OHのうちの1またはそれ以上を含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 可塑剤成分が、NaOHを含む、請求項1〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤成分が、ポリソルベート80、ナトリウムラウリルスルフェート、スクロースパルミテート、ポロキサマー、ドクセートナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルのうちの1またはそれ以上を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 界面活性剤成分が、ポリソルベート80を含む、請求項1〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 潤滑剤成分が、タルク、金属ステアレート、二酸化ケイ素、ナトリウムステアリルフマレート、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、シリカ、およびナトリウムクロライドのうちの1またはそれ以上を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 潤滑剤成分が、タルクを含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 充填剤成分が、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、置換セルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、マグネシウムアルミノメタシリケート、糖または炭水化物含有化合物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属ホスフェート、金属カルボネート、およびマグネシウムカルボネートのうちの1またはそれ以上を含み;
腸溶性コート成分が、メタクリルコポリマー、メタクリル酸コポリマーC型、HPMC含有腸溶性コーティング系、CAP、HPMCP、アクリルポリマー、またはほかのアクリレート−、メタクリレート、またはセルロースアセテートフタレートベースのコートのうちの1またはそれ以上を含み;
任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリド、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、ステアレート、カルシウムホスフェート、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、シリケート、および二酸化ケイ素エーロゲルのうちの1またはそれ以上を含み;
任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレート、ジブチルセベケート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、およびトリエタノールアミンのうちの1またはそれ以上を含み;
任意の中和剤成分が存在する時、NaOH、KOH、およびNH4OHのうちの1またはそれ以上を含み;
任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート80、ナトリウムラウリルスルフェート、スクロースパルミテート、ポロキサマー、ドクセートナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルのうちの1またはそれ以上を含み;そして
任意の潤滑剤成分が存在する時、タルク、金属ステアレート、二酸化ケイ素、ナトリウムステアリルフマレート、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、アエロジル(Aerosil)200、およびナトリウムクロライドのうちの1またはそれ以上を含む、
請求項11〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 充填剤成分が、微晶質セルロースを含み;
腸溶性コート成分が、アニオン性官能基を有するメタクリルコポリマーを含み;
任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み;
任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み;
任意の中和剤成分が存在する時、NaOHを含み;
任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート80を含み;そして
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む、
請求項11〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 約0.5mg〜約5.0mgの活性薬物を含有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約1.0mg〜約3.0mgの活性薬物を含有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約20mg〜約30mgの活性薬物を含有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約50mg〜約100mgの活性薬物を含有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約70mg〜約80mgの活性薬物を含有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約75mg〜約125mgの活性薬物を含有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約90mg〜約110mgの活性薬物を含有する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む、請求項1〜38のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記腸溶性コーティングされたペレットが、カプセル中に存在する、請求項39に記載の医薬組成物。
- 複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む医薬組成物の調製方法であって、前記ペレットが請求項11に記載の医薬組成物を含み、
a)前記充填剤および前記活性薬物を含む未コーティングペレットの調製工程;
b)場合により、これらの未コーティングペレットへサブコートを加える工程;および
c)これらのペレットへ腸溶性コーティングを加える工程
を含む方法。 - さらに、
d)所定の用量の(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを得るために、カプセルを前記ペレットで充填する工程
も含む、請求項41に記載の方法。 - 前記工程(a)が、
i)前記充填剤と前記活性薬物とを混合して、混合物を形成する工程;
ii)前記混合物を湿式造粒して、グラニュレートを形成する工程;および
iii)前記グラニュレートを押出して球状化(spheronizing)する工程
を含む、請求項41または42に記載の方法。 - 前記工程(c)が、
i)前記腸溶性コート、前記可塑剤、前記中和剤、および前記界面活性剤を含む懸濁液の調製工程;
ii)前記懸濁液を前記ペレット上にスプレーする工程
を含む、請求項41〜43のいずれか一項に記載の方法。 - 前記組成物が、約0.5mg〜約5.0mgの活性薬物を含有する、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約1.0mg〜約3.0mgの活性薬物を含有する、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約20mg〜約30mgの活性薬物を含有する、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約24.0mg〜約26.0mgの活性薬物を含有する、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約50mg〜約100mgの活性薬物を含有する、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約70mg〜約80mgの活性薬物を含有する、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約75mg〜約125mgの活性薬物を含有する、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 前記組成物が、約90mg〜約110mgの活性薬物を含有する、請求項41〜44のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項41〜52のいずれか一項に記載の方法の生成物。
- 複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む医薬組成物であって、前記ペレットが、
a)医薬組成物の約20〜約40重量%を構成する活性薬物;
b)医薬組成物の約40〜約70重量%を構成する充填剤成分;
c)存在する場合、医薬組成物の約1〜約3重量%を構成する任意のシールコート成分;
d)医薬組成物の約8〜約16重量%を構成する腸溶性コート成分;
e)存在する場合、医薬組成物の約0.1〜約3重量%を構成する任意の流動促進剤成分;
f)存在する場合、医薬組成物の約0.5〜約2.0重量%を構成する任意の可塑剤成分;
g)存在する場合、医薬組成物の約0.03〜約0.3重量%を構成する任意の中和剤成分;
h)存在する場合、医薬組成物の約0.001〜約0.3重量%を構成する任意の界面活性剤成分;
i)存在する場合、医薬組成物の約2.0〜約3.5重量%を構成する任意の潤滑剤成分
を含み、前記活性薬物が、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む組成物。 - 充填剤成分が、微晶質セルロースを含み;
腸溶性コート成分が、アニオン性官能基を有するメタクリルコポリマーを含み;
流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み;
可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み;
中和剤成分が存在する時、NaOHを含み;
界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート80を含み;
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む、
請求項54に記載の医薬組成物。 - 前記成分(c)、(e)、(f)、(g)、(h)、および(i)の各々が、前記組成物中に存在する、請求項54または55に記載の医薬組成物。
- 約0.5mg〜約5.0mgの活性薬物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約1.0mg〜約3.0mgの活性薬物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 約20mg〜約30mgの活性薬物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 約24.0mg〜約26.0mgの活性薬物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 約50mg〜約100mgの活性薬物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 約70mg〜約80mgの活性薬物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 約75mg〜約125mgの活性薬物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- 約90mg〜約110mgの活性薬物を含有する、請求項54〜56のいずれか一項に記載の組成物。
- a)活性薬物が、医薬組成物の約30〜約45重量%を構成し;
b)充填剤成分が、医薬組成物の約40〜約60重量%を構成し;
c)任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約0.5〜約3重量%を構成し;
d)腸溶性コート成分が、医薬組成物の約5〜約15重量%を構成し;
e)任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約2重量%を構成し;
f)任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約1.5重量%を構成し;
g)任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約0.8重量%を構成し;
h)任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.005〜約0.05重量%を構成し;
i)任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約1〜約4重量%を構成する、
請求項11に記載の医薬組成物。 - a)活性薬物が、医薬組成物の約50〜約70重量%を構成し;
b)充填剤成分が、医薬組成物の約10〜約30重量%を構成し;
c)任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約0.5%〜約3重量%を構成し;
d)腸溶性コート成分が、医薬組成物の約5〜約15重量%を構成し;
e)任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約2重量%を構成し;
f)任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約1.5重量%を構成し;
g)任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約0.8重量%を構成し;
h)任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.005〜約0.05重量%を構成し;
i)任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約1〜約4重量%を構成する、
請求項11に記載の医薬組成物。 - a)活性薬物が、医薬組成物の約60〜約70重量%を構成し;
b)充填剤成分が、医薬組成物の約10〜約30重量%を構成し;
c)任意のシールコート成分が存在する時、医薬組成物の約0.5〜約3重量%を構成し;
d)腸溶性コート成分が、医薬組成物の約5〜約15重量%を構成し;
e)任意の流動促進剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約2重量%を構成し;
f)任意の可塑剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.1〜約1.5重量%を構成し;
g)任意の中和剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.01〜約0.8重量%を構成し;
h)任意の界面活性剤成分が存在する時、医薬組成物の約0.005〜約0.05重量%を構成し;
i)任意の潤滑剤成分が存在する時、医薬組成物の約1〜約4重量%を構成する、
請求項11に記載の医薬組成物。 - 充填剤成分が、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン、カルボキシメチルセルロース、セルロースガム、ポリエチレングリコール、置換セルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルシウムホスフェート、無水ジカルシウムホスフェート、金属アルミノシリケート、マグネシウムアルミノメタシリケート、糖または炭水化物含有化合物、マンニトール、スクロース、マルトデキストリン、ソルビトール、デンプン、キシリトール、金属ホスフェート、金属カルボネート、およびマグネシウムカルボネートのうちの1またはそれ以上を含み;
腸溶性コート成分が、メタクリルコポリマー、メタクリル酸コポリマー、HPMC含有腸溶性コーティング系、CAP、HPMCP、アクリルポリマー、またはほかのアクリレート−、メタクリレート、またはセルロースアセテートフタレートベースのコートのうちの1またはそれ以上を含み;
任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリド、タルク、二酸化ケイ素、ステアリン酸、デンプン、粉末セルロース、ラクトース、ステアレート、カルシウムホスフェート、マグネシウムカルボネート、マグネシウムオキシド、シリケート、および二酸化ケイ素エーロゲルのうちの1またはそれ以上を含み;
任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレート、ジブチルセベケート、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、ソルビトール、トリブチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルフタレート、トリエチルシトレート、およびトリエタノールアミンのうちの1またはそれ以上を含み;
任意の中和剤成分が存在する時、NaOH、KOH、およびNH4OHのうちの1またはそれ以上を含み;
任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート80、ナトリウムラウリルスルフェート、スクロースパルミテート、ポロキサマー、ドクセートナトリウム、およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアレート、スクロース脂肪酸エステル、およびソルビタン脂肪酸エステルのうちの1またはそれ以上を含み;そして
任意の潤滑剤成分が存在する時、タルク、金属ステアレート、二酸化ケイ素、ナトリウムステアリルフマレート、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコール、グリセリルベヘネート、鉱油、パラフィン、水素化植物油、ロイシン、ポリエチレングリコール、金属ラウリルスルフェート、アエロジル200、およびナトリウムクロライドのうちの1またはそれ以上を含む、
請求項65〜67のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 充填剤成分が、微晶質セルロースを含み;
腸溶性コート成分が、アニオン性官能基を有するメタクリルコポリマーを含み;
任意の流動促進剤成分が存在する時、モノ−およびジ−グリセリドを含み;
任意の可塑剤成分が存在する時、トリエチルシトレートを含み;
任意の中和剤成分が存在する時、NaOHを含み;
任意の界面活性剤成分が存在する時、ポリソルベート80を含み;そして
潤滑剤成分が存在する時、タルクを含む、
請求項68に記載の医薬組成物。 - 約50mg〜約200mgの活性薬物を含有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約50mg〜約750mgの活性薬物を含有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約100mg〜約750mgの活性薬物を含有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約200mg〜約750mgの活性薬物を含有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約300mg〜約750mgの活性薬物を含有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約2mg、約4mg、約10mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約300mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg、約700mg、または約750mgの活性薬物を含有する、請求項65〜69のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む、請求項65〜75のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記腸溶性コーティングされたペレットが、カプセル中に存在する、請求項76に記載の医薬組成物。
- さらに徐放性成分も含む、請求項65〜77のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記徐放性成分が、前記任意のシールコート成分と前記腸溶性コート成分との間に配置されたコーティングである、請求項78に記載の医薬組成物。
- 前記徐放性成分が、放出制御賦形剤を含む、請求項78または79に記載の医薬組成物。
- 前記放出制御賦形剤が、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、グリセリルベヘネート、パラフィン、またはカルナウバワックスのうちの1またはそれ以上を含む、請求項80に記載の医薬組成物。
- さらに徐放性成分も含む、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記徐放性成分が、前記任意のシールコート成分と前記腸溶性コート成分との間に配置されたコーティングである、請求項82に記載の医薬組成物。
- 前記徐放性コーティングが、放出制御賦形剤を含む、請求項82または83に記載の医薬組成物。
- 前記放出制御賦形剤が、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース(MC)、エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(HPMCP)、セルロースアセテートフタレート(CAP)、メタクリル酸/メチルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート(PVAP)、グリセリルベヘネート、パラフィン、またはカルナウバワックスのうちの1またはそれ以上を含む、請求項84に記載の医薬組成物。
- 腸溶性コーティングされた形態の(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物。
- さらに徐放性コーティングも含む、請求項86に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、100mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンの投薬量に対して約33.23hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または100mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有するヒト統合失調症患者において、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項88に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、150mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約54.88hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または150mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有するヒト統合失調症患者において、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項90に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、250mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約173.49hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または250mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有するヒト統合失調症患者において、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項92に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、25mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約8.73hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または25mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項94に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、50mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約26.49hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または50mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項96に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、75mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約24.95hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または75mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項98に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、100mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約62.76hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または100mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項100に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、150mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約109.50hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または150mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項102に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、250mg(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの投薬量に対して約234.75hr*ng/mL±20%の平均AUCss、または250mg以外の総用量に対しておよそこれに比例するそれぞれの平均AUC値を有する健康なヒトにおいて、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンについての平均血漿濃度プロフィールを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 前記(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項104に記載の医薬組成物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む医薬組成物であって、前記組成物が、健康なヒトまたは患者において約4時間〜約6.5時間のTmaxを生じるのに効果的である医薬組成物。
- 約2〜約150mgの(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む単位投薬形態であって、対象への投与の約4〜約8時間後に、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンのCmaxを生じる単位投薬形態。
- ある量の(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む単位投薬形態であって、前記投薬形態が分解可能なコーティングを含むことを特徴とし、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの30%未満が、2時間後に放出されるように、前記コーティングが分解することを特徴とする単位投薬形態。
- 薬剤の単位投薬形態であって、
(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドと、
分解可能なコーティングであって、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの30%未満が、2時間後に放出されるように分解することを特徴とするコーティング
とを含む単位投薬形態。 - 薬剤の単位投薬形態であって、
(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドと、
分解可能なコーティングであって、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが放出されて、投与の約4〜約8時間後に、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンのCmaxを生じるように分解することを特徴とするコーティング
とを含む単位投薬形態。 - 均一投薬量の(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを有する薬剤の単位投薬形態であって、経口投与した時の溶解プロフィールを特徴とし、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドは、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンのCmaxが、対象への投与の約4〜約8時間後に発生するように放出される単位投薬形態。
- 前記投薬形態が、複数の腸溶性コーティングされたペレットを含む、請求項107〜111のいずれか一項に記載の単位投薬形態。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む配合物の調製方法であって、
(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含むペレットを供給する工程;および
腸溶性コーティングポリマーを含む腸溶性コーティングを、未コーティングペレットの重量に対して約12%〜約22%の腸溶性コーティングポリマーの増量を与える量でこれらのペレットに加える工程
を含む方法。 - (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む配合物の調製方法であって、
(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含むペレットを供給する工程;および
これらのペレットへ腸溶性コーティングを加える工程であって、配合物の投与後、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、対象への投与の約4〜約8時間後に(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンのCmaxが発生するように放出されるように、前記コーティングが分解する工程
を含む方法。 - 前記コーティングは、2時間後の(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの30%未満の放出を特徴とする溶解プロフィールを達成する、請求項114に記載の方法。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む配合物であって、最大ピーク、ついでより小さい値の二次ピークを特徴とする、(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの血清レベルを生じる配合物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドが、腸溶性コーティングされた形態で存在する、請求項116に記載の配合物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む配合物であって、約5超のpHでの(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの放出を与える配合物。
- (9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドを含む配合物であって、対象への投与後の(9aR,12aS)−4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a−デカヒドロシクロペンタ[c][1,4]ジアゼピノ[6,7,1−ij]キノリンハイドロクロライドの放出が、遅延される配合物。
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