JP2008517069A - 口腔疾患および状態の予防または処置に用いるための二重エイコサノイド系・サイトカイン系阻害剤の製剤 - Google Patents
口腔疾患および状態の予防または処置に用いるための二重エイコサノイド系・サイトカイン系阻害剤の製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2008517069A JP2008517069A JP2007538073A JP2007538073A JP2008517069A JP 2008517069 A JP2008517069 A JP 2008517069A JP 2007538073 A JP2007538073 A JP 2007538073A JP 2007538073 A JP2007538073 A JP 2007538073A JP 2008517069 A JP2008517069 A JP 2008517069A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- free
- group
- flavans
- ring flavonoids
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *c(cc(C(C(C1)O)Nc2c1c(O)cc(O)c2)cc1)c1O Chemical compound *c(cc(C(C(C1)O)Nc2c1c(O)cc(O)c2)cc1)c1O 0.000 description 2
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/11—Pteridophyta or Filicophyta (ferns)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/13—Coniferophyta (gymnosperms)
- A61K36/15—Pinaceae (Pine family), e.g. pine or cedar
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/47—Euphorbiaceae (Spurge family), e.g. Ricinus (castorbean)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/486—Millettia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
- A61K36/539—Scutellaria (skullcap)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/54—Lauraceae (Laurel family), e.g. cinnamon or sassafras
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/60—Moraceae (Mulberry family), e.g. breadfruit or fig
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/88—Liliopsida (monocotyledons)
- A61K36/906—Zingiberaceae (Ginger family)
- A61K36/9062—Alpinia, e.g. red ginger or galangal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4973—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom
- A61K8/498—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with oxygen as the only hetero atom having 6-membered rings or their condensed derivatives, e.g. coumarin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
【選択図】なし
Description
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、フルオリド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示されるように、芳香族B環(本明細書中、フリーB環フラボノイド類と称される)上に置換基を有していない。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリドおよびカーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示される化合物が含まれる。
本発明は、口腔、歯および歯肉に関連した疾患および状態の予防または処置に用いるためのエイコサノイド系およびサイトカイン系双方を同時に阻害する場合に有効である方法を包含する。エイコサノイド系およびサイトカイン系双方の同時二重モジュレーションの方法は、それを必要としている宿主に、合成されたおよび/または単一の植物または複数の植物より単離されたフリーB環フラボノイド類とフラバン類との混合物を含んで成る組成物を全身にまたは局所に投与することを含んで成る。この組成物を、本明細書中においてUP676と称する。この方法の効力および安全性は、いろいろな細胞系、多数の動物モデル、そして最後にはヒト臨床研究において、精製された酵素で示される。組成物中のフリーB環フラボノイド類対フラバン類の比率は、99.9:0.1のフリーB環フラボノイド類:フラバン類〜0.1:99.9のフリーB環フラボノイド類:フラバン類の範囲内である。本発明の具体的な態様において、フリーB環フラボノイド類対フラバン類の比率は、約90:10、80:20、70:30、60:40、50:50、40:60、30:70、20:80および10:90から成る群より選択される。本発明の好ましい態様において、組成物中のフリーB環フラボノイド類:フラバン類の比率は、80:20である。好ましい態様において、フリーB環フラボノイド類は、Scutellaria 属植物のうちの一つまたは複数の植物より単離され、そしてフラバン類は、Acacia 属または Uncaria 属植物のうちの一つまたは複数の植物より単離される。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示される化合物が含まれる。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示される化合物が含まれる。
種々の用語が、本明細書中において本発明の側面を論じるのに用いられている。本発明の成分の説明を明確にする助けとなるように、次の定義を与える。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって示されるように、芳香族B環上に置換基を有していない特定のクラスのフラボノイド類である。
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネート等が含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
によって一般的に示すことができる特定のクラスのフラボノイド類を意味する。
「薬学的にまたは治療的に有効な用量または量」とは、望ましい生物学的結果を引き起こすのに充分な投薬量レベルを意味する。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の軽減、または望まれる生体系のいずれか他の変化であってよい。正確な投薬量は、対象の齢およびサイズ、疾患および行われている処置が含まれるがこれに制限されるわけではない種々の因子によって異なるであろう。
「タンパク質発現」とは、タンパク質へのmRNAの翻訳を意味する。
本明細書中で用いられる「RT−qPCR」とは、mRNA分子をcDNA分子中に逆転写(RT)後、蛍光レポーターとカップリングしたポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いて、その遺伝子発現レベルを定量的に評価する方法を意味する。
本発明は、Scutellaria 属からの3種およびオロキシルム・インディクム(Oroxylum indicum)を含めた、フリーB環フラボノイド類を含有する植物、および Uncaria 属からの3種および Acacia catechu を含めた、フラバン類を含有する植物の、有機溶媒および水性溶媒での抽出方法(実施例1、表1)を提供する。それら粗製抽出物を、シクロオキシゲナーゼ阻害活性について検定した(実施例2、表2および表3)。精製されたフリーB環フラボノイド類およびフラバン類は、実施例3および実施例4および表4に示されるように、シクロオキシゲナーゼ(COX)およびリポキシゲナーゼ(LOX)それぞれに対して阻害活性を示した。それら抽出物を分析するおよび定量する方法は、実施例5および実施例6に記載され、そして標準化されたフリーB環フラボノイド類およびフラバン類を植物起原から生じる手順は、実施例7および実施例8に与えられる。
Acacia catechu(L)Willd. 皮、スクテラリア・オルトカリクス(Scutellaria orthocalyx)根または Scutellaria baicalensis 根またはスクテラリア・ラテリフロラ(Scutellaria lateriflora)植物全体、およびいろいろな Oroxylum 種および Uncaria 種からの植物材料を、2mm以下の粒度に粉砕した。次に、乾燥され粉砕された植物材料(60g)を、エレンマイヤーフラスコに移し、メタノール:ジクロロメタン(1:1)(600mL)を加えた。その混合物を1時間振とうし、濾過し、そのバイオマスを、メタノール:ジクロロメタン(1:1)(600mL)で再度抽出した。有機抽出物を一緒に、真空下で蒸発させて、有機抽出物を与えた(下の表1を参照されたい)。有機抽出後、バイオマスを自然乾燥させ、超純水(600mL)で1回抽出した。その水溶液を濾過し、凍結乾燥させて、水性抽出物を与えた(下の表1を参照されたい)。
特異的COX−2阻害剤の識別のための、バイオアッセイに支配されたスクリーニング法を設計して、下記の酵素のペルオキシダーゼ活性を検定した。
COX−1およびCOX−2の活性を阻害した化合物についてスクリーニングするために、双方の酵素のペルオキシダーゼ活性の阻害を利用した高処理 in vitro 検定を開発した。(Needleman et al. (1986) Annu Rev Biochem. 55:69)。簡単にいうと、試験される組成物または化合物を、一定量のCOX−1およびCOX−2酵素に対して滴定した。切断可能な過酸化物発色団を検定に包含して、補因子としてのアラキドン酸の存在下における各々の酵素のペルオキシダーゼ活性を可視化した。典型的に、検定は、96ウェルフォーマットで行った。100%DMSO中の10mg/mL原液から得た各々の阻害剤を、次の範囲の濃度、すなわち、0、0.1μg/mL、1μg/mL、5μg/mL、10μg/mL、20μg/mL、50μg/mL、100μg/mLおよび500μg/mLを用いて、室温で三重に調べた。各々のウェルに、150μLの100mM Tris−HCl、pH7.5を、10μLのトリス緩衝液で希釈された22μMヘマチン、10μLのDMSOで希釈された阻害剤、および25単位のCOX−1かまたはCOX−2酵素と一緒に加えた。それら成分を、回転プラットフォーム上で10秒間混合後、20μLの2mM N,N,N’N’−テトラメチル−p−フェニレンジアミン二塩酸塩(TMPD)および20μLの1.1mMアラキドン酸を加えて、反応を開始させた。そのプレートを、10秒間振とう後、5分間インキュベートした後、570nmでの吸光度を読み取った。阻害剤濃度対阻害%をプロットし、そして等温線に沿った半最大点を得且つX軸上の濃度に交差することによってIC50を決定した。次に、そのIC50を、検定中の酵素単位数に規格化した。20μg/mLの純粋フリーB環フラボノイド類によるCOX−1/COX−2阻害活性を、表4に要約する。
炎症性反応に関与する最も重要な経路の一つは、非ヘム鉄含有リポキシゲナーゼ(5−LO、12−LOおよび15−LO)によって生じるが、それらは、AA(AA)などの脂肪酸上への分子酸素の付加を触媒して、ヒドロキシペルオキシド5−、12−および15−HPETEを生じた後、ロイコトリエンへと変換される。A.catechu からのフラバン抽出物は、ある程度の5−LO阻害を与え、それによって、5−HPETEの形成を妨げることがありうるということが初めに示された。リポキシゲナーゼ阻害剤スクリーニング検定キット(Lipoxygenase Inhibitor Screening Assay Kit)(Cayman Chemical, Inc., Cat #760700)を用いて、A.catechu より単離された、>90%フラバン類を含有する抽出物が、LOXを in vitro で直接的に阻害したかどうかを評価した。キット中に通常用いられるダイズからの15−LOは、精密濾過を用いてリン酸緩衝液〜トリス基剤緩衝液への緩衝液変更を行った後、ジャガイモLOXと交換した。この検定は、酸素感受性クロマジェン(chromagen)によってヒドロペルオキシドの形成を検出する。簡単にいうと、その検定は、90μLの0.17単位/μLジャガイモ5−LO、20μLの1.1mM AA、100μLの酸素感受性クロマジェン、および0〜500μg/mLの最終濃度にする10μLの精製フラバン阻害剤を加えることによって三重に行った。この組成物による5−LO阻害のIC50は、1.38μg/mL/酵素単位であると決定した。それら結果を、図9に示す。
実施例1および実施例2に記載の3種類の異なった植物種より単離された5種類の活性抽出物中のフリーB環フラボノイド類の存在および量を、HPLCによって決定したが、それら結果を、下の表5に示す。フリーB環フラボノイド類は、Luna C−18カラム(250x4.5mm,5μm)上のHPLCにより、1%リン酸およびアセトニトリルの22分間で80%〜20%の勾配を用いて定量的に分析した。フリーB環フラボノイド類は、UV検出器を254nmで用いて検出し、そして保持時間に基づいて、バイカリン、バカレインおよび他のフリーB環フラボノイド標準との比較によって同定した。
実施例1および実施例2に示されたような Acacia catechu からの有機抽出物および水性抽出物中のフラバン類を、HPLCにより、PhotoDiode Array 検出器(HPLC/PDA)および Luna C18カラム(250mmx4.6mm)を用いて定量した。フラバン類は、アセトニトリル勾配を20分間にわたる10%〜30%ACNの後、5分間の60%ACNで用いてカラムから溶離した。それら結果を、表6に示す。フラバン類は、保持時間およびPDAデータに基づき、カテキンおよびエピカテキンを標準として用いて定量した。二つの主要フラバン類の保持時間は、それぞれ、12.73分および15.76分であった。
A.catechu(500mgの粉砕した根)を、25mLの次の溶媒系で2回(2x25mL)抽出した。(1)100%水、(2)80:20の水:メタノール、(3)60:40の水:メタノール、(4)40:60の水:メタノール、(5)20:80の水:メタノール、(6)100%メタノール、(7)80:20のメタノール:THF、(8)60:40のメタノール:THF。個々の抽出各々による二つの抽出物を一緒にし、濃縮し、低真空下で乾燥させた。各々の抽出物中の化学成分の識別は、HPLCにより、PhotoDiode Array 検出器(HPLC/PDA)および250mmx4.6mmのC18カラムを用いて行った。化学成分は、保持時間およびPDAデータに基づき、カテキンおよびエピカテキンを標準として用いて定量した。それら結果を、表7に示す。表7に示されるように、80%メタノール/水での溶媒抽出によって生じたフラバン抽出物は、フラバン成分の最高濃度を与えた。
S.orthocalyx(500mgの粉砕した根)を、25mLの次の溶媒系で2回抽出した。(1)100%水、(2)80:20の水:メタノール、(3)60:40の水:メタノール、(4)40:60の水:メタノール、(5)20:80の水:メタノール、(6)100%メタノール、(7)80:20のメタノール:THF、(8)60:40のメタノール:THF。抽出物を一緒にし、濃縮し、低真空下で乾燥させた。各々の抽出物中の化学成分の識別は、HPLCにより、PhotoDiode Array 検出器(HPLC/PDA)および250mmx4.6mmのC18カラムを用いて行った。化学成分は、保持時間およびPDAデータに基づき、バイカレイン、バイカリン、スクテラライン(scutellarein)およびウォゴニンを標準として用いて定量した。それら結果を、表9に示す。
本明細書中においてUP676と称する新規な組成物を、Acacia および Scutellaria よりそれぞれ単離された二つの標準化された抽出物を用いて、一つまたはそれを超える賦形剤と一緒に製剤化した。このような組成物を製造する一般的な例を、下に示す。この実施例で用いられた Acacia 抽出物は、>80%の全フラバン類をカテキンおよびエピカテキンとして含有し、そして Scutellaria 抽出物は、主としてバイカリンである>80%のフリーB環フラボノイド類を含有した。Scutellaria 抽出物は、表11に挙げられるような他の微量のフリーB環フラボノイド類も含有した。一つまたはそれを超える賦形剤/保存剤も、組成物に加えた。フラバン類対フリーB環フラボノイド類の比率は、COX対LOの阻害に関する具体的な必要条件、皮膚浸透の必要条件、および必要な効力持続時間等のような製品の効力必要条件、並びに適応症に基づいて調整することができる。賦形剤の量は、各々の成分の実際の活性含量に基づいて調整することができる。個々のバッチの製品各々についてのブレンド表は、個々のバッチの成分についての製品規格およびQC結果に基づいて作成されるべきである。製品規格を満たすために、2〜5%の範囲内の追加量の活性成分が推奨される。
UP676製剤(80:20)は、実施例9に記載のように、S.baicalensis 根からの標準化されたフリーB環フラボノイド抽出物およびA.catechu 皮からの標準化されたフラバン抽出物の組合せを80:20のブレンド比で用いて製造した。その試料を、COX−1、COX−2および5−LOXを発現する単球細胞系であるTHP−1またはHT−29細胞を含有する組織培養基中で滴定した。ロイコトリエンB4(LTB4;Neogen, Inc., Cat #406110)についての競合的ELISAを用いて、各々の細胞系中に存在する新たに合成されたLTB4レベルへのUP676製剤の作用を、5−LOX経路へのUP676の阻害作用の尺度として評価した。その検定は、6ウェルプレート中に160,000〜180,000個/ウェルの細胞を加えることによって二重に行った。UP676製剤を、THP−1培養物に3μg/mL、10μg/mL、30μg/mLおよび100μg/mLで加え、吸湿環境中に5%CO2を含む37℃で一晩(約12〜15時間)インキュベートした。それら結果を、図11に示すが、それは、新たにLPS誘導されたLTB4の産生が、THP−1培養物への3〜10μg/mLのUP676の添加によってほぼ完全に阻害されたということを示している。
末梢血単核細胞(PBMC)は、炎症関連疾患について確立された細胞モデルである。3人の健康なヒト被験者からのPBMCを、いろいろな濃度のUP676(0、10μg/mL、30μg/mLおよび100μg/mL)の存在下および不含双方において、10ng/mLのリポ多糖(LPS)で刺激した。それら細胞を、37℃において5%CO2で18時間インキュベート後、RNA精製のために採取した。RNAを、Qiagen RNeasy Kit で製造し、そしてcDNAを、ABI cDNA Archive キットで合成した。実時間定量的PCR検定を、ABI Prism Sequence Detector で行った。18S rRNA遺伝子かまたはシクロフィリンA遺伝子を、規格化のための内部対照として用いた。3回の実験に由来するデータの要約を、表12に示す。平均すると、il−1β、tnfαおよびil−6の遺伝子発現の抑制は、それぞれ、45倍、3倍および27倍であった。更に、UP676によるpparγの10倍を超える抑制およびnfκb mRNAの2倍の抑制は、PBMC中においてLPSでの刺激後18時間に検出された。
UP676製剤は、実施例9に記載のように、S.baicalensis 根からの標準化されたフリーB環フラボノイド抽出物および Acacia catechu 皮からの標準化されたフラバン抽出物の組合せを80:20のブレンド比で用いて製造した。この組成物を、in vivo で炎症を処置するのに用いうるかどうか調べるために、その組成物を、4〜5週令ICRマウス(Harlan Labs)に、アラキドン酸(AA)でそれらの耳を処置する1日前に、経口強制飼養によって投与した。試験マウスには、50mg/kg、100mg/kgおよび200mg/kgの用量相当量のオリーブ油中に懸濁したUP676を与え、対照マウスには、オリーブ油のみを与えた。翌日、20μLの95%アルコール中の330mM AAを、各々のマウスの一方の耳に適用し、対照としてのもう一方の耳には、アルコールを適用した。UP676で処置されたマウスは、図13に示されるように、増加用量のUP676で追跡した測定可能な用量反応を示した。図13に関して、200mg/kg用量は、「非処置」対照と比較したところ、50%を超えるまで腫脹を減少する。50mg/kg用量のUP676は、50mg/kg用量の別の強い抗炎症性インドメタシンと同程度に有効であった。
UV照射への皮膚の暴露によって生じる損傷を予防又は処置する場合のUP676製剤の有効性を調べるために、6群の無毛雌マウス(5匹/群)(Strain SKH−1,Harlan Labs)に、麻酔しながら、0.626mW/cm2で3分間を3日連続して照射した。UP676製剤は、実施例9に記載のように、Scutellaria baicalensis 根からの標準化されたフリーB環フラボノイド抽出物および Acacia catechu 皮からの標準化されたフラバン抽出物の組合せを80:20のブレンド比で用いて製造した。6種類の処置群は、次の通りであった。
UP676(0.5重量%のUP676)(実施例9に記載のロット#A1904)を、次の手順および表13に示されるようなクリーム剤として製剤化した。
純粋カテキンを、水中の70%MeOH中に溶解させて、下記の溶液と混合後に0.05%(W/V)の最終濃度とした。全6種類の異なった条件(対照溶液を含まない)を、45℃でのこの安定性研究のために選択した。K2HPO4水(0.5M)またはKH2PO4水(0.5M)を利用して、それぞれ、pH5またはpH8の緩衝化溶液を作った。H2O2、SnCl2、FeCl3またはEDTAを、カテキン溶液に加えて、それぞれ、0.6%H2O2または0.05%SnCl2または0.05%FeCl3または0.05%EDTAの濃度とした。全7種類の溶液を、密封ボトル中において45℃で貯蔵した。各々の試料のカテキン含量について、実施例6に記載のHPLCにより、0日、1日、3日、6日、8日、10日、13日、20日または28日目に調べた。それら結果を、図15に示す。
この臨床研究は、10人の健康な被験者(n=10、女性6人および男性4人)が参加するように召集された単一センター・開表示研究(single-center, open-label study)であった。被験者は、一晩絶食し、そして臨床試験センターに翌朝8:00時に出頭した。各々の被験者に、実施例9に記載のように製造された300mg用量のUP676を、ベースライン静脈穿刺直後に与えた。追跡血漿試料を、1/2時間、1時間、2時間、4時間および8時間目に集めた。追加の試料を、2日目の24時間目と第7日目に集めた。各々の血漿試料は、ヘパリンが入った試験管中に血液を採取することによって処理した。次に、その血液を、2,500rpmで10分間遠心分離した。各々の試験管からの上清を分離し、トランスファーチューブ中に移し、そしてフリーB環フラボノイドレベルの決定前の最終収集物を追跡する分析のために−70℃で貯蔵した。この分析を行って、(i)フリーB環フラボノイド類の吸収およびクリアランスについての曲線下面積(AUC);(ii)フリーB環フラボノイド類の最大血漿濃度(Cmax);(iii)フリーB環フラボノイド類の最大血漿濃度までの時間(Tmax);(iv)フリーB環フラボノイド類の血漿除去半減期(T1/2);および(v)24時間尿クリアランスAU 24Hrを決定した。
UP676を、ヒト皮膚上において、Draize Patch Test(Marzulli and Maibach (1977) Contact Allergy: Predictive Testing in Humans. In Advances in Modern Toxicology, Dermatotoxicology and Pharmacology. Eds. Marzulli, F.N and Maibach, H.I. 4, 353-372)の適応を用いて調べた。試験部位は、上腕または背中の脊柱近辺部の上に位置した。各々の試験製品に、誘導部位およびチャレンジ部位を与えた。誘導部位は、二つの部分部位、すなわち、原部位(original-site)および移転部位(move-site)を含んで成った。実施例14に記載のように製造された0.2mLのUP676クリーム/パッチを含有するパッチを、十分に強い刺激反応が生じて、そのパッチを移転部位へと適用する必要がない限り、原部位に反復適用した。パッチは、臨床研究施設で適用し、そして約24時間または48/72時間後に、被験者が除去し且つ廃棄した。誘導相の場合、皮膚上の同じ部位への試験製品の反復適用および全9回の誘導パッチを、4週間以内に適用した。休止期間は、最後の誘導パッチの適用とチャレンジパッチの適用との間の10〜21日であった。この期間中は、試験製品も、いずれか他の物質も、試験部位に適用しなかった。チャレンジ相では、試験製品を、身体の反対側のナイーブ部位に適用し、そして約24時間または48時間後に被験者が廃棄した。
Claims (40)
- 口腔、歯肉および歯の疾患および状態を予防又は処置する方法であって、それを必要としている宿主に、少なくとも一つのフリーB環フラボノイドと少なくとも一つのフラバンとの混合物を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 前記組成物中のフリーB環フラボノイド対フラバンの比率が、99:1のフリーB環フラボノイド:フラバン〜1:99のフリーB環フラボノイド:フラバンの範囲より選択される、請求項1に記載の方法。
- 組成物中のフリーB環フラボノイド:フラバンの比率が、約80:20である、請求項2に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリドおよびカーボネートを含めた薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記フラバンが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートが含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、有機合成によって得られているまたは植物より単離されている、請求項1に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、茎、茎皮、幹、樹皮、小枝、塊茎、根、根皮、ヤングシュート(young shoots)、種子、根茎、花および他の生殖器官、葉および他の気生部分から成る群より選択される植物部分より単離されている、請求項6に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、バンレイシ科(Annonaceae)、キク科(Asteraceae)、ノウゼンカズラ科(Bignoniaceae)、シクンシ科(Combretaceae)、キク科(Compositae)、トウダイグサ科(Euphorbiaceae)、シソ科(Labiatae)、クスノキ科(Lauranceae)、マメ科(Leguminosae)、クワ科(Moraceae)、マツ科(Pinaceae)、イノモトソウ科(Pteridaceae)、ヒメウラジロ科(Sinopteridaceae)、ニレ科(Ulmaceae)およびショウガ科(Zingiberaceae)から成る群より選択される植物科より単離されている、請求項6に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、デスモス(Desmos)、アキロクリン(Achyrocline)、オロキシルム(Oroxylum)、ブケナビア(Buchenavia)、アナファリス(Anaphalis)、コツラ(Cotula)、ハハコグサ(Gnaphalium)、ヘリクリスム(Helichrysum)、センタウレア(Centaurea)、フジバカモ(Eupatorium)、バッカリス(Baccharis)、シラキ(Sapium)、スクテラリア(Scutellaria)、モルサ(Molsa)、コレブローケア(Colebrookea)、スタキス(Stachys)、オリガヌム(Origanum)、ジジホラ(Ziziphora)、リンデラ(Lindera)、アクチノダフネ(Actinodaphne)、アカシア(Acacia)、デリス(Derris)、グリシリザ(Glycyrrhiza)、ミレティア(Millettia)、ポンガミア(Pongamia)、テフロシア(Tephrosia)、パンノキ(Artocarpus)、イチジク(Ficus)、ピチログランマ(Pityrogramma)、ノトレナ(Notholaena)、アカマツ(Pinus)、ハルニレ(Ulmus)およびハナミョウガ(Alpinia)から成る群より選択される植物属より単離されている、請求項6に記載の方法。
- 前記フラバンが、Acacia およびウンカリア(Uncaria)から成る群より選択される植物属より単離されている、請求項6に記載の方法。
- 前記フリーB環フラボノイドが、スクテラリア・バイカレンシス(Scutellaria baicalensis)およびオロキシルム・インディクム(Oroxylum indicum)のうちの一つまたは複数の植物より単離されていて、前記フラバンが、アカシア・カテキュ(Acacia catechu)およびウンカリア・ガンビル(Uncaria gambir)のうちの一つまたは複数の植物より単離されている、請求項6に記載の方法。
- 組成物を、0.001mg/kg体重〜200mg/kg体重より選択される投薬量で投与する、請求項1に記載の方法。
- 組成物を、薬学的に許容しうる担体中に約0.001重量%(wt%)〜40.0wt%のフリーB環フラボノイドとフラバンとの混合物を含んで成る製剤の形態で投与する、請求項1に記載の方法。
- 投与経路が、局所投与、エアゾル投与、坐剤投与、皮内投与、筋肉内投与および静脈内投与から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 投与経路が局所である、請求項14に記載の方法。
- 組成物を、練り歯磨き剤、ゲル剤、軟膏剤、口内洗剤、チューインガム、チンキ剤および飲料から成る群より選択される手段を用いて投与する、請求項15に記載の方法。
- 医薬組成物が、慣用的な賦形剤と、場合により、アジュバントおよび/または担体および/または通常または制御放出性ビヒクルを更に含んで成る、請求項1に記載の方法。
- 口腔、歯肉および歯の疾患および状態が、歯肉炎、歯周炎、歯髄炎から成る群より選択される歯周疾患;義歯の物理的植込み、外傷、損傷、歯ぎしり、腫瘍性および他の変性過程に起因する歯周状態;白質、ペリクル、歯垢(dental plagues)、歯石および着色から成る群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 口腔、歯および歯肉に関連した健康上の利点を与える医薬組成物であって、少なくとも一つのフリーB環フラボノイドと少なくとも一つのフラバンとの混合物を含んで成る医薬組成物。
- 前記組成物中のフリーB環フラボノイド対フラバンの比率が、99:1のフリーB環フラボノイド:フラバン〜1:99のフリーB環フラボノイド:フラバンの範囲より選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 組成物中のフリーB環フラボノイド:フラバンの比率が、約80:20である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記フリーB環フラボノイドが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリドおよびカーボネートを含めた薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項19に記載の医薬組成物。 - 前記フラバンが、次の構造:
Rは、1〜10個の炭素原子を有するアルキル基であり;そして
Xは、ヒドロキシル、クロリド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、アセテート、フルオリド、カーボネートが含まれるがこれに制限されるわけではない薬学的に許容しうる対アニオンの群より選択される)
を有する化合物の群より選択される、請求項19に記載の医薬組成物。 - 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、有機合成によって得られているまたは植物より単離されている、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記フリーB環フラボノイドおよび前記フラバンが、茎、茎皮、幹、樹皮、小枝、塊茎、根、根皮、ヤングシュート、種子、根茎、花および他の生殖器官、葉および他の気生部分から成る群より選択される植物部分より単離されている、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記フリーB環フラボノイドが、Annonaceae、Asteraceae、Bignoniaceae、Combretaceae、Compositae、Euphorbiaceae、Labiatae、Lauranceae、Leguminosae、Moraceae、Pinaceae、Pteridaceae、Sinopteridaceae、Ulmaceae および Zingiberaceae から成る群より選択される植物科より単離されている、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記フリーB環フラボノイドが、Desmos、Achyrocline、Oroxylum、Buchenavia、Anaphalis、Cotula、Gnaphalium、Helichrysum、Centaurea、Eupatorium、Baccharis、Sapium、Scutellaria、Molsa、Colebrookea、Stachys、Origanum、Ziziphora、Lindera、Actinodaphne、Acacia、Derris、Glycyrrhiza、Millettia、Pongamia、Tephrosia、Artocarpus、Ficus、Pityrogramma、Notholaena、Pinus、Ulmus および Alpinia から成る群より選択される植物属より単離されている、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記フラバンが、Acacia および Uncaria から成る群より選択される植物属より単離されている、請求項24に記載の医薬組成物。
- 前記フリーB環フラボノイドが、Scutellaria baicalensis および Oroxylum indicum のうちの一つまたは複数の植物より単離されていて、前記フラバンが、Acacia catechu および Uncaria gambir のうちの一つまたは複数の植物より単離されている、請求項24に記載の医薬組成物。
- 薬学的に許容しうる賦形剤と、場合により、アジュバントまたは担体を更に含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、局所適用のために製剤化されている、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、通常または制御放出性ビヒクル中に製剤化されている、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、練り歯磨き剤、ゲル剤、軟膏剤、口内洗剤、チューインガム、チンキ剤および飲料から成る群より選択される手段を用いて製剤化されている、請求項19に記載の組成物。
- 口腔、歯および歯肉に関連した健康上の利点が、最適の唾液産生およびpHを維持すること;細菌増殖を最小限にすること;ペリクルおよび歯垢の形成を減少させること;歯脱灰およびう歯(う蝕)を阻害すること;再石灰化を促進すること;歯を白くすること;健康的な口腔衛生を維持すること;および口腔悪臭(口臭)を減少させることから成る群より選択され、前記方法が、それを必要としている宿主に、少なくとも一つのフリーB環フラボノイドと少なくとも一つのフラバンとの混合物を含む組成物の有効量を投与することを含む、請求項19に記載の組成物。
- 口腔、歯および歯肉に健康上の利点を与える方法であって、該健康上の利点が、最適の唾液産生およびpHを維持すること;細菌増殖を最小限にすること;ペリクルおよび歯垢の形成を減少させること;歯脱灰およびう歯(う蝕)を阻害すること;再石灰化を促進すること;歯を白くすること;健康的な口腔衛生を維持すること;および口腔悪臭(口臭)を減少させることから成る群より選択され、それを必要としている宿主に、少なくとも一つのフリーB環フラボノイドと少なくとも一つのフラバンとの混合物を含む組成物の有効量を投与することを含む方法。
- 組成物を、許容しうる担体中に約0.001重量%(wt%)〜40.0wt%のフリーB環フラボノイドとフラバンとの混合物を含んで成る製剤の形態で投与する、請求項35に記載の方法。
- 投与経路が、局所投与、エアゾル投与、坐剤投与、皮内投与、筋肉内投与および静脈内投与から成る群より選択される、請求項35に記載の方法。
- 投与経路が局所である、請求項37に記載の方法。
- 組成物を、練り歯磨き剤、ゲル剤、軟膏剤、口内洗剤、チューインガム、チンキ剤および飲料から成る群より選択される手段を用いて投与する、請求項35に記載の方法。
- 組成物が、慣用的な賦形剤と、場合により、アジュバントおよび/または担体、および/または通常または制御放出性ビヒクルを更に含んで成る、請求項35に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62016304P | 2004-10-19 | 2004-10-19 | |
PCT/US2005/037936 WO2006045056A2 (en) | 2004-10-19 | 2005-10-19 | Flavonoid composition for treating oral diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008517069A true JP2008517069A (ja) | 2008-05-22 |
JP2008517069A5 JP2008517069A5 (ja) | 2008-11-06 |
Family
ID=36203714
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007538073A Pending JP2008517069A (ja) | 2004-10-19 | 2005-10-19 | 口腔疾患および状態の予防または処置に用いるための二重エイコサノイド系・サイトカイン系阻害剤の製剤 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1804787A4 (ja) |
JP (1) | JP2008517069A (ja) |
KR (1) | KR20070073921A (ja) |
CN (1) | CN101083981B (ja) |
AU (1) | AU2005295190A1 (ja) |
BR (1) | BRPI0518218A (ja) |
CA (1) | CA2584124A1 (ja) |
MX (1) | MX2007004471A (ja) |
NZ (1) | NZ554517A (ja) |
RU (1) | RU2007118535A (ja) |
TW (1) | TW200630102A (ja) |
WO (1) | WO2006045056A2 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010024138A1 (ja) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | サントリーホールディングス株式会社 | エピガロカテキンガレート重合体を有効成分とするグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
WO2011052804A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization | Method of delivering agent into target cell |
CN102657781A (zh) * | 2012-03-22 | 2012-09-12 | 韩继双 | 一种治疗牙周炎的喷雾剂 |
WO2022054629A1 (ja) * | 2020-09-10 | 2022-03-17 | 株式会社アカシアの樹 | 口腔内フローラ改善・維持剤、プラーク/歯垢の除去及び歯石形成予防剤 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040220119A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-11-04 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of dual cycloxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors for mammal skin care |
US20060140881A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-29 | Guofeng Xu | Oral care compositions containing flavonoids and flavans |
AR052840A1 (es) * | 2004-12-22 | 2007-04-04 | Colgate Palmolive Co | Composiciones para el cuidado oral que contienen flavonoides y flavanos |
GB0625430D0 (en) * | 2006-12-20 | 2007-01-31 | Mars Uk Ltd | Composition |
WO2008131119A2 (en) * | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Acropolis Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for cancer treatment and prevention |
JP2008308460A (ja) * | 2007-06-15 | 2008-12-25 | Kao Corp | 非重合体カテキン類低ガレート体の精製法 |
BRPI0817922A2 (pt) * | 2007-10-01 | 2015-04-07 | Colgate Palmolive Co | Composição, e, processo de promover e/ou de manter saúde sistêmica |
JP5265177B2 (ja) * | 2007-11-13 | 2013-08-14 | 株式会社mimozax | アカシア属樹皮由来物を含有する便通改善用組成物 |
JP2010136703A (ja) * | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Kao Corp | 非重合体カテキン類の非ガレート体の製造方法 |
KR101293335B1 (ko) * | 2011-11-16 | 2013-08-06 | 한승국 | 액상 치약 및 그 제조방법 |
CN103520012A (zh) * | 2013-10-18 | 2014-01-22 | 柳州两面针股份有限公司 | 黄芩苷在制备口腔护理品中的应用 |
CN103520054B (zh) * | 2013-10-18 | 2016-07-20 | 柳州两面针股份有限公司 | 钩藤提取物在制备口腔护理品中的应用 |
KR102580941B1 (ko) * | 2016-04-21 | 2023-09-19 | 주식회사 엘지생활건강 | 쿼세틴 3-글루코시드를 포함하는 구강질환 예방 또는 치료용 조성물 |
DE102016207337A1 (de) | 2016-04-29 | 2017-11-02 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Zahncreme zur Verbesserung der Zahnfleischadhäsion |
CN107648111A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-02-02 | 刘俊君 | 一种中草药牙膏 |
KR20200041659A (ko) | 2018-10-12 | 2020-04-22 | 주식회사 엘지생활건강 | 구강 질환의 예방 또는 개선용 구강 위생 조성물 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6490124A (en) * | 1987-10-01 | 1989-04-06 | Taiyo Kagaku Kk | Cariostatic and antiperiodontosis composition |
US6319523B1 (en) * | 2000-06-29 | 2001-11-20 | James H. Zhou | Composition and method for inhibiting oral bacteria |
JP2003212771A (ja) * | 2002-01-23 | 2003-07-30 | Taiyo Kagaku Co Ltd | 抗ナイセリア菌組成物 |
WO2003092599A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of a mixture of free-b-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent |
JP2004521880A (ja) * | 2000-12-13 | 2004-07-22 | ユニバ−シティ オブ ロチェスタ− | 口腔組成物及びその使用方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6264926B1 (en) * | 1999-02-12 | 2001-07-24 | Council Of Scientific And Industrial Research | Formulation useful as a natural herbal tooth powder |
DK1307189T3 (da) * | 2000-07-28 | 2006-09-18 | Immupharm Aps | Anvendelse af hydroxyethylrutosider til behandling af forkölelsessymptomer, allergiske rhinitis og infektioner relateret til luftvejene |
-
2005
- 2005-10-18 TW TW094136336A patent/TW200630102A/zh unknown
- 2005-10-19 MX MX2007004471A patent/MX2007004471A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-10-19 JP JP2007538073A patent/JP2008517069A/ja active Pending
- 2005-10-19 NZ NZ554517A patent/NZ554517A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-10-19 CA CA002584124A patent/CA2584124A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-19 RU RU2007118535/14A patent/RU2007118535A/ru not_active Application Discontinuation
- 2005-10-19 WO PCT/US2005/037936 patent/WO2006045056A2/en active Application Filing
- 2005-10-19 AU AU2005295190A patent/AU2005295190A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-19 EP EP05810437A patent/EP1804787A4/en not_active Withdrawn
- 2005-10-19 KR KR1020077011409A patent/KR20070073921A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-19 CN CN2005800436448A patent/CN101083981B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-19 BR BRPI0518218-2A patent/BRPI0518218A/pt not_active Application Discontinuation
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6490124A (en) * | 1987-10-01 | 1989-04-06 | Taiyo Kagaku Kk | Cariostatic and antiperiodontosis composition |
US6319523B1 (en) * | 2000-06-29 | 2001-11-20 | James H. Zhou | Composition and method for inhibiting oral bacteria |
JP2004521880A (ja) * | 2000-12-13 | 2004-07-22 | ユニバ−シティ オブ ロチェスタ− | 口腔組成物及びその使用方法 |
JP2003212771A (ja) * | 2002-01-23 | 2003-07-30 | Taiyo Kagaku Co Ltd | 抗ナイセリア菌組成物 |
WO2003092599A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Unigen Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of a mixture of free-b-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010024138A1 (ja) * | 2008-08-29 | 2010-03-04 | サントリーホールディングス株式会社 | エピガロカテキンガレート重合体を有効成分とするグルコシルトランスフェラーゼ阻害剤 |
WO2011052804A1 (en) * | 2009-10-30 | 2011-05-05 | Tokyo University Of Science Educational Foundation Administrative Organization | Method of delivering agent into target cell |
CN102657781A (zh) * | 2012-03-22 | 2012-09-12 | 韩继双 | 一种治疗牙周炎的喷雾剂 |
CN102657781B (zh) * | 2012-03-22 | 2013-09-25 | 韩继双 | 一种治疗牙周炎的喷雾剂 |
WO2022054629A1 (ja) * | 2020-09-10 | 2022-03-17 | 株式会社アカシアの樹 | 口腔内フローラ改善・維持剤、プラーク/歯垢の除去及び歯石形成予防剤 |
JP2022046082A (ja) * | 2020-09-10 | 2022-03-23 | 株式会社アカシアの樹 | 口腔内フローラ改善・維持剤、プラーク/歯垢の除去及び歯石形成予防剤 |
JP7448122B2 (ja) | 2020-09-10 | 2024-03-12 | 株式会社アカシアの樹 | 口腔内フローラ改善・維持剤、プラーク/歯垢の除去及び歯石形成予防剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP1804787A4 (en) | 2009-01-14 |
CN101083981A (zh) | 2007-12-05 |
CA2584124A1 (en) | 2006-04-27 |
RU2007118535A (ru) | 2008-11-27 |
MX2007004471A (es) | 2007-06-18 |
CN101083981B (zh) | 2013-03-27 |
KR20070073921A (ko) | 2007-07-10 |
WO2006045056A3 (en) | 2007-02-01 |
NZ554517A (en) | 2011-02-25 |
EP1804787A2 (en) | 2007-07-11 |
BRPI0518218A (pt) | 2008-11-04 |
AU2005295190A1 (en) | 2006-04-27 |
WO2006045056A2 (en) | 2006-04-27 |
TW200630102A (en) | 2006-09-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8945518B2 (en) | Formulation of dual eicosanoid system and cytokine system inhibitors for use in the prevention and treatment of oral diseases and conditions | |
JP2008517069A (ja) | 口腔疾患および状態の予防または処置に用いるための二重エイコサノイド系・サイトカイン系阻害剤の製剤 | |
AU2004228021B2 (en) | Formulation of dual cycloxygenase (COX) and lipoxygenase (LOX) inhibitors for mammal skin care | |
CA2703698C (en) | Formulation of a mixture of free-b-ring flavonoids and flavans as a therapeutic agent | |
US7531521B2 (en) | Formulation for use in the prevention and treatment of carbohydrate induced diseases and conditions | |
AU2004268679B2 (en) | Formulation of a mixture of Free-B-Ring flavonoids and flavans for use in the prevention and treatment of cognitive decline and age-related memory impairments |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080918 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080918 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20110913 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111031 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120402 |