KR20070084010A - [1,4]디아제피노[6,7,1-ｉｊ]퀴놀린 유도체 제형 - Google Patents

[1,4]디아제피노[6,7,1-ｉｊ]퀴놀린 유도체 제형 Download PDF

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웬디 에이 덜린
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Abstract

본 발명은 [1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 유도체의 고체 투약 제형 및 그의 제조 방법을 제공한다. 몇몇 특정 구현예에서, 본 발명은 항정신병 및 항비만제인 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염 (화합물 AㆍHCl) 의 신규 제형을 제공한다.

Description

[1,4]디아제피노[6,7,1-ＩＪ]퀴놀린 유도체 제형 {FORMULATIONS OF [1,4]DIAZEPINO[6,7,1-IJ]QUINOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 [1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 유도체의 고체 투약 제형 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 몇몇 특정 구현예에서, 본 발명은 항정신병 및 항비만제인 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염 (화합물 AㆍHCl) 의 신규 제형을 제공한다.
대략 5백만 명의 사람들이 정신분열증의 영향을 받고 있다. 현재, 가장 보편적인 정신분열증 치료제는 '부정형' 항정신병제이며, 이는 도파민 (D2) 수용체 길항 작용과 세로토닌 (5-HT2A) 수용체 길항 작용을 겸비한다. 효능 및 부작용 경향에 있어서, 전형적인 항정신병제를 능가하는 부정형 항정신병제의 보고된 장점에도 불구하고, 이러한 화합물들은 정신분열증의 모든 증상을 적절히 치료하지는 못하고, 체중 증가를 포함하는 문제의 소지가 있는 부작용을 수반한다 (Allison, D. B. 등, Am . J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. S., Exp . Opin . Pharmacother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences . Decision Resources . 2: 1-9, 2000). 체중 증가 없이, 정신분열증 중 기분 장 애 또는 인지 장애를 치료하는데 효과적인 신규의 항정신병제는 정신분열증 치료에 있어서 상당한 진보를 나타낼 것이다.
5-HT2C 작동제 및 부분적 작동제는 정신분열증을 치료하기 위한 신규의 치료법을 보여준다. 여러 방면의 증거들이 5-HT2C 수용체 길항 작용의 정신분열증 치료법으로서의 역할을 뒷받침한다. 5-HT2C 길항제를 이용한 연구는, 이러한 화합물들이 도파민의 시냅스 수치를 증가시키며, 파킨슨 질환인 동물 모델에서 효과적일 수 있음을 시사하였다 (Di Matteo, V. 등, Neuropharmacology 37: 265-272, 1998; Fox, S. H. 등, Experimental Neurology 151: 35-49, 1998). 정신분열증의 양성 증상은 도파민 수치 증가와 연관되어 있기 때문에, 5-HT2C 작동제 및 부분적 작동제와 같이, 5-HT2C 길항제와 반대의 작용이 있는 화합물은 시냅스 도파민 수치를 감소시켜야 한다. 최근의 연구는, 클로자핀과 같은 약물의 결정적인 항정신병적 효과를 조절한다고 생각되는 뇌 부위인 전두엽 피질 및 중격의지핵에서 5-HT2C 작동제가 도파민 수치를 감소시킨다는 것을 입증하였다 (Millan, M. J. 등, Neuropharmacology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V. 등, Neuropharmacology 38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G. 등, Synapse 35: 53-61, 2000). 반대로, 추체외로 부작용과 가장 밀접하게 연관되어 있는 뇌 부위인 줄무늬체에서 5-HT2C 작동제는 도파민 수치를 감소시키지 않는다. 또한, 최근의 연구는, 5-HT2C 작동제가 배쪽 피개부 (ventral tegmental area: VTA) 에서는 발화를 감소시키지만, 흑색질 에서는 그렇지 않음을 입증하였다. 흑질선조체 경로에 비하여 중변연계 경로에서의 5-HT2C 작동제의 차별적인 효과는, 5-HT2C 작동제가 변연계 선택성을 가질 것이며, 전형적인 항정신병제와 관련된 추체외로 부작용을 덜 만들 것임을 시사한다.
전형적인 항정신병제는 5-HT2C 수용체에 고친화력으로 결합하며, 5-HT2C 수용체 길항제 또는 역작동제로서 기능한다. 체중 증가는 클로자핀 및 올란자핀과 같은 부정형 항정신병제와 관련되어 있는 문제의 소지가 있는 부작용이며, 5-HT2C 길항 작용이 체중 증가의 원인임이 암시되었다. 반대로, 5-HT2C 수용체의 자극은 음식 섭취 및 체중을 감소시킨다고 알려져 있다 (Walsh 등, Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J. 등, Human Psychopharmacology 10: 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S. 등, ASPET 추록, 2000). 그 결과, 5-HT2C 작동제 및 부분 작동제는 현재의 부정형 항정신병제와 관련된 체중 증가를 덜 만들 것이다. 실제로, 5-HT2C 작동제 및 부분 작동제는 과도한 체지방 또는 지방 조직을 특징으로 하고, Ⅱ형 당뇨병, 심혈관 질환, 고혈압, 고지혈증, 뇌졸중, 골관절염, 수면 무호흡증, 담낭 질환, 통풍, 일부 암, 일부 불임증, 및 신생아 사망과 같은 동반이환과 관련된 의학적 장애인 비만의 치료에 있어서 매우 중요하다.
(9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염 (화합물 AㆍHCl) 화합물:
Figure 112007033638015-PCT00001
은 강력한 5-HT2C 작동제이다. 2003 년 4 월 24 일에 출원된 미국 특허 출원 일련 번호 10/422,524 및 국제 출원 WO 03/091250 을 참조하도록 하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 반영된다. 화합물 A 는 정신분열증과 관련된 기분 장애 또는 인지 장애를 치료하는데에도 효과적일 수 있다.
화합물 A 와 같은 화합물이 약제로서 중요한 만큼, 그것들을 전달하기 위한 효과적인 제형이 매우 중요함을 알 수 있다. 본 발명은 이들뿐만 아니라 기타 중요한 목적에 관한 것이다.
[발명의 개요]
한 가지 측면에서, 본 발명은 본원에 기재한 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 바람직하게는 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염 (화합물 AㆍHCl) 을 장 (enteric) 코팅 형태로 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 추가 구현예에서, 본 발명은 서방성 성분을 추가로 포함하는 조성물을 제공하며, 그것은 하나 이상의 방출-조절 부형제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기를 함유하는 약학 조성물을 제공하며:
a) 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 를 이루는 약학적 유효량의 활성 약물제;
b) 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 를 이루는 충전제 성분;
c) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 를 이루는 임의의 씰 코팅 (seal coat) 성분;
d) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량% 를 이루는 장용 코팅 (enteric coat) 성분;
e) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량% 를 이루는 임의의 유동화제 성분;
f) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루는 임의의 가소제 성분;
g) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루는 임의의 중화제 성분;
h) 약학 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 1.0 중량% 를 이루는 임의의 계면활성제 성분; 및
i) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5.0 중량% 를 이루는 임의의 윤활제 성분;
여기서, 활성 약물제는 화학식 I 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 갖는다:
Figure 112007033638015-PCT00002
[식 중:
R1 은 수소, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 또는 탄소 원자가 7 내지 11 개인 카르보아릴알콕시이고;
R2 및 R3 는 각각, 독립적으로, 수소, 히드록시, 탄소 원자가 1-6 개인 알킬, 탄소 원자가 1-6 개인 알콕시, 할로겐, 카르복스아미도, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 카르보알콕시, 탄소 원자가 1-6 개인 퍼플루오로알킬, 시아노, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸설폰아미도, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸설포닐, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸아미도, 아미노, 탄소 원자가 1-6 개인 알킬아미노, 알킬 부분당 탄소 원자가 1-6 개인 디알킬아미노, 탄소 원자가 1-6 개인 퍼플루오로알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일옥시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 6 내지 8 개인 아로일, 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴, 아릴 부분에 탄소 원자가 5 내지 7 개인 C6 내지 C13 알킬아릴기, 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 헤테로아릴 부분에 5 내지 7 개의 원을 갖는 6 내지 13 원 알킬헤테로아릴기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 갖는 임의의 R2 또는 R3 치환기는 아릴 또는 헤테로아릴 부 분에서 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있고;
R4 및 R5 는 독립적으로 수소이거나 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬이고, 또는 R4 및 R5 는, 그것들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 탄소 원자가 4 내지 8 개인 시클로알칸, 탄소 원자가 4 내지 8 개인 시클로알켄, 탄소 원자가 5 내지 10 개인 연결 (bridge) 된 이환식 알칸, 탄소 원자가 5 내지 10 개인 연결된 이환식 알켄, 피란 또는 황 원자가 임의산화되어 설폭시드 또는 설폰이 되는 티오피란으로부터 선택되는 환식 부분을 형성하고, 여기서 R4 및 R5 로 형성되는 환식 부분은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있고;
R6 및 R7 은 각각, 독립적으로, 수소이거나 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬이고;
n 은 1 또는 2 이고;
점선은 임의의 이중 결합을 나타냄].
일부 구현예에서, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 퍼플루오로알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알칸설포 닐, 또는 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴이다. 일부 추가 구현예에서, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시, 페닐 또는 트리플루오로메틸이다. R3 는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 퍼플루오로알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알칸설포닐, 또는 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴이다.
일부 추가 구현예에서, R3 는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시, 페닐 또는 트리플루오로메틸이다. 추가 구현예에서, R4 및 R5 는 바람직하게는, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 탄소 원자가 5 내지 8 개인 시클로알칸 또는 시클로알켄 부분을 형성하고, 여기서 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알킬로 임의치환된다. 또다른 추가 구현예에서, R4 및 R5 는 바람직하게는, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 탄소 원자가 5 내지 7 개인 시클로알칸 부분을 형성한다. 일부 구현예에서, R6 및 R7 은 각각 수소이다. 추가 구현예에서, n 은 1 이다. 일부 추가 구현예에서, R2 및 R3 는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R1, R6 및 R7 은 각각 수소이고, n 은 1 이고, R4 및 R5 는, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄을 형성한다. 일부 특히 바람직한 구현예에서, 활성 약물제는 화합물 A, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 화합물 AㆍHCl 이다.
일부 구현예에서:
활성 약물제는 약학 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 22 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 를 이루고;
충전제 성분은 약학 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 60 중량% 내지 약 66 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 를 이루고;
임의의 씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
장용 코팅 성분은 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 약 12 중량% 내지 약 16 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 16 중량%, 또는 약 9 중량% 내지 약 11 중량%, 또는 약 9.6 중량% 내지 약 10.6 중량%, 또는 약 10.0 중량% 내지 약 10.2 중량% 를 이루고;
임의의 유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
임의의 가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.0 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 를 이루고;
임의의 중화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량%, 또는 약 0.03 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
임의의 계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량%, 또는 약 0.005 중량% 내지 약 0.025 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
임의의 윤활제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 또는 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량% 를 이룬다.
일부 추가 구현예에서:
a) 활성 약물제는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약학 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약학 조성물의 약 60 중량% 내지 약 70 중량% 를 이루고;
b) 충전제 성분은 약학 조성물의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 를 이루고;
c) 임의의 씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
d) 장용 코팅 성분은 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 를 이루고;
e) 임의의 유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루고;
f) 임의의 가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루고;
g) 임의의 중화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량% 를 이루고;
h) 임의의 계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량% 를 이루고;
i) 임의의 윤활제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 를 이룬다.
일부 구현예에서, 유동화제 성분, 가소제 성분, 중화제 성분, 계면활성제 성분, 및 윤활제 성분은 제형 내에 각각 존재한다.
일부 구현예에서, 충전제 성분은 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 곰, 폴리에틸렌 글리콜, 치환 셀룰롤오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 인산칼슘, 무수 인산이칼슘, 금속 알루미노실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (예 를 들어, Neusilin®), 당 또는 탄수화물 함유 화합물, 만니톨, 수크로오스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 금속 인산염, 금속 탄산염, 및 탄산마그네슘 중 하나 이상을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다.
일부 구현예에서, 임의의 씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, Opadry® Ⅱ 클리어 (Clear), 기타 Opadry® 코팅 물질, Kollicoat®, 말토덱스트린, Pure-Cote®, Pharmacoat®, 또는 기타 셀룰로오스- 또는 전분-계 코팅물 중 하나 이상을 포함한다.
일부 구현예에서, 장용 코팅 성분은 하나 이상의 메타크릴레이트 공중합체를 포함하고, 여기서 공중합체는 어떤 pH 에서는 음이온성인 작용기를 가지고 (예컨대 Eudragit® L30D-55 건조 중합체) 또는 양이온성이며 (예컨대 Eudragit® 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체), 또는 여기서 공중합체는 작용기가 없고, 즉 pH-독립적이므로 중성이다 (예컨대 Eudragit® NE 30 D/40 D; 메타크릴산 공중합체 예컨대 Acryl-EZE®; HPMC 함유 장용 코팅 시스템 예컨대 SpectrablendTM; CAP; HPMCP; 아크릴계 중합체 예컨대 Eastacryl®, 또는 기타 아크릴레이트-, 메타크릴레이트- 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트-계 코팅물). 일부 바람직한 구현예에서, 장 용 코팅 성분은 Eudragit® L30D-55 건조 중합체를 포함한다. 그러한 구현예에서, 상기 공중합체, 중합체 또는 코팅 시스템은 과립, 고체 물질, 분산액, 또는 유기 용액과 같이 형태가 다양할 수 있다.
일부 구현예에서, 임의의 유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드, 탈크, 이산화규소, 스테아르산, 전분 분말화 셀룰로오스, 락토오스, 스테아레이트, 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 실리케이트, 및 이산화규소 에어로겔 중 하나 이상을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 유동화제는 모노- 및 디-글리세리드, 예를 들어 Imwitor® 900K 를 포함한다.
일부 구현예에서, 임의의 가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세베케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 소르비톨, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트 및 트리에탄올아민 중 하나 이상을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 가소제 성분은 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
일부 구현예에서, 임의의 중화제 성분은, 존재하는 경우에는, NaOH, KOH, 및 NH4OH 중 하나 이상을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 가소제 성분은 NaOH 를 포함한다.
일부 구현예에서, 임의의 계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로오스 팔미테이트, 폴록사머, 도큐세이트 소듐, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 중 하나 이상을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 계면활성제 성분은 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
일부 구현예에서, 임의의 윤활제 성분은, 존재하는 경우에는, 탈크, 금속성 스테아레이트, 이산화규소, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방성 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화된 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 금속성 라우릴 설페이트, 실리카 예컨대 Aerosil® 200, 및 염화나트륨 중 하나 이상을 포함한다. 일부 바람직한 구현예에서, 윤활제 성분은 탈크를 포함한다.
일부 구현예에서, 활성 약물제는 화합물 A, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 화합물 A·HCl 을 함유하고, 충전제 성분은 미세결정질 셀룰로오스를 포함하고; 씰 코팅 성분은 Opadry® Ⅱ 클리어를 포함하고; 장용 코팅 성분은 Eudragit® L30D-55 건조 중합체를 포함하고; 유동화제 성분은 모노- 및 디-글리세리드를 포함하고; 가소제 성분은 트리에틸 시트레이트를 포함하고; 중화제 성분은 NaOH 를 포함하고; 계면활성제 성분은 폴리소르베이트 80 을 포함하고; 윤활제 성분은 탈크를 포함한다.
상기 조성물 각각의 일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 장용 코팅 펠릿을 함유한다. 그러한 일부 구현예에서, 장용 코팅 펠릿은 캡슐로 존재한다.
본 발명은 하기를 포함하는, 개시 약학 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다:
a) 상기 충전제 및 상기 활성 약물제를 함유하는, 코팅하지 않은 펠릿을 제조하는 단계;
b) 임의로 상기의 코팅하지 않은 펠릿에 서브코트를 도포하는 단계; 및
c) 펠릿에 장용 코팅물을 도포하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 추가로 포함한다:
d) 캡슐에 상기 펠릿을 채워서, 화합물 A, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 화합물 A·HCl 의 소정 분량을 얻는 단계.
일부 구현예에서, 단계 (a) 는 하기를 포함한다:
i) 충전제 및 활성 약물제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
ⅱ) 그 혼합물을 습식 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및
ⅲ) 그 과립을 압출 및 구형화하는 단계.
일부 구현예에서, 단계 (c) 는 하기를 포함한다:
i) 상기 장용 코팅물, 상기 가소제, 상기 중화제, 및 상기 계면활성제를 함유하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
ⅱ) 상기 현탁액을 상기 펠릿 위에 분무하는 단계.
본 발명은 또한 본원에 기재한 방법의 생성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 복수의 장용 코팅 펠릿을 함유하는 약학 조성물을 제공하는데, 상기 펠릿은 하기를 함유하고:
a) 약학 조성물의 약 20 중량% 내지 약 22 중량% 를 이루는 활성 약물제;
b) 약학 조성물의 약 60 중량% 내지 약 66 중량% 를 이루는 충전제 성분;
c) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루는 임의의 씰 코팅 성분;
d) 약학 조성물의 약 8 중량% 내지 약 12 중량% 를 이루는 장용 코팅 성분;
e) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루는 임의의 유동화제 성분;
f) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 1.0 중량% 를 이루는 임의의 가소제 성분;
g) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루는 임의의 중화제 성분;
h) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.025 중량% 를 이루는 임의의 계면활성제 성분; 및
i) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량% 를 이루는 임의의 윤활제 성분;
여기서:
활성 약물제는 화합물 A, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 화합물 A·HCl 을 함유하고;
충전제 성분은 미세결정질 셀룰로오스를 함유하고;
씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, Opadry® 클리어를 함유하고;
장용 코팅 성분은 메타크릴계 공중합체 예컨대 Eudragit® L30D-55 를 함유하고;
유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드를 함유하고;
가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 트리에틸 시트레이트를 함유하고;
중화제 성분은, 존재하는 경우에는, NaOH 를 함유하고;
계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 폴리소르베이트 80 을 함유하고;
윤활제 성분은, 존재하는 경우에는 탈크를 함유한다.
일부 구현예에서, 상기 성분 (c), (e), (f), (g), (h) 및 (i) 각각이 존재한다.
상기 약학 조성물 및 방법 각각의 일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 0.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 1.5 ㎎ 내지 약 2.5 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 22.5 ㎎ 내지 약 27.5 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 24.0 ㎎ 내지 약 26.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 65 ㎎ 내지 약 85 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 90 ㎎ 내지 약 110 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 72 ㎎ 내지 약 76 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 20 ㎎ 내지 약 110 ㎎ 의 활성 약물제를 함유한다.
일부 추가 구현예에서, 상기 조성물은 약 50.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 50.0 ㎎ 내지 약 200.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 100.0 ㎎ 내지 약 175.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 125.0 ㎎ 내지 약 175.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유한다.
일부 추가 구현예에서, 상기 조성물은 약 100.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 150.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 200.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 300.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 2 ㎎, 약 4 ㎎, 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 또는 약 750 ㎎ 의 활성 약물제를 함유한다.
본원에 기재한 약학 조성물 각각의 일부 구현예에서, 상기 조성물은 서방성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 서방성 성분은 임의의 씰 코팅 성분과 장용 코팅 성분 사이에 놓이는 코팅물이다. 일부 구현예에서, 서방성 코팅물은 방출-조절 부형제, 예를 들어, 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 글리세릴 베헤네이트, 파라핀 또는 카르나우바 왁스 중 하나 이상을 함유한다.
도 1 은 본 발명에 따른 장 투약 형태와 비교하여, 용액으로서의 150 ㎎ 화합물 A 의 단일 분량 투여 후, 화합물 A 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 2 는 25, 50, 75, 100, 150 또는 250 ㎎ 화합물 A·HCl 인 단일 및 다중 (q12h) 경구 복용량을 수령한 건강한 대상체에서 화합물 A·HCl 혈장 농도 (평균 ± SEM) 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 3 은 25, 50, 75, 100, 150 또는 250 ㎎ 화합물 A·HCl 인 다중 (q12h) 경구 복용량을 수령한 건강한 대상체에서 화합물 A·HCl 최저 혈장 농도를 보여준다.
도 4A 는 25, 50, 75, 100, 150 또는 250 ㎎ 화합물 A·HCl 인 단일 및 다중 (q12h) 경구 복용량을 수령한 건강한 젊은 대상체에서 화합물 A·HCl C최대 와 복용량 사이의 관계를 보여준다.
도 4B 는 25, 50, 75, 100, 150 또는 250 ㎎ 화합물 A·HCl 인 단일 및 다중 (q12h) 경구 복용량을 수령한 건강한 젊은 대상체에서 화합물 A·HCl AUC 와 복용량 사이의 관계를 보여준다.
도 5 는 100, 150 또는 250 ㎎ 화합물 A·HCl 인 단일 및 다중 (q12h) 경구 복용량을 수령한 정신분열증 환자에서 화합물 A·HCl 혈장 농도 (평균 ± SEM) 대 시간 프로파일을 보여준다.
도 6 은 100, 150 또는 250 ㎎ 화합물 A·HCl 인 단일 및 다중 (q12h) 경구 복용량을 수령한 정신분열증 환자에서 화합물 A·HCl 최저 혈장 농도를 보여준다.
도 7A 는 100, 150 또는 250 ㎎ 화합물 A·HCl 인 단일 및 다중 (q12h) 경구 복용량을 수령한 정신분열증 환자에서 화합물 A·HCl C최대 와 복용량 사이의 관계를 보여준다.
도 7B 는 100, 150 또는 250 ㎎ 화합물 A·HCl 인 단일 및 다중 (q12h) 경구 복용량을 수령한 정신분열증 환자에서 화합물 A·HCl AUC 와 복용량 사이의 관계를 보여준다.
초기 독물학 시험 동안에는, 약물을 경구 현탁액으로서 투약하였을 때, 개에서 화합물 A·HCl 에 대한 토제 반응이 언급되었다. 약물의 방출을 지연시키는 장용 코팅 캡슐이 개발되었다. 이 제형은 내약성이 개선되었고, 개를 이용한 독물학 연구에서 더 많은 투약이 허용되었음을 알게 되었다. 인간 임상 연구에 있어서, 복용량 유연성 및 창자에서 더욱 균일한 방출에 있어서, 장용 코팅 캡슐을 능가하는 장점을 제공하는 장용 코팅 펠릿이 개발되었다.
이와 같이, 본 발명은 [1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 유도체, 특히 항정신병 및 항비만제인 화합물 A, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 화합물 AㆍHCl 을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 지연-방출 제형이다. 그러한 일부 구현예에서, 지연-방출은 장용 코팅으로 성취된다. 일부 구현예에서, 그 조성물은 장용 코팅 펠릿을 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기를 함유하는 약학 조성물을 제공하며:
a) 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 를 이루는 약학적 유효량의 활성 약물제;
b) 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 를 이루는 충전제 성분;
c) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 를 이루는 임의의 씰 코팅 성분;
d) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량% 를 이루는 장용 코팅 성분;
e) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량% 를 이루는 임의의 유동화제 성분;
f) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루는 임의의 가소제 성분;
g) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루는 임의의 중화제 성분;
h) 약학 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 1.0 중량% 를 이루는 임의의 계면활성제 성분; 및
i) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5.0 중량% 를 이루는 임의의 윤활제 성분;
여기서, 활성 약물제는 화학식 I 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 갖는다:
Figure 112007033638015-PCT00003
[식 중:
R1 은 수소, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 또는 탄소 원자가 7 내지 11 개인 카르보아릴알콕시이고;
R2 및 R3 는 각각, 독립적으로, 수소, 히드록시, 탄소 원자가 1-6 개인 알킬, 탄소 원자가 1-6 개인 알콕시, 할로겐, 카르복스아미도, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 카르보알콕시, 탄소 원자가 1-6 개인 퍼플루오로알킬, 시아노, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸설폰아미도, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸설포닐, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸아미도, 아미노, 탄소 원자가 1-6 개인 알킬아미노, 알킬 부분당 탄소 원자가 1-6 개인 디알킬아미노, 탄소 원자가 1-6 개인 퍼플루오로알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일옥시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 6 내지 8 개인 아로일, 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴, 아릴 부분에 탄소 원자가 5 내지 7 개인 C6 내지 C13 알킬아릴기, 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 헤테로아릴 부분에 5 내지 7 개의 원을 갖는 6 내지 13 원 알킬헤테로아릴기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 갖는 임의의 R2 또는 R3 치환기는 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있고;
R4 및 R5 는 독립적으로 수소이거나 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬이고, 또는 R4 및 R5 는, 그것들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 탄소 원자가 4 내지 8 개인 시클로알칸, 탄소 원자가 4 내지 8 개인 시클로알켄, 탄소 원자가 5 내지 10 개인 연결 (bridge) 된 이환식 알칸, 탄소 원자가 5 내지 10 개인 연결된 이환식 알켄, 피란 또는 황 원자가 임의산화되어 설폭시드 또는 설폰이 되는 티오피란으로부터 선택되는 환식 부분을 형성하고, 여기서 R4 및 R5 로 형성되는 환식 부분은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있고;
R6 및 R7 은 각각, 독립적으로, 수소이거나 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬이고;
n 은 1 또는 2 이고;
점선은 임의의 이중 결합을 나타냄].
일부 구현예에서, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 퍼플루오로알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알칸설포닐, 또는 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴이다. 일부 추가 구현예에서, R2 는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시, 페닐 또는 트리플루오로메틸이다. R3 는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 퍼플루오로알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알칸설포닐, 또는 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴이다.
일부 추가 구현예에서, R3 는 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시, 페닐 또는 트리플루오로메틸이다. 추가 구현예에서, R4 및 R5 는 바람직하게는, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 탄소 원자가 5 내지 8 개인 시클로알칸 또는 시클로알켄 부분을 형성하고, 여기서 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알킬로 임의치환된다. 또다른 추가 구현예에서, R4 및 R5 는 바람직하게는, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 탄소 원자가 5 내지 7 개인 시클로알칸 부분을 형성한다. 일부 구현예에서, R6 및 R7 은 각각 수소이다. 추가 구현예에서, n 은 1 이다. 일부 추가 구현예에서, R2 및 R3 는 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R1, R6 및 R7 은 각각 수소이고, n 은 1 이고, R4 및 R5 는, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄을 형성한다.
일부 특히 바람직한 구현예에서, 활성 약물제는 화합물 AㆍHCl 이다.
일부 구현예에서:
활성 약물제는 약학 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 22 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 를 이루고;
충전제 성분은 약학 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 60 중량% 내지 약 66 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 를 이루고;
임의의 씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
장용 코팅 성분은 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 약 12 중량% 내지 약 16 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 16 중량%, 또는 약 9 중량% 내지 약 11 중량%, 또는 약 9.6 중량% 내지 약 10.6 중량%, 또는 약 10.0 중량% 내지 약 10.2 중량% 를 이루고;
임의의 유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
임의의 가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.0 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 를 이루고;
임의의 중화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량%, 또는 약 0.03 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
임의의 계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량%, 또는 약 0.005 중량% 내지 약 0.025 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
임의의 윤활제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 또는 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 3.5 중량% 를 이룬다.
일부 추가 구현예에서:
a) 활성 약물제는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약학 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약학 조성물의 약 60 중량% 내지 약 70 중량% 를 이루고;
b) 충전제 성분은 약학 조성물의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 를 이루고;
c) 임의의 씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
d) 장용 코팅 성분은 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 를 이루고;
e) 임의의 유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루고;
f) 임의의 가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루고;
g) 임의의 중화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량% 를 이루고;
h) 임의의 계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량% 를 이루고;
i) 임의의 윤활제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 를 이룬다.
일부 구현예에서, 유동화제 성분, 가소제 성분, 중화제 성분, 계면활성제 성분, 및 윤활제 성분은 제형 내에 각각 존재한다.
본원에 기재한 약학 조성물 및 방법의 일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 0.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 1.5 ㎎ 내지 약 2.5 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 22.5 ㎎ 내지 약 27.5 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 24.0 ㎎ 내지 약 26.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 65 ㎎ 내지 약 85 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 90 ㎎ 내지 약 110 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 72 ㎎ 내지 약 76 ㎎ 의 활성 약물제를 함유한다.
일부 추가 구현예에서, 상기 조성물은 약 50.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 50.0 ㎎ 내지 약 200.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 100.0 ㎎ 내지 약 175.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 125.0 ㎎ 내지 약 175.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유한다.
일부 추가 구현예에서, 상기 조성물은 약 100.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 150.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 200.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제, 또는 약 300.0 ㎎ 내지 약 750.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유한다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 약 2 ㎎, 약 4 ㎎, 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 또는 약 750 ㎎ 의 활성 약물제를 함유한다.
상기 조성물 각각의 일부 구현예에서, 상기 조성물은 복수의 장용 코팅 펠릿을 함유한다. 그러한 일부 구현예에서, 장용 코팅 펠릿은 캡슐로 존재한다.
본 발명은 하기를 포함하는, 개시 약학 조성물의 제조 방법을 추가로 제공한다:
a) 상기 충전제 및 상기 활성 약물제를 함유하는, 코팅하지 않은 펠릿을 제조하는 단계;
b) 임의로 상기의 코팅하지 않은 펠릿에 서브코트를 도포하는 단계; 및
c) 펠릿에 장용 코팅물을 도포하는 단계.
일부 구현예에서, 상기 방법은 하기의 단계를 추가로 포함한다:
d) 캡슐에 상기 펠릿을 채워서, 화합물 A, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 화합물 A·HCl 의 소정 분량을 얻는 단계.
일부 구현예에서, 단계 (a) 는 하기를 포함한다:
i) 충전제 및 활성 약물제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
ⅱ) 그 혼합물을 습식 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및
ⅲ) 그 과립을 압출 및 구형화하는 단계.
일부 구현예에서, 단계 (c) 는 하기를 포함한다:
i) 상기 장용 코팅물, 상기 가소제, 상기 중화제, 및 상기 계면활성제를 함유하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
ⅱ) 상기 현탁액을 상기 펠릿 위에 분무하는 단계.
본 발명은 또한 본원에 기재한 방법의 생성물을 제공한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재한 바와 같은 조성물을 함유하는 복수의 장용 코팅 펠릿을 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 펠릿은 하기를 함유하고:
a) 약학 조성물의 약 20 중량% 내지 약 22 중량% 를 이루는 활성 약물제;
b) 약학 조성물의 약 60 중량% 내지 약 66 중량% 를 이루는 충전제 성분;
c) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루는 임의의 씰 코팅 성분;
d) 약학 조성물의 약 8 중량% 내지 약 12 중량% 를 이루는 장용 코팅 성분;
e) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루는 임의의 유동화제 성분;
f) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 1.0 중량% 를 이루는 임의의 가소제 성분;
g) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루는 임의의 중화제 성분;
h) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.025 중량% 를 이루는 임의의 계면활성제 성분; 및
i) 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량% 를 이루는 임의의 윤활제 성분;
여기서:
활성 약물제는 화합물 A, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 바람직하게는 화합물 A·HCl 을 함유하고;
충전제 성분은 미세결정질 셀룰로오스를 함유하고;
씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, Opadry® 클리어를 함유하고;
장용 코팅 성분은 메타크릴계 공중합체 예컨대 Eudragit® L30D-55 를 함유하고;
유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드를 함유하고;
가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 트리에틸 시트레이트를 함유하고;
중화제 성분은, 존재하는 경우에는, NaOH 를 함유하고;
계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 폴리소르베이트 80 을 함유하고;
윤활제 성분은, 존재하는 경우에는 탈크를 함유한다.
앞서 기재한 복수의 장용 코팅된 펠릿을 함유하는 약학 조성물의 일부 구현예에서, 활성 약물제는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 80 중량%, 또는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량%, 또는 약학 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약학 조성물의 약 60 중량% 내지 약 70 중량% 를 이루고; 충전제 성분은 약학 조성물의 약 40 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 를 이루고; 임의의 씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고; 장용 코팅 성분은 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 를 이루고; 임의의 유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루고; 임의의 가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루고; 임의의 중화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량% 를 이루고; 임의의 계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량% 를 이루고; 임의의 윤활제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 를 이룬다.
일부 구현예에서, 상기 성분 (c), (e), (f), (g), (h) 및 (i) 각각이 존재한다.
일부 구현예에서, 특히 충전제가 약 30 % 미만, 또는 약 25 % 미만인 구현예에서, 펠릿에 결합제를 추가로 포함시켜서, 펠릿 응집을 용이하게 하는데 유리할 수 있다. 약학 제형에서의 다수의 공지된 결합제 중 임의의 것, 예를 들어 그리고 한정하지 않고, HPMC 및 폴리비닐피롤리돈을 이용할 수 있다. 적합한 결합제의 추가의 예는, 예를 들어, 하기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다. 결합제는, 예를 들어, 약학 조성물의 약 5 중량% 이하의 임의의 유효량으로 존재할 수 있다.
본원에 기재한 약학 조성물 각각의 일부 구현예에서, 상기 조성물은 서방성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 서방성 성분은 활성 약물제의 서방성을 야기하는 코팅물이다. 일구 구현예에서, 서방성 코팅물은 임의의 씰 코팅 성분과 장용 코팅 성분 사이에 놓인다. 일반적으로, 서방성 코팅물은 하나 이상의 방출-조절 부형제를 포함한다. 업계에 공지된 그와 같은 각종 물질 중 어떠한 것이라도 적합하다. 적합한 방출-조절 부형제의 예에는 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 글리세릴 베헤네이트, 파라핀 또는 카르나우바 왁스 중 하나 이상이 포함된다. 적합한 방출-조절 부형제의 추가의 예는 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다.
본원에 기재한 약학 조성물의 성분에 대하여 나타낸 중량 백분율은, 캡슐에 관계없이, 각각의 성분이 최종 약학 조성물을 이루는 백분율임은 물론일 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명의 조성물은 장용-코팅 펠릿을 포함하거나 그것으로 구성된다. 그와 같은 일부 구현예에서, 조성물에 있어서 원하는 투약량은 캡슐 등의 전달 운반체에 원하는 양의 장용-코팅 펠릿을 채워서 얻을 수 있다. 적은 투약량이 바람직한 일부 경우에서는, 부가적인 충전제를 장용-코팅 활성 펠릿에 첨가하여 캡슐의 충전 중량을 증가시킬 수 있다. 제약 업계에 유용한 임의의 통상의 충전제를 사용할 수 있다. 그와 같은 부가적 충전제 중 하나의 비-제한적 예는 비활성 당 분말 (sugar sphere) 이다.
일반적으로, 활성 약물제(들)는 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 활성 약물제는 약학 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량% 로, 또는 약학 조성물의 약 20 중량% 내지 약 22 중량% 로, 또는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 로 존재한다. 일부 추가 구현예에서, 활성 약물제는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 80 중량% 로, 또는 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량% 로, 또는 약학 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량% 로, 또는 약학 조성물의 약 60 중량% 내지 약 70 중량% 로 존재한다. 일부 구현예에서, 활성 약물제는 화합물 A, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 함유한다.
충전제 성분은 일반적으로 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 80 중량%, 약 50 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 60 중량% 내지 약 66 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 를 이룬다. 충전제 성분은 약제 제조에 유용한 임의의 충전제 화합물을 포함할 수 있다. 적합한 충전제의 예에는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 검, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 치환 셀룰로오스, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 인산칼슘 예컨대 무수 인산이칼슘, 금속 알루미노실리케이트, 예컨대 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 예를 들어, Neusilin®, 당 또는 탄수화물 함유 화합물, 예컨대 만니톨, 수크로오스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분 및 자일리톨, 뿐만 아니라 금속 인산염 및 금속 탄산염, 예를 들어, 탄산 마그네슘 중 하나 이상이 포함된다. 기타 적합한 충전제 물질은, 예를 들어, [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 판, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985] 에서 찾을 수 있고, 이것은 그 전체가 참고로 본원에 반영된다. 더욱 바람직한 구현예에서, 충전제는 미세결정질 셀룰로오스이다.
일반적으로, 본 발명의 약학 조성물은 지연 방출 제형이다. 일부 구현예에서, 지연 방출은 활성 약물제가 소장까지 방출되지 못하도록 하는 장용 코팅 성분 (위-저항성 코팅물) 에 의해서 달성된다. 따라서, 일부 구현예에서, 장용 코팅 성분은 위에서 찾아볼 수 있는 pH 보다 더 높은 pH (즉, 약 1 내지 약 2 를 초과하는 pH) 에서, 바람직하게는 소장에서 활성 약물제를 방출하기에 적합한 pH (예를 들어, 약 5 이상인 pH; 예를 들어 약 5 내지 약 7 인 pH) 에서 활성 약물제의 방출을 대비한다.
일부 구현예에서, 임의로 씰 코팅물 (즉, 서브코트) 을 먼저 도포하고, 이는 장용 코팅 전에 더욱 균일한 표면을 제공한다. 일부 구현예에서, 씰 코팅은 본질적으로는 즉각적 이형 코팅이며; 즉, 그것은 코팅물 아래의 내용물의 방출을 유의하게 지연시키지 않는다. 업계에 공지되어 있는 각종 적합한 씰 코팅을 사용할 수 있다. 그러한 씰 코팅의 비-제한적 예에는 Opadry® Ⅱ 클리어, 기타 Opadry® 코팅 물질 (Colorcon 에서 입수가능), Kollicoat® (IR, IR 화이트 또는 보호 등급, BASF 에서 입수가능), 말토덱스트린 및 Pure-Cote® (Grain Processing Corp., Muscatine, Iowa 에서 입수가능), Pharmacoat® (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., New York, NY 에서 입수가능한 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 유형의 중합체), 및 기타 셀룰로오스- 또는 전분-계 코팅물 중 하나 이상이 포함된다. 추가의 예는 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 씰 코팅 성분은 Opadry® Ⅱ 클리어를 포함한다. 일반적으로, 임의의 씰 코팅 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량%, 또는 약 1 중량% 내지 약 2 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 를 이룬다.
일반적으로, 장용 코팅 성분은 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 약 12 중량% 내지 약 16 중량%, 또는 약 9 중량% 내지 약 11 중량%, 또는 약 9.6 중량% 내지 약 10.6 중량%, 또는 약 10.0 중량% 내지 약 10.2 중량% 를 이룬다. 장용 코팅 성분은 제약 업계에서 유용한 임의의 장용 코팅물을 포함할 수 있다.
전형적으로, 장용 코팅은 코팅물의 장용 방출 특징을 부여하는 역할을 하는 하나 이상의 중합체를 함유한다. 적합한 장용 코팅 성분 (위-저항성 코팅물) 의 예에는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), (예를 들어, Aquacoat® CPD), 동시-가공 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP) (예를 들어, Suretetic), 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 메타크릴계 공중합체 (예컨대 Degussa AG 의 한 사업부인 Rohm GmbH & Co. KG (독일) 의 자회사 Rohm America, LLC, Piscataway, NJ 의 Eudragit® 유형의 중합체) 예컨대 카르복실산인, 어느 pH 에서 음이온성 작용기를 갖는 메타크릴계 공중합체의 분산인 Eudragit® L30D-55 건조 중합체 (30% 고형물), 메타크릴산 공중합체 C 형인 Acryl-EZE® (Colorcin, West Point, PA), 아크릴계 중합체의 수성 분산인 Eastacryl® (Eastman Chemical Company, Kingsport, TN), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 및 기타 HPMC 포함 장용 코팅물, 예컨대 SpectrablendTM (Sensient Pharmaceutical Technologies, South Plainfield, NJ) 이 포함된다. 추가의 예는 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다. 일부 더욱 바람직한 구현예에서, 장용 중합체 (예를 들어, Eudragit® L30D-55 건조 중합체) 의 중량 증가가, 코팅하지 않은 펠릿에 대하여, 약 12% 내지 약 22% 가 되도록 코팅물을 도포한다.
일반적으로, 임의의 유동화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 를 이룬다. 유동화제는 업계에 공지된 것 중 임의의 것일 수 있다. 비-제한적 예에는 모노- 및 디-글리세리드, 탈크, 이산화규소, 스테아르산, 전분, 분말화 셀룰로오스, 락토오스, 스테아레이트, 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 실리케이트, 및 이산화규소 에어로겔 중 하나 이상이 포함된다. 추가의 예는 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 유동화제는 모노- 및 디-글리세리드, 예를 들어 Imwitor® 900K 를 포함한다.
일반적으로, 임의의 가소제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 1.0 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 를 이룬다. 각종 가소제가 본원에 기재한 조성물에 유용하다. 비제한적 예에는 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세베케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 소르비톨, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트 및 트리에탄올아민 중 하나 이상이 포함된다. 추가의 예는 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 가소제 성분은 트리에틸 시트레이트를 포함한다.
일반적으로, 임의의 중화제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1.5 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량%, 또는 약 0.003 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이룬다. 제약 업계에 적합한 임의의 중화 화합물을 사용할 수 있다. 비-제한적 예에는 NaOH, KOH, 및 NH4OH 중 하나 이상이 포함된다. 적합한 계면활성제의 추가의 예는 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 중화제 성분은 NaOH 를 포함한다.
일반적으로, 임의의 계면활성제 성분은, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 1.0 중량%, 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량%, 또는 약 0.05 중량% 내지 약 0.025 중량%, 또는 약 0.001 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이룬다. 업계에 공지된 각종 계면활성제를 사용할 수 있다. 비제한적 예에는 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로오스 팔미테이트, 폴록사머, 도큐세이트 소듐, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 중 하나 이상이 포함된다. 적합한 계면활성제의 추가의 예는 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 계면활성제 성분은 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
일반적으로, 임의의 윤활제 성분은 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5.0 중량%, 약 1 중량% 내지 약 4 중량%, 또는 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량%, 또는 약 2.0 중량% 내지 약 3.5 중량% 를 이룬다. 업계에 공지된 각종 윤활제를 본 조성물에 사용할 수 있다. 적합한 윤활제의 비-제한적 예에는 탈크, 금속성 스테아레이트, 이산화규소, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방성 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화된 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 금속성 라우릴 설페이트, 실리카 예컨대 Aerosil® 200, 및 염화나트륨 중 하나 이상이 포함된다. 적합한 윤활제의 추가의 예는 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에서 찾을 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 윤활제 성분은 탈크를 포함한다.
본원에 기재한 제형은 정제, 펠릿, 캡슐, 구강 형태, 트로키, 마름모꼴 정제 및 경구액, 현탁액 등을 포함하는 종래에 사용된 임의의 경구 형태를 포함할 수 있다. 캡슐이 바람직하다. 본 제형을 함유하는 캡슐 또는 정제를 기타 활성 화합물들의 혼합물 또는 비활성 충전제 및/또는 희석제 예컨대 약학적으로 허용가능한 전분 (예를 들어, 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말화 셀룰로오스, 예컨대 결정질 및 미세결정질 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 검 등과 배합할 수도 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 제형은 캡슐에 담긴다.
정제 제형은 통상의 압축법으로 만들 수 있고, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 소듐 라우릴 설페이트, 미세결정질 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 검, 잔탄 검, 시트르산나트륨, 복합 규산염, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 탈크, 건조 전분 및 분말화 당을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 현탁 또는 안정화제를 활용한다.
본 제형에 유용한 부가적 필름 코팅물은 업계에 공지되어 있고, 일반적으로 중합체 (보통 셀룰로오스 유형의 중합체), 착색제 및 가소제로 이루어진다. 필름 코팅에 어떤 특징을 부여하기 위해서, 습윤제, 당, 풍미제, 오일 및 윤활제와 같은 부가적 성분을 필름 코팅 제형에 포함시킬 수 있다. 본원의 조성물 및 제형은 고형물로서 배합 및 가공한 후, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 형태 내에 둘 수도 있다.
인식하게 되겠지만, 본 발명의 제형 중 일부 성분은 다중적 기능을 보유할 수 있다. 일부의 그러한 경우, 주어진 성분은 그 성질이 다중의 기능성을 허용할 수 있다 하더라도, 그 성분의 기능은 단일형이라고 간주할 수 있다.
본원의 약학적 조성물 및 부형제 시스템은 항산화제 또는 항산화제 혼합물, 예컨대 아스코르브산을 함유할 수도 있다. 사용할 수 있는 기타 항산화제에는 임의로는 일정량의 아스코르브산과 함께, 아스코르브산나트륨 및 아스코르빌 팔미테이트가 포함된다. 항산화제(들)의 예시적 범위는 대략적으로 약 15 중량% 이하, 예를 들어, 약 0.05 중량% 내지 약 15 중량%, 약 0.5 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 0.5 중량% 내지 약 5 중량% 이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 실질적으로는 항산화제를 함유하지 않는다.
본 발명의 고체 분산액과 함께 사용하기에 적합한 부가적인 다수의 각종 부형제, 투약 형태, 분산제 등은 업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 상기 Remington's Pharmaceutical Sciences 에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재한 화합물 AㆍHCl 을 함유하는 약학 조성물, 및 그것을 포함하는 투약 형태는 치료적 유효량의 화합물 AㆍHCl 을 그것을 필요로 하는 환자에게 제공한다. 그러한 투약은 본 발명의 단일 또는 단위 투약 형태에 의해서, 또는 복수의 그러한 투약 형태의 투여에 의해서 제공될 수 있음을 당업자가 인식하게 될 것이다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 약 350 ㎎ 내지 약 400 ㎎ 인 화합물 AㆍHCl 의 전체 24 시간 투약으로 환자를 처리하고, 바람직하게는 하루 2 회, 약 175 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 을 2 회 투약한다. 그러한 투약은 본 발명의 단일 투약 형태, 즉, 원하는 용량의 화합물 AㆍHCl 을 함유하는, 본 발명의 조성물을 함유하거나 그것으로 이루어진 투약 형태의 투여로 달성할 수 있다. 다르게는, 함께라면 원하는 투약량을 함유하는, 그러한 복수의 투약 형태를 사용할 수 있다. 예를 들어, 각각 100 ㎎ 을 함유하는 본 발명의 두 개의 투약 형태를 사용하여 화합물 AㆍHCl 의 200 ㎎ 용량을 얻을 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 제형은 활성 약물제, 바람직하게는 화합물 AㆍHCl 의 장내 방출을 제공한다. 일부 구현예에서, 화합물 AㆍHCl 의 방출은 다음을 제공하는데 효과적이다:
100 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 33.23 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 100 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 인간 정신분열증 환자에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
150 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 54.88 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 150 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 인간 정신분열증 환자에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
250 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 173.49 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 250 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 인간 정신분열증 환자에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
25 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 8.73 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 25 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
50 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 26.49 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 50 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
75 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 24.95 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 75 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
100 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 62.76 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 100 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
150 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 109.50 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 150 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
250 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 투약에 있어서는 약 234.75 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 250 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 화합물 AㆍHCl 에 대한 평균 혈장 농도 프로파일; 또는
건강한 인간 또는 정신분열증 환자에서 약 4 시간 내지 약 6.5 시간인 T최대.
일부 추가 구현예에서, 본 발명은 약 2 내지 약 150 ㎎ 의 화합물 AㆍHCl 을 함유하는 단위 투약 형태를 제공하며, 그 투약 형태는 대상체에 투여된 후 약 4 내지 약 8 시간에 화합물 A 의 C최대 를 제공한다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명은 화합물 AㆍHCl; 및 2 시간 후에 화합물 A 의 30% 미만이 방출되도록 분해되는 것을 특징으로 하는 분해성 코팅물을 포함하는 의약의 단위 투약 형태를 제공한다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명은 균일 투약량의 화합물 AㆍHCl 을 갖는 의약의 단위 투약 형태를 제공하며, 그 투약 형태는 대상체에 투여된 후 약 4 내지 약 8 시간에 화합물 A 의 C최대 가 나타나도록 화합물 AㆍHCl 이 방출되는, 경구 투여시의 용해 프로파일을 특징으로 한다. 그러한 일부 구현예에서, 투약 형태는 장용 코팅된 복수의 펠릿을 함유한다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명은, 단위 투약 형태로 제형화시켰을 때, 대상체에 투여된 후 약 4 내지 약 8 시간에 화합물 A 의 C최대 가 나타나도록 하는 화합물 AㆍHCl 의 방출을 달성하는 것을 특징으로 하는, 화합물 AㆍHCl 및 결합제 또는 충전제를 함유하는 코팅된 압출물을 제공한다. 그러한 일부 구현예에서, 충전제 또는 결합제는 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 검, 폴리에틸렌 글리콜, 치환 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 인산칼슘, 무수 인산이칼슘, 금속 알루미노실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트 (Neusilin®), 당 또는 탄수화물 함유 화합물, 만니톨, 수크로오스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 금속 인산염, 금속 탄산염, 및 탄산마그네슘 중 하나 이상, 바람직하게는 미세결정질 셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일부 추가 구현예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 화합물 AㆍHCl 을 함유하는 제형의 제조 방법을 제공한다:
화합물 AㆍHCl 을 함유하는 펠릿을 준비하는 단계; 및
코팅되지 않은 펠릿의 중량에 비하여 약 12% 내지 약 22% 인 장용 코팅 중합체의 중량 증가를 제공하는 양으로 장용 코팅 중합체를 함유하는 장용 코팅물을 펠릿에 도포하는 단계.
일부 추가 구현예에서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는, 화합물 AㆍHCl 을 함유하는 제형의 제조 방법을 제공한다:
화합물 AㆍHCl 을 함유하는 펠릿을 준비하는 단계; 및
대상체에 투여된 후 약 4 내지 약 8 시간에 화합물 A 의 C최대 가 나타나도록 화합물 AㆍHCl 이 방출되도록 장용 코팅물 (이때 코팅물은 제형 투여 후 분해됨) 을 펠릿에 도포하는 단계. 그러한 일부 구현예에서, 코팅은 2 시간 후 화합물 AㆍHCl 의 30% 미만의 방출을 특징으로 하는 용해 프로파일을 달성한다.
아래에서 검토하는 바와 같이, 본 발명의 제형 투여시, 정상 상태에서 투여 후 ~ 24 - 28 시간에서 부수적인 이차 피크가 발견되었다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 제형은 최대 피크에 이어서 더 낮은 값의 이차 피크를 특징으로 하는, 화합물 AㆍHCl 의 혈청 수치를 제공한다.
본원에서 보고하는 "C최대", "T최대" 및 "AUC" 값은, "평균" 값이라고 언급하지 않는다면, 개개의 환자에서 관찰되는 값을 가리킨다. 게다가, C최대, T최대 및 AUC 값은, 달리 언급하지 않는다면, 여러 일 동안 정기적인 시간 간격 (예를 들어, 매 12 시간) 으로 투약할 때 (예를 들어, 다중 용량 투여) 정상 상태에서 관찰되는 값 또는 단일 용량 투여에서의 값일 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 제형은 활성 약물제, 예를 들어, 화합물 AㆍHCl 에 있어서, 아래에 기재하는 하나 이상의 동적 변수, 예를 들어, C최대, T최대 및 AUC 에 따르는 방출 특징을 제공한다. 본 발명의 그러한 구현예는 이들 변수에 있어서, 본원의 표 및 도면에 기재한 값의 ± 20% 인 값을 포함하고자 한다.
본원에서 사용할 때, 알킬은 지방족 탄화수소 사슬을 가리키며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오-펜틸, n-헥실, 및 이소헥실과 같은 선형 및 분지형 사슬을 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 저급 알킬은 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알킬을 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 알칸아미도는 R-C(=O)-NH- 기 (식 중, R 은 탄소 원자가 1 내지 5 개인 알킬기임) 를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 알칸올은 R-C(=O)- 기 (식 중, R 은 탄소 원자가 1 내지 5 개인 알킬기임) 를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 알칸설폰아미도는 R-S(O)2-NH- 기 (식 중, R 은 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬기임) 를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 알칸설포닐은 R-S(O)2- 기 (식 중, R 은 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬기임) 를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 알콕시는 R-O- 기 (식 중, R 은 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬기임) 를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 아릴은 페닐과 같은 방향족 5- 내지 7-원 단일탄소환식 고리를 가리킨다. 헤테로아릴은 독립적으로 질소, 산소 또는 황일 수 있는 하나 내지 두 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 5- 내지 7-원 탄소 포함 단환식 고리를 의미한다.
본원에서 사용할 때, 아로일은 Ar-C(=O)- 기 (식 중, Ar 은 앞서 정의한 바와 같은 아릴임) 를 가리킨다. 예를 들어, C6 내지 C8 아로일 부분은 Ar 이 방향족 5 내지 7 원 탄소환식 고리인 Ar-C(=O)- 기를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 알킬아릴은 -R-Ar 기 (식 중, Ar 은 앞서 정의한 바와 같은 아릴이고, R 은 탄소 원자가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개인 알킬 부분임) 를 가리킨다. 알킬아릴기의 예에는 벤질, 페네일, 3-페닐프로필, 및 4-페닐 부틸이 포함된다. 본원에서 사용할 때, 알킬헤테로아릴은 -R-hetAr 기 (식 중, hetAr 은 앞서 정의한 바와 같은 헤테로아릴이고, R 은 탄소 원자가 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개인 알킬 부분임) 를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 카르복스아미도는 NH2-C(=O)- 기를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 카르보알콕시는 R-O-C(=O)- 기 (식 중, R 은 탄소 원자가 1 내지 5 개인 알킬기임) 를 가리킨다.
본원에서 사용할 때, 카르보아릴알콕시는 Ar-Ra-O-C(=O)- 기 (식 중, Ar 은 앞서 정의한 바와 같은 아릴이고, Ra 는 탄소 원자가 1 내지 3 개인 저급 알킬기임) 를 가리킨다.
본 발명의 약학 조성물은 정신증 장애 예컨대 편집증형, 붕괴형, 긴장성형, 및 미분류형을 포함하는 정신분열증, 정신분열형 장애, 정신분열정동 장애, 편집 장애, 물질-유도 정신증 장애, 및 달리 명시하지 않은 정신증 장애; L-DOPA-유도 정신병; 알츠하이머 치매와 연관된 정신병; 파킨슨 질환과 연관된 정신병; 레비소체 질환; 양극성 장애 예컨대 제 I 형 양극성 장애, 제 II 형 양극성 장애, 및 순환성 장애; 우울 장애 예컨대 주요 우울 장애, 기분저하 장애, 물질-유도 기분 장애, 및 달리 명시하지 않은 우울 장애; 기분 에피소드 예컨대 주요 우울 에피소드, 조병 에피소드, 혼재성 에피소드, 및 경조증 에피소드; 불안 장애 예컨대 공황 발작, 광장공포증, 공황 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 분리 불안 장애, 물질-유도 불안 장애, 및 달리 명시하지 않은 불안 장애; 적응 장애 예컨대 불안 및/또는 우울한 기분을 동반한 적응 장애; 지적기능 결함 장애 예컨대 치매, 알츠하이머 질환, 및 기억 결함; 섭식 장애 (예를 들어, 과식증, 거식증 또는 신경성 식욕부진) 및 포유류에서 있을 수 있는 이러한 정신 장애의 조합을 포함하는 정신 장애의 치료에 사용할 수 있다. 예를 들어, 기분 장애 예컨대 우울 장애 또는 양극성 장애는 종종 정신분열증과 같은 정신증 장애를 수반한다. 앞서 언급한 정신 장애의 더욱 완전한 설명은 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994) 에서 찾을 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은
따라서, 본 발명은
본원에 있는 물질, 방법, 및 예는 예시를 위한 것이지, 본 발명의 범주를 한정하기 위함이 아니다. 본원에 언급한 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참조문헌은 그 전체가 참고로 반영된다.
인식하게 되겠지만, 본원에 나오는 조성물의 각종 구성성분의 최적의 양은 조성물 제조에 있어서 선택되는 공정 변수에 따라 변할 수 있다. 본원에 제공된 실시예는 어떠한 면에서도 본 발명을 한정하기 위함이 아니다.
실시예 1
화합물 AㆍHCl 을 함유하는 장용 코팅된 캡슐의 제조
2% 크로스포비돈 및 0.25% Mg 스테아레이트를 함유하는 화합물 AㆍHCl 의 97.75% 과립화를 행하여 고용량 캡슐을 제조하였다. 희석제로서 락토오스를 첨가하여 저강도 캡슐을 제조하였다. 과립화는 습식 과립 공정으로 행하였다. 클리어 Opadry® 서브코트에 이어서 Eudragit® 수분산액을 사용하여 코팅 팬에서 캡슐을 코팅하였다. 코팅물은 대략 30-35 ℃ 의 베드 (bed) 온도에서, Eudragit® 중합체의 % 중량 증가가 산에서의 약물 물질의 방출을 저지하기에 충분하며, pH 6.8 완충액 중 대략 60 분 내에 완전히 방출될 때까지 도포하였다. 용매를 사용하여 손수 소형 배치 (batch) 를 제조하였다.
실시예 2
화합물 AㆍHCl 장용-코팅된 펠릿을 함유하는 캡슐의 제조
이들 제형은 서브코트를 함유하는 화합물 AㆍHCl 및 장용 코팅물을 함유하는 구체 (펠릿) 으로 이루어졌다. 충전 중량을 조정하여 장용-코팅된 펠릿 (대략 20% w/w 화합물 AㆍHCl) 의 공통 원료로부터 세 가지 캡슐 강도를 준비하였다. 2 ㎎ 캡슐에 있어서 비활성 당 구체를 장용-코팅된 활성 펠릿에 첨가하여, 총 충전 중량이 25 내지 75 ㎎ 캡슐 충전 중량 범위가 되도록 하였다.
화합물 AㆍHCl 장용 코팅된 펠릿의 제조
압출/구형화 공정을 사용하여 화합물 AㆍHCl 25% 코팅하지 않은 펠릿을 제조하였다. 화합물 AㆍHCl 25% 코팅하지 않은 펠릿은 25% 화합물 AㆍHCl 약물 물질 및 75% 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 로 이루어졌다. USP 수 (water) 를 사용하여 MCC 를 사용한 25% 화합물 AㆍHCl 의 습식 과립화를 행하였다. 아래의 압출 및 구형화 공정을 사용하여 코어를 제조하였다.
화합물 AㆍHCl 25% 코팅하지 않은 펠릿을 하기의 절차에 따라 제조하였다:
1. 미세결정질 셀룰로오스 (75%) 및 화합물 AㆍHCl (25%) 를 5 분 동안 혼합하였다.
2. 그 혼합물을 정제수 USP 로 과립화하여 압출에 적합한 습윤 덩어리를 형성하였다.
3. 1.0 ㎜ 스크린이 있는 NicaTM Extruder/구형화기를 사용하여 과립을 압출하였다.
4. NicaTM Extruder/구형화기를 사용하여 압출물을 구형화하였다. 대략의 구형화 시간은 5 분이었다.
5. 주입구 온도가 50 ℃ ± 5 ℃ 인 유동층 건조기에서, 100 ℃ 에서 Computrac 에서 시험한 수분 함량이 3-4% 가 되도록 펠릿을 건조시켰다.
상기 절차에 의해서 제조한 화합물 AㆍHCl 25% 코팅하지 않은 펠릿의 대표적인 입자 크기 분포를 아래 표 1 에 나타낸다:
% w/w
펠릿 > 1000 μ 3.3
펠릿 < 600 μ 7.5
크기 분획 600-1000 μ인 펠릿 85.0
처리 도중의 손실 4.2
화합물 AㆍHCl 20% 장용 코팅된 펠릿의 제조
산으로부터 완전히 보호되는 여러 코팅 수준으로부터 화합물 AㆍHCl 25% 펠릿의 장용 코팅 수준을 선택했으며, 이는 최소의 코팅 수준을 갖는다. 장용 코팅층 내에, 14% 의 건식 Eudragit® 중합체의 중량이 증가하면 약물을 산으로부터 완전히 보호할 수 있으며, 그 후, 완충상에서 약물을 방출하며, pH 6.8 완충액에서 2 시간 후 약물의 거의 100% 가 방출된다는 것이 측정되었다.
제조과정 중 용해 시험을 사용하여, 산 용해로부터의 보호 및 pH 6.8 완충액에서의 완전한 방출을 제공하기에 충분한 코팅물을 펠릿에 도포하였다.
1) 코팅하지 않은 펠릿의 서브코팅
장용 코팅층을 도포하기 전에 Opadray II 클리어를 사용하여 활성 펠릿 위에 서브코트를 도포하였다. 장용 코팅 이전에 서브코트를 사용하여 펠릿에 균일한 표면을 제공하였다. Eudragit® 분산액을 글리세릴 모노스테아레이트 (Imwitor®) 로 제형화하여, 분무 노즐을 막고, 분산액 내에서 비-균일한 경향이 있는 탈크를 사용하지 않고도 분산액에 양호한 윤활성을 제공하였다. 하기 제형을 제조하였다:
서브코트 코팅 용액 (5.0% wt/wt 고형물)
초기 씰 코팅에 5.0% wt/wt 의 Opadry II 클리어 Y-19-7483 용액을 사용하였다. 1 ㎏ 의 씰 코팅 용액의 제조를 아래에 나타낸다:
성분 양
Opadray® II 클리어 Y-19-7483 50.00 g
정제수, USP/BP/EP 950.00 g
절차:
1. 저전단 (Lightnin 유형) 또는 적합한 혼합기가 장착된 적합한 용기에 정제수, USP/BP/EP 를 넣었다.
2. 단계 1 에서 적당히 진탄시켜 정제수, USP/BP/EP 내에 생긴 와류에 Opadray® II 클리어 Y-19-7483 을 조금씩 증가시키면서 첨가하였다.
3. 최소 한 시간 또는 Opadray® II 클리어가 전부 용해될 때까지 단계 2 혼합물을 계속 진탕시켰다.
4. 필요하다면, 정제수, USP/BP/EP 를 사용하여 단계 3 용액을 이론적 총 중량이 되도록 만들었다.
5. 사용하기까지 실온에서 잘-밀봉된 용기에 상기 용액을 보관하였다. 실온에서 보관시 24 시간 이내에 상기 용액을 사용하였다. 2 ℃ - 10 ℃ 에서는 84 시간 동안 상기 용액을 보관할 수 있다.
초기 씰 코팅에 하기 코팅 변수를 사용하였다:
목표
주입 공기 온도 (℃) 42
배기 공기 온도 (℃) 32
공기 부피 (M3/H) 70
분무용 공기 (bar) 1-1.5
분무 속도 (㎖/분) 8-10
최종 배기 건조 공기 온도 (℃) 42
2) 펠릿에 대한 장용 코팅물의 도포
서브코팅 후, 대략 14% 장용 코팅물 (건조 중합체 중량 기준 14.81% wt/wt 고형물) 을 펠릿에 도포하였다. 코팅 용액 제형 및 코팅 변수는 아래에 나열한다:
장용 코팅 분산액 (14.81% wt/wt 고형물) 의 제조
A. IMWITOR ® 900K 분산액 제조
Imwitor® 900K 분산액 200 g 의 제형식은 다음과 같다:
성분 양
Imwitor® 900K 20.00 g
트리에틸 시트레이트 20.00 g
Tween 80, 식물성 등급 0.80 g
정제수, USP/BP/EP 200.00 g 이 되는 적량
절차:
1. 정제수, USP/BP/EP, Imwitor® 900K, 트리에틸 시트레이트 및 Tween 80, 식물성 등급을 적합한 크기의 비이커 속에 붓고, 자기 교반 막대로 진탕시키면서 65 ℃ 까지 가열하였다.
2. 적합한 균질화기를 사용하여 그 혼합물을 15 분 동안 균질화시켰다.
3. 20 ℃ 까지 냉각시킨 후, 이 혼합물을 중합체 분산액에 첨가하였다.
B. 장용 코팅 현탁액 제조
다음은 1 ㎏ 의 장용 코팅 현탁액의 제형식을 나타낸다:
성분 양
Eudragit® L30D-55 (30% wt/wt 고형물) 분산액 444.44 g
트리에틸 시트레이트, NF 6.67 g
단계 A 로부터의 Imwitor® 900K 분산액 26.67 g
수산화나트륨, NF 1 N 용액 55.56 g
정제수, USP/BP/EP 1000.00 g 까지의 적량
절차:
1. 저전단 (Lightnin 유형) 또는 적합한 혼합기가 장착된 적합한 용기에 Eudragit® L30D-55 를 넣었다. 주의: Eudragit® 은 분배 전에 180 마이크론 수동 스크린을 통해서 걸러야 한다.
2. 적당히 진탕시키면서, 트리에틸 시트레이트, NF 및 Imwitor® 900K 분산액을 단계 1 현탁액에 점차적으로 첨가하였다. 이어서, 400.00 g 의 정제수를 헌탁액에 첨가하고, 최소 60 분 동안 계속 진탕하였다.
3. 수산화나트륨, NF 1 N 용액을 단계 2 로부터의 현탁액에 점차적으로 첨가하여, pH 를 5.45 까지 조정하였다.
4. 필요하다면, 정제수, USP/BP/EP 를 사용하여 단계 3 현탁액을 이론적 총 중량이 되도록 하고, 최소 30 분 동안 혼합하여 완전히 균일한 혼합물을 얻었다.
5. 분무 공정을 개시하기 전에 48 시간까지 실온에서 진탕 하에 혼합물을 보관하였다.
6. 그 혼합물을 사용 전에 180 마이크론 수동 스크린을 통해서 걸렀다.
장용 코팅용 코팅 변수
다음은 장용 코팅 공정용 목표 코팅 변수를 나타낸다:
목표
주입 공기 온도 (℃) 32
배기 공기 온도 (℃) 25
공기 부피 (M3/H) 70
분무용 공기 (bar) 1-1.5
분무 속도 (㎖/분) 8-10
최종 배기 건조 공기 온도 (℃) 30
화합물 AㆍHCl 2, 25, 75 및 100 ㎎ 장용 코팅된 펠릿의 제형을 아래 표 2 에 나타낸다:
Figure 112007033638015-PCT00004
화합물 AㆍHCl 2, 25, 75 및 100 ㎎ 장용 코팅된 펠릿의 제형에 사용하는 부형제의 기능을 아래 표 3 에 나열한다.
성분 % wt/wt 기능
화합물 AㆍHCl 21.05 활성제
MCC 63.16 충전제
Opadry® II Clear 1.68 씰 코팅제
Eudragit L30D-55 건조 중합체 10.11 장용 코팅제
모노- 및 디-글리세리드 0.20 유동화제
트리에틸 시트레이트 0.71 가소제
NaOH 0.17 중화제
폴리소르베이트 80 0.01 계면활성제
탈크 2.91 윤활제
정제수 Qs 운반체
실시예 3
75, 100, 125 및 150 ㎎ 강도의 화합물 AㆍHCl 장용-코팅된 펠릿을 함유하는 캡슐의 제조
코팅하지 않은 펠릿이 45% 화합물 AㆍHCl, 및 55% 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 를 함유한 것을 제외하고, 실시예 2 의 절차를 사용하였다. 펠릿의 코팅은 1% 모노- 및 디-글리세리드를 함유하는 것을 제외하고, 실시예 2 (동일한 제형 적용 동일한 중량 증가) 에서와 같이 수행하였다. 이어서, 150 ㎎ 투약량까지 캡슐을 채웠다. 원한다면, 캡슐은 다른 투약량, 예를 들어, 75 ㎎, 100 ㎎, 또는 125 ㎎ 까지 채울 수 있다.
실시예 4
200, 300, 500 및 750 ㎎ 강도의 화합물 AㆍHCl 장용-코팅된 펠릿을 함유하는 캡슐의 제조
코팅하지 않은 펠릿이 80% 화합물 AㆍHCl, 및 20% 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 를 함유한 것을 제외하고, 실시예 2 의 절차를 사용하였다. 펠릿의 코팅은 1% 모노- 및 디-글리세리드를 함유하는 것을 제외하고, 실시예 2 (동일한 제형 적용 동일한 중량 증가) 에서와 같이 수행하였다. 이어서, 200 ㎎, 300 ㎎, 500 ㎎ 또는 750 ㎎ 의 투약량까지 캡슐을 채웠다.
실시예 5
경구 용액 및 장용 제형의 비교
10 시간 동안 밤새 금식시킨 후, 건강하고 젊은 여섯 대상체에게 화합물 A (150 ㎎) 를 경구 용액의 형태로 150 ㎎ 장용 캡슐로서 투여하였다. 경구 투여시, 장용-코팅된 캡슐 제형 (150 ㎎, 금식) 에 비하여 용액으로부터 화합물 A 가 평균 T최대 2.3 으로 더욱 신속하게 흡수되었다 (캡슐에서의 비교 평균 T최대 = 7.0 시간). 도 1 에서 알 수 있듯이, 화합물 A C최대 는 캡슐에 비하여 용액에서 대략 1.8 배 더 높았다 (용액의 평균 C최대 = 7.5 ng/㎖ 대 캡슐의 평균 C최대 = 4.1 ng/㎖, p < 0.05). 화합물 A 의 제거 t1 /2 은 대략 6.6 시간임을 알게 되었다. 2 개의 상이한 제형에서 화합물 A AUC, CL/F, Vz/F 및 t1 / 2 의 유의한 차이는 없었다 (p > 0.05).
이들 결과는 장용 캡슐에서의 C최대 가 덜하지만, 그로 인하여 Gl 부작용 가능성이 줄어들고, 두 제형의 생체이용률이 동일함을 보여준다. 결과적으로, 노출 및 제거의 관점에서 용액은 캡슐과 유의하게 상이하게 거동하지 않는다.
실시예 6
건강한 대상체에 대한 화합물 AㆍHCl 을 함유하는 장용 코팅된 캡슐의 투여
오름차순의 복수의 용량 25, 50, 75, 100, 150, 및 250 ㎎ 화합물 AㆍHCl 을 일단의 건강한 여덟 대상체 (활성제 6 및 위약 2) 에 14 일 동안 1일-2회 처방 (q12h) 으로 투여하였다. 1 및 14 일에 시험 품목 투여 2 시간 이내에 그리고 시험 품목 투여 후 0.5 에서 48 시간까지 다양한 시점에서 화합물 AㆍHCl 분석용 혈액 샘플을 얻었다. 이들 2 일에 적어도 10 시간 밤새 금식시킨 후, 투약량들을 경구 투여하였다. 최저 PK 샘플을 7, 10, 및 12 일에 수집하여 정상-상태에 도달하였는지 여부를 평가하였다.
이 분석을 위해서 총 48 대상체가 약동학 데이터에 기여하였다. 단일 및 다중 투약 후 화합물 AㆍHCl 에 있어서의 약동학 변수를 각각 표 4A 및 4B 에 나타낸다. 도 2 는 1 및 14 일에 화합물 AㆍHCl 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 보여준다. 도 3 은 7, 10 및 12 일에 다양한 용량 수준에서 화합물 AㆍHCl 최저 수준을 보여준다. 도 4A 및 4B 는 C최대 대 용량 및 AUC 대 용량의 관계를 각각 보여준다.
단일 및 다중 용량 투여 둘 다에 이어서, 화합물 AㆍHCl 은 4 내지 6 시간 범위의 평균 T최대 로 장용-코팅된 제형으로부터 흡수되었다. 환자에서 화합물 AㆍHCl 의 평균 제거 t1 /2 은 8 내지 11 시간 (단일 투약) 및 6 내지 8 시간 (다중 투약) 이었다.
모든 용량 군에서 대부분의 대상체에서 14 일에 ~ 24 - 28 시간에 부수적인 이차 피크가 보였다.
식: C최대 또는 AUC = a*(용량)b 를 사용하여 화합물 AㆍHCl C최대 대 용량 및 AUC 대 용량의 관계를 설명하였다. 화합물 AㆍHCl 은 단일 투약에 있어서 25 내지 150 ㎎ q12h 투약 범위 및 정상-상태 AUC 및 C최대 에 걸쳐서 근사적으로 선형인 용량-비례를 나타내었다. 그러나, 250 ㎎ q12h 투약에서 정상-상태 C최대 및 AUC 에서 비례를 약간 넘어서는 증가가 보였고 (용량 2-배 증가시 AUC 는 대략 21.4 배 증가, 용량 2-배 증가시 C최대 는 대략 21.3 배 증가), 저용량 군과 비교시 250 ㎎ q12h 투약에서 정상-상태 Cl/F 는 54-60% 더 낮았다. 용량-비례의 도식적 평가를 도 4A 및 4B 에 나타낸다.
Figure 112007033638015-PCT00005
Figure 112007033638015-PCT00006
Figure 112007033638015-PCT00007
Figure 112007033638015-PCT00008
실시예 7
정신분열증 환자에 대한 화합물 AㆍHCl 을 함유하는 장용 코팅된 캡슐의 투여
오름차순의 복수의 용량 100, 150, 및 250 ㎎ 화합물 AㆍHCl 을 일단의 정신분열증인 여덟 대상체 (활성제 6 및 위약 2) 에 10 일 동안 1일-2회 처방 (q12h) 으로 투여하였다. 1 일에 시험 품목 투여 2 시간 이내에 그리고 시험 품목 투여 후 0.5 에서 24 시간까지 다양한 시점에서 화합물 AㆍHCl 분석용 혈액 샘플을 얻었다. 10 일에, 투약량 투여 후 12 이내에 혈액 샘플을 수집하였다. 이들 2 일에 적어도 10 시간 밤새 금식시킨 후, 투약량들을 경구 투여하였다. 최저 PK 샘플을 6, 8, 및 9 일에 수집하여 정상-상태에 도달하였는지 여부를 평가하였다.
단일 및 다중 투약 후 화합물 AㆍHCl 에 있어서의 약동학 변수를 각각 표 5A 및 5B 에 나타낸다. 도 5 는 1 및 10 일에 화합물 AㆍHCl 평균 혈장 농도 대 시간 프로파일을 보여준다. 도 6 은 6, 8 및 9 일에 다양한 용량 수준에서 화합물 AㆍHCl 최저 수준을 보여준다. 도 7A 및 7B 는 C최대 대 용량 및 AUC 대 용량의 관계를 각각 보여준다. 건강한 대상체 및 정신분열증 환자 간의 화합물 AㆍHCl 의 정상-상태 약동학 변수의 비교를 표 8 에 나타낸다.
정신분열증 환자에 대한 단일 및 다중 용량 투여 둘 다에 이어서, 화합물 AㆍHCl 은 4 내지 5 시간 범위의 평균 T최대 로 장용-코팅된 제형으로부터 흡수되었다. 환자에서 화합물 AㆍHCl 의 평균 제거 t1 /2 은 단일 투약량 투여 후 8 내지 10 시간이었다. 24 시간까지만 샘플을 수집했기 때문에, 다중 투약량 투여 후의 제거 t1 /2 은 정확하게 평가할 수 없었다.
식: C최대 또는 AUC = a*(용량)b 를 사용하여 화합물 AㆍHCl C최대 대 용량 및 AUC 대 용량의 관계를 설명하였다. 50 ㎎ q12h 투약에서 정상-상태 C최대 및 AUC 는 비례를 넘어서는 방식으로 증가하는 것으로 보였다 (용량 2-배 증가시 AUC 및 C최대 는 대략 21.6 배 증가). 이 투약 군에서 매우 높은 혈장 농도를 가진 두 환자 (영외자 (outlier)) 에서 보통 지수 값에서 1 부터의 편차가 야기되었다. 분석으로부터 이들 두 영외자 환자를 배제한 후, 용량 및 노출 간의 관계는 대략 선형이었다. 용량-비례의 도식적 평가를 도 7A 및 7B 에 나타낸다. 이들 용량 비례 결과는 250 ㎎ 의 다중 경구 투약 후 노출에서 비례를 넘어서는 증가가 보인 건강한 대상체로부터의 결과와 일치한다. 500 ㎎ 화합물 AㆍHCl 의 단일 경구 투약 후 오름차순의 단일 용량 연구에서도 유사한 비선형 기미가 보였다. 250 ㎎ q12h 용량 수준에서 화합물 AㆍHCl 의 T최대 또는 t1 / 2 의 유의한 차이는 없었다.
건강한 대상체 및 정신분열증 환자 사이에서 화합물 AㆍHCl 약동학에서의 유의한 차이는 보이지 않았다.
Figure 112007033638015-PCT00009
Figure 112007033638015-PCT00010
본 특허 문서에 언급한 서적을 포함하여, 각각의 특허, 출원, 및 인쇄된 간행물은 본원에 그 전체를 참고로 반영하고자 한다.
본 출원은, 그 전체 개시내용이 본원에 그 전체가 참고로 반영되는, 2004 년 11 월 5 일에 출원한 미국 가출원 일련번호 60/625,280 의 우선권의 이익을 주장한다.
당업자는, 본 발명의 취지를 벗어나지 않고도 본 발명의 바람직한 구현예에 다양한 변화 및 변형을 행할 수 있음을 인식하게 될 것이다. 그러한 모든 변동을 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다.

Claims (119)

  1. 하기를 함유하는 약학 조성물:
    a) 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 를 이루는 약학적 유효량의 활성 약물제;
    b) 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 80 중량% 를 이루는 충전제 성분;
    c) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량% 를 이루는 임의의 씰 코팅 (seal coat) 성분;
    d) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량% 를 이루는 장용 코팅 (enteric coat) 성분;
    e) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량% 를 이루는 임의의 유동화제 성분;
    f) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루는 임의의 가소제 성분;
    g) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루는 임의의 중화제 성분;
    h) 약학 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 1.0 중량% 를 이루는 임의의 계면활성제 성분; 및
    i) 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 5.0 중량% 를 이루는 임의의 윤활제 성분;
    여기서, 활성 약물제는 화학식 I 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 가짐:
    Figure 112007033638015-PCT00011
    [식 중:
    R1 은 수소, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 또는 탄소 원자가 7 내지 11 개인 카르보아릴알콕시이고;
    R2 및 R3 는 각각, 독립적으로, 수소, 히드록시, 탄소 원자가 1-6 개인 알킬, 탄소 원자가 1-6 개인 알콕시, 할로겐, 카르복스아미도, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 카르보알콕시, 탄소 원자가 1-6 개인 퍼플루오로알킬, 시아노, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸설폰아미도, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸설포닐, 탄소 원자가 1-6 개인 알칸아미도, 아미노, 탄소 원자가 1-6 개인 알킬아미노, 알킬 부분당 탄소 원자가 1-6 개인 디알킬아미노, 탄소 원자가 1-6 개인 퍼플루오로알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일옥시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 6 내지 8 개인 아로일, 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴, 아릴 부분에 탄소 원자가 5 내지 7 개인 C6 내지 C13 알킬아릴기, 5 내지 7 원 헤테로아릴기, 또는 헤테로아릴 부분에 5 내지 7 개의 원을 갖는 6 내지 13 원 알킬헤테로아릴기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 부분을 갖는 임의의 R2 또는 R3 치환기는 아릴 또는 헤테로아릴 부분에서 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있고;
    R4 및 R5 는, 독립적으로, 수소이거나 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬이고, 또는 R4 및 R5 는, 그것들이 결합되어 있는 탄소와 함께, 탄소 원자가 4 내지 8 개인 시클로알칸, 탄소 원자가 4 내지 8 개인 시클로알켄, 탄소 원자가 5 내지 10 개인 연결 (bridge) 된 이환식 알칸, 탄소 원자가 5 내지 10 개인 연결된 이환식 알켄, 피란 또는 황 원자가 임의산화되어 설폭시드 또는 설폰이 되는 티오피란으로부터 선택되는 환식 부분을 형성하고, 여기서 R4 및 R5 로 형성되는 환식 부분은 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 또는 C1-C6 알콕시기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의치환될 수 있고;
    R6 및 R7 은 각각, 독립적으로, 수소이거나 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬이고;
    n 은 1 또는 2 이고;
    점선은 임의의 이중 결합을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 퍼플루오로알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알칸설포닐, 또는 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴인 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시, 페닐 또는 트리플루오로메틸인 약학 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 가 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 퍼플루오로알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알킬, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알콕시, 탄소 원자가 2 내지 6 개인 알카노일, 탄소 원자가 1 내지 6 개인 알칸설포닐, 또는 탄소 원자가 5 내지 7 개인 아릴인 약학 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 가 수소, 할로겐, 시아노, 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시, 페닐 또는 트리플루오로메틸인 약학 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 가, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 탄소 원자가 5 내지 8 개인 시클로알칸 또는 시클로알켄 부분을 형성하고, 여기서 탄소 원자 중 하나 이상은 탄소 원자가 1 내지 4 개인 알킬로 임의치환되는 약학 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5 가, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 탄소 원자가 5 내지 7 개인 시클로알칸 부분을 형성하는 약학 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R6 및 R7 이 각각 수소인 약학 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 1 인 약학 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, R2 및 R3 가 수소, 할로, 트리플루오로메틸, 페닐 또는 탄소 원자가 1 내지 3 개인 알콕시로부터 독립적으로 선택되고, R1, R6 및 R7 이 각각 수소이고, n 이 1 이고, R4 및 R5 가, 그것들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함 께, 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄을 형성하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 약물제가 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염인 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 활성 약물제가 약학 조성물의 약 15 중량% 내지 약 25 중량% 를 이루고;
    b) 충전제 성분이 약학 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량% 를 이루고;
    c) 임의의 씰 코팅 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
    d) 장용 코팅 성분이 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 를 이루고;
    e) 임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량% 를 이루고;
    f) 임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루고;
    g) 임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량% 를 이루고;
    h) 임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량% 를 이루고;
    i) 임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 를 이루는 약학 조성물.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 활성 약물제가 약학 조성물의 약 20 중량% 내지 약 22 중량% 를 이루고;
    b) 충전제 성분이 약학 조성물의 약 60 중량% 내지 약 66 중량% 를 이루고;
    c) 임의의 씰 코팅 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루고;
    d) 장용 코팅 성분이 약학 조성물의 약 8 중량% 내지 약 12 중량% 를 이루고;
    e) 임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
    f) 임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 1.0 중량% 를 이루고;
    g) 임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.05 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
    h) 임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.025 중량% 를 이루고;
    i) 임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 2.5 중량% 내지 약 3.5 중량% 를 이루는 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 활성 약물제가 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 40 중량% 를 이루고;
    b) 충전제 성분이 약학 조성물의 약 40 중량% 내지 약 50 중량% 를 이루고;
    c) 임의의 씰 코팅 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 2 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
    d) 장용 코팅 성분이 약학 조성물의 약 12 중량% 내지 약 16 중량% 를 이루고;
    e) 임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
    f) 임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 를 이루고;
    g) 임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.03 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
    h) 임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
    i) 임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 2.0 중량% 내지 약 3.5 중량% 를 이루는 약학 조성물.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 유동화제 성분, 가소제 성분, 중화제 성분, 계면활성제 성분, 및 윤활제 성분이 각각 존재하는 약학 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제 성분이 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 검, 폴리에틸렌 글리콜, 치환 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 인산칼슘, 무수 인산이칼슘, 금속 알루미노실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 당 또는 탄수화물 함유 화합물, 만니톨, 수크로오스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 금속 인산염, 금속 탄산염, 및 탄산 마그네슘 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 충전제 성분이 미세결정질 셀룰로오스를 함유하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅 성분이 메타크릴계 공중합체, 메타크릴산 공-중합체, HPMC 함유 장용 코팅 시스템, CAP, HPMCP, 아크릴계 중합체, 또는 기타 아크릴레이트- 메타크릴레이트 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트계 코팅물 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅 성분이 음이온성 작용기가 있는 메타크릴계 공중합체를 함유하는 약학 조성물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드, 탈크, 이산화규소, 스테아르산, 전분, 분말화 셀룰로오스, 락토오스, 스테아레이트, 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 실리케이트, 및 이산화규소 에어로겔 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 유동화제 성분이 모노- 및 디-글리세리드를 함유하는 약학 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제 성분이 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세베케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 소르비톨, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트 및 트리에탄올아민 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제 성분이 트리에틸 시트레이트를 함유하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 중화제 성분이 NaOH, KOH, 및 NH4OH 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제 성분이 NaOH 를 함유하는 약학 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제 성분이 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로오스 팔미테이트, 폴록사머, 도큐세이트 소듐, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제 성분이 폴리소르베이트 80 을 함유하는 약학 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제 성분이 탈크, 금속성 스테아레이트, 이산화규소, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방성 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화된 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 금속성 라우릴 설페이트, 실리카, 및 염화나트륨 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 윤활제 성분이 탈크를 함유하는 약학 조성물.
  30. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    충전제 성분이 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 검, 폴리에틸렌 글리콜, 치환 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 인산칼슘, 무수 인산이칼슘, 금속 알루미노실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 당 또는 탄수화물 함유 화합물, 만니톨, 수크로오스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 금속 인산염, 금속 탄산염, 및 탄산마그네슘 중 하나 이상을 함유하고;
    장용 코팅 성분이 메타크릴계 공중합체, 메타크릴산 공-중합체 유형 C, HPMC 함유 장용 코팅 시스템, CAP, HPMCP, 아크릴계 중합체, 또는 기타 아크릴레이트- 메타크릴레이트 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트계 코팅물 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드, 탈크, 이산화규소, 스테아르산, 전분, 분말화 셀룰로오스, 락토오스, 스테아레이트, 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 실리케이트, 및 이산화규소 에어로겔 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세 베케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 소르비톨, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트 및 트리에탄올아민 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, NaOH, KOH, 및 NH4OH 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로오스 팔미테이트, 폴록사머, 도큐세이트 소듐, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 탈크, 금속성 스테아레이트, 이산화규소, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방성 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화된 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 금속성 라우릴 설페이트, Aerosil 200, 및 염화나트륨 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  31. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    충전제 성분이 미세결정질 셀룰로오스를 함유하고;
    장용 코팅 성분이 음이온성 작용기가 있는 메타크릴계 공중합체를 함유하고;
    임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드를 함 유하고;
    임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 트리에틸 시트레이트를 함유하고;
    임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, NaOH 를 함유하고;
    임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 폴리소르베이트 80 을 함유하고;
    윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 탈크를 함유하는 약학 조성물.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  34. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  35. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  36. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  37. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90 ㎎ 내지 약 110 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용-코팅된 복수의 펠릿을 함유하는 약학 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 장용-코팅된 펠릿이 캡슐 내에 존재하는 약학 조성물.
  41. 장용-코팅된 복수의 펠릿을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법으로서, 상기 펠릿은 제 11 항의 조성물을 함유하며, 하기의 단계를 포함하는 방법:
    a) 상기 충전제 및 상기 활성 약물제를 함유하는, 코팅하지 않은 펠릿을 제조하는 단계;
    b) 임의로 상기의 코팅하지 않은 펠릿에 서브코트를 도포하는 단계; 및
    c) 펠릿에 장용 코팅물을 도포하는 단계.
  42. 제 41 항에 있어서, 하기의 단계를 추가로 포함하는 방법:
    d) 캡슐에 상기 펠릿을 채워서, (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 소정 용량을 얻는 단계.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, 상기 단계 (a) 가 하기의 단계를 포함하는 방법:
    i) 상기 충전제 및 상기 활성 약물제를 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계;
    ⅱ) 그 혼합물을 습식 과립화하여 과립을 형성하는 단계; 및
    ⅲ) 그 과립을 압출 및 구형화하는 단계.
  44. 제 41 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (c) 가 하기의 단계를 포함하는 방법:
    i) 상기 장용 코팅물, 상기 가소제, 상기 중화제, 및 상기 계면활성제를 함유하는 현탁액을 제조하는 단계; 및
    ⅱ) 상기 현탁액을 상기 펠릿 위에 분무하는 단계.
  45. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 0.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 방법.
  46. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 방법.
  47. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 방법.
  48. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 24.0 ㎎ 내지 약 26.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 방법.
  49. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 방법.
  50. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 방법.
  51. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 방법.
  52. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약 90 ㎎ 내지 약 110 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 방법.
  53. 제 41 항 내지 제 52 항 중 어느 한 항의 방법의 생성물.
  54. 장용 코팅된 복수의 펠릿을 함유하는 약학 조성물로서, 상기 펠릿이 하기를 함유하는 약학 조성물:
    a) 활성 약물제가 약학 조성물의 약 20 중량% 내지 약 40 중량% 를 이루고;
    b) 충전제 성분이 약학 조성물의 약 40 중량% 내지 약 70 중량% 를 이루고;
    c) 임의의 씰 코팅 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
    d) 장용 코팅 성분이 약학 조성물의 약 8 중량% 내지 약 16 중량% 를 이루고;
    e) 임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
    f) 임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 2.0 중량% 를 이루고;
    g) 임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.03 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
    h) 임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 0.3 중량% 를 이루고;
    i) 임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 2.0 중량% 내지 약 3.5 중량% 를 이루고;
    여기서 활성 약물제는 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유함.
  55. 제 54 항에 있어서,
    충전제 성분이 미세결정질 셀룰로오스를 함유하고;
    장용 코팅 성분이 음이온성 작용기가 있는 메타크릴계 공중합체를 함유하고;
    유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드를 함유하고;
    가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 트리에틸 시트레이트를 함유하고;
    중화제 성분이, 존재하는 경우에는, NaOH 를 함유하고;
    계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 폴리소르베이트 80 을 함유하고;
    윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 탈크를 함유하는 약학 조성물.
  56. 제 54 항 또는 제 55 항에 있어서, 상기 조성물 내에 상기 성분 (c), (e), (f), (g), (h) 및 (i) 각각이 존재하는 약학 조성물.
  57. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0.5 ㎎ 내지 약 5.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  58. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.0 ㎎ 내지 약 3.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 조성물.
  59. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 조성물.
  60. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 24.0 ㎎ 내지 약 26.0 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 조성물.
  61. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 조성물.
  62. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 70 ㎎ 내지 약 80 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 조성물.
  63. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 75 ㎎ 내지 약 125 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 조성물.
  64. 제 54 항 내지 제 56 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90 ㎎ 내지 약 110 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 조성물.
  65. 제 11 항에 있어서,
    a) 활성 약물제가 약학 조성물의 약 30 중량% 내지 약 45 중량% 를 이루고;
    b) 충전제 성분이 약학 조성물의 약 40 중량% 내지 약 60 중량% 를 이루고;
    c) 임의의 씰 코팅 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
    d) 장용 코팅 성분이 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 를 이루고;
    e) 임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루고;
    f) 임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루고;
    g) 임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량% 를 이루고;
    h) 임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량% 를 이루고;
    i) 임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 를 이루는 약학 조성물.
  66. 제 11 항에 있어서,
    a) 활성 약물제가 약학 조성물의 약 50 중량% 내지 약 70 중량% 를 이루고;
    b) 충전제 성분이 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 를 이루고;
    c) 임의의 씰 코팅 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
    d) 장용 코팅 성분이 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 를 이루고;
    e) 임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루고;
    f) 임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루고;
    g) 임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량% 를 이루고;
    h) 임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량% 를 이루고;
    i) 임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 를 이루는 약학 조성물.
  67. 제 11 항에 있어서,
    a) 활성 약물제가 약학 조성물의 약 60 중량% 내지 약 70 중량% 를 이루고;
    b) 충전제 성분이 약학 조성물의 약 10 중량% 내지 약 30 중량% 를 이루고;
    c) 임의의 씰 코팅 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 3 중량% 를 이루고;
    d) 장용 코팅 성분이 약학 조성물의 약 5 중량% 내지 약 15 중량% 를 이루고;
    e) 임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량% 를 이루고;
    f) 임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 1.5 중량% 를 이루고;
    g) 임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 0.8 중량% 를 이루고;
    h) 임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 0.005 중량% 내지 약 0.05 중량% 를 이루고;
    i) 임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 약학 조성물의 약 1 중량% 내지 약 4 중량% 를 이루는 약학 조성물.
  68. 제 65 항 내지 제 67 항 중 어느 한 항에 있어서,
    충전제 성분이 미세결정질 셀룰로오스, 락토오스, 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 검, 폴리에틸렌 글리콜, 치환 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 카르복시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 인산칼슘, 무수 인산이칼슘, 금속 알루미노실리케이트, 마그네슘 알루미노메타실리케이트, 당 또는 탄수화물 함유 화합물, 만니톨, 수크로오스, 말토덱스트린, 소르비톨, 전분, 자일리톨, 금속 인산염, 금속 탄산염, 및 탄산마그네슘 중 하나 이상을 함유하고;
    장용 코팅 성분이 메타크릴계 공중합체, 메타크릴산 공-중합체, HPMC 함유 장용 코팅 시스템, CAP, HPMCP, 아크릴계 중합체, 또는 기타 아크릴레이트- 메타크릴레이트 또는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트계 코팅물 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드, 탈크, 이산화규소, 스테아르산, 전분, 분말화 셀룰로오스, 락토오스, 스테아레이트, 인산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 실리케이트, 및 이산화규소 에어로겔 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 세베케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 소르비톨, 트리부틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리에틸 시트레이트 및 트리에탄올아민 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, NaOH, KOH, 및 NH4OH 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 설페이트, 수크로오스 팔미테이트, 폴록사머, 도큐세이트 소듐, 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 수크로오스 지방산 에스테르 및 소르비탄 지방산 에스테르 중 하나 이상을 함유하고;
    임의의 윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 탈크, 금속성 스테아레이트, 이산화규소, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 지방산 에스테르, 지방산, 지방성 알코올, 글리세릴 베헤네이트, 광유, 파라핀, 수소화된 식물성 오일, 류신, 폴리에틸렌 글리콜, 금속성 라우릴 설페이트, Aerosil 200, 및 염화나트륨 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  69. 제 68 항에 있어서,
    충전제 성분이 미세결정질 셀룰로오스를 함유하고;
    장용 코팅 성분이 음이온성 작용기가 있는 메타크릴계 공중합체를 함유하고;
    임의의 유동화제 성분이, 존재하는 경우에는, 모노- 및 디-글리세리드를 함유하고;
    임의의 가소제 성분이, 존재하는 경우에는, 트리에틸 시트레이트를 함유하고;
    임의의 중화제 성분이, 존재하는 경우에는, NaOH 를 함유하고;
    임의의 계면활성제 성분이, 존재하는 경우에는, 폴리소르베이트 80 을 함유하고;
    윤활제 성분이, 존재하는 경우에는, 탈크를 함유하는 약학 조성물.
  70. 제 65 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  71. 제 65 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 ㎎ 내지 약 750 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  72. 제 65 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 100 ㎎ 내지 약 750 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  73. 제 65 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 200 ㎎ 내지 약 750 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  74. 제 65 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 300 ㎎ 내지 약 750 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  75. 제 65 항 내지 제 69 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 ㎎, 약 4 ㎎, 약 10 ㎎, 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 75 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 또는 약 750 ㎎ 의 활성 약물제를 함유하는 약학 조성물.
  76. 제 65 항 내지 제 75 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용-코팅된 복수의 펠릿을 함유하는 약학 조성물.
  77. 제 76 항에 있어서, 상기 장용-코팅된 펠릿이 캡슐 내에 존재하는 약학 조성물.
  78. 제 65 항 내지 제 77 항 중 어느 한 항에 있어서, 서방성 성분을 추가로 함유하는 약학 조성물.
  79. 제 78 항에 있어서, 상기 서방성 성분이 상기 임의의 씰 코팅 성분과 상기 장용 코팅 성분 사이에 놓이는 코팅물인 약학 조성물.
  80. 제 78 항 또는 제 79 항에 있어서, 상기 서방성 성분이 방출-조절 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  81. 제 80 항에 있어서, 상기 방출-조절 부형제가 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 글리세릴 베헤네이트, 파라핀 또는 카르나우바 왁스 중 하나 이상을 함 유하는 약학 조성물.
  82. 제 11 항에 있어서, 서방성 성분을 추가로 함유하는 약학 조성물.
  83. 제 82 항에 있어서, 상기 서방성 성분이 상기 임의의 씰 코팅 성분과 상기 장용 코팅 성분 사이에 놓이는 코팅물인 약학 조성물.
  84. 제 82 항 또는 제 83 항에 있어서, 상기 서방성 코팅물이 방출-조절 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  85. 제 84 항에 있어서, 상기 방출-조절 부형제가 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (HPMC), 메틸셀룰로오스 (MC), 에틸셀룰로오스 (EC), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 글리세릴 베헤네이트, 파라핀 또는 카르나우바 왁스 중 하나 이상을 함유하는 약학 조성물.
  86. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 장용 코팅된 형태로 함유하는 약학 조성물.
  87. 제 86 항에 있어서, 서방성 코팅물을 추가로 함유하는 약학 조성물.
  88. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 100 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 투약에 있어서는 약 33.23 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 100 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 인간 정신분열증 환자에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  89. 제 88 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  90. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 150 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 투약에 있어서는 약 54.88 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 150 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 인간 정신분열증 환자에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  91. 제 90 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  92. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 250 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 투약에 있어서는 약 173.49 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 250 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 인간 정신분열증 환자에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  93. 제 92 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  94. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 25 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 투약에 있어서는 약 8.73 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 25 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  95. 제 94 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  96. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 50 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 투약에 있어서는 약 26.49 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 50 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로 시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  97. 제 96 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  98. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 75 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 투약에 있어서는 약 24.95 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 75 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  99. 제 98 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  100. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 100 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 투약에 있어서는 약 62.76 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 100 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  101. 제 100 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  102. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 150 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 투약에 있어서는 약 109.50 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 150 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파 일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  103. 제 102 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  104. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 250 ㎎ (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 투약에 있어서는 약 234.75 시간*ng/㎖ ± 20% 의 평균 AUCss 를, 또는 250 ㎎ 을 초과하는 전체 용량에 있어서는 대략 거기에 비례하는 개별 평균 AUC 값을 가지는, 건강한 인간에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린에 대한 평균 혈장 농도 프로파일을 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  105. 제 104 항에 있어서, 상기 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 약학 조성물.
  106. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제 피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 약학 조성물로서, 건강한 인간 또는 환자에서 약 4 시간 내지 약 6.5 시간인 T최대 를 제공하는데 효과적인 약학 조성물.
  107. 약 2 내지 약 150 ㎎ 의 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 단위 투약 형태로서, 대상체에 투여된 후 약 4 내지 약 8 시간에 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 C최대 를 제공하는 단위 투약 형태.
  108. 일정량의 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 단위 투약 형태로서, 2 시간 후에 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 30% 미만이 방출되도록 분해되는 것을 특징으로 하는 분해성 코팅물을 함유하는 것을 특징으로 하는 단위 투약 형태.
  109. 하기를 함유하는, 의약의 단위 투약 형태:
    (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염; 및
    2 시간 후에 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜 타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 30% 미만이 방출되도록 분해되는 것을 특징으로 하는 분해성 코팅물.
  110. 하기를 함유하는, 의약의 단위 투약 형태:
    (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염; 및
    투여된 후 약 4 내지 약 8 시간에 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 C최대 를 제공하도록 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 방출되도록 분해되는 것을 특징으로 하는 분해성 코팅물.
  111. 균일 투약량의 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 갖는 의약의 단위 투약 형태로서, 대상체에 투여된 후 약 4 내지 약 8 시간에 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린의 C최대 가 나타나도록 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 방출되는, 경구 투여시의 용해 프로파일을 특징으로 하는 단위 투약 형태.
  112. 제 107 항 내지 제 111 항 중 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅된 복수의 펠릿을 함유하는 단위 투약 형태.
  113. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 제형의 제조 방법으로서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
    (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 펠릿을 얻는 단계; 및
    코팅되지 않은 펠릿의 중량에 비하여 약 12% 내지 약 22% 인 장용 코팅 중합체의 중량 증가를 제공하는 양으로 장용 코팅 중합체를 함유하는 장용 코팅물을 펠릿에 도포하는 단계.
  114. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 제형의 제조 방법으로서, 하기의 단계를 포함하는 방법:
    (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 펠릿을 얻는 단계; 및
    대상체에 투여된 후 약 4 내지 약 8 시간에 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴 놀린의 C최대 가 나타나도록 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 방출되도록 장용 코팅물 (이때 코팅물은 제형 투여 후 분해됨) 을 펠릿에 도포하는 단계.
  115. 제 114 항에 있어서, 코팅이 2 시간 후 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 30% 미만의 방출을 특징으로 하는 용해 프로파일을 달성하는 방법.
  116. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 제형으로서, 최대 피크에 이어서 더 낮은 값의 이차 피크를 특징으로 하는, (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 혈청 수치를 제공하는 제형.
  117. 제 116 항에 있어서, (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염이 장용 코팅된 형태로 존재하는 제형.
  118. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제 피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 제형으로서, 약 5 를 초과하는 pH 에서 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 방출하는 제형.
  119. (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염을 함유하는 제형으로서, 대상체에 투여된 후 (9aR,12aS)-4,5,6,7,9,9a,10,11,12,12a-데카히드로시클로펜타[c][1,4]디아제피노[6,7,1-ij]퀴놀린 염산염의 방출이 지연되는 제형.
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