MX2012006241A - Composiciones y tabletas farmaceuticas con recubrimiento compresible y metodos de fabricacion. - Google Patents

Composiciones y tabletas farmaceuticas con recubrimiento compresible y metodos de fabricacion.

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Abstract

Se proporciona un método para preparación de una composición farmacéutica que comprende partículas que contienen fármaco con recubrimiento compresible, de sabor enmascarado y/o con un recubrimiento de liberación controlada, microgránulos que se dispersan rápidamente que comprenden un desintegrante y un azúcar-alcohol, un sacárido, o una mixtura de los mismos, y otros excipientes opcionales farmacéuticamente aceptables en donde la composición de tableta que se desintegra en la boca (ODT) o de tableta que se dispersa rápidamente (RDT) tiene propiedades de transformación en tabletas, organolépticas y farmacocinéticas aceptables.

Description

COMPOSICIONES Y TABLETAS FARMACÉUTICAS CON RECUBRIMIENTO COMPRESIBLE Y MÉTODOS DE FABRICACIÓN REMISIÓN A SOLICITUDES AFINES Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional U.S. Núm. 61 / 265213 , presentada el 30 de noviembre de 2009 , que se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad a todos los fines.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Aunque dos de las formas de dosificación más utilizadas son tabletas y cápsulas, dichas formas de dosificación presentan varias desventajas. Por ejemplo, un 50% estimado de la población presenta problemas para la deglución de las tabletas (véase Seager en Journal of Pharmacol. and Pharm. 50 , páginas 375-382 , 1998 ) , es especialmente difícil para las personas de edad avanzada tragar tabletas o cápsulas o medicar niños que son incapaces o reacios a tragar tabletas o cápsulas. Esto conduce a una deficiente aceptación, incluso a la no aceptación del tratamiento, y produce por tanto un impacto negativo sobre la eficacia del tratamiento. Muchos fármacos son amargos, lo cual impide que la medicación se espolvoree en alimentos tales como compota de manzana, un método comúnmente utilizado de administración de medicamentos a los niños. La forma de dosificación convencional en cápsulas o tabletas es también incómoda para la gente viajera, que a menudo no tiene acceso a agua o líquidos para beber.
Las formas de dosificación que se desintegran en la boca, han aumentado constantemente en popularidad como alternativas más cómodas y potencialmente más seguras que las tabletas y cápsulas convencionales. Estas formas de dosificación de desintegración rápida se desintegran o disuelven en la cavidad oral, y son tragadas fácilmente sin agua. Las mismas son una gran ayuda para los individuos que tienen dificultad para tragar tabletas convencionales (lo que es común entre los pacientes geriátricos y pediátricos); las personas que no tienen acceso fácil a agua (v.g., pacientes postrados en cama o inmóviles, o personas activas que se encuentran a menudo lejos del hogar) ; y cuidadores cuyos pacientes son reacios a tomar sus medicaciones. Las formas de dosificación que se desintegran en la boca ayudan a mejorar la aceptación por el paciente de los regímenes de dosificación oral debido a que son fáciles de administrar, cómodas de tomar discretamente en cualquier lugar, y difíciles de rechazar una vez administradas.
Las partículas de fármaco precisan ser suficientemente pequeñas, estar recubiertas con uno o más polímeros para enmascaramiento eficaz del sabor, y formuladas en una tableta que se desintegra en la boca ( "OD " ) tal que la ODT se desintegre rápidamente en la cavidad oral del paciente creando una suspensión suave y fácil de tragar que contiene partículas de fármaco recubiertas con una sensación gustativa no terrosa y sin sabor residual. Las partículas que contienen fármaco adecuadas para incorporación en tabletas que se desintegran en la boca tienen que exhibir una o más de las características siguientes : · Estar recubiertas con uno o más polímeros a un nivel de recubrimiento apropiado para conseguir propiedades organolépticas deseables (v.g., liberación insignificante o nula del fármaco en la cavidad oral para enmascaramiento eficaz del sabor y del sabor residual) .
• Tener un tamaño medio de partícula deseado (v.g., típicamente < 500 µp?) a fin de conseguir una sensación gustativa no terrosa.
• Propiedades farmacocinéticas deseadas (v.g., liberación in vi tro del fármaco, perfil concentración en plasma- iempo, Cmax, ^ax, semivida de eliminación terminal, y AUC) .
Las microcápsulas son partículas pequeñas (típicamente < 400 µp? de diámetro medio) encapsuladas por capas de recubrimiento que comprenden uno o más polímeros o ácidos grasos y/o ésteres que son suficientemente gruesas para prevenir la liberación de fármaco en la cavidad oral; es decir, en realidad, las capas de recubrimiento enmascaran eficazmente el sabor del fármaco subyacente y son particularmente adecuadas para formulaciones de ODTs. En tales casos, es necesario asegurarse de que las partículas de fármaco recubiertas proporcionan perfiles de liberación de fármaco deseados en condiciones tanto in vi tro como in vivo. En el caso de formas de dosificación de liberación inmediata (IR) , las propiedades deseadas de liberación de fármaco y farmacocinéticas in vi tro (a saber, liberación rápida del fármaco, Cmaxi y AUC) precisan ser similares a las del RLD (fármaco listado de referencia) para ser bioequivalentes . En contraste, las ODTs que comprenden partículas de fármaco de liberación controlada tienen que exhibir propiedades de liberación de fármaco y farmacocinéticas deseadas in vitro [v.g., liberación sostenida (SR) , perfiles bimodales {IR + SR, IR + TPR (liberación pulsátil temporizada) , o IR + TSR (liberación temporizada sostenida)}, perfiles concentración en plasma-tiempo, Cmax, Tmax, semivida de eliminación del plasma, y AUC] para ser adecuadas para un régimen de dosificación una o dos veces al día.
Puede resultar difícil recubrir partículas pequeñas que contienen fármaco a fin de alcanzar un equilibrio entre el enmascaramiento eficaz del sabor y la liberación rápida del fármaco para ser bioequivalentes, en el caso de las formas de dosificación IR, o perfiles de liberación prolongada del fármaco in vitro, en el caso de las formas de dosificación CR que utilizan tecnología Microcaps® (microencapsulación) o Diffucaps® (recubrimiento en lecho fluido) . Esto es particularmente cierto cuando el fármaco es extremadamente amargo, soluble en todas proporciones en agua o en los líquidos gastrointestinales y/o tiene un perfil de solubilidad dependiente del pH. Un enfoque de acuerdo con las descripciones de US 6.139.865 o la Solicitud de Patente Núm. de Serie 10/827106, también en tramitación, presentada el 19 de abril de 2004 (Publicación Núm. U.S. 2005/0232988), Núm. 11/213266 presentada el 26 de agosto de 2005 (Publicación Núm. U.S. 2006/0105038); Núm. 11/256653 presentada el 21 de octubre de 2005 (Publicación Núm. U.S. 2006/0105039); Núm. 11/248596 presentada el 12 de octubre de 2005 (Publicación Núm. U.S. 2006/0078614), y Núm. 12/370852 presentada el 13 de febrero de 2009 (Publicación Núm. U.S. 2009/0202630), que se incorporan por referencia en su totalidad a todos los fines ha sido recubrir las partículas que contienen fármaco (cristales de fármaco, gránulos de fármaco, pélets de fármaco, o perlas de fármaco estratificadas) con una o más capas gruesas que comprenden desde aproximadamente 10% a 65% p/p de polímero insoluble en agua (v.g., etilcelulosa con una viscosidad media de 100 cps) solo o en combinación con un formador de poros gastrosoluble orgánico, inorgánico o polímero por coacervación en disolvente o recubrimiento en lecho fluido para asegurar que el API amargo no se vea expuesto mientras se encuentra en la cavidad oral . Otro enfoque basado en las descripciones de US 6.627.223; US 7.387.793, o las Solicitudes de Patente U.S. Núms . de Serie 11/668408 presentada el 29 de enero de 2007 (Publicación Núm. U.S. 2008/0196491), 11/847219 presentada el 29 de agosto de 2006 (Publicación Núm. U.S. 2007/0069878), y 12/424201 presentada el 15 de abril de 2009 (Publicación Núm. U.S. 2009/0258066), también en tramitación, y las Publicaciones PCT 2010/096820 y WO 2010/096814, que se incorporan por referencia en su totalidad a todos los fines, consiste en producir perlas SR o TPR que exhiben perfiles de liberación sostenida o liberación pulsátil temporizada. Adicionalmente, es un requisito que las partículas recubiertas que contienen fármaco (v.g., micropartículas de sabor enmascarado, con recubrimiento SR o con recubrimiento TPR) con un tamaño medio de partícula no mayor que 500 \im para incorporación en una ODT, tal que dicha ODT se desintegre rápidamente en la cavidad oral para producir una suspensión suave y fácil de tragar, exhiban una sensación gustativa no terrosa y sin sabor residual. Como consecuencia, los fármacos amargos que requieren liberación rápida en el tracto GI presentan problemas excepcionales en la formulación de formas de dosificación que se disuelvan en la boca.
Por último, las tabletas que se desintegran en la boca se comprimen típicamente a fuerzas de compresión bajas a fin de conseguir una desintegración rápida en la cavidad oral o cuando se testan de acuerdo con el test de tiempo de desintegración USP. Por consiguiente, las ODTs son más friables que las tabletas convencionales . La dureza y friabilidad de las tabletas puede mejorarse por inclusión de un adyuvante de compresión tal como celulosa microcristalina en la matriz de la tableta. Sin embargo, esto da como resultado una sensación gustativa terrosa. Adicionalmente, las formulaciones de tableta resistentes que exhiben dureza y friabilidad aceptables de las tabletas son necesarias también para envasado a granel y/o empaquetado en frascos HDPE o envases burbuja de apertura por presión (el empaquetamiento más preferido) , para transporte, distribución comercial, y uso final. Aunque las ODTs se introdujeron en el mercado en los años 1980, estos problemas no han sido abordados adecuadamente.
Desde un punto de vista farmacéutico y práctico, los autores de la presente invención han examinado diversos métodos de mejora de las propiedades de fabricación de las tabletas (v.g., mayor dureza y menor friabilidad) de las ODTs que comprenden micropartículas fuertemente recubiertas que contienen fármaco, sin sacrificar las propiedades organolépticas (v.g., enmascaramiento eficaz del sabor, sensación gustativa no terrosa y sin sabor residual) . Se encontró sorprendentemente que el método de aplicación de una capa de recubrimiento compresible que comprende un edulcorante compresible no polímero soluble en agua tal como Sucralosa, dispuesta sobre micropartículas recubiertas de polímero que contienen fármaco para enmascaramiento eficaz del sabor y propiedades de liberación rápida, liberación sostenida o liberación pulsátil temporizada antes de su incorporación en ODTs, daba como resultado ODTs con propiedades significativamente mejoradas de transformación en tabletas, aun cuando se comprimieran a fuerzas de compresión significativamente inferiores.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN En una realización, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas multiparticuladas que comprenden micropartículas recubiertas que comprenden uno o más fármacos en donde las partículas recubiertas se recubren ulteriormente con un agente de recubrimiento compresible para mejorar las propiedades de transformación en tabletas y métodos para preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden micropartículas con recubrimiento compresible y tabletas de desintegración rápid .
En otra realización, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que contienen fármaco, que comprenden una o más capas de membrana para enmascarar eficazmente el sabor así como el sabor residual del fármaco y proporcionar un perfil farmacocinético deseado después de administración oral a un paciente en necesidad de medicación. En otra realización, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que contienen fármaco, que comprenden una o más capas de membrana para enmascarar eficazmente el sabor así como proporcionar liberación rápida de la dosis después de la entrada en el estómago para ser bioequivalentes al producto fármaco de liberación inmediata (IR) listado de referencia. En ciertas otras realizaciones, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un fármaco que comprende una o más capas de membrana para enmascarar eficazmente el sabor del fármaco y para proporcionar un perfil de liberación controlada (v.g., una liberación sostenida (SR) , liberación pulsátil temporizada (TPR) , liberación sostenida temporizada (TSR) o liberación modificada (IR + TPR, IR + SR, SR + TPR o IR + TSR)) que es adecuado para un régimen de dosificación una o dos veces al día, es decir que, dicho de otro modo, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un fármaco que comprende una o más capas de membrana que no sólo enmascaran eficazmente el sabor del fármaco sino que proporcionan además un perfil de liberación controlada (CR) , mejorando con ello la aceptación por el paciente. En todos los casos, las micropartículas recubiertas que contienen fármaco están recubiertas ulteriormente con un edulcorante compresible no polímero tal como sucralosa, lactitol, sorbitol, o maltitol para minimizar o eliminar la rotura de la membrana durante la transformación en tabletas de la mezcla de compresión que comprende micropartículas recubiertas de sabor enmascarado y/o de liberación controlada, microgránulos que se dispersan rápidamente, y otros excipientes ODT que incluyen uno o más sabores, un edulcorante, etc., en donde la tableta ODT así producida se desintegra rápidamente en la cavidad oral formando una suspensión suave y fácil de tragar que exhibe sensación gustativa no terrosa y sin sabor residual.
En ciertas otras realizaciones, la presente invención está dirigida a una composición de sabor enmascarado que comprende una primera capa de recubrimiento que comprende un material polímero coacervado, y opcionalmente una segunda capa de recubrimiento que comprende un material polímero de mezcla recubierto en lecho fluido que comprende una combinación de un polímero insoluble en agua y un polímero formador de poros soluble en agua o gastrosoluble para producir micropartículas de sabor enmascarado. Las micropartículas de sabor enmascarado y/o de liberación controlada se recubren ulteriormente con una capa de recubrimiento compresible de lactitol, y las partículas de fármaco con recubrimiento compresible se mezclan con otros excipientes farmacéuticamente aceptables (v.g., un diluyente, adyuvante de compresión, lubricante, etc.) y se comprimen en tabletas que se dispersan rápidamente, que se dispersan con rapidez en micropartículas recubiertas en contacto con agua o fluidos corporales que controlan la liberación del fármaco y los perfiles farmacocinéticos .
Estas y otras realizaciones, ventajas y características de la presente invención resultarán más claras a partir de la descripción detallada y los ejemplos que se proporcionan en las secciones subsiguientes.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS FIG. 1 exhibe un accesorio Granurex GRX-35 montado en VFC-Lab 3.
FIG. 2 exhibe los histogramas: QICPIC de Análisis del Tamaño de Partícula de Pélets de Ibuprofeno del Ejemplo 3. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "fármaco", "principio activo", "agente terapéutico" o "ingrediente farmacéutico activo" como se utiliza en esta memoria incluye una cantidad farmacéuticamente aceptable y terapéuticamente eficaz de un fármaco tal como ranitidina o las sales, estereoisómeros y mixturas de estereoisómeros , solvatos (con inclusión de hidratos), polimorfos, y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo (v.g., de ranitidina) . Cuando se hace referencia a un fármaco tal como ranitidina en las descripciones de las diversas realizaciones de la invención, la referencia abarca también sales, estereoisómeros y mixturas de estereoisómeros, solvatos (con inclusión de hidratos) , polimorfos, y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de dicho fármaco.
Los términos "tableta que se desintegra en la boca", "tableta que se disuelve en la boca", "tableta que se dispersa en la boca" u " ODT " hacen referencia a una forma de dosificación sólida de la presente invención, de desintegración rápida en la cavidad oral de un paciente después de administración, sin masticar. La velocidad de desintegración puede variar pero es más rápida que la velocidad de desintegración de las formas de dosificación sólidas convencionales o formas de dosificación sólidas masticables (v.g., tabletas) que tienen por objeto ser tragadas inmediatamente con agua o masticadas después de la administración. Las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca pueden contener ingredientes farmacéuticamente aceptables que se hinchan, disuelven o facilitan de cualquier otro modo la desintegración o disolución de la composición ODT. Tales ingredientes pueden incluir desintegrantes farmacéuticos tales como crospovidona, un azúcar-alcohol soluble en agua tal como manitol, un sacárido tal como lactosa, o una mixtura de los mismos, un aglomerante soluble en agua tal como povidona, un polietilen-glicol sólido fusible (v.g., una cera) , que pueden liberar el fármaco al entrar en el estómago. Las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca pueden encontrarse en la forma de una tableta o minitableta.
El término "aproximadamente", como se utiliza en esta memoria para hacer referencia a una cantidad numérica, incluye "exactamente". Por ejemplo, "aproximadamente 60 segundos" incluye exactamente 60 segundos, así como valores próximos a 60 segundos (v.g., 50 segundos, 55 segundos, 59 segundos, 61 segundos, 65 segundos, 70 segundos , etc . ) .
El término "núcleo" incluye, pero sin carácter limitante, una perla, un pélet, un microgránulo, un granulado, una minitableta, un cristal de fármaco, etc., que tenga un tamaño comprendido típicamente en el intervalo que va desde aproximadamente 100 m a aproximadamente 800 Um, aproximadamente 100 Um a aproximadamente 600 um, aproximadamente 100 m a aproximadamente 500 m, aproximadamente 100 Um a aproximadamente 400 Um, aproximadamente 200 Um a aproximadamente 600 Um, aproximadamente 200 Um a aproximadamente 500 Um, aproximadamente 200 Um a aproximadamente 400 Um, aproximadamente 300 Um a aproximadamente 500 um, aproximadamente 300 a aproximadamente 600 µ?a y subintervalos entre ellos .
Como se utiliza en esta memoria, el término recubrimiento "de liberación modificada" abarca recubrimientos que incluyen enmascaramiento del sabor que retardan la liberación, sostienen la liberación, extienden la liberación, impiden la liberación, y/o prolongan de cualquier otro modo la liberación de un fármaco con relación a las formulaciones que carecen de tales recubrimientos que liberan un fármaco de modo relativamente rápido (es decir, composiciones de "liberación inmediata"). El término "liberación controlada" abarca "liberación sostenida", "liberación extendida", "liberación retardada", y "liberación pulsátil temporizada". El término recubrimiento "con tiempo de retardo" hace referencia a un tipo particular de recubrimiento de "liberación controlada" en el cual el recubrimiento con tiempo de retardo retrasa la liberación de un fármaco después de su administración. El término "liberación controlada" se utiliza también intercambiablemente con "liberación modificada". El término "partícula de liberación controlada" hace referencia a una partícula que exhibe una o más propiedades de liberación controlada, como se describen en esta memoria. El término "partícula de liberación controlada" hace referencia también a una partícula recubierta que contiene fármaco con uno o más recubrimientos de liberación controlada, como se describe en esta memoria.
El término "tiempo de retardo" hace referencia a un periodo de tiempo inmediatamente posterior a la administración de la partícula que contiene fármaco en el cual menos de aproximadamente 10%, por ejemplo menos de aproximadamente 9%, menos de aproximadamente 8%, menos de aproximadamente 7%, menos de aproximadamente 6%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 4%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1%, o de modo más esencial aproximadamente 0%, del fármaco se libera de una partícula. En el contexto del testado de disolución in vitro, el tiempo de retardo hace referencia al periodo de tiempo inmediatamente después de la exposición a condiciones de disolución, en el cual menos de aproximadamente 10%, por ejemplo menos de aproximadamente 9%, menos de aproximadamente 8%, menos de aproximadamente 7%, menos de aproximadamente 6%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 4%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 2%, menos de aproximadamente 1%, o de modo más esencial aproximadamente 0%, del fármaco se libera de la partícula que contiene fármaco.
Como se utiliza en esta memoria, el término "liberación inmediata" (IR) hace referencia a una liberación mayor que o igual a aproximadamente 50% (especialmente si el sabor está enmascarado para incorporación en una tableta que se desintegra en la boca) , en algunas realizaciones mayor que aproximadamente 75%, en otras realizaciones mayor que aproximadamente 90%, y en otras realizaciones adicionales mayor que aproximadamente 95% del fármaco en el transcurso de aproximadamente 2 horas, o en otras realizaciones dentro de aproximadamente 1 hora después de la administración de la forma de dosificación.
Como se utiliza en esta memoria, el término "núcleo de liberación inmediata" hace referencia a un núcleo como se define en esta memoria que comprende un fármaco y un agente alcalino, estratificado opcionalmente con una capa selladora, en donde la capa selladora opcional actúa para proteger el núcleo de liberación inmediata contra la atrición y la abrasión, pero no proporciona en absoluto propiedades sustanciales de liberación controlada. Un "núcleo de liberación inmediata" puede incluir cristales (o partículas amorfas) de fármaco; un agente alcalino y gránulos o granulados del fármaco con uno o más excipientes, un núcleo inerte (v.g., una esfera de azúcar) estratificado con un fármaco (y un aglomerante opcional) , un recubrimiento sellador protector opcional, y una capa tampón alcalina o un agente alcalino estratificado con un fármaco (y un aglomerante opcional) , y un recubrimiento sellador protector opcional. Los núcleos de liberación inmediata tienen propiedades de liberación inmediata como se describen en esta memoria. Las partículas de liberación controlada (v.g., partículas de liberación extendida; partículas de liberación sostenida; partículas de liberación retardada; partículas de liberación pulsátil temporizada, etc.) pueden prepararse por recubrimiento de núcleos de liberación inmediata con uno o más recubrimientos de liberación controlada.
Como se utiliza en esta memoria, el término "liberación sostenida" (SR) hace referencia a la propiedad de liberación lenta de un fármaco por una partícula de núcleo que contiene fármaco, sin un tiempo de retardo apreciable. El término "recubrimiento de liberación sostenida" o "recubrimiento SR" hace referencia a un recubrimiento que exhibe propiedades de liberación sostenida. El término "partícula de liberación sostenida" hace referencia a una partícula que contiene fármaco que exhibe propiedades de liberación sostenida. En una realización, un recubrimiento de liberación sostenida comprende un polímero insoluble en agua y opcionalmente un polímero soluble en agua. Un recubrimiento SR puede contener opcionalmente un plastificante u otros ingredientes que no interfieren con las propiedades de "liberación sostenida" del recubrimiento.
Como se utiliza en esta memoria, el término "liberación pulsátil temporizada" (TPR) hace referencia a la propiedad de liberación modificada de un fármaco después de un tiempo de retardo predeterminado. El término "recubrimiento de liberación pulsátil temporizada" o "recubrimiento TPR" hace referencia a un recubrimiento que exhibe propiedades de liberación pulsátil temporizada. El término "partícula de liberación pulsátil temporizada" hace referencia a una partícula que contiene fármaco que exhibe propiedades de liberación pulsátil temporizada. En algunas realizaciones, se consigue un tiempo de retardo de al menos aproximadamente 2 a aproximadamente 10 horas por recubrimiento de la partícula con, v.g., una combinación de al menos un polímero insoluble en agua y al menos un polímero entérico (v.g., una combinación de etilcelulosa y ftalato de hipromelosa) . Un recubrimiento TPR puede contener opcionalmente un plastificante u otros ingredientes que no interfieren con las propiedades de "liberación pulsátil temporizada" del recubrimiento.
Como se utiliza en esta memoria, el término "liberación retardada" (DR) hace referencia la propiedad de liberación inmediata de un fármaco después de un tiempo de retardo predeterminado. El término "recubrimiento de liberación retardada" o "recubrimiento DR" hace referencia a un recubrimiento que exhibe propiedades de liberación retardada. El término "partícula de liberación retardada" hace referencia a una partícula que contiene fármaco que exhibe propiedades de liberación retardada. En algunas realizaciones, una partícula que contiene fármaco que exhibe propiedades de liberación retardada tal que no se produce liberación sustancial alguna de fármaco hasta la exposición a un pH alcalino, se consigue recubriendo la partícula con un recubrimiento entérico (v.g., ftalato de hipromelosa) . Un recubrimiento de liberación retardada puede contener opcionalmente un plastificante u otros ingredientes que no interfieren con las propiedades de liberación retardada del recubrimiento.
El término "dispuesto sobre", v.g. con referencia a un recubrimiento sobre un sustrato, hace referencia a la localización relativa v.g. del recubrimiento con referencia al sustrato, pero no requiere que el recubrimiento esté en contacto directo con el sustrato. Por ejemplo, un primer recubrimiento "dispuesto sobre" un sustrato puede estar en contacto directo con el sustrato, o pueden estar interpuestos uno o más materiales o recubrimientos intercalados entre el primer recubrimiento y el sustrato. Dicho de otro modo, por ejemplo, un recubrimiento SR dispuesto sobre un núcleo que contiene fármaco puede referirse a un recubrimiento SR depositado directamente sobre el núcleo que contiene fármaco, o puede referirse a un recubrimiento SR depositado sobre un recubrimiento de sellado protector depositado sobre el núcleo que contiene fármaco.
Los términos "capa selladora" o "recubrimiento de sellado" hacen referencia a una membrana protectora dispuesta sobre una partícula de núcleo que contiene fármaco tal como una perla estratificada con fármaco.
El término "se desintegra sustancialmente" hace referencia a un nivel de desintegración que equivale a la desintegración de al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, o aproximadamente 100% de desintegración. El término "desintegración" se distingue del término "disolución", en que la "desintegración" hace referencia a la rotura de o pérdida de cohesión estructural de v.g. las partículas constituyentes que comprenden una tableta, mientras que "disolución" se refiere a la solubilización de un sólido en un líquido (v.g. la solubilización de un fármaco en disolventes o fluidos gástricos) .
El término "enmascara sustancialmente el sabor" con referencia a la capa enmascaradora del sabor de las partículas IR en una forma de dosificación (cuando está presente) , se refiere a la propiedad de la capa enmascarada del sabor que consiste en impedir sustancialmente la liberación o disolución del fármaco en la cavidad oral de un paciente, impidiendo con ello que el paciente saboree el fármaco . Una capa enmascaradora del sabor que "enmascara sustancialmente" el sabor del fármaco libera típicamente menos de aproximadamente 10% del fármaco en la cavidad oral del paciente, y en otras realizaciones, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0,5%, menos de aproximadamente 0,1%, menos de aproximadamente 0,05%, menos de aproximadamente 0,03%, o menos de aproximadamente 0,01% del fármaco. Las propiedades enmascaradoras del sabor de la capa enmascaradora del sabor de las composiciones de la presente invención pueden medirse in vivo (v.g., utilizando métodos de test organolépticos convencionales conocidos en la técnica) o in vitro (v.g., utilizando tests de disolución que se describen en esta memoria) . El profesional experto reconocerá que la magnitud de liberación del fármaco asociada con una capa enmascaradora del sabor que "enmascara sustancialmente" el sabor de un fármaco no está limitada a los intervalos descritos expresamente en esta memoria, y puede variar dependiendo de otros factores tales como el amargor percibido del fármaco y, v.g., la presencia de agentes saborizantes en la composición.
El término "sustancialmente exento" significa que el ingrediente indicado no está presente, o está presente sólo en cantidades insignificantes. En una realización, "sustancialmente exento" significa menos de aproximadamente 10%. En otras realizaciones, "sustancialmente exento" significa menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 2%, o menos de aproximadamente 1%, o aproximadamente 0%. Por ejemplo, un recubrimiento que está sustancialmente exento de polímeros insolubles en agua no contiene polímero alguno insoluble en agua en una cantidad sustancial. El término "sustancialmente exento de polímeros insolubles en agua" no excluye polímeros que son solubles en agua o ingredientes insolubles en agua que no son polímeros.
El término "insoluble en agua" significa insoluble o muy escasamente soluble en medios acuosos, con independencia del pH, o a lo largo de un amplio intervalo de pH fisiológicamente relevante (v.g., pH 1 a aproximadamente pH 8) . Un polímero que se hincha pero no se disuelve en medios acuosos puede ser "insoluble en agua", como se utiliza en esta memoria.
El término "soluble en agua" significa soluble (es decir, que se disuelve una cantidad significativa) en medios acuosos, con independencia del pH. Un ingrediente que es soluble en un intervalo de pH limitado podría ser considerado (pero no necesariamente) "soluble en agua", como se utiliza en esta memoria. Un ingrediente que es "soluble en agua" (como se utiliza en esta memoria) no contiene grupos funcionales ionizables; es decir, grupos funcionales que se ionizan por un cambio de pH. Por ejemplo, un polímero que es soluble en condiciones aproximadamente neutras a alcalinas, o soluble a pH 5,5 y superior, pH 6 y superior, o aproximadamente a pH 7,0, y es insoluble en condiciones de pH inferior podría ser considerado (pero no necesariamente) "soluble en agua", como se utiliza en esta memoria.
El término "entérico" o "enterosoluble" significa soluble (es decir, que se disuelve una cantidad significativa) en las condiciones intestinales; es decir, en medios acuosos en condiciones alcalinas e insoluble en condiciones ácidas (es decir, de pH bajo) . Por ejemplo, un polímero entérico que es soluble en condiciones neutras a alcalinas e insoluble en condiciones de pH bajo no es necesariamente "soluble en agua", como se utiliza en esta memoria. El poli (acetato-ftalato) de vinilo, soluble a pH 4,5 y superior, es un ejemplo de un polímero entérico.
El término "entérico inverso" significa soluble en condiciones ácidas e insoluble en condiciones neutras a alcalinas. Un polímero entérico inverso no se considera "soluble en agua" como se utiliza en esta memoria.
El término " formador de poros gastrosoluble" hace referencia a un formador de poros que es insoluble a pHs neutros a alcalinos, pero es fácilmente soluble en condiciones ácidas. Un formador de poros orgánico (v.g., sacárido de calcio, succinato de calcio) , formador de poros inorgánico (v.g., carbonato de calcio, óxido de magnesio), o formador de poros polímero (v.g., Eudragit EPO o AEA®) puede utilizarse como un gastrosoluble formador de poros de acuerdo con la presente invención.
El término "tableta que se dispersa rápidamente" hace referencia a una tableta en la cual micropartículas de sabor enmascarado o de liberación controlada (v.g. núcleos que contienen fármaco tales como partículas cristalinas de fármaco, fármaco estratificado sobre núcleos inertes, y pélets esferonizadas o estratificadas con polvo recubiertos con al menos una capa de membrana polímera enmascaradora del sabor o al menos una capa de polímero de liberación sostenida insoluble en agua) están incrustadas en una matriz de excipiente, que se dispersa rápidamente en contacto con agua y/o un fluido corporal. La membrana dispuesta sobre dichas micropartículas dispersadas controla la liberación del fármaco. Aunque debe entenderse que estas tabletas están destinadas a ser tragadas, existen al menos otros dos modos de administración oral para individuos o pacientes que precisan medicación y que tienen dificultad para tragar una tableta o una cápsula -romper en dos mitades una tableta que se dispersa rápidamente para ingestión de una mitad y luego la otra, y dispersar rápidamente la tableta en aproximadamente 150 mi de agua, agitar y beber la preparación de fármaco.
Los términos "perfil de concentración en plasma frente al tiempo", "Cmax", "AUC", "TW, y "semivida de o eliminación" tienen sus significados aceptados generalmente tal como se definen en la Guía FDA para la Industria: Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para Productos Farmacéuticos Administrados por Vía Oral menos - Consideraciones Generales (Publicado en marzo de 2003) .
En una realización, las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una partícula de fármaco prácticamente esférica, tal como hidrocloruro de ranitidina, recubierta con al menos una capa enmascaradora del sabor y una capa de recubrimiento compresible dispuesta sobre dicha micropartícula de sabor enmascarado, y en la forma de una tableta que se desintegra en la boca (ODT) que comprende adicionalmente microgránulos que se dispersan rápidamente que comprenden un desintegrante y un azúcar-alcohol, un sacárido o una mixtura de los mismos. Después de la administración de una composición que se desintegra en la boca en una forma de dosificación oral de la presente invención (v.g., una ODT) a la cavidad oral de un paciente, la forma de dosificación oral (v.g. , la tableta) se desintegra con rapidez en la cavidad oral del paciente mientras que los microgránulos que se dispersan rápidamente se disuelven en una suspensión suave y fácil de tragar que contiene partículas de fármaco de sabor enmascarado .
La velocidad de desintegración de las composiciones que se desintegran en la boca en la cavidad oral de un paciente puede ser del orden de aproximadamente 60 segundos o menos, aproximadamente 50 segundos o menos, aproximadamente 40 segundos o menos, aproximadamente 30 segundos o menos, aproximadamente 20 segundos o menos, o aproximadamente 10 segundos o menos.
Alternativamente, la velocidad de desintegración de las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca puede medirse utilizando diversos métodos de test in vitro, por ejemplo el Test de Desintegración USP <701>. Cuando se utiliza el Test de Desintegración USP <701>, la velocidad de desintegración de las composiciones que se desintegran en la boca es mayor que la de las composiciones convencionales orales que no se desintegran en la boca, por ejemplo aproximadamente 60 segundos o menos, aproximadamente 30 segundos o menos, aproximadamente 20 segundos o menos, o aproximadamente 10 segundos o menos.
El término "perfil de disolución del fármaco" hace referencia al perfil de disolución de una composición que contiene fármaco. La velocidad de disolución de las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca que comprenden micropartículas IR de sabor enmascarado puede evaluarse utilizando el Aparato 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos (paletas @ 50 ó 75 rpm en 900 mi de HC1 0,1 N o tampón de pH = 4,5, 5,8 ó 6,8). Cuando se utiliza el test del Aparato 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos, la velocidad de disolución del fármaco (v.g., ranitidina) tiene que ser comparable a la de la composición convencional que no se desintegra en la boca (v.g., el fármaco de liberación inmediata listado de referencia (RLD) (v.g., Zantac®) ) , por ejemplo aproximadamente 70% o más, aproximadamente 75% o más, aproximadamente 80% o más, aproximadamente 85% o más, aproximadamente 90% o más, aproximadamente 95% de la cantidad total de fármaco se libera en 45 min.
El término "composición de fármaco de liberación inmediata que no se desintegra en la boca" hace referencia a composiciones que no se desintegran en la boca que contienen dicho fármaco, tales como tabletas o cápsulas convencionales destinadas a ser tragadas y absorbidas en el tracto gastrointestinal, tabletas masticables que requieren masticación a fin de romper la estructura de la tableta, conocidas en la técnica.
Así pues, una composición que se desintegra en la boca y que comprende partículas de fármaco de liberación inmediata (IR) o de sabor enmascarado de la presente invención tendrá perfiles concentración en plasma-tiempo sustancialmente similares al de la composición de liberación inmediata que no se desintegra en la boca, y los parámetros farmacocinéticos (PK) , AUC(0-24) Y Cmax, estarán dentro del intervalo de confianza (CI) de 90% de 80,0%-125,0% de los valores respectivos para el producto RLD, tal como Zantac, dosificado en condiciones idénticas en un estudio PK cruzado conducido adecuadamente, para ser bioequivalentes al producto comercializado.
Alternativamente, la tasa de liberación de fármaco por las partículas que contienen fármaco con recubrimiento múltiple que constituyen las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca puede evaluarse utilizando el Aparato 2 de la Farmacopea de los Estados Unidos (paletas @ 50 rpm a 37°C y un medio de disolución de 2 etapas (v.g., en 700 mi de tampón de HCl 0,1 N durante las dos primeras horas y testado posteriormente en 900 mi de tampón de pH = 6,8) .
Una micropartícula como se utiliza en la presente invención hace referencia a una partícula o un gránulo con un tamaño medio de partícula no mayor que aproximadamente 500 µp?, más particularmente no mayor que aproximadamente 400 µp?. Los términos "partícula", "micropartícula", "gránulo" y/o "microgránulo" se utilizan en esta memoria intercambiablemente para significar una partícula con un tamaño medio de partícula no mayor que aproximadamente 500 µp\, con indiferencia de si dicha partícula contiene un fármaco y/o un azúcar-alcohol o no. El término "microcaps" hace referencia específicamente a partículas que contienen fármaco de sabor enmascarado con un tamaño medio de partícula no mayor que aproximadamente 500 µp.
Las micropartículas pueden describirse como partículas primarias o partículas secundarias . Las partículas primarias no están aglomeradas, en tanto que las partículas secundarias son partículas primarias aglomeradas. Así pues, los microgránulos de partículas primarias que se dispersan rápidamente y que comprenden un azúcar-alcohol, un sacárido, o una mixtura de los mismos (v.g., D-manitol con un tamaño medio de partícula o diámetro no mayor que 30 µp?) y un desintegrante (v.g. , Crospovidona XL-10 con un tamaño medio de partícula o diámetro no mayor que 30 µp?) son generalmente más pequeñas que las partículas secundarias (v.g., microgránulos que se dispersan rápidamente con un tamaño medio de partícula o diámetro no mayor que 400 µp?) .
A no ser que se indique otra cosa, todos los porcentajes y ratios se calculan en peso. A no ser que se indique otra cosa, todos los porcentajes y ratios se calculan sobre la base de la composición total.
Las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca pueden presentar una o más de las ventajas siguientes: formulaciones de fármaco agradables al paladar con características de desintegración y farmacocinéticas satisfactorias; mejor aceptación por el paciente en el caso de pacientes que tengan dificultad en la deglución de tabletas convencionales; y administración fácil y/o cómoda por el paciente o el cuidador del paciente .
Idealmente, una composición que se desintegra en la boca debería ser agradable al paladar, v.g. tener características de sabor y sensación gustativa aceptables. Para los fármacos de sabor amargo tales como ranitidina, la formulación que se desintegra en la boca puede incluir un polímero enmascarador del sabor para mejorar las características de sabor de la formulación, así como un desintegrante, un azúcar-alcohol, un sacárido, o una mixtura de los mismos, a fin de proporcionar una desintegración rápida en la cavidad oral junto con una sensación gustativa "cremosa" . Adicionalmente, la formulación que se desintegra en la boca tiene que proporcionar también farmacocinética y biodisponibilidad aceptables a fin de procurar el efecto terapéutico deseado. Estas propiedades deseadas de una formulación que se desintegra en la boca pueden ser contradictorias, en el sentido de que los componentes de la formulación que proporcionan propiedades aceptables enmascaradoras del sabor pueden inhibir o retardar la liberación del fármaco, proporcionando con ello propiedades farmacocinéticas inaceptables. Inversamente, los componentes de la formulación que promueven la liberación del fármaco en la cavidad oral dan como resultado propiedades indeseables de sabor o sensación gustativa. De acuerdo con ello, una formulación de tabletas aceptable que se desintegra en la boca diseñada para ser bioequivalente al producto fármaco IR debería equilibrar estas características contradictorias a fin de proporcionar una composición de tableta agradable al paladar (v.g., con sabor bien enmascarado) , de desintegración rápida con farmacocinética aceptable (v.g., disolución rápida del fármaco al entrar en el estómago) . Adicionalmente, se requiere que estas tabletas posean dureza suficiente y baja friabilidad a fin de resistir los rigores de la atrición cuando se envasan en recipientes a granel, botellas de HDPE o en envases burbuja de apertura por presión durante el transporte, la distribución comercial, y el uso final. Sin embargo, las partículas recubiertas que contienen fármaco fuertemente recubiertas con uno o más polímeros insolubles en agua para enmascaramiento eficaz del sabor y/o liberación prolongada del fármaco son típicamente rígidas y por consiguiente forman tabletas friables, especialmente cuando se comprimen en ODTs a fuerzas de compresión bajas. Por consiguiente, las tabletas de fármaco recubiertas de polímero requieren un recubrimiento compresible con un material de recubrimiento compresible (v.g. sucralosa) dispuesto sobre las partículas que contienen fármaco a fin de conseguir las propiedades más deseables de transformación en tabletas que incluyen integridad estructural, es decir, que eviten fisuras o rotura de la membrana durante la compresión de las tabletas.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender cualquier combinación de cantidades terapéuticamente eficaces de uno o más fármacos, polímeros enmascaradores del sabor, y uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables que proporcionen una composición que se desintegra en la boca como se define en esta memoria. Por ejemplo, la sustancia fármaco hidrocloruro de ranitidina con un intervalo de tamaños de partícula deseado [v.g., no más de 5% retenido sobre un tamiz de malla 30 (600 µp?) y no más de 10% pasado a través de un tamiz de malla 270 (53 µp?) ] se microencapsulan con un polímero insoluble en agua por coacervación en disolvente ° de acuerdo con las descripciones de US 6.139.863 y la Solicitud de Patente U.S. Núm. de Serie 10/827106, también en tramitación, presentada el 19 de abril de 2004 (Publicación Núm. U.S. 2005/0232988), cuyos contenidos se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad a todos los fines. Estas partículas de sabor enmascarado recubiertas ulteriormente con sucralosa soluble en agua se combinan con gránulos que comprenden un desintegrante, un azúcar-alcohol y/o un sacárido granulado con agua purificada en un granulador de cizallamiento alto y secado en un horno convencional de secado de bandejas o en un secador de lecho fluido (a este material se hace referencia en lo sucesivo como microgránulos que se dispersan rápidamente) , y se comprimen en tabletas que se desintegran en la boca suficientemente resistentes para resistir los rigores del transporte en envases a granel o botellas de HDPE, con lo cual el desintegrante, el azúcar-alcohol o el sacárido se hincha y/o se disuelve en la saliva de la cavidad oral de un paciente, formando de este modo una suspensión suave y fácil de tragar que contiene partículas de fármaco de sabor enmascarado o con recubrimiento CR. Adicionalmente, se incluyen otros excipientes ODT tales como uno o más agentes saborizantes tales como sabor de cereza o de menta, un edulcorante tal como sucralosa, desintegrante adicional (el mismo desintegrante o uno diferente) para promover desintegración rápida, y opcionalmente uno o más colorantes, y para mejorar adicionalmente las propiedades organolépticas de la formación de tabletas que se desintegran en la boca.
En ciertas realizaciones, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una o más poblaciones de microparticulas de liberación controlada, en donde cada micropartícula comprende un núcleo que comprende al menos un fármaco o una sal, solvato, y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, un primer recubrimiento dispuesto sobre dicho núcleo, que comprende un material formador de película insoluble en agua (v.g., etilcelulosa o un éster de ácido graso) y un recubrimiento exterior dispuesto sobre dicho núcleo, que comprende un material de recubrimiento compresible (v.g., sucralosa soluble en agua) en donde dicho material de recubrimiento compresible está sustancialmente exento de un polímero para conseguir propiedades de transformación en tabletas significativamente mejoradas.
En una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una primera o segunda población de partículas de liberación controlada, en donde cada partícula de liberación controlada comprende un núcleo que comprende al menos un fármaco o una sal , solvato, y/o éster farmacéuticamente aceptable del mismo ; un polímero insoluble en agua (v.g. etilcelulosa) , un segundo recubrimiento opcional dispuesto sobre el primer recubrimiento, que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico (v.g., etilcelulosa y ftalato de hipromelosa en una ratio de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:2), y un tercer recubrimiento dispuesto sobre el segundo recubrimiento que comprende un material de recubrimiento compresible (v.g., sucralosa soluble en agua) en donde el material de recubrimiento está sustancialmente exento de polímero.
En ciertas otras realizaciones, como las descritas en las Solicitudes de Patente U.S. Núms. de Serie 11/668408 presentada el 29 de enero de 2007, (Publicación Núm. U.S. 2008/0196491), 11/847219 presentada el 29 de agosto de 2007, (Publicación Núm. U.S. 2008/0069878), y 12/424201, presentada el 15 de abril de 2009, (Publicación Núm. U.S. 2009/0258066), así como las Publicaciones PCT WO 2010/096820 y WO 2010/096814, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad a todos los fines, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una o más poblaciones de micropartículas de liberación controlada, en donde cada micropartícula comprende un núcleo que comprende al menos un fármaco o una sal, solvato, éster, y/o una mixtura farmacéuticamente aceptable de los mismos, un primer recubrimiento dispuesto sobre dicho núcleo, que comprende un material formador de película insoluble en agua (v.g., etilcelulosa o un éster de ácido graso) y/o un segundo recubrimiento opcional que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico, y una capa de recubrimiento exterior dispuesta sobre dicho núcleo con recubrimiento CR, en donde dicho material de recubrimiento compresible es un polímero hidrófilo tal como hidroxipropilcelulosa . Las tabletas que se desintegran en la boca que comprenden partículas de fármaco recubiertas de polímero compresible en combinación con microgránulos que se dispersan rápidamente proporcionan tabletas suficientemente duras y menos friables que permiten el empaquetado en botellas de polietileno de alta densidad (HDPE) y/o envases burbuja de apertura por presión o con respaldo de papel separable de empaquetamiento durante el transporte, la distribución comercial, y el uso final. En tales casos, el recubrimiento ulterior con un material de recubrimiento compresible no polímero (v.g. sucralosa) puede dar o no como resultado una mejora significativa en las propiedades de transformación en tabletas.
En otra realización, la presente invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica como una tableta que se dispersa rápidamente, que comprende: (i) una primera o segunda población de partículas de liberación controlada, en las cuales cada partícula de liberación controlada comprende un núcleo que comprende al menos un fármaco o una sal, solvato, éster y/o mixtura f rmacéuticamente aceptable del mismo; disponer un recubrimiento de liberación retardada que comprende un polímero entérico sobre el núcleo; y disponer un recubrimiento de liberación pulsátil temporizada que comprende un polímero entérico en combinación con un polímero insoluble en agua sobre el núcleo; y un recubrimiento exterior dispuesto sobre el recubrimiento de liberación pulsátil temporizada que comprende un material de recubrimiento compresible (v.g., sucralosa soluble en agua) en donde dicho material de recubrimiento compresible está sustancialmente exento de polímero, y (ii) excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen cargas, diluyentes, adyuvantes de compresión y gránulos que se dispersan rápidamente que comprenden un sacárido y/o azúcar-alcohol en combinación con un desintegrante.
En otra realización adicional, la presente invención se refiere a un método de preparación de una tableta que se desintegra en la boca que comprende: (i) mezclar una o más poblaciones de partículas de liberación controlada, como se describen en esta memoria, con gránulos que se dispersan rápidamente que comprenden un sacárido y/o azúcar-alcohol en . combinación con un desintegrante, y otros excipientes ODT (v.g., un saborizante, un edulcorante, desintegrante adicional, un adyuvante de compresión (una carga tal como celulosa microcristalina y/o manitol secado por pulverización) , un colorante, etc.), formando con ello una mezcla de compresión; y (ii) comprimir la mezcla de compresión en una tableta que se desintegra en la boca.
En otra realización, las partículas de fármaco de la presente invención se recubren con un primer recubrimiento con un polímero insoluble en agua (v.g., etilcelulosa) por separación de fases, un segundo recubrimiento en un aplicador de capa en lecho fluido con un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero gastrosoluble a una ratio de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 5:5 como se describe en la publicación U.S. Núm. 2009/0202630, seguido por un recubrimiento en lecho fluido con sucralosa compresible. En otra realización adicional de la presente invención, las partículas que contienen fármaco se recubren primeramente con un polímero formador de película insoluble en agua (v.g., etilcelulosa) por separación de fases para un aumento total de peso que va desde aproximadamente 30% a aproximadamente 60% p/p de acuerdo con la Publicación U.S. Núm. 2005/0232988, también en tramitación, que se incorpora por referencia en su totalidad a todos los fines . El primer recubrimiento va seguido por un recubrimiento en lecho fluido con sucralosa compresible.
En ciertas otras realizaciones de la presente invención, el sabor de las partículas de fármaco se enmascara por recubrimiento en lecho fluido con un polímero insoluble en agua (v.g., etilcelulosa con una viscosidad media de 10 cps cuando se testa como una solución al 5% en 80% tolueno/20% alcohol a la temperatura ambiente) en combinación con un gastrosoluble formador de poros tal como Eudragit EPO, un polímero catiónico, carbonato de calcio o succinato de calcio de acuerdo con las descripciones de las Publicaciones U.S. Núms . 2006/0078614, 2006/0105038, y 2006/0105039, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria por referencia a todos los fines. Cada una de estas partículas de fármaco de sabor enmascarado lleva ulteriormente un recubrimiento de membrana con sucralosa compresible.
En otra realización adicional de la presente invención, las partículas de fármaco prácticamente esféricas que tienen un recubrimiento de un polímero insoluble en agua por separación de fases inducida por temperatura con etilcelulosa que tiene una viscosidad media de 100 cps cuando se testa como una solución al 5% en 80% tolueno/20% alcohol a la temperatura ambiente para un aumento de peso que va desde aproximadamente 5% a aproximadamente 20% p/p y un recubrimiento exterior de polímero insoluble en agua (v.g. etilcelulosa con una viscosidad media de 10 cps o mayor) en combinación con un polímero entérico inverso, se proveen con un recubrimiento intermedio de una combinación saborizante-edulcorante estratificada entre dichos recubrimientos primero y segundo de acuerdo con la publicación U.S. Núm. 2009/0202630 a fin de evitar experimentar el sabor del fármaco en el caso de morder accidentalmente las partículas de fármaco recubiertas. La triple capa lleva adicionalmente un recubrimiento de membrana con sucralosa compresible .
El polímero formador de película aplicado sobre las partículas de fármaco como una capa protectora de recubrimiento de sellado puede comprender cualquier polímero soluble en agua. Ejemplos no limitantes de polímeros formadores de película adecuados incluyen hidroxipropil-metilcelulosa soluble en agua, soluble en alcohol o soluble en acetona/agua (HPMC; v.g., Opadry® Clear de Colorcon) , hidroxipropilcelulosa (HPC; lucel® LF de Aqualon) , y polivinilpirrolidona (PVP) . La cantidad de polímero formador de película aplicada sobre las partículas de fármaco puede variar desde aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%, con inclusión de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, o aproximadamente 2% p/p.
Ejemplos representativos de polímeros insolubles en agua útiles para enmascaramiento del sabor de las partículas de fármaco de acuerdo con la presente invención incluyen etilcelulosa, poli (acetato de vinilo) (por ejemplo, Kollicoat SR#30D de BASF), acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, copolímeros de ésteres de los ácidos acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario tales como Eudragit NE, RS y RS30D, RL o RL30D, y análogos.
Ejemplos representativos de agentes formadores de poros gastrosolubles orgánicos o inorgánicos útiles para enmascaramiento del sabor de las partículas de fármaco de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin carácter limitante, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio, y análogos y mixturas de los mismos. La ratio de polímero insoluble en agua a gastrosoluble formador de poros orgánico o inorgánico para la producción de partículas de sabor enmascarado puede variar típicamente desde aproximadamente 95/5 a aproximadamente 50/50, o en algunas realizaciones desde aproximadamente 85/15 a 65/35, para un espesor que va desde aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, de modo más particular desde aproximadamente 10% a aproximadamente 60% en peso de las partículas de fármaco recubiertas .
En otra realización, el material polímero formador de poros está constituido esencialmente por un terpolímero basado en acrilato o metacrilato de aminoalquilo, acrilato o metacrilato de butilo, y un metacrilato. En otra realización, el material polímero formador de poros puede ser un terpolímero basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo; y en otra realización adicional, el terpolímero tiene un peso molecular medio de 150.000 y la ratio de los monómeros es 1:2:1 de metacrilato de metilo, metacrilato de ?,?-dimetilaminoetilo, y metacrilato de butilo. Un ejemplo de un material polímero formador de poros es un polímero de la serie EUDRAGIT® E (v.g. , EUDRAGIT® E100 o EUDRAGIT® EPO) . Un polímero de esta serie tiene un pKa de 6,3, es soluble en el fluido gástrico por debajo de pH 5, en tanto que se hincha y/o es permeable en agua y soluciones tampón por encima de pH 5,0. La saliva está comprendida típicamente en el intervalo de pH de aproximadamente 6,7 a 7,4. Otro ejemplo de polímero gastrosoluble formador de poros es poli (dietilaminoacetato de vinilacetal ) , v.g., AEA® disponible de Sankyo Company Limited, Tokyo (Japón) . En una realización, el polímero entérico inverso es un terpolímero basado en metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo, y metacrilato de metilo. En otra realización, el terpolímero tiene un peso molecular medio de 150.000 y la ratio de los monómeros es 1:2:1 de metacrilato de metilo, metacrilato de N, -dimetilaminoetilo y metacrilato de butilo. La ratio de polímero insoluble en agua a material polímero formador de poros para la producción de partículas de fármaco ranitidina.HCl de sabor enmascarado puede variar típicamente desde aproximadamente 95/5 a aproximadamente 50/50. La cantidad del recubrimiento enmascaradora del sabor varía desde aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, en peso del granulado que contiene ranitidina de sabor enmascarado, o aproximadamente 5%-25%, aproximadamente 5%--20%, aproximadamente 5%-¦15%, aproximadamente 5%-10%, aproximadamente 10%-¦30%, aproximadamente 10%· -25%, aproximadamente 10%-•20%, aproximadamente 10%· -15%, aproximadamente 15%-•30%, aproximadamente 50%· -25%, aproximadamente 15%-•20%, aproximadamente 20%-30%, aproximadamente 20%· -25%, 0 aproximadamente 25%-30% .
La membrana intermedia y las membranas exteriores descritas en esta memoria incluyen uno o más plastificantes . Ejemplos representativos de plastificantes que pueden utilizarse para plastificar las membranas incluyen glicerol y esteres del mismo, preferiblemente del subgrupo siguiente: mono- o diglicéridos acetilados (v.g., Myvacet® 9-45) , monoestearato de glicerilo, diacetato de glicerilo, tributirato de glicerilo, ftalatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dioctilo; citratos, preferiblemente del subgrupo siguiente: tributil-éster de ácido acetilcítrico, trietil-éster de ácido acetilcítrico, citrato de tributilo, citrato de acetiltributilo, citrato de trietilo, tributirato de glicerol; sebacatos, preferiblemente del subgrupo siguiente: sebacato de dietilo, sebacato de dibutilo, adipatos, azelatos, benzoatos, clorobutanol , polietilenglicoles , aceites vegetales, fumaratos, preferiblemente fumarato de dietilo, malatos, preferiblemente malato de dietilo, oxalatos, preferiblemente oxalato de dietilo, succinatos, preferiblemente succinato de dibutilo, butiratos, cetil-alcohol-ésteres , malonatos, preferiblemente malonato de dietilo, aceite de ricino (siendo éste particularmente preferido), y mixturas. Cuando se utiliza en una realización de la presente invención, el plastificante puede constituir desde aproximadamente 3% a aproximadamente 30% en peso del polímero insoluble en agua. En otra realización, el plastificante constituye desde 10% a aproximadamente 25% en peso del polímero insoluble en agua. En otras realizaciones adicionales, la cantidad de plastificante con relación al peso del polímero insoluble en agua es aproximadamente 3%, aproximadamente 5%, aproximadamente 7%, aproximadamente 10%, aproximadamente 12%, aproximadamente 15%, aproximadamente 17%, aproximadamente 20%, aproximadamente 22%, aproximadamente 25%, aproximadamente 27%, and aproximadamente 30%, con inclusión de todos los intervalos y subintervalos comprendidos entre ellos . Una persona con experiencia ordinaria en la técnica conocería el modo de seleccionar el tipo de plastificante basado en el polímero o polímeros y la naturaleza del sistema de recubrimiento (v.g., basado en agua o en disolvente, basado en solución o dispersión) y los sólidos totales. Adicionalmente, en ciertas realizaciones de la invención, la membrana exterior que contiene el polímero entérico inverso comprende adicionalmente un agente anti-adherencia . Ejemplos representativos de agentes anti-adherencia incluyen talco, estearato de magnesio y análogos.
Las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca incluyen gránulos que se dispersan rápidamente, que comprenden un desintegrante y un azúcar-alcohol y/o un sacárido. Ejemplos no limitantes de desintegrantes adecuados para los gránulos que contienen desintegrante pueden incluir desintegrantes o los denominados super-desintegrantes, v.g. crospovidona (PVP reticulada) , almidón-glicolato de sodio, carboximetil-celulosa sódica reticulada, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, y mixturas de los mismos. La cantidad de desintegrante en los gránulos que se dispersan rápidamente puede comprender desde aproximadamente 1%-10%, o aproximadamente 5%-10% del peso total de los gránulos que se dispersan rápidamente, con inclusión de todos los intervalos y subintervalos comprendidos entre ellos.
Los azúcar-alcoholes son formas hidrogenadas de carbohidratos en las cuales el grupo carbonilo (es decir, aldehido o cetona) se ha reducido a un grupo hidroxilo primario o secundario. Ejemplos no limitantes de azúcar-alcoholes adecuados para los gránulos que se dispersan rápidamente de las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca pueden incluir v.g. arabitol, isomalta, eritritol, glicerol, lactitol, manitol, sorbitol, xilitol, maltitol, y mixturas de los mismos. El término "sacárido" es sinónimo con el término "azúcares" e incluye monosacáridos tales como glucosa, fructosa, lactosa, maltosa, trehalosa, y ribosa; y disacáridos tales como sacarosa, lactosa, maltosa, y celobiosa. En una realización, ejemplos no limitantes de sacáridos adecuados para uso en las composiciones de la presente invención pueden incluir v.g. lactosa, sacarosa, maltosa, y mixturas de los mismos. En otra realización, los gránulos que se dispersan rápidamente comprenden al menos un desintegrante en combinación con un azúcar-alcohol. En otra realización, los gránulos que se dispersan rápidamente comprenden al menos un desintegrante en combinación con un sacárido. En otra realización adicional, los gránulos que contienen desintegrante comprenden al menos un desintegrante en combinación con un azúcar-alcohol y un sacárido. La cantidad de azúcar-alcohol y/o sacárido en los gránulos que se dispersan rápidamente varia desde aproximadamente 99%-90%, o aproximadamente 95%-90% del peso total de los gránulos que contienen desintegrante, con inclusión de todos los intervalos y subintervalos entre ellos. En una realización, el tamaño medio de partícula de un azúcar-alcohol y/o sacárido es 30 ym o menos, por ejemplo aproximadamente 1-30 µp?, aproximadamente 5-30 µp?, aproximadamente 5-25 µta , aproximadamente 5-20 µp?, aproximadamente 5-15 um, aproximadamente 5-10 µ?t?, aproximadamente 10-30 µp?, aproximadamente 10 -25 µ??, aproximadamente 10 -20 µ?t?, aproximadamente 10 - 15 µp?, aproximadamente 15-30 µ??, aproximadamente 15 -25 µ??, aproximadamente 15-20 µp?, aproximadamente 20-30 µp?, aproximadamente 20-25 µp?, o aproximadamente 25-30 µp?.
Los gránulos que se dispersan rápidamente de la presente invención pueden prepararse por cualquier método adecuado. Por ejemplo, los gránulos que se dispersan rápidamente pueden prepararse por granulación de uno o más desintegrantes y uno o más azúcar-alcoholes y/o sacáridos en un granulador de cizallamiento alto, y secarse en equipo de lecho fluido o en bandejas en un horno convencional para producir los gránulos que se dispersan rápidamente, v.g., en la forma de microgránulos que se dispersan rápidamente. Microgránulos que se dispersan rápidamente pueden producirse también por el método descrito en la Publicación de Solicitud de Patente U.S. Núm. 2005 / 0232988 Al, que se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad a todos los fines.
Las composiciones de la presente invención contienen una cantidad de gránulos que se dispersan rápidamente y/o la mixtura de un desintegrante y un azúcar-alcohol y/o un sacárido suficiente para proporcionar una tasa de desintegración adecuada en la cavidad oral de un paciente formando una suspensión suave, agradable al paladar y fácil de tragar que contiene partículas de fármaco. La cantidad de un desintegrante en los gránulos que se dispersan rápidamente y/o la cantidad de combinación desintegrante-alcohol-azúcar/sacárido con relación al fármaco en las composiciones de la presente invención puede ajustarse para proporcionar una tasa de desintegración adecuada, así como para formar una suspensión suave, agradable al paladar y fácil de tragar que contiene partículas de fármaco. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención contienen una cantidad de combinación desintegrante-azúcar-alcohol/sacárido con relación al fármaco suficiente para proporcionar un tiempo de desintegración in vitro de aproximadamente = 30 segundos (Test de Desintegración USP <701>) .
La cantidad de gránulos que se dispersan rápidamente o la cantidad de gránulos que se dispersan rápidamente (es decir, combinación desintegrante-azúcar-alcohol /sacárido) con relación a las partículas de fármaco de sabor enmascarado puede variar dependiendo de la tasa de desintegración deseada y las propiedades organolépticas deseadas que incluyen enmascaramiento del sabor, sensación gustativa y sabor residual. La cantidad de gránulos que se dispersan rápidamente en las composiciones de la presente invención puede variar desde aproximadamente 30% a aproximadamente 90%, incluyendo aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, aproximadamente 50%, aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, and aproximadamente 85%, con inclusión de todos los valores, intervalos, y subintervalos entre ellos. En una realización, la cantidad de gránulos que se dispersan rápidamente es aproximadamente 60-70% del peso total de la composición. En otra realización, la cantidad de gránulos que se dispersan rápidamente es aproximadamente 65% en peso .
La cantidad total de una o más poblaciones de partículas con recubrimiento múltiple que comprenden un fármaco en las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca puede variar desde aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, incluyendo aproximadamente 5%, aproximadamente 10%, aproximadamente 15%, aproximadamente 20%, aproximadamente 25%, aproximadamente 30%, aproximadamente 35%, aproximadamente 40%, aproximadamente 45%, and aproximadamente 50%, con inclusión de todos los valores, intervalos, y subintervalos entre ellos. En una realización, la cantidad de partículas de fármaco de sabor enmascarado en las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca es aproximadamente 30% en peso de la composición que se desintegra en la boca.
En algunas realizaciones, la ratio de población de partículas de fármaco de sabor enmascarado a la población de partículas con recubrimiento CR en las composiciones ODT de la presente invención puede variar desde aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:1. La o las capas enmascaradoras del sabor (como se describen en esta memoria) pueden aplicarse sobre las partículas de fármaco por cualquier combinación adecuada de métodos enmascaradores del sabor, por ejemplo (1) coacervación seguida por recubrimiento en lecho fluido, (2) recubrimiento en lecho fluido seguido por coacervación, (3) coacervación seguida por dos recubrimientos en lecho fluido sucesivos, y (4) recubrimiento en lecho fluido seguido por coacervación seguida por recubrimiento en lecho fluido.
Las composiciones de la presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más agentes saborizantes farmacéuticamente aceptables. Ejemplos no limitantes de tales agentes saborizantes incluyen, por ejemplo, saborizantes de cereza, menta verde, naranja, u otros sabores frutales aceptables, o mixturas de saborizantes de cereza, menta verde, naranja y otros sabores frutales aceptables, en una proporción de hasta aproximadamente 5% basada en el peso de la tableta. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden incluir también uno o más edulcorantes tales como aspartamo, sucralosa, u otros edulcorantes farmacéuticamente aceptables, o mixturas de tales edulcorantes, en una proporción de hasta aproximadamente 2% en peso, basada en el peso de la tableta. Adicionalmente, las composiciones de la presente invención pueden incluir uno o más colorantes FD&C en una proporción de hasta aproximadamente 0,2% a aproximadamente 2% en peso, basada en el peso de la tableta.
Las composiciones de la presente invención pueden incluir también un desintegrante adicional, además del desintegrante en los gránulos que contienen desintegrante (v.g. gránulos que contienen ranitidina y/o que se dispersan rápidamente) . El desintegrante adicional puede ser el mismo desintegrante utilizado en los gránulos que contienen desintegrante, o un desintegrante diferente. El desintegrante adicional puede estar presente en las composiciones de la presente invención en una proporción de hasta aproximadamente 10% basada en el peso de la tableta .
Las composiciones de la presente invención pueden incluir también una carga farmacéuticamente aceptable tal como celulosa microcristalina, v.g. Avicel PH101, Avicel PH102, Ceolus KG-802, Ceolus KG-1000, Ceolus UF 711, Prosolv SMCC 50 o SMCC 90 u otros grados farmacéuticamente aceptables de celulosa microcristalina, así como mixturas de los mismos .
En una realización, las composiciones de la presente invención que se desintegran en la boca comprenden aproximadamente 25-35% de partículas de fármaco coacervadas con una capa enmascaradora del sabor que comprende un polímero insoluble en agua (v.g. etilcelulosa) seguida por una capa de recubrimiento compresible de un edulcorante no polímero, aproximadamente 60-70% de gránulos que se dispersan rápidamente (v.g., que comprenden crospovidona y manitol); aproximadamente 5% de desintegrante adicional (v.g., crospovidona); aproximadamente 5% a 15% en peso de celulosa microcristalina, aproximadamente 0,5-2,0% de uno o más saborizantes , y aproximadamente 0,5%-l% de un edulcorante (v.g., sucralosa) . Adicionalmente, los microgránulos que se dispersan rápidamente pueden estar reemplazados parcialmente por manitol secado por pulverización o gránulos de manitol procesados especialmente disponibles comercialmente como "Parteck® 200 ó 300" de Merck KGaA, "Ludiplus® (gránulos de lactosa procesados especialmente) " y "Ludiflash® (gránulos de manitol procesados especialmente) " de BASF, isomalta aglomerada GalenlQ®.
De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, el método puede incluir los pasos de: i . partículas de fármaco enmascaradoras del sabor (v.g., cristales, perlas estratificadas con fármaco, gránulos, o pélets por esferonización controlada o estratificación de polvos utilizando Granurex de Vector Freund (Iowa) con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 400 µp? o menos) por (a) coacervación en disolvente con un polímero insoluble en agua (v.g., etilcelulosa con una viscosidad media de 100 cps) y opcionalmente en combinación con un formador de poros inorgánico u orgánico tal como carbonato de calcio micronizado para un aumento de peso de aproximadamente 10% p/p a aproximadamente 40% p/p o por (b) coacervación en disolvente con un polímero insoluble en agua (v.g., etilcelulosa) para un aumento de peso de aproximadamente 10% p/p a aproximadamente 20% p/p seguido por recubrimiento en lecho fluido con un polímero insoluble en agua (v.g. , etilcelulosa) en combinación con un gastrosoluble formador de poros (v.g., carbonato de ,calcio) de acuerdo con la descripción en las Solicitudes de Patente US Núms . de serie 11/213.266 presentada el 26 de agosto de 2005 (Publicación Núm. U.S. 2006/0105038), 11/256.653 presentada el 26 de agosto de 2005 (Publicación Núm. U.S. 2006/0105039), o 11/248.596 presentada el 12 de octubre de 2005 (Publicación Núm. U.S. 20060078614), también en tramitación, cuyos contenidos se incorporan por referencia a todos los fines, y (c) aplicación de un recubrimiento compresible con un edulcorante compresible no polímero (v.g., sucralosa) , recubriendo ulteriormente las partículas de fármaco de sabor enmascarado con un recubrimiento compresible con material de recubrimiento compresible no polímero tal como sucralosa; granulación de una mixtura en polvo de un azúcar-alcohol tal como manitol o un sacárido tal como lactosa y crospovidona, por ejemplo, utilizando las descripciones en EP 0914818 y la Solicitud de Patente US Núm. de Serie 10/827.106 presentada el 19 de abril de 2004 (Publicación Núm. U.S. 2005/0232988), también en tramitación, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria por referencia, a fin de producir microgránulos que se dispersan rápidamente; mezcladura de cantidades apropiadas de las partículas de fármaco de sabor enmascarado del paso (i) , microgránulos que se dispersan rápidamente del paso (ii) y otros excipientes farmacéuticamente aceptables ; y iv. compresión de la mezcla del paso (iii) en tabletas que se desintegran en la boca de acuerdo con las descripciones de U.S. 6.964.779 y U.S. 5.700.492, cada una de las cuales se incorpora por referencia en su totalidad, que comprenden las dosis requeridas de dicho fármaco que se desintegrarían rápidamente en contacto con la saliva en la cavidad bucal formando una suspensión suave y fácil de tragar y que exhibe parámetros farmacocinéticos comprendidos en el intervalo de 80,0% a 125,0: de intervalo de confianza 90%.
Una realización de un método para la preparación de una composición de sabor enmascarado de la presente invención comprende: a. un primer paso de recubrimiento que comprende recubrir en un aplicador de capa en lecho fluido partículas de fármaco (v.g., cristales, perlas estratificadas con fármaco, gránulos, o pélets por esferonización controlada o estratificación de polvo utilizando Granurex de Vector Freund (Io a) con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 400 i o menos) con un polímero insoluble en agua, un polímero entérico, o ácido graso y/o éster para un aumento de peso de 2% a 50% en peso; b. un segundo paso opcional de recubrimiento que comprende recubrir dichas partículas de fármaco recubiertas del paso (a) con un segundo material de recubrimiento polímero que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico para un aumento de peso de 10% a 40% en peso a fin de formar partículas de fármaco recubiertas de liberación controlada; y c. un recubrimiento compresible exterior con un edulcorante no polímero (v.g., sucralosa, lactitol, o maltitol) para un aumento de peso de 2% a 10% en peso a fin de formar micropartículas que contienen fármaco de liberación controlada (CR) compresibles recubiertas.
Los materiales polímeros pueden comprender aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso de dicha primera o segunda membrana sobre dichas microcápsulas .
De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, el método puede incluir los pasos de i . preparación de micropartículas que contienen fármaco de un fármaco farmacológicamente activo o sal, solvato, éster y/o mixturas farmacéuticamente aceptables del mismo, por coacervación con un polímero insoluble en agua (v.g., etilcelulosa con una viscosidad media de 100 cps) para un aumento de peso de aproximadamente 4-8% p/p; ii. estratificación del componente de dosis baja (v.g., un analgésico opioide tal como hidrocodona) de una solución de aglomerante polímero sobre las partículas de fármaco del paso (i) ; iii. aplicación de una segunda capa enmascaradora del sabor dispuesta sobre dichas partículas de fármaco con recubrimiento opioide que comprenden un polímero hidrófilo solo o en combinación con un polímero insoluble en agua de acuerdo con las descripciones de las Solicitudes de Patente U.S. Núms. de Serie 12/772.770 presentada el 3 de mayo de 2010 o 12/772.776 presentada el 3 de mayo de 2010, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria por referencia en su totalidad a todos los fines; y iv. aplicación de un recubrimiento compresible exterior con un edulcorante no polímero (v.g., sucralosa, lactitol, o maltitol) para un aumento de peso de 2% a 10% en peso a fin de minimizar la rotura de las membranas durante la transformación en tabletas de las partículas de fármaco de sabor enmascarado .
De acuerdo con ciertas otras realizaciones de la presente invención, el método puede incluir los pasos de: i . preparación de partículas que contienen fármaco CR compresibles recubiertas que tienen un tamaño medio de partícula no mayor que 400 m como se describe arriba; ii. granulación de una mixtura en polvo de un azúcar-alcohol tal como manitol o un sacárido tal como lactosa y un super-desintegrante tal como crospovidona, para producir microgránulos que se dispersan rápidamente; iii. mezcladura de cantidades apropiadas de las partículas de fármaco con recubrimiento CR del paso (i), microgránulos que se dispersan rápidamente del paso (ii) y/u otros excipientes farmacéuticamente aceptables tales como uno o más agentes saborizantes , colorantes, un edulcorante, diluyentes/cargas/adyuvantes de compresión tales como celulosa microcristalina, lactosa secada por pulverización, y desintegrante adicional; y iv. compresión de la mezcla del paso (iii) en tabletas que se desintegran en la boca o tabletas de dispersión rápida que comprenden las dosis requeridas del fármaco para administración oral en pacientes o individuos en necesidad de medicación.
La tableta ODT así producida se desintegraría rápidamente en contacto con la saliva en la cavidad bucal formando una suspensión suave y fácil de tragar. Las tabletas de dispersión rápida se dispersan con rapidez por contacto con agua o fluido corporal y exhiben los parámetros farmacocinéticas deseados cuando se digieren.
En una realización, el primer paso de recubrimiento comprende (i) mezclar un polímero soluble en agua con una mixtura de disolventes orgánicos polares y/o no polares a fin de disolver dicho polímero y aplicar el recubrimiento sobre dichas partículas de fármaco al tiempo que se mantienen dichas partículas de fármaco a una temperatura del lecho de producto fluidizado deseada, y dicho segundo paso de recubrimiento implica (i) mezclar dichas partículas de fármaco que llevan el primer recubrimiento con un primer polímero insoluble en agua (etilcelulosa) y un disolvente orgánico no polar (ciclohexano) y un inductor de fases (cera de polietileno) a fin de formar dicha mixtura partícula de fármaco-polímero; (ii) calentar dicha mixtura partícula de fármaco-polímero a una primera temperatura de tal modo que dicho primer material polímero se disuelva en dicho disolvente orgánico no polar; (iii) enfriar dicha mixtura partícula de fármaco-polímero a lo largo del tiempo mientras se agita a una segunda temperatura para formar una dispersión de partículas de fármaco recubiertas; (iv) recuperar dichas partículas de fármaco recubiertas; y (v) aplicar un recubrimiento compresible de un material compresible no polímero (v.g., sucralosa) sobre dichas partículas de fármaco recubiertas secadas. En otra realización, puede incluirse en el proceso de fabricación un paso adicional de aplicación de una composición de recubrimiento saborizante-edulcorante sobre dichas partículas de fármaco coacervadas recubiertas con el primer polímero en un aplicador de capa en lecho fluido antes de aplicar el recubrimiento compresible. En otra realización adicional, puede incluirse en el proceso de fabricación global un paso adicional de aplicación de una segunda composición de recubrimiento sobre dichas partículas de fármaco recubiertas con saborizante en un aplicador de capa en lecho fluido antes del recubrimiento compresible .
En una realización, las partículas de fármaco con dicho primer recubrimiento como se ha descrito arriba se recubren ulteriormente con un segundo recubrimiento con pasos que comprenden (i) mezclar un polímero insoluble en agua (etilcelulosa) , polímero entérico inverso (Eudragit E100) , un plastificante (citrato de trietilo) con un disolvente no polar hasta disolución, (ii) suspender homogéneamente un agente anti-adherencia (talco o estearato de magnesio) y (iii) pulverizar sobre dichas partículas de fármaco que llevan un solo recubrimiento mientras que se mantienen dichas partículas de fármaco que llevan un solo recubrimiento a una temperatura deseada del producto y en un estado adecuadamente fluidizado a fin de evitar la aglomeración de dichas partículas de fármaco, y (iv) aplicar el recubrimiento compresible sobre dichas partículas de fármaco recubiertas. En otra realización, puede incluirse en el proceso global de fabricación un paso adicional de aplicación de una composición de recubrimiento saborizante-edulcorante sobre dichas partículas de fármaco recubiertas con el primer polímero en un aplicador de capa en lecho fluido.
En otra realización, ambos pasos de recubrimiento primero y segundo aplicados en un aplicador de capa en lecho fluido implican la primera membrana que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero opcional soluble en agua o polímero entérico inverso aplicado para un aumento de aproximadamente 2% a aproximadamente 20% p/p y la segunda membrana aplicada para un aumento de peso total de hasta aproximadamente 40% en peso de la partícula de fármaco recubierta que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico a una ratio que va desde aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:4, seguida por el recubrimiento compresible.
En otra realización, el método de preparación de las composiciones de la presente invención incluye también un paso de recubrimiento para producir partículas de fármaco recubiertas, es decir, perlas de liberación sostenida (SR) , liberación retardada (DR) , liberación pulsátil temporizada (TPR) y/o liberación controlada (recubrimiento TPR sobre recubrimiento SR o recubrimiento DR) , que están recubiertas con un material de recubrimiento compresible no polímero (v.g., sucralosa) . Las partículas de fármaco recubiertas de sabor enmascarado y/o de liberación controlada de las composiciones de la presente invención pueden prepararse por diversos métodos, que incluyen coacervación en disolvente con un polímero insoluble en agua tal como etilcelulosa o un polímero insoluble en agua en combinación con un agente gastrosoluble for ador de poros o recubrimiento en lecho fluido con un polímero insoluble en agua, un polímero entérico, un polímero entérico inverso, y una mixtura de los mismos. El peso de recubrimiento de las partículas de fármaco microencapsuladas puede variar desde aproximadamente 5% a aproximadamente 50%, incluyendo aproximadamente 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, y 45%, con inclusión de todos los intervalos y subintervalos comprendidos entre ellos .
Alternativamente, las partículas de fármaco se recubren en primer lugar en un aplicador de capa en el lecho fluido con una solución que comprende un polímero insoluble en agua (v.g., etilcelulosa) , o un polímero entérico (v.g., ftalato de hipromelosa) y un disolvente orgánico, y/o una solución que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico para un aumento de peso de aproximadamente 10% a aproximadamente 50% p/p. La ratio de polímero insoluble en agua a polímero entérico puede oscilar desde aproximadamente 50/50 a aproximadamente 95/05, con inclusión de aproximadamente 55/45, aproximadamente 60/40, aproximadamente 65/35, aproximadamente 70/30, aproximadamente 75/25, aproximadamente 80/20, aproximadamente 85/15, y aproximadamente 90/10, con inclusión de todos los intervalos y subintervalos comprendidos entre ellos. El peso de recubrimiento de las partículas de fármaco microencapsuladas puede oscilar desde aproximadamente 5% a aproximadamente 30% incluyendo aproximadamente 10%, 15%, 20%, y 25%, con inclusión de todos los intervalos y subintervalos comprendidos entre ellos. Ejemplos de tales procesos de recubrimiento de liberación controlada se describen en US 6.627.223; US 6.500.454; US 7.387.793 y las solicitudes US 2006/0246134; US 2007/0190145; U.S. 2007/0196491; U.S. 2009/0232885; U.S. 2009/0258066; O 2010/096820; WO 2010/096814} , también en tramitación, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria en su totalidad por referencia a todos los fines. Estas partículas de fármaco con recubrimiento CR se recubren ulteriormente con un recubrimiento compresible más exterior que comprende un edulcorante compresible no polímero (v.g. lactitol) .
Una realización de un método para producir formulaciones de tabletas de sabor agradable, que se desintegran o se dispersan rápidamente en la boca (es decir, ODT o RDT) de la presente invención, que comprenden pélets con carga elevada de fármaco producidos utilizando Granurex™ de Vector Corporation por esferonización controlada o estratificación de polvo o equipo equivalente (v.g. , un rotogranulador) , comprende (i) cargar un ingrediente activo farmacéutico, un adyuvante de flujo opcional (Syloid, sílice coloidal de W.R. Grace) , y un aglomerante opcional (v.g., PVP K-30) en un bol de Granurex, (ii) pulverizar una solución al 10% de aglomerante en el lecho rotativo de material a una velocidad controlada mientras se añade simultáneamente el polvo en la unidad con una capa de polvo (K-Tron) a una velocidad controlada para aglomerar la mezcla de polvos en forma de pélets, (iii) secar los pélets así producidos, (iv) aplicar una o más membranas enmascaradoras del sabor o membranas con recubrimiento CR sobre dichos pélets seguido por aplicación del recubrimiento compresible de un material compresible no polímero, (v) preparar gránulos que se dispersan rápidamente que comprenden un desintegrante, un azúcar-alcohol y/o un sacárido, y (vi) conformar la forma de dosificación oral. El paso de conformación de la forma de dosificación oral como una ODT o RDT puede comprender, por ejemplo, comprimir una mezcla que comprende dichas micropartículas compresibles y recubiertas de sabor enmascarado o CR que contienen fármaco y dichos gránulos y/o cargas que se dispersan rápidamente, opcionalmente con uno o más saborizantes farmacéuticamente aceptables, edulcorante (s ) , otro(s) desintegrante (s) , colorante(s) y/o adyuvantes de compresión tales como celulosa microcristalina en cantidades suficientes en la forma de tableta que se desintegra en la boca o tableta que se dispersa rápidamente utilizando una prensa de tabletas, tal como una prensa rotativa de tabletas equipada con un sistema externo de lubricación para lubricar los troqueles y las matrices antes de la compresión. Estas tabletas que se desintegran en la boca se desintegran con rapidez después de exposición a la saliva en la boca formando una suspensión suave y fácil de tragar sin sabor residual terroso lguno. Las tabletas de dispersión rápida son adecuadas para administración oral en individuos o pacientes en necesidad de medicación para el tratamiento de un estado de enfermedad por uno de los modos de administración - (1) deglución de la tableta entera, (2) rotura de la tableta en dos mitades para deglución individual, y (3) dispersión de la tableta en aproximadamente 150 mi de agua, agitación turbulenta, y bebida .
En otra realización, los métodos de la invención incluyen pasos para preparar tabletas que se desintegran en la boca por mezcladura de micropartículas compresibles recubiertas, de sabor enmascarado o con recubrimiento CR, uno o más agentes saborizantes, un edulcorante, microgránulos que se dispersan rápidamente, celulosa microcristalina, desintegrante adicional, y estearato de magnesio, y comprimir esta mixtura en tabletas que se desintegran en la boca utilizando una prensa rotativa de tabletas convencional. Las tabletas que se desintegran en la boca formadas de este modo pueden proporcionar: desintegración rápida en contacto con la saliva en la cavidad bucal, un sabor agradable (sensación cremosa satisfactoria en la boca) , y liberación rápida y sustancialmente completa de la dosis en el estómago o una liberación objetivo deseada o perfil concentración en plasma-tiempo en pacientes para el tratamiento de uno o más estados de enfermedad.
En otra realización, los métodos de la invención incluyen pasos para preparar tabletas de dispersión rápida por mezcladura de micropartículas compresibles recubiertas, con recubrimiento compresible, de sabor enmascarado o con recubrimiento CR, una o más cargas /diluyentes (v.g., lactosa secada por pulverización (v.g., Lactosa Fast Fio), celulosa microcristalina, manitol secado por pulverización, Ludiplus® (lactosa granulada) , Ludiflash® (manitol granulado) , Parteck® 200/300 (manitol procesado) , desintegrante adicional, y estearato de magnesio y compresión de esta mixtura en tabletas de dispersión rápida utilizando una prensa rotativa de tabletas. Las tabletas de dispersión rápida formadas de este modo podrían proporcionar: dispersión rápida en contacto con el agua o con fluidos corporales y liberación rápida y sustancialmente completa de la dosis en el estómago o un perfil de liberación objetivo deseado.
Sin quedar ligados por la teoría y/o el mecanismo de acción, el recubrimiento compresible dispuesto sobre dichas partículas de fármaco recubiertas (es decir núcleos de fármaco de sabor enmascarado o amargos recubiertos de liberación controlada) permite conseguir - (i) la minimización/eliminación de la rotura de la membrana durante la transformación en tabletas de dicha mezcla de compresión en ODTs o RDTs, (ii) la minimización/eliminación de la experimentación del sabor amargo del fármaco en contacto con la saliva en la cavidad oral, (iii) perfiles similares de liberación in vitro-in vivo de dichas partículas de fármaco recubiertas de liberación controlada por dichas formulaciones ODT o RDT, y (iv) reducción en algunos casos de los niveles de recubrimiento requeridos para conseguir un enmascaramiento eficaz del sabor en ausencia de dicho recubrimiento compresible.
Tiempo de Desintegración/Test de Disolución In Vitro Los tiempos de desintegración se miden utilizando los procedimientos Test de Desintegración USP <701>. Las propiedades enmascaradores del sabor de las micropartículas de sabor enmascarado y/o con recubrimiento CR y las tabletas que se desintegran en la boca pueden evaluarse utilizando un panel de individuos voluntarios sanos por un protocolo aprobado bajo supervisor en caso necesario. Por ejemplo, se determina el porcentaje de liberación de fármaco cuando se testa respecto a disolución utilizando el Aparato 2 USP (paletas @ 50 rpm) en 500 mi de fluido simulador de saliva a un pH de aproximadamente 6,8-7,0 (una liberación de no más que aproximadamente 10% de la dosis en aproximadamente 3 minutos se considera aceptable) . Adicionalmente, la propiedad de liberación rápida en el estómago de las micropartículas de sabor enmascarado y las tabletas que se desintegran en la boca puede evaluarse por determinación del porcentaje de liberación de fármaco cuando se testa respecto a disolución utilizando el Aparato 2 USP (paletas @ 50 rpm) en 900 mi de HCl 0,01 N a 37,0 ± 0,5°C (una liberación de no más que aproximadamente 70% de la dosis en aproximadamente 30 minutos se considera aceptable en el caso del hidrocloruro de ranitidina) . La potencia de las tabletas y los perfiles de liberación de fármaco de las partículas de fármaco con recubrimiento CR y formulaciones ODT CR o RDT CR se determinan utilizando el Aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (cestos @ 100 rpm) ó 2 (paletas ® 50 rpm) y una metodología HPLC, desarrollada específicamente para cada fármaco.
En sus diversas realizaciones, las composiciones de tabletas que se desintegran en la boca de la presente invención que comprenden micropartículas con recubrimiento compresible, sabor enmascarado y/o CR exhiben una o más de las propiedades siguientes : (1) dureza y friabilidad aceptables adecuadas para envasado en botellas y empaquetado en envases burbuja de apertura por presión o con respaldo de papel que puede desprenderse, almacenamiento, transporte y distribución comercial; (2) desintegración por contacto con la saliva en la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión suave y fácil de tragar con sabor agradable (sin sensación terrosa o sabor residual), cumpliendo la especificación de no más que 30 segundos en el Test de Desintegración <USP 701>; (3) las partículas de fármaco de sabor enmascarado y/o con recubrimiento CR exhiben sensación gustativa suave (no terrosa) y sin sabor residual; y (4) proporcionan una liberación rápida y sustancialmente completa de la dosis por las partículas de fármaco de sabor enmascarado al entrar en el estómago, como se evidencia por el cumplimiento de las especificaciones de disolución de aproximadamente 85% de la dosis en aproximadamente 45 minutos en 900 mi de un tampón de HC1 0,01 N cuando se testan respecto a disolución utilizando el Aparato 2 USP (paletas @ 75 rpm) y/o proporcionan uno o más perfiles de liberación deseados (objetivo) como se evidencia por el cumplimiento de las especificaciones de liberación de fármaco cuando se testan respecto a disolución utilizando el Aparato 2 USP (paletas @ 50 rpm en 700 mi de HC1 0,1 N durante las dos primeras horas, seguido por testado ulterior en 900 mi de tampón a pH 6,8) .
En sus diversas realizaciones, las composiciones de tabletas que se dispensan rápidamente de la presente invención que comprenden micropartículas con recubrimiento compresible, de sabor enmascarado y/o CR exhiben una o más de las propiedades siguientes : (5) dureza y friabilidad aceptables adecuadas para envasado en botellas y empaquetado en envases burbuja de apertura por presión, o con respaldo de papel desprendible, almacenamiento, transporte, distribución comercial, y uso final; (6) se dispersan rápidamente por contacto con el agua o los fluidos corporales permitiendo con ello la administración oral a pacientes o individuos por uno de tres modos de administración para el tratamiento de uno o más estados de enfermedad; (7) las partículas de fármaco de sabor enmascarado y/o con recubrimiento CR exhiben resistencia a la rotura de las membranas durante la compresión a alta velocidad en RDTs ; y (8) proporcionan una liberación rápida y sustancialmente completa de la dosis por las partículas de fármaco de sabor enmascarado al entrar ' en el estómago, como se evidencia por el cumplimiento de las especificaciones de disolución de aproximadamente 85% de la dosis en aproximadamente 45 minutos en 900 mi de un tampón de HC1 0,01 N cuando se testan respecto a disolución utilizando el Aparato 2 USP (paletas @ 75 rpm) y/o proporcionan uno o más perfiles de liberación deseados (objetivo) como se evidencia por el cumplimiento de las especificaciones de liberación de fármaco cuando se testan respecto a disolución utilizando el Aparato 2 USP (paletas @ 50 rpm en 700 mi de HC1 0,1 N durante las dos primeras horas, seguido por testado ulterior en 900 mi de tampón a pH 6,8) .
Las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento o la prevención de condiciones de enfermedad tales como trastornos gastrointestinales, enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso central, diabetes, enfermedad de Alzhei er o de Parkinson, esquizofrenia, psicosis, epilepsia, depresión, trastorno bipolar, infección, obesidad, o trastornos inflamatorios. Las composiciones de la presente invención pueden contener cantidades requeridas del o de los fármacos en ratios apropiadas que proporcionan un perfil deseado de concentración en plasma-tiempo dependiendo de la gravedad del estado de enfermedad y/o del estado físico del paciente. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria, o dosis diarias múltiples, dependiendo, por ejemplo, de la gravedad de la condición y del estado físico del paciente.
Los ejemplos no limitantes que siguen ilustran las composiciones de la presente invención, que comprenden micropartículas compresibles recubiertas que contienen fármaco, de sabor enmascarado y/o CR o las formas de dosificación en tabletas que se desintegran en la boca o se dispersan con rapidez, en donde la composición comprende un fármaco compresible recubierto, o una sal, isómero, éster y/o mixtura farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones de la presente invención se preparan como se describe en esta memoria, y exhiben propiedades organolépticas aceptables o un modo fácil de administración oral y/o de transformación en tabletas y perfiles farmacocinéticas deseados después de la ingestión dependiendo de los regímenes de dosificación propuestos. EJEMPLO 1 l.A Microcápsulas que comprenden Acetaminofén: La producción de microcápsulas de acetaminofén en escala industrial utilizando un sistema en escala industrial de 200 galones (757 litros) , 500 galones (1892 litros) o 1000 galones (3785 litros) utiliza una receta computerizada para el proceso (v.g., cantidades para el sistema de 200 galones (757 litros) con 6% de recubrimiento Acetaminofén (APAP) : 94,1 kg; Ethocel 100: 10,5 kg, Epolene: 2,1 kg y Ciclohexano: 142 galones (537 litros)). El tanque se calienta a aproximadamente 80°C con un perfil de calentamiento pre-definido, bajo agitación a aproximadamente 107 ± 5 rpm, seguido por enfriamiento controlado a la temperatura ambiente, a MT (no más de) 35°C. El lecho de las microcápsulas se somete a filtración a vacío y lavado con ciclohexano para eliminar por lavado el polietileno residual. Las microcápsulas se transfieren al secador de lecho fluido, se someten a una receta de secado gradual (v.g., temperatura de entrada ajustada a 25°C, 35°C y finalmente a 99°C) , y se secan durante un periodo de 4-6 horas a fin de reducir el nivel de ciclohexano a no más de 1000 ppm. Las microcápsulas secadas se tamizan a través de un tamiz de malla 16 MG para desechar los agregados mayores, en caso de formarse. Siguiendo el mismo procedimiento, se preparó un lote de microcápsulas con 10% de recubrimiento EC-100 por coacervación en disolvente en el sistema de 500 galones (1892 litros) (en un solo tanque) . 1.B Microcápsulas de Acetaminofén con Sabor Enmascarado y Estratificadas con Hidrocodona: Se añadió lentamente bitartrato de hidrocodona (HCB) (240 g) a una solución acuosa de hidroxipropil-celulosa ( 26 , 7 g de hidroxipropilcelulosa (Klucel LF) en 2400 g de agua) y se mezcló bien hasta disolución. Las microcápsulas de acetaminofén al 6% en peso ( 3733 , 3 g) del paso l.A anterior se recubrieron con la formulación de estratificación de fármaco en un aplicador de capa Glatt en lecho fluido, Glatt GPCG 5 (equipado con un accesorio Wurster 9 " ( 23 cm) con pulverizador en el fondo, altura de columna 35 mm, placa de distribución al aire 'D', y tamiz de retención de producto de malla 200 ) en las condiciones siguientes - temperatura del aire de entrada: 60 ± 3°C; temperatura del producto: 40 ± 5°C; presión del aire de atomización 2 , 0 bar; tamaño de abertura: 1 , 0 mm; caudal: 8 ml/min aumentado por pasos a 26 ml/min, volumen de aire: 50 ± 5 CFM ( 1415 ± 141 , 5 1/min) . Después de la estratificación del fármaco, la solución de recubrimiento de sellado/enmascaramiento del sabor de hidroxipropilcelulosa ( 210 , 5 g en 50 / 50 acetona/agua a 10% de sólidos, 1650 g de cada una) se pulverizó sobre las perlas estratificadas de fármaco hasta un aumento de peso de 5% . Las partículas de fármaco IR secadas se tamizaron a través de tamices de malla 35 y 80 para desechar las micropartículas de tamaño excesivo y los finos. 1.C Microcápsulas Hidrocodona/Acetaminofén con Recubrimiento Compresible: Las microcápsulas hidrocodona/acetaminofén (3400 g) del paso l.B anterior se recubrieron con una formulación de recubrimiento compresible que contenía sucralosa (179 g) disuelta en agua (1014 g) para un aumento de peso de 5% en Glatt GPCG 5 equipado con un accesorio Wurster de pulverización en el fondo en las condiciones de procesamiento: - velocidad de pulverización de 8 ml/min aumentada gradualmente hasta 15 ml/min; temperatura del producto de 32 ± 2°C. Una vez completado el recubrimiento, las partículas de fármaco con recubrimiento compresible se secan en la unidad durante aproximadamente 5 min para minimizar la humedad residual y se tamizan para desechar finos y dobletes en caso de formarse . l.D Gránulos de Dispersión Rápida: Los microgránulos de dispersión rápida comprenden un azúcar-alcohol tal como manitol y/o un sacárido tal como lactosa y un desintegrante tal como crospovidona . El azúcar-alcohol y/o el sacárido y el desintegrante estarán presentes típicamente en los microgránulos que se dispersan rápidamente en una ratio que va desde aproximadamente 99:1 a aproximadamente 90:10 (azúcar-alcohol y/o sacárido a desintegrante) . Por ejemplo, D-manitol, un azúcar-alcohol con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 15 im y Crospovidona XL-10, un super-desintegrante, en una ratio de aproximadamente 95/5 se granularon en un granulador de cizallamiento alto utilizando agua purificada como el fluido de granulación, se molieron en fase húmeda, se secaron en un horno de secado de bandejas hasta una pérdida por secado < 1% en peso, y se molieron en seco para producir gránulos que se dispersaban rápidamente con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 200-400 µp?. l.E ODTs de Hidrocodona/Acetaminofén: Celulosa microcristalina ( CC) , sucralosa, el desintegrante, y el saborizante (véase tabla 1 para composiciones de formulaciones ODT) (v.g., Fórmula A a D) se mezclaron en un mezclador en V. Esta pre-mezcla, las cantidades requeridas de microcápsulas de hidrocodona/acetaminofén de sabor enmascarado del paso l.C y l.A (acetaminofén con 10% de recubrimiento EC- 100 ) , y los microgránulos que se dispersaban rápidamente del paso l.D anterior se mezclaron en un mezclador en V durante 30 minutos hasta alcanzar uniformidad de mezcla, y se comprimieron en ODTs de 500 mg de acetaminofén que pesaban aproximadamente 1400 mg. Mientras que las Fórmulas A, B, y D se comprimieron en una Prensa de Tabletas Hatas equipada con un sistema Matsui Ex Lub, un dispositivo de lubricación externo para lubricación de la superficies de troqueles y matrices inmediatamente antes de cada ciclo de compresión, la mezcla de compresión C se mezcló con estearil-fumarato de sodio antes de la compresión en la prensa Hata. Las fórmulas A a D contienen 5 mg, 5 mg, 25 mg y 34 mg de bitartrato de hidrocodona, respectivamente. Como se muestra en la Tabla 1, a medida que aumentaba el porcentaje de microcápsulas con recubrimiento compresible hidrocodona/acetaminofén, reemplazando las microcápsulas de hidrocodona/acetaminofén recubiertas con un material de recubrimiento polímero compresible (v.g., hidroxipropilcelulosa (Klucel LF) ) y/o las microcápsulas de acetaminofén que no tenían capa alguna de recubrimiento compresible dispuesta sobre la capa hidrófoba enmascaradora del sabor, las propiedades de transformación en tabletas mejoraban, es decir, la dureza de las tabletas aumentaba mientras que la friabilidad disminuía, y podían comprimirse tabletas con transformación en tabletas mejorada incluso a fuerzas de conversión inferiores, como era de prever.
Tabla 1: ODTs Bitartrato de Hidrocodona/Acetaminofén EJEMPLO 2 2.A Microencapsulación en Sistema Disolvente de 5 Galones (18,9 litros): Hidrocloruro de ranitidina (forma II de Shasun Drugs and Chemicals que cumplía las especificaciones deseadas de tamaño de partícula/relación de dimensiones) se recubrió en lecho fluido con una solución acuosa de Opadry Clear (hipromelosa) al 4% de sólidos en Glatt GPCG 1 (VersaGlatt) equipado con pulverización en la parte superior para un aumento de peso de 2% p/p. Condiciones de pulverización - tamaño de la abertura: 0,8 mm; presión del aire de atomización: 1,5 bar; placa de distribución de aire en el fondo: placa de granulación; temperatura del aire de entrada: 60°C; temperatura del producto: 28-34°C; velocidad de pulverización: 5 ml/min, aleta de salida: 40%; intervalo de agitación/tiempo : 30 s/3 s. El sabor de la ranitidina recubierta en lecho fluido se enmascaró por coacervación en disolvente en un sistema de 5 galones (18,9 litros) . El sistema de 5 galones (18,9 litros) lleno con 10.000 g de ciclohexano se cargó con etilcelulosa (Ethocel Standard Premium 100 de Dow Chemicals; 200 g) , polietileno (Epolene C-10 200 g) , y el fármaco (466,7 g) . El sistema de sometió a un ciclo de calentamiento controlado hasta alcanzar una temperatura de 80°C a fin de disolver la etilcelulosa mientras se agitaba el contenido a una velocidad de 300 rpm. Después de ello, se sometió el sistema a un ciclo de enfriamiento a < 30°C en no menos de 45 min para envolver los cristales de fármaco con un recubrimiento suave al 30% en peso y evitar la formación de aglomerados. Las microcápsulas se separaron por decantación, se lavaron con ciclohexano de nuevo aporte, y se secaron en la vitrina de humos. Se recogieron las microcápsulas, tamizadas a través de un tamiz de malla 30 (< 590 µ??) . Un lote de ranitidina recubierta en lecho fluido se microencapsuló también con Ethocel y carbonato de calcio micronizado, un formador de poros inorgánico gastrosoluble a una ratio de 8:3 por dispersión homogénea del lodo que contenía el formador de poros micronizado a la temperatura de tanque de aproximadamente 58 °C durante el ciclo de enfriamiento. 2. B Microcápsulas de Ranitidina con Recubrimiento Compresible: Microcápsulas de ranitidina (recubiertas con EC-100, 3401 g) del paso 2. A anterior se recubren con una formulación de recubrimiento compresible que contiene sucralosa (179 g) disuelta en agua (1014 g) para un aumento de peso de 5% en Glatt GPCG 5 siguiendo los procedimientos descritos en el paso l.C. Las microcápsulas de ranitidina (recubiertas con EC-100 /CaC03 , 3401 g) del paso 2. A anterior se recubren también con una formulación de recubrimiento compresible que contiene sucralosa (179 g) disuelta en agua (1014 g) para un aumento de peso de 5% en Glatt GPCG 5. 2. C ODTs que Comprenden Microcápsulas de Ranitidina con Recubrimiento Compresible: Partículas de fármaco ranitidina de sabor enmascarado (24-33% p/p de EC-100 y EC-100/CaCO3) recubiertas del paso 2.A anterior, gránulos que se dispersaban rápidamente (68-55% p/p), un desintegrante (5% p/p), edulcorante (0,1-0,5% p/p), combinación de saborizantes (0,5-3,5% p/p), MCC (0-10% p/p), y colorantes (0,1-0,3% p/p) se mezclaron juntos en un mezclador en V y se comprimieron en ODTs de 150 mg (como ranitidina base) . Estas tabletas tenían propiedades organolépticas y perfiles de disolución aceptables. Las microcápsulas con recubrimiento compresible (recubiertas con EC-100 o EC-100/CaCO3) se comprimen también en ODTs .
Tabla 2: Composiciones y Propiedades de las ODTs de Ranitidina.HCl EJEMPLO 3 3.A Perlas IR de Difenhidramina . HCl : Un tanque de acero inoxidable conectado a tierra equipado con un mezclador de hélice se llenó con 300 kg de acetona NF. Se añadió lentamente al tanque agua purificada USP (93,3 kg) mientras se agitaba el tanque a aproximadamente 850 rpm ± 25 rpm. Se añadió lentamente al tanque hidrocloruro de difenhidramina (76,5 kg) hasta disolución, seguido por adición de 8,42 kg de Klucel LF en el mismo tanque hasta disolución mientras se agitaba continuamente. Se añadió lentamente hidroxipropilcelulosa (Klucel LF; 6,12 kg) a un tanque separado de acero inoxidable que contenía 86,4 kg de acetona y 9,6 kg de agua hasta disolución. Se cargaron esferas de azúcar de mallas 60-80 (215 kg) en un aplicador de lecho fluido Glatt precalentado, GPCG 120, equipado con un accesorio Wurster con pulverizador en el fondo de 32" (81 cm) (3 alturas de 23,75" (59,4 cm) ; placa de distribución interna de aire por el fondo: Gl; placas exterior: Cl; placa de retención de producto: tamiz de malla 100; tamaño de abertura en la punta de la tobera: 50 mm; temperatura del aire de proceso: 70°C; volumen de aire del proceso: 1500 CFM (42,5 mVmin) ; tasa de pulverización: 1500 (intervalo: 200-2000) g/min; temperatura de producto: 49-51°C) . La receta del lote proseguiría automáticamente con el paso de estratificación del fármaco a 300 g/min y aumento de los caudales y temperaturas de entrada de acuerdo con ello. Los parámetros de procesamiento se registraron aproximadamente cada 30 minutos (mínimo) . El producto se inspeccionó periódicamente a través de la abertura de muestra para asegurarse de que no tenía lugar agregación durante la pulverización. Una vez que se pulverizó la solución de estratificación de fármaco, se aplicó el recubrimiento de sellado a una tasa de pulverización de 300 g/min para un aumento de peso de 2%. Después de completarse el recubrimiento de sellado, las perlas se secaron en la unidad para expulsar el exceso de acetona residual. Las perlas IR así producidas se tamizaron a través de tamices de malla #32 y #80 para desechar las perlas de tamaño excesivo y las demasiado pequeñas. 3.B Enmascaramiento del Sabor de las Perlas IR de Difenhidramina.HCl : El sistema de coacervación de 500 galones (1892 litros) con tanques gemelos, se cargó en cada tanque con 415 galones (1570 litros) de ciclohexano, 61,5 kg de perlas IR de hidrocloruro de difenhidramina, 20,5-25,1 kg de etilcelulosa y 10-25 kg de polietileno mientras se agitaba a 75 ± 5 rpm. El sistema se sometió a un ciclo de 'calor y mantenimiento' controlado por computadora por el cual los contenidos del tanque se calentaban a aproximadamente 80°C hasta disolución completamente la etilcelulosa, y después de ello a una rutina de 'filtración y secado en lecho fluido' en el cual el contenido de cada tanque se enfriaba a aproximadamente 30°C. A medida que la temperatura desciende por debajo de aproximadamente 65°C, la etilcelulosa que ya no es soluble en ciclohexano comienza a separarse por precipitación. Mientras se hace esto, con ayuda del inductor de fase, polietileno, recubre las partículas de fármaco individuales para proporcionar el enmascaramiento del sabor. Después de enfriamiento a la temperatura ambiente, las microcápsulas así formadas se filtraron a vacío, se lavaron con ciclohexano fresco, y se secaron a vacío en el equipo de lecho fluido hasta alcanzar un nivel predeterminado de disolvente residual. Las microcápsulas secadas se tamizaron a través de un tamiz de malla 40 utilizando un tamizador Kason y se descargaron en bidones de fibra doblemente revestimientos con bolsas de polietileno. Las microcápsulas así obtenidas tenían una pureza de aproximadamente 18 , 4-19 , 4% , exhibían un tamaño de partícula no mayor que 10% retenido sobre el tamiz de malla 40 y no más de 10% que pasaba a través del tamiz de malla 80 , y una disolución media de aproximadamente 11-22% en 5 minutos y aproximadamente 62 -70% en 45 minutos, cuando se testó la disolución en agua a 75 rpm. 3. C Recubrimiento con Lactitol de Micropartículas de Difenhidramina : Las micropartículas de difenilamina del paso 3.B anterior se recubrieron con una formulación de recubrimiento compresible que contenía hidroxipropilcelulosa (Klucel LF; g) y lactitol (g) disuelto en agua (% de sólidos) para un aumento de peso de 5% en un aplicador de capa Glatt en lecho fluido, Glatt GPCG 3 siguiendo los procedimientos descritos en el paso l.C anterior. Las perlas secadas con recubrimiento compresible se tamizan a través de tamices de mallas 50 y 80 para desechar las micropartículas de tamaño excesivamente grande y los finos. 3.D ODTs que Comprenden Microcápsulas de Difenhidramina : Micropartículas de difenhidramina ( 34-40%.-. p/p) del paso 3.B anterior, o microparticulas de difenhidramina con recubrimiento compresible (32-37% p/p) del paso 3.C anterior se mezclan con microgránulos que se dispersan rápidamente (50-56% p/p) y una mixtura de premezcla que comprende crospovidona (5% p/p), celulosa microcristalina (4-10% p/p) , sucralosa (0,2-0,5%), saborizante de vainilla-menta (0,4-1,0%), y colorantes (0,1-0,3%) en un mezclador en V durante 15 min y se comprimen en ODTs utilizando estearato de magnesio como lubricante externo. Estas tabletas exhiben propiedades organolépticas, de transformación en tabletas, y perfiles de liberación de fármaco aceptables.
EJEMPLO 4 4. A Perlas IR de Diciclomina.HCl : Se añadió lentamente povidona (PVP K30; 100,0 g) a 75/25 de etanol 95%/agua (2325,0 g de etanol de 95% y 775,0 g de agua) hasta disolución bajo agitación constante durante no más de 10 min. Se añadió lentamente hidrocloruro de diciclomina (800,0 g) mientras se agitaba, hasta disolución. Un accesorio Glatt GPCG 3 equipado con una columna Wurster de 8 pulgadas (20 cm) de altura con placa de distribución en el fondo de 7 pulgadas (17,5 cm) , con abertura de la columna de partición de 15 mm desde la placa de distribución de aire '?' por el fondo cubierta con un tamiz de retención de producto de malla 200 (tobera de 0,8 mm de abertura) se cargó con 2800 g de esferas de azúcar de mallas 60-80 y se pulverizó con la solución de diciclomina (20% de sólidos) a un régimen inicial de 5 g/min con aumento gradual hasta 15,5 g/min, para un volumen de aire de entrada de 90-105 m3/h, presión del aire de atomización de 1,50 bar mientras se mantiene la temperatura del producto de 37±3°C. Después de lavado del sistema de pulverización con 50 gramos de etanol, las perlas estratificadas con fármaco se secaron en la unidad Glatt durante 50 min para expulsar los disolventes residuales (con inclusión de la humedad) . Las perlas IR de diciclomina resultantes se tamizaron a través de tamices de mallas 35 y 120 para desechar las partículas de tamaño excesivo y los finos. Se prepara también un lote de perlas IR de diciclomina con una carga de fármaco de 30% p/p utilizando Cellets 200 en lugar de Cellets 100 (esferas de celulosa microcristalina) . 4.B Perlas SR de Diciclomina . HC1 : Se añadió lentamente etilcelulosa (EC-10, Ethocel Premium 10 de Dow Chemicals; 159,1 g) a etanol de 95% mientras se agitaba constantemente hasta disolución. Se añadió lentamente citrato de trietilo (TEC; 15,9 g) hasta disolución. Un aparato Glatt GPCG 1 equipado con una columna Wurster de 6 pulgadas (15 cm) de altura con pulverización por el fondo, con placa de distribución de aire "B" en el fondo cubierta con un tamiz de retención de producto de malla 200, y tobera de 0,8 mm de abertura se cargó con 700 g de perlas IR del paso 4.A anterior. Las perlas IR se pulverizaron con la formulación de recubrimiento de polímero funcional SR (10% de sólidos) a una temperatura del producto de 33 ± 3°C, presión del aire de atomización de 1,50 bar, un flujo de entrada de aire de 50-75 m3/h y un caudal inicial 1 g/min con un aumento gradual hasta 6 g/min para un peso de recubrimiento SR de 20%. Después de la pulverización, las perlas recubiertas se secaron en la unidad Glatt durante 30 min para expulsar los disolventes residuales (con inclusión de la humedad) . Las perlas SR resultantes se tamizaron para proporcionar partículas que tenían un tamaño medio de partícula menor que aproximadamente 500 um. Se preparó también un lote de perlas de diciclomina recubiertas con 15% SR (EC-10/TEC) utilizando perlas IR (carga de fármaco 30% sobre Cellets 200) . 4.C Perlas CR de Diciclomina. HC1 : Se añadió lentamente etilcelulosa (EC-10; 93,0 g) a acetona/agua 90/10 (1876,4 g de acetona y 208,5 g de agua) mientras se agitaba enérgicamente hasta disolución. Se añadió ftalato de hipromelosa (HP-55, de Shin Etsu Chemical Company, 50,7 g) a la solución de EC-10 mientras se agitaba fuertemente hasta disolución. Se añadió TEC (25,4 g) a la solución hasta que se disolvió/dispersó homogéneamente, formando con ello una formulación de recubrimiento TPR. Las perlas SR con 15% de recubrimiento (395 g) preparadas en el ejemplo 4.B se recubrieron en lecho fluido con la formulación TPR (7,5% de sólidos) en un equipo Glatt 1 equipado con un accesorio Wurster de 4 pulgadas (10 cm) a una temperatura de producto de 33 ± 2°C, presión del aire de atomización de 1,50 bar, volumen de entrada de aire de 70-90 m3/hora, y un caudal de pulverización de 3-6g/min para un nivel de recubrimiento TPR de 30% en peso. Las muestras se extrajeron a un nivel de recubrimiento de 15%, 20% y 25% en peso para el test de liberación de fármaco. Se recogieron por tamizado perlas secas con un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente de 355 um. Las perlas de diciclomina recubiertas con 15% de SR (EC-10/TEC) (Cellets 200) se recubren también con la formulación TPR (EC-10/HP-55/TEC + 60/30/10) para un aumento de peso de 20% p/p a fin de producir perlas CR (Cellets 200) . 4.D Recubrimiento Compresible de Perlas de diciclomina CR: Las perlas SR de diciclomina con 20% de recubrimiento del paso 4.B anterior se recubren también con la formulación de recubrimiento compresible que contiene maltitol para un aumento de peso de 5% p/p, siguiendo los procedimientos descritos en el paso l.C anterior. Siguiendo el mismo procedimiento, las perlas CR de diciclomina del paso 4.C anterior se recubren también con la formulación de recubrimiento compresible que contiene sucralosa para un aumento de peso de 5% p/p. 4.E ODT CR de Diciclomina.HCl: Los ingredientes farmacéuticamente aceptables (a saber, saborizante de cereza (0,5-1,5% p/p) , sucralosa (0,1-0,5% p/p) , crospovidona (Crospovidona XL-10; 3-5% p/p), y celulosa microcristalina (Ceolus KG-802; 3-10% p/p)), se mezclan primeramente en un mezclador en V hasta conseguir una premezcla mezclada homogéneamente. Los microgránulos que se dispersan rápidamente (preparados como se describe en el ejemplo l.D anterior; 54-65% p/p) se mezclan con las perlas compresibles recubiertas CR o SR de Diciclomina.HCl (22-33% p/p) del paso 4.D anterior, y la premezcla preparada previamente en un mezclador en V de dos cuerpos, y se comprimen en ODT CR u ODT SR de Diciclomina.HCl de 40 mg .
Así, las tabletas que se desintegran en la boca (v.g., ODT SR u ODT CR) se comprimen utilizando una prensa de tabletas Hata a escala de producción equipada con un sistema de lubricación externa (Sistema Matsui Ex Lub) en condiciones de fabricación de tabletas optimizadas que exhiben propiedades aceptables de transformación en tabletas adecuadas para envasado en botellas de HDPE, envases burbuja Aclar 200 con un respaldo de papel de desprendimiento, y/o envases burbuja Aclar "de apertura por presión". Por ejemplo, ODTs que comprenden 40 mg de Diciclomina .HC1 como perlas SR o CR compresibles recubiertas se comprimen en las condiciones siguientes: -herramental redondo de 14 mm, cara plana, borde radial; fuerza de compresión: 12-16 kN, peso medio: 800 mg; dureza media: ~ 30-60 N; y friabilidad: 0,2-0,4%. Las tabletas ODT SR u ODT CR de Diciclomina .HC1 asi producidas se desintegrarían rápidamente en la cavidad oral creando una suspensión suave y fácil de tragar que comprende perlas de Diciclomina .HCl recubiertas, que tienen un perfil de liberación adecuado para un régimen de dosificación una o 2 veces al día.
EJEMPLO 5 5.A Pélets de Ibuprofeno por Esferonización Controlada : Se añadió lentamente povidona (PVP K-30; 50 g) a agua purificada (500 g) mientras se agitaban continuamente para preparar una solución aglomerante de polímero con 10% de sólidos p/p. Se cargó Ibuprofeno (2000 g) mezclado con 10 g de sílice coloidal (un adyuvante de flujo, Syloid de W.R. Grace) en el bol de producto de Granurex GX-40 de Vector Corporation (Iowa, EE.UU.). Se pulverizó una solución de aglomerante PVP al 10% en el lecho rotativo de material a una tasa controlada mientras se añadía simultáneamente el polvo en la unidad con una capa de polvo (K-Tron) a una tasa controlada. Parámetros optimizados:- temperatura de entrada: 50°C; velocidad del rodillo: 300 RPM; volumen de aire de la rendija: 10 CFM (283 1/min) ; tiempo de proceso: 20 min. Una vez completado el proceso, los pélets se secaron en la unidad. Los pélets así preparados (tamaño de lote: 2 kg con un rendimiento útil de aproximadamente 96%) tenían un tamaño medio de partícula de 109 um (véase FIG. 2. A) para un perfil de distribución de tamaños de partícula determinado por Sympatec Láser Particle Sizer. Después de un procedimiento similar (excepto que se mezcló povidona (50 gramos) con ibuprofeno y Syloid y se empleó una tasa de pulverización más rápida) , se prepararon también dos lotes de pélets con un tamaño medio de partícula de 217 y 198 um (véase FIG. 2.B para el perfil de distribución de tamaños de partícula) . 5. B Pélets de Ibuprofeno por Estratificación en Polvo: Una serie de pruebas utilizaron estratificación de ibuprofeno en polvo sobre esferas de lactosa/almidón de mallas 50-70 en Granurex GX-40. La solución de povidona (con 10% de sólidos) se pulverizó a una tasa de pulverización de 12-16 g/min y tasa de pulverización de polvo. Los pélets de ibuprofeno así preparados tenían una carga de fármaco de aproximadamente 34% en peso y un tamaño medio de partícula de aproximadamente 300 µ?? (véase FIG. 2C para datos láser de tamaño de partícula) . 5.C Pélets de niacina por Esferonizacion Controlada: Se mezclan niacina (2000 g de ácido nicotínico de Lonza) con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 12 um como se determina por el Clasificador de Partículas Malvern, con sílice coloidal (10 g Cab-O-Sil 10 de Cabbott Corporation) y Povidona (50 g PVP K-30) . Se preparan pélets de niacina con un tamaño medio de partícula de 300 um por esferonizacion controlada utilizando Granurex GX-35 como se describe en el paso 5. A anterior. 5.D Pélets SR de Niacina: Los pélets de niacina del paso 5.C anterior (1400 g) se proveen primeramente de una capa selladora con Opadry Clear a aproximadamente 2% en peso en Glatt GPCG 3, equipado con un accesorio Wurster de pulverización en el fondo de 7" (17,5 cm) columna de partición 7 13/16" (19,5 cm) , placa de distribución de aire 'C cubierta con una tamiz de retención de producto de malla 200, y tubo de 16 mm. Siguiendo los procedimientos descritos en el paso 4.B anterior, se aplica a los pélets recubiertos por sellado un recubrimiento SR con una solución de EC-10 (Ethocel Standard Premium 10 cps; 230 g) y citrato de trietilo (TEC) (25,6 g) disuelto en una mixtura acetona (2180,3 g) - agua (384,7 g) (6% de sólidos) para un aumento de peso de 20% en la misma unidad Glatt con los parámetros de proceso siguientes - temperatura de entrada: 45-48°C; volumen de aire de entrada: 40-45 cfm (1132-1274 1/min) ; caudal: 8 ml/min a 18 ml/min (aumento gradual); presión de aire de atomización: 1,25 bar; diámetro de abertura de la tobera: 1,0 mm; temperatura del producto: 35-40°C. Las muestras se extraen a un nivel de recubrimiento de 10%, 15%, y 17,5% para testado de la liberación de fármaco. 5.E Recubrimiento Compresible de los Pélets SR de Niacina: Los pélets SR de niacina con 5% p/p de recubrimiento (1000 g) se recubren ulteriormente con sucralosa a aproximadamente 20% p/p de recubrimiento siguiendo los procedimientos del paso l.C anterior. 5.F Tabletas que se Dispersan Rápidamente que Comprenden Pélets de Niacina: 75-85 partes de pélets SR de niacina con recubrimiento compresible del paso 5.E anterior, 10-15 partes de celulosa microcristalina, 0-10 partes de gránulos que se dispersan rápidamente y 1,5-2,5 partes de crospovidona se mezclan primeramente en un mezclador en V durante 20 minutos, y se añaden luego 0,5 partes de estearil-fumarato de sodio al mezclador para distribuir homogéneamente el lubricante por mezcladura durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de compresión así producida se comprime en RDTs (tabletas que se dispersan rápidamente) de 500 ó 1000 mg utilizando una prensa rotativa de tabletas. 6.A Perlas IR de melperona . HC1 : Se añadió lentamente melperona.HCl (15,0 kg) a 50/50 acetona/agua (3425 g de cada una) mientras se agitaba, hasta disolución. Un aparato Glatt GPCG 120 equipado con una columna urster 23,75" (59,4 cm) con pulverizador de 18" (45 cm) en el fondo, con abertura de partición de 50 mm, tubo de 16 mm, placas de distribución exterior 'G' e interior "C" de aire en el fondo, cubierta con un tamiz de retención de producto de malla 100, y tobera de 3,0 mm con Collar HS a una presión de aire de atomización de 2,5 bar, se cargó con 43,8 kg de esferas de azúcar de mallas 45-60 que se pulverizaron desde arriba a 100 g/min con aumento gradual hasta 700 g/min mientras se mantenía el volumen de aire de fluidización a 500-900 CFM (14,1-25,5 m3/min) y la temperatura del producto a 32°C (intervalo: 29-36°C) . Se aplicó una capa selladora de Klucel LF disuelto en acetona/agua al 2% en peso, y las perlas IR se secaron para expulsar la humedad y la acetona. Las perlas IR se tamizaron para desechar las perlas de tamaño excesivamente grande (> 500 m o malla 35) y los finos (< malla 80) . 6.B Estratificación con Tampón de Fosfato de Sodio Dibásico Anhidro (DPA) : Se añade fosfato disódico anhidro (6,2 kg) a agua purificada bajo agitación hasta disolución. La solución tampón se pulverizó sobre las perlas IR (52,6 kg) a un volumen de aire de fluidización de 650 (400-800) CFM [18,4 (11,3-22,6) m3/min] . Después de lavar opcionalmente las perlas recubiertas en tampón con un disolvente, se aplicó una capa selladora de Klucel LF para un aumento de aproximadamente 2% en peso. Las perlas IR desecadas se secaron durante 5 min para expulsar los disolventes residuales y se tamizaron (v.g., utilizando tamices de mallas 35 y 80) para desechar las perlas excesivamente grandes y los finos. 6.C Perlas SR de melperona.HCl : Las perlas recubiertas con tampón del Ejemplo 6.B (34,0 kg) se recubrieron en el aparato de recubrimiento en lecho fluidizado con un recubrimiento SR de polímero plastificado (v.g., citrato de trietilo con 10% p/p de etilcelulosa) insoluble en agua (v.g., 13,9 kg de etilcelulosa y 1,1 kg de sebacato de dibutilo) . Una solución de recubrimiento compresible (v.g., hidroxipropilcelulosa tal como Klucel® LF) disuelta en un disolvente se pulveriza sobre las perlas recubiertas de tampón para un aumento de peso de aproximadamente 2% en peso. Las perlas SR resultantes se recubren ulteriormente con un recubrimiento compresible de sucralosa para un aumento de peso de 4% y se secan para expulsar los disolventes residuales. 6.D ODT de Liberación Controlada que Contienen Perlas SR: Microgránulos de dispersión rápida (4295 g) se mezclan con perlas SR compresibles recubiertas (3720 g) y la premezcla que contiene otros ingredientes farmacéuticamente aceptables (v.g., saborizante de menta: 100 g, edulcorante (sucralosa) : 35 g, crospovidona : 500 g, dióxido de silicio (Cab-O-Sil) : 25 g, y celulosa microcristalina (Avicel PH10) : 1350 g) en un mezclador en V de dos cuerpos durante un tiempo suficiente para obtener una mezcla distribuida homogéneamente para compresión. ODTs que comprenden 50 mg de melperona . HCl como perlas SR compresibles recubiertas se comprimen utilizando una prensa de tabletas a escala de producción (Hata) equipada con un sistema de lubricación externo en las condiciones siguientes: - herramental redondo de 15 mm, cara plana, borde radial; fuerza de compresión: 16 k ; peso medio: 1000 mg; dureza media (objetivo) : 45 N; y friabilidad: < 0,5%. La ODT resultante (dosis de 50 mg) así producida se desintegra rápidamente en la cavidad oral, creando una suspensión suave y fácil de tragar que comprende perlas recubiertas y proporciona un perfil esperado de liberación de fármaco adecuado para un régimen de dosificación una vez al día.
Todas las patentes y solicitudes de patente publicadas, publicaciones, y otros documentos citados en esta memoria se incorporan aquí por referencia en sus totalidades a todos los fines.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. o

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende micropartículas compresibles recubiertas que comprenden: a. partículas de fármaco que comprenden un fármaco y/o una sal, éster, polimorfo, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; b. al menos 1 capa de membrana de liberación modificada que comprende un material polímero insoluble en agua dispuesto sobre los núcleos que contienen fármaco; y c. una capa de recubrimiento compresible que comprende un edulcorante no polímero.
2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha capa de membrana de liberación modificada se aplica para un aumento de peso de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso basado en el peso total de las micropartículas compresibles recubiertas .
3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha membrana de liberación modificada es una capa enmascaradora del sabor, en donde dicha capa enmascaradora del sabor se aplica para un aumento de peso de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso basado en el peso total de las micropartículas compresibles recubiertas .
4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 , en donde dicha capa enmascaradora del sabor comprende adicionalmente un formador de poros gastrosoluble, en donde la ratio de material polímero insoluble en agua a formador de poros gastrosoluble en dicha capa varía desde aproximadamente 95:5 a 50:50 y la capa total se aplica para un aumento de peso de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso basado en el peso total de las micropartículas compresibles recubiertas y en donde dicha capa enmascaradora del sabor enmascara eficazmente el sabor del fármaco y/o la sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y proporciona una liberación sustancialmente completa de la dosis después de su entrada en el estómago.
5. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 , que comprende adicionalmente una capa selladora que comprende un polímero hidrófilo dispuesto sobre dicha partícula de núcleo que contiene fármaco, en donde dicha capa selladora se aplica para un aumento de peso de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso basado en el peso total de las micropartículas compresibles recubiertas .
6. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 , que comprende adicionalmente una segunda capa de membrana que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero gastrosoluble formador de poros dispuesto sobre dicha capa enmascaradora del sabor, en donde dicha segunda capa de membrana se aplica para un aumento de peso de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% en peso basado en el peso total de las micropartículas compresibles recubiertas, y en donde dichos recubrimientos primero y o segundo enmascaran sustancialmente el sabor de la partícula de núcleo que contiene el fármaco.
7. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 , en donde dicha composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 70% de dicho fármaco o una sal, éster, solvato o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos después de la entrada en el estómago o dentro de 30 min cuando se testan respecto a disolución en fluido gástrico simulado o HC1 0,01 N en el Aparato 2 de la Farmacopea de los U.S. (paletas a 50 rpm en 900 mi de tampón de pH 1,2 o pH 2,0).
8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende un polímero hidrófilo dispuesto sobre dicha partícula de núcleo que contiene fármaco.
9. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha partícula de núcleo que contiene fármaco comprende un material fármaco cristalino, un gránulo de fármaco, un pélet que contiene fármaco por esferonización controlada, o una perla estratificada con fármaco.
10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dicha capa de membrana recubierta de liberación modificada se aplica para un aumento de peso de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% en peso basado en el peso total de las micropartículas compresibles recubiertas .
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde dicha composición farmacéutica proporciona un perfil de liberación sostenida de dicho fármaco o una sal, éster, solvato o combinación farmacéuticamente aceptable de los mismos después de su entrada en el tracto gastrointestinal o cuando se testan respecto a la disolución en el Aparato 2 de la Farmacopea de los U.S. (paletas a 50 rpm a 37°C en 700 mi de tampón de pH 1,2 durante las dos primeras horas, seguido por testado ulterior a pH 6,8 obtenido por la adición de 200 mi de un modificador de pH) .
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde dicha capa de membrana comprende adicionalmente un polímero entérico en el que la ratio de material polímero insoluble en agua a polímero entérico en dicha primera membrana varía desde aproximadamente 9:1 a 1:2, y la membrana total se aplica para un aumento de peso de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso o basado en el peso total de las micropartículas compresibles recubiertas .
13. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, que comprende adicionalmente una segunda membrana, en donde la segunda membrana comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico, en donde la ratio de polímero insoluble en agua a polímero entérico en dicha segunda membrana varía desde aproximadamente 9 : 1 a 1:2, y la membrana total se aplica para un aumento de peso de aproximadamente 10% a aproximadamente 40% en peso basado en el peso total de las micropartículas compresibles recubiertas .
14. La composición de sabor enmascarado de la reivindicación 5, en donde dicho material polímero hidrófilo se selecciona del grupo constituido por hiprórnelosa, hidroxipropilcelulosa, polivinil-pirrolidona (povidona) , y mixturas de los mismos.
15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde dichas micropartículas de fármaco recubiertas de liberación modificada tienen un tamaño medio de partícula de aproximadamente 500 um o menos.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 , en donde dicha capa enmascaradora del sabor comprende uno o más polímeros seleccionados del grupo constituido por etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, poli (acetato de vinilo) , copol meros neutros ácido metacrilico-metacrilato de metilo, copolimeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, y mixturas de los mismos.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde dicho gastrosoluble formador de poros es un polímero seleccionado del grupo constituido por maltrina, copolímero de metacrilato de aminoalquilo disponible bajo el nombre comercial de Eudragit® (tipo El00 o EPO) , poli (acetato de vinilo-aminoacetato de dietilo) disponible bajo el nombre comercial de AEA® de Sankyo Company Limited, Tokyo (Japón) y combinaciones de los mismos.
18. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde dicho gastrosoluble formador de poros es un formador de poros orgánico o inorgánico seleccionado del grupo constituido por carbonato de calcio, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato férrico, hidróxido férrico, sulfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio, y mixturas de los mismos.
19. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en donde dicho material de membrana con liberación modificada comprende un polímero insoluble en agua que se selecciona del grupo constituido por etilcelulosa, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, poli (acetato de vinilo) , copolímeros neutros ácido metacrílico-metacrilato de metilo, copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrilato de metilo, y mixturas de los mismos.
20. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en donde dicho polímero entérico se selecciona del grupo constituido por ftalato de hipromelosa, acetato-ftalato de celulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo), acetato-succinato de hidroxi-propil-metilcelulosa, poli (acetato-ftalato de vinilo), copolímeros ácido metacrílico/metacrilato de metilo sensibles al pH (v.g., polímeros Eudragit® L, S y FS) , goma laca, y mixturas de los mismos.
21. Una tableta que se desintegra en la boca (ODT) o una tableta que se dispersa rápidamente (RDT) que comprende un núcleo que contiene fármaco de sabor enmascarado y/o un núcleo recubierto de liberación modificada de la reivindicación 1 ó 10 que comprende: a. partículas de fármaco que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco y/o una sal, éster, o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo ; b. una o más membranas de polímero, comprendiendo cada membrana un polímero insoluble en agua u opcionalmente un material de mezcla de polímeros insolubles en agua y gastrosolubles; c. un recubrimiento compresible con un edulcorante no polímero seleccionado del grupo constituido por sucralosa, lactitol, sorbitol, maltitol, o una mixtura de los mismos, dispuesto (s) sobre partículas de fármaco recubiertas de liberación modificada del paso (b. ) ; y d. gránulos que se dispersan rápidamente que omprenden (i) un desintegrante y (ii) un azúcar-alcohol, un sacárido, o una mixtura de los mismos, en una ratio de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 99:1.
22. La composición de tabletas que se desintegran en la boca (ODT) de la reivindicación 21 que comprende micropartículas de un fármaco y/o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable recubierta (o) con una o más membranas enmascaradoras del sabor, que exhibe una o más de las propiedades siguientes: i . dureza y friabilidad aceptables adecuadas para envasado en botellas y envases burbuja, almacenamiento, transporte, distribución comercial, y uso final; ii. desintegración por contacto con la saliva en la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión suave y fácil de tragar que tiene un sabor agradable (ausencia de sensación terrosa o sabor residual) , que cumple la especificación de no más de 30 segundos en el Test de Desintegración <USP 701>; iii. las partículas del fármaco de sabor enmascarado exhiben sensación gustativa suave (no terrosa) y sin sabor residual; iv. proporcionan una liberación rápida y sustancialmente completa de la dosis después de entrada en el estómago, como se evidencia por la aceptación de las especificaciones de disolución de aproximadamente 85% de la dosis en aproximadamente 45 minutos en 900 mi de tampón de HC1 0,01 N cuando se testan respecto a la disolución utilizando el Aparato 2 USP (paletas @ 75 rpm) ; v. aumentan la probabilidad de conseguir la bioequivalencia con un fármaco listado de referencia, producto no-ODT de resistencia, comodidad para el paciente y aceptación del régimen de dosificación.
23. Un método para tratamiento o prevención de un trastorno gastrointestinal que comprende administrar a un paciente en necesidad de ello una composición de sabor enmascarado que comprende los pasos de: aplicar una o más membranas de polímero sobre partículas de fármaco que contienen un fármaco y/o una sal, solvato, polimorfo, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, con una distribución de tamaños de partícula deseada; y un recubrimiento compresible con un material no polímero dispuesto sobre las partículas de fármaco recubiertas de liberación modificada del paso (a) ; producir gránulos que se dispersan rápidamente con un tamaño medio de partícula no mayor que 400 um, que comprende un azúcar-alcohol, un sacárido, o una mixtura de los mismos, y un super-desintegrante con un tamaño medio de partícula no mayor que 30 um, por granulación de dicha mixtura a una ratio de 99/1 a 90/10 utilizando agua como fluido de granulación y secado en un secador de lecho fluido o en un secador de bandejas; mezclar las partículas de fármaco compresibles y recubiertas de sabor enmascarado de (b) , los microgránulos que se dispersan rápidamente de (c) y excipientes adicionales que comprenden uno o más agentes saborizantes , uno o más colorantes, un edulcorante, desintegrante adicional, y un diluyente tal como celulosa microcristalina; y e. comprimir la mezcla de (d) en tabletas que se desintegran en la boca utilizando una prensa rotativa de tabletas equipada con un sistema de lubricación externo, en donde (1) una o más de dichas capas enmascaradoras del sabor enmascaran eficazmente el sabor de dicho fármaco y/o la sal, el éster, o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) dicha tableta que se desintegra en la boca se desintegra rápidamente en la cavidad oral de un paciente en una suspensión suave y fácil de tragar que contiene partículas de sabor enmascarado que exhiben una sensación gustativa no terrosa y sin sabor residual.
24. El método para tratamiento de un estado de enfermedad que comprende administrar una composición de liberación modificada a un paciente en necesidad de ello, de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la fabricación de partículas de fármaco recubiertas de liberación modificada comprende los pasos de: a. aplicar un primera capa de recubrimiento que comprende un material polímero insoluble en agua para un aumento de peso de 5% p/p a aproximadamente 20% p/p, sobre micropartículas que contienen un fármaco y/o un sal, solvato, polimorfo, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, con especificaciones deseadas de tamaño de partícula; aplicar un segunda capa de recubrimiento opcional que comprende un material de mezcla de polímero entérico insoluble en agua a una ratio de polímero insoluble en agua a polímero entérico de 9:1 a 1:2 para un aumento de peso de 10% p/p a aproximadamente 40% p/p, sobre las partículas de fármaco ; aplicar un recubrimiento compresible con un material no polímero dispuesto sobre las partículas de fármaco recubiertas de liberación modificada del paso (b) ; producir gránulos que se dispersan rápidamente con un tamaño medio de partícula no mayor que 400 um, que comprenden un azúcar-alcohol, un sacárido, o una mixtura de los mismos, y un super-desintegrante con un tamaño medio de partícula no mayor que 30 um, por granulación de dicha mixtura a una ratio de 99/1 a 90/10 utilizando agua como fluido de granulación y secado en un secador de lecho fluido o un secador de bandejas; mezclar las partículas de fármaco compresibles y recubiertas de liberación modificada de (c) , dispersar rápidamente los microgránulos de (d) y excipientes adicionales que comprenden uno o más agentes saborizantes , uno o más colorantes, un edulcorante, desintegrante adicional, y un diluyente tal como celulosa microcristalina; y f. comprimir la mezcla de (e) en tabletas que se desintegran en la boca utilizando una prensa rotativa de tabletas equipada con un sistema de lubricación externo, en donde (1) uno o más de dichas capas de recubrimiento de liberación modificada enmascaran eficazmente el sabor de dicho fármaco y/o la sal, el éster, o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (2) dicha tableta que se desintegra en la boca se desintegra rápidamente en la cavidad oral de un paciente en una suspensión suave y fácil de tragar que contiene partículas de fármaco recubiertas de liberación modificada que exhiben una sensación gustativa no terrosa y sin sabor residual .
25. El método para tratamiento de un estado de enfermedad que comprende administrar una composición de liberación modificada un paciente en necesidad de ello, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la fabricación de dicha composición comprende los pasos de: a. aplicar una membrana enmascaradora del sabor que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico inverso en una ratio de polímero insoluble en agua a polímero entérico inverso de 9:1 a 1:1 para un aumento de peso de 10% p/p a aproximadamente 40% p/p, sobre micropartículas que contienen un fármaco y/o una sal, solvato, polimorfo, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; aplicar una capa de liberación controlada que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico a una ratio de polímero insoluble en agua a polímero entérico de 9:1 a 1:2 para un aumento de peso de 10% p/p a aproximadamente 20% p/p, sobre micropartículas que contienen un fármaco y/o una sal, solvato, polimorfo, o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, con especificaciones de tamaño de partícula deseadas ; aplicar un capa de recubrimiento compresible que comprende un edulcorante no polímero seleccionado del grupo constituido por sucralosa, lactitol, sorbitol, maltitol, o un mixtura de los mismos, sobre las micropartículas de fármaco de sabor enmascarado del paso (a.) o las micropartículas de fármaco recubiertas de,; liberación controlada del paso (b . ) ; d. premezclar excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden uno o más agentes saborizantes , uno o más colorantes, un edulcorante, dióxido de silicio coloidal deslizante, desintegrante, y celulosa microcristalina diluyente, y mezclar ulteriormente con las micropartículas de fármaco compresibles recubiertas de sabor enmascarado de (a.) y las micropartículas de fármaco compresibles recubiertas de liberación controlada de (b. ) y los microgránulos que se dispersan rápidamente o diluyentes compresibles; y e. comprimir la mezcla de (d. ) en tabletas que se desintegran en la boca o tabletas de dispersión rápida utilizando una prensa rotativa de tabletas.
26. El método para tratamiento o prevención de un estado de enfermedad que comprende administrar una composición de liberación modificada a un paciente en necesidad de ello, de acuerdo con la reivindicación 23 o 24, en el que la fabricación de micropartículas que comprenden recubrimientos enmascaradores del sabor o recubrimientos de liberación modificada dispuestos sobre partículas de fármaco comprende adicionalmente los pasos de aplicar un capa de recubrimiento compresible que comprende un edulcorante no polímero seleccionado del grupo constituido por sucralosa, lactitol, sorbitol, maltitol, o un mixtura de los mismos, sobre partículas de fármaco recubiertas de sabor enmascarado o de liberación modificada .
27. El método para tratamiento o prevención de un estado de enfermedad que comprende administrar una composición de liberación modificada a un paciente en necesidad de ello, en el que dichas tabletas que se desintegran en la boca y que comprenden micropartículas recubiertas de liberación modificada de acuerdo con la reivindicación 25, exhiben uno más de las propiedades siguientes : i. dureza y friabilidad aceptables adecuadas para envasado en botellas y envases burbuja, almacenamiento, transporte, distribución comercial, y uso final; ii. desintegración por contacto con la saliva en la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos formando una suspensión suave y fácil de tragar que tiene un sabor agradable (ausencia de sabor terroso o sabor residual) , cumpliendo la especificación de no más que 30 segundos en el Test de Desintegración <USP 701>; iii. las partículas de fármaco recubiertas de liberación modificada exhiben una sensación gustativa suave (no terrosa) y sin sabor residual; iv. proporcionan un perfil de liberación objetivo rápido, sustancialmente completo o deseado del fármaco después de la entrada en el estómago, como se evidencia por la aceptación de las especificaciones de liberación de fármaco cuando se testa la disolución en el Aparato 2 USP (paletas @ 50 rpm a 37°C en 900 mi de HCl 0,1 N o en 700 mi de HCl 0,1 N durante las 2 primeras horas, seguido por testado ulterior en 900 mi de tampón de pH 6,8); y v. aumenta la probabilidad de conseguir la bioequivalencia con un fármaco listado de referencia, producto distinto de ODT de igual concentración, o reducción en la frecuencia de dosificación por proporcionar perfiles fisicocinéticos apropiados, comodidad para el paciente y aceptación del régimen de dosificación.
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