JP2008508307A - カリウムチャンネル阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環ヘの結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
3)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)C3−C10シクロアルキル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、並びに
5)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Bは、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びに、
ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和5員単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和6員単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール環原子は、置換されていないか、又はオキソで置換されており;
Cは、
1)アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和5員単環式環、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和6員単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択される。)、
3)C3−C10シクロアルキル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環(任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
5)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
6)C(O)R5、
7)C(O)OR5、及び
8)C(O)N(R5)2(2つのR5基は、環を形成するために連結されることができる。)、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xは、H、OR5、NR5R5、F、CN、S(O)0−2R5、C(O)OR5及びC(O)N(R5)2からなる群から選択され;
Yは、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
前記含窒素ヘテロアリール環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Gは、これが出現するごとに、H2及びOからなる群から独立に選択され;
Zは、C(R6)2、NR5、NC(O)R5、NC(O)OR5、NC(O)N(R5)2、NC(O)1−2R5、S(O)0−2、−N(R5)C(O)−、−C(R5)=C(R6)−及びOからなる群から選択され;
Raは、これが出現するそれぞれの事例において、
1)水素、
2)C1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)複素環、
6)C3−C10シクロアルキル、及び
7)OR5
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、複素環及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はR6から選択される少なくとも1つの置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3は、独立に、
1)水素、
2)(CRa 2)nOR5、
3)(CRa 2)nN(R5)2、
4)(CRa 2)nC(O)R5、
5)(CRa 2)nC(O)OR5、
6)(CRa 2)nR5、
7)(CRa 2)nC(O)mR5、
8)(CRa 2)nS(O)mN(R5)2、
9)C(O)R5、
10)C(O)OR5、
11)C(O)N(R5)2、
12)S(O)mR5、
13)S(O)mN(R5)2、
14)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
15)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
16)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)O(R5)、及び
17)(CRa 2)nN(R5)S(O)mR5
からなる群から選択され:
R4は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR4=C(R5)2、
6)C≡CR5、
7)(CRa 2)nOR5、
8)(CRa 2)nN(R5)2、
9)(CRa 2)nC(O)R5、
10)(CRa 2)nC(O)OR5、
11)(CRa 2)nR5、
12)(CRa 2)nC(O)mR5、
13)(CRa 2)nS(O)mN(R5)2、
14)OS(O)mR5、
15)N(R5)C(O)R5、
16)N(R5)S(O)mR5、
17)(CRa 2)nN(R6)R5、
18)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
19)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)O(R5)、
20)N(R5)(CRa 2)nR5、
21)N(R5)(CRa 2)nN(R5)2、及び
22)(CRa 2)nC(O)N(R5)2
からなる群から選択され;
R5は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)置換されていない若しくは置換されたC1−C6アルキル、
3)置換されていない若しくは置換されたC3−C10シクロアルキル、
4)置換されていない若しくは置換されたアリール、
5)置換されていない若しくは置換された複素環、
6)CF3、
7)置換されていない若しくは置換されたC2−C6アルケニル、及び
8)置換されていない若しくは置換されたC2−C6アルキニル、
又は、R5が、R5で二置換された窒素原子に結合されている場合には、各R5は、C1−C6アルキルから独立に選択され、且つ窒素原子は、各R5と一緒に環を形成し;
R6は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)置換されていない又は置換されたC1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)OR5、
5)CF3、
6)置換されていない又は置換されたアリール、
7)置換されていない又は置換されたC3−C10シクロアルキル、
8)置換されていない又は置換された複素環、
9)S(O)mN(R5)2、
10)C(O)OR5、
11)C(O)R5、
12)CN、
13)C(O)N(R5)2、
14)N(R5)C(O)R5、
15)N(R5)C(O)OR5、
16)N(R5)C(O)N(R5)2、
17)OC(O)N(R5)2、
18)S(O)mR5、
19)OS(O)mR5、
20)NO2、
21)N(R5)2;
22)SC(O)R5、
23)N(R5)S(O)mR5、
からなる群から選択され、
R7は、独立に、
1)S(O)mN(R5)2、
2)C(O)OR5、
3)C(O)R5、
4)C(O)N(R5)2、及び
5)S(O)mR5、
からなる群から選択され;
mは、独立に、0、1又は2であり;
nは、独立に、0、1、2、3、4、5又は6であり;
uは、0、1又は2であり;
vは、0、1又は2である。)
本発明の実施形態は、
Bが、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択され、ヘテロアリール環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nヘテロアリール環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xが、水素、OH、OCH3及びFからなる群から選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
Aが、
1)フェニル環、
2)ピリジル環であり、ピリジル環の結合点は、炭素原子であり、並びに
3)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
からなる群から選択され;
フェニル環及びピリジル環が、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;並びに
Cが、
1)アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)1又は2個のN原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1又は2個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
任意の安定な原子は、独立に、非置換であるか、又はR4から選択される基で置換されており、
3)シクロプロピル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)N及びOからなる群から選択される1又は2個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環(任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はR4から選択される基で置換されており)、並びに
5)C1−C6アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
からなる群から選択される、化合物又は薬学的に許容されるその塩である。
Bが、ピリジル環であり、ピリジル環への結合点は、炭素原子であり、並びにピリジル環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、N原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xが、水素、OH、OCH3及びFからなる群から選択され;
Aが、
1)フェニル環、
2)ピリジル環(ピリジル環への結合点は、炭素原子である。)、並びに
3)−C(CH3)3、
からなる群から選択され、
フェニル環及びピリジル環が、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Cが、
Aは、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環ヘの結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
3)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)C3−C10シクロアルキル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、並びに
5)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Bは、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びに、
ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和5員単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和6員単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール環原子は、置換されていないか、又はオキソで置換されており;
Cは、
1)アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和5員単環式環、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和6員単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択される。)、
3)C3−C10シクロアルキル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環(任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
5)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
6)C(O)R5、
7)C(O)OR5、及び
8)C(O)N(R5)2(2つのR5基は、環を形成するために連結されることができる。)、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xは、H、OR5、NR5R5、F、CN、S(O)0−2R5、C(O)OR5及びC(O)N(R5)2からなる群から選択され;
Yは、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
前記含窒素ヘテロアリール環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Gは、H2及びOからなる群から独立に選択され;
Zは、C(R6)2、NR5、NC(O)R5、NC(O)OR5、NC(O)N(R5)2、NC(O)1−2R5、S(O)0−2、−N(R5)C(O)−、−C(R5)=C(R6)−及びOからなる群から選択され;
Raは、これが出現するそれぞれの事例において、
1)水素、
2)C1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)複素環、
6)C3−C10シクロアルキル、及び
7)OR5
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、複素環及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はR6から選択される少なくとも1つの置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3は、独立に、
1)水素、
2)(CRa 2)nOR5、
3)(CRa 2)nN(R5)2、
4)(CRa 2)nC(O)R5、
5)(CRa 2)nC(O)OR5、
6)(CRa 2)nR5、
7)(CRa 2)nC(O)mR5、
8)(CRa 2)nS(O)mN(R5)2、
9)C(O)R5、
10)C(O)OR5、
11)C(O)N(R5)2、
12)S(O)mR5、
13)S(O)mN(R5)2、
14)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
15)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
からなる群から選択され:
R4は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR4=C(R5)2、
6)C≡CR5、
7)(CRa 2)nOR5、
8)(CRa 2)nN(R5)2、
9)(CRa 2)nC(O)R5、
10)(CRa 2)nC(O)OR5、
11)(CRa 2)nR5、
12)(CRa 2)nC(O)mR5、
13)(CRa 2)nS(O)mN(R5)2、
14)OS(O)mR5、
15)N(R5)C(O)R5、
16)N(R5)S(O)mR5、
17)(CRa 2)nN(R6)R5、
18)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
19)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)O(R5)、
20)N(R5)(CRa 2)nR5、
21)N(R5)(CRa 2)nN(R5)2、及び
22)(CRa 2)nC(O)N(R5)2
からなる群から選択され;
R5は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)置換されていない若しくは置換されたC1−C6アルキル、
3)置換されていない若しくは置換されたC3−C10シクロアルキル、
4)置換されていない若しくは置換されたアリール、
5)置換されていない若しくは置換された複素環、
6)CF3、
7)置換されていない若しくは置換されたC2−C6アルケニル、及び
8)置換されていない若しくは置換されたC2−C6アルキニル、
又は、R5が、R5で二置換された窒素原子に結合されている場合には、各R5は、C1−C6アルキルから独立に選択され、且つ窒素原子は、各R5と一緒に環を形成し;
R6は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)置換されていない又は置換されたC1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)OR5、
5)CF3、
6)置換されていない又は置換されたアリール、
7)置換されていない又は置換されたC3−C10シクロアルキル、
8)置換されていない又は置換された複素環、
9)S(O)mN(R5)2、
10)C(O)OR5、
11)C(O)R5、
12)CN、
13)C(O)N(R5)2、
14)N(R5)C(O)R5、
15)N(R5)C(O)OR5、
16)N(R5)C(O)N(R5)2、
17)OC(O)N(R5)2、
18)S(O)mR5、
19)OS(O)mR5、
20)NO2、
21)N(R5)2、
からなる群から選択され、
R7は、独立に、
1)S(O)mN(R5)2、
2)C(O)OR5、
3)C(O)R5、
4)C(O)N(R5)2、及び
5)S(O)mR5、
からなる群から選択され;
mは、独立に、0、1又は2であり;
nは、独立に、0、1、2、3、4、5又は6であり;
uは、0、1又は2であり;
vは、0、1又は2である。)
本発明の実施形態は、Bが、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びにヘテロアリール環が、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択され、ヘテロアリール環が、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nヘテロアリール環原子が、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xが、水素、OH、OCH3及びFからなる群から選択される、
化合物である。
Aが、
1)フェニル環、
2)ピリジル環であり、ピリジル環の結合点は、炭素原子であり、並びに
3)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
からなる群から選択され;
フェニル環及びピリジル環が、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;並びに
Cが、
1)アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)ピリジン、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1又は2個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
3)シクロプロピル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)N及びOからなる群から選択される1又は2個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環(任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はR4から選択される基で置換されており)、並びに
5)C1−C6アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
からなる群から選択される、
化合物である。
Bが、ピリジル環であり、ピリジル環への結合点は、炭素原子であり、並びにピリジル環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、N原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xが、水素、OH、OCH3及びFからなる群から選択され;
Aが、
1)フェニル環、
2)ピリジル環(ピリジル環への結合点は、炭素原子である。)、並びに
3)−C(CH3)3、
からなる群から選択され、
フェニル環及びピリジル環が、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Cが、
(±)−2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−エタノール、
(±)−3−メチル−2−モルホリン−4−イル−1,1−ジピリジン−3−イルブタン−1−オール、
(±)−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(±)−tert−ブチル 4−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
2−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−チオモルホリン−4−イルエタノール、
(±)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エタノール、
(±)−2−(2−イソプロピルピロリジン−1−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(2R)−2−シクロプロピル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(±)−2−[シクロブチル(エチル)アミノ]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−[エチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジフェニル−1−ピリジン−2−エタノール、
2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルタノール、
(±)−1,2−ジフェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1−ピリジン−4−イルエタノール、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
(±)−3−[2−ヒドロキシ−1−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−3−メチルイミダゾリジン−2−オン、
(±)−1−tert−ブチル−3−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]イミダゾリジン−2−オン、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
(±)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−2−イル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,1,2−トリピリジン−3−イルエタノール、
(±)−1,1,2−トリピリジン−3−イル−2−(1Η−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エタノール、
(±)−4−[2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イル−1−(2Η−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−5−イル)(ジピリジン−3−イル)メタノール、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピラジン−2(1H)−オン、
(±)−2−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリダジン−3(2H)−オン、
(R)−1−(2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(S)−1−(2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(±)−2−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
2−[(2r)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(±)−2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
2−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−1−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピペリジン−3−オール、
2−(4−フルオロフェニル)−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(シクロブチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]エタノール、
2−(ベンジルオキシ)−N−[(lR)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アセトアミド、
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−4−フェニルブタンアミド、
ベンジル[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]カルバマート、
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(±)−2−フェニル−l,1−ジピリジン−3−イル−2−(1H−ピロール−1−イル)エタノール、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3,3’−(1−フルオロ−2−フェニル−2−ピロリジン−1−イルエタン−1,1−ジイル)ジピリジン、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アゼチジン−3−オール、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アゼチジン−3−イルフェニルカルバマート、
(±)−2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−(I−オキシドピリジン−3−イル)−1−ピリジン−3−イルエタノール、
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−2−ピリジン−3−イルエチル]−2−メトキシアセトアミド、
(±)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−2−ピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピロリジン−2−オン、
(±)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−4−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)モルホリン、
(±)−3,3’−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イルエタン−1,1−ジイル]ジピリジン、
(±)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−4−[1−(3−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−4−[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミン、
(±)−[1−(3−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−3,3’−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)エタン−1,1−ジイル]ジピリジン、
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−フェニル−2−ピリジン−2−イルエチル]モルホリン、
(±)−4−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−6−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
(±)−Ν−メチル−6−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
(±)−メチル[6−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]カルバマート、
(±)−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]{[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}アミン、
(±)−メチル 1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリナート、
(±)−3−{1−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N,N−ジメチルプロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−4−メチルピペラジン−2,3−ジオン、
(±)−3−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
(±)−3−[1−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−ベンジル(l,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)カルバマート、
(±)−n−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
(±)−3−(1−{[(1−フェニル−lh−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(R)−3−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(S)−3−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]ピリジン、
(±)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−3−[2−(シクロペンチルオキシ)−2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−1−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−1−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(R)−1−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(S)−1−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−2−[1−(lΗ−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−[2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−[2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−1−(l,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−2−[2,2−ジピリジン−3−イル−1−(lΗ−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ピリジン,
(±)−3−[2,2−ジピリジン−3−イル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル及び
(±)−1−[l(2H)−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オン、
からなる群から選択される化合物である。
AAS 原子吸光分光法
AIDS 後天性免疫不全症候群
AF 心房性細動
ACE アンギオテンシン変換酵素
ACN アセトニトリル
APD 活動電位持続時間
CHO チャイニーズハムスター卵巣
DAST (ジエチルアミノ)三フッ化硫黄
DCM:ジクロロメタン
dba ジベンジリデンアセトン
DMA ジメチルアセトアミド
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
Et2O ジエチルエーテル
FAAS 炎光原子吸光分光法
FBS ウシ胎児血清
HBSS Hankのバランス塩溶液
HEPES N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
HRMS 高分解質量スペクトル
i−BuOH イソブタノール
i−Pr2Net N,N−ジイソプロピルエチルアミン
INH 阻害
LDA ジイソプロピルアミドリチウム
LiHMDS ヘキサメチルジシラジドリチウム
LRMS 低分解質量スペクトル
LYS 溶解液
MCPBA m−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MS 質量スペクトル
MsCl メタン塩化スルホニル
n−Buli n−ブチルリチウム
NMO N−メチルモルホリン−N−オキシド
NMR 核磁気共鳴
NSAID 非ステロイド抗炎症薬
PBS リン酸緩衝化生理的食塩水
RT 室温
SUP 上清
TAFI トロンビン活性化可能な繊維素溶解阻害剤
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMSCHN2 トリメチルシリルジアゾメタン
TPAP テトラプロピルアンモニウム過レテナート
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分岐及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基(全ての異性体を含む。)の両方を含むものとする。アルキル基に対して一般的に使用される略号が、本明細書を通じて使用され、例えば、メチルは、「Me」又はCH3によって表すことができ、エチルは、「Et」又はCH2CH3によって表すことができ、プロピルは、「Pr」又はCH2CH2CH3によって表すことができ、ブチルは、「Bu」又はCH2CH2CH2CH3によって表すことができるなど。「C1−6アルキル」(又は「C1−C6アルキル」)は、例えば、炭素原子の指定された数を有する、直鎖又は分岐鎖のアルキル基(全ての異性体を含む。)を意味する。C1−6アルキルには、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体の全て並びにn−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルが含まれる。C1−4アルキルは、n−、イソ−、sec−及びt−ブチル、n−及びイソプロピル、エチル及びメチルを意味する。「アルコキシ」という用語は、酸素架橋を通じて結合された、炭素原子の表記の数を有する直鎖又は分岐アルキル基を表す。
(±)−2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−エタノール
α−ブロモフェニル酢酸メチル(3.79g、16.5mmol)を、無水ACNの50ml中に溶解し、これにトリエチルアミン(3.46ml、24.8mmol)及びモルホリン(1.73ml、19.8mmol)を添加し、混合物を18時間撹拌した。混合物を水中へ注入し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮すると、モルホリン−4−イル(フェニル)酢酸メチルが得られた。ESI+MS:236.2[M+H]+。
3−ブロモピリジン(8.37ml、13.9mmol)を、無水Et2Oの350ml中に溶解し、−78℃まで冷却した。添加漏斗を介して、30分かけて、n−ブチルリチウム(35.1ml、ヘキサン中の2.5M溶液、87.8mmol)を滴加した。15分間撹拌した後、モルホリン−4−イル−(フェニル)酢酸メチル(6.88g、29.3mmol)の50ml(4:1=Et2O:THF)を、30分かけて滴加した。−78℃で1時間かけて、反応物を撹拌し、0℃まで加温し、30分間撹拌した。NaHCO3(飽和水溶液)で反応を停止し、NaHCO3(飽和水溶液)中に注ぎ、EtOAcで3回抽出し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100:0:0ないし92:8:0.8のCH2Cl2:MeOH:NH4OH)によって残渣を精製して、表題化合物を得た。
(±)−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジフェニル−1−ピリジン−2−イル−エタノール(ジアステレオマーA)
N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.66g、17.0mmol)を無水THFの20ml中に懸濁し、0℃まで冷却した。トリメチルアルミニウム(8.50ml、トルエン中の2.0M溶液、17.0mmol)をゆっくりと添加し、30分間撹拌した。モルホリン−4−イル−(フェニル)酢酸メチル(1.00g、4.25mmol)を、8mlのTHF溶液中の冷却した混合物へ添加した。反応物を、周囲温度まで18時間加温させた。1NのHCl(水溶液)中に混合物を注ぎ、1時間撹拌した。次に、NaHCO3(飽和)中に混合物を注ぎ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮すると、N−メトキシ−N−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−フェニルアセトアミドが得られた。HRMS[M+H]C14H21N2O3計算値265.1547、実測値265.1553。
N−メトキシ−N−メチル−2−モルホリン−4−イル−2−フェニルアセトアミド(215mg、0.813mmol)を無水THFの10ml中に溶解し、−78℃まで冷却した。別のフラスコ中で、2−ブロモピリジン(97μl、1.0mmol)を無水THFの5ml中に溶解し、−78℃まで冷却し、そこにtert−ブチルリチウム(1.20ml、ペンタン中の1.7M溶液、2.0mmol)を滴加した。30分間撹拌した後、混合物をアミドフラスコへ滴下して移し、約1時間撹拌した。NaHCO3(飽和)で混合物を急冷し、大気温へと加温し、水中に注いだ。水性層をEtOAcで3回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(100/0/0ないし9/1/0.1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)によって残渣を精製すると、部分的に精製された表題生成物が得られた。調製用逆相HPLCによって残渣をさらに精製した。適切な画分をNaHCO3(飽和水溶液)中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空濃縮すると、2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1−ピリジン−2−イルエタノンを得た。ESI+MS:283.1[M+H]+。
2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1−ピリジン−2−イル−エタノン(15mg、0.053mmol)を無水THFの3ml中に溶解し、−78℃まで冷却した。臭化フェニルマグネシウム(159μl、THF中の1.0M溶液、0.159mmol)を滴加し、混合物を15分間撹拌させた。反応物を水性NaHCO3(飽和)の1mlで急冷し、大気温まで加温した。混合物をNaHCO3(飽和)中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。調製用HPLCにより残渣を精製した。適切な画分をNaHCO3(飽和)中に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。組み合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オン
エーテル(200ml)中の3−ブロモピリジン(5.9ml、9.74g、62mmol)の溶液に、n−BuLi(42ml、1.6M、67mmol)を−78℃で添加した。生じた黄色の懸濁液を1時間撹拌した。次に、エーテル(25ml)中のニコチンアルデヒド(5.3ml、6g、56mmol)の溶液を添加した。0.5時間撹拌した後、反応混合物を0℃へと徐々に加温させた。次に、前記反応混合物を半飽和塩水(100ml)の添加により急冷した。生じる混合物を酢酸エチルで1回、クロロホルムで1回抽出した。乾燥(1:1=Na2SO4:K2CO3)及び濃縮によりジピリジン−3−イルメタノールを、さらに精製せずに使用される非常に粘性の高いオレンジ色の油として得た。
9:1の塩化メチレン:アセトニトリル(100ml)中のジピリジン−3−イルメタノール(9g、48mmol)の溶液へ、粉末化された4A分子ふるい(24g)及びNMO(8.5g、72mmol)を添加した。生じた混合物を氷槽において冷却し、TPAP(0.85g、2.4mmol)を、3つに分けて、5分間隔で注意深く添加した。15分間撹拌した後、氷槽を除去し、撹拌を室温で継続した。3日間撹拌した後、セライトを通じて反応混合物をろ過し、ろ過ケーキを塩化メチレン及び次いでクロロホルムで十分に洗浄した。ろ液をもとの容積の約1/3に濃縮した後、シリカゲルを添加した。粗材料をシリカゲル上へ暗緑色の粉末として吸着させたまま、残存する溶媒を除去した。この粉末をブフナー漏斗中のシリカゲルの等量の上部へ積層し、エーテルを流した。洗浄物を廃棄した。次に、シリカパッドをまず塩化メチレンで、次いでクロロホルムで、さらなる生成物が溶出されなくなるまで繰り返し流した。暗赤色のろ液を濃縮して赤褐色の固体を得た。エーテルによる倍散により、ジピリジン−3−イルメタノンを白色粉末として付与した。母液を揮散させ、残渣をクロマトグラフィーにかけた(24:1の塩化メチレン:メタノールで溶出)。生成物に富む画分を合わせ、揮散させ、残渣をエーテルで倍散すると、純粋なケトンの第二収量が得られた。1H NMR(CD3OD、400MHz)δ8.92(m,2H);8.79(m,2H);8.22(m,2H);7.61(m,2H)。
DMF(20ml)中の2−ヒドロキシピリジン(2g、21mmol)の溶液へ、NaH(0.61g、25mmol)を0℃で添加した。15分間撹拌した後、臭化p−フルオロベンジル(4.4g、2.9mmol、23mmol)を添加し、反応混合物を室温へと徐々に加温させた。氷の添加により反応混合物を急冷した後、エーテル中へ注ぎ、氷水で何回も抽出した。次に、有機相をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、生じる黄色の油を、10%DCM,70%ヘキサン、20%EtOAcで溶出する順相のギルソンクロマトグラフィーにより精製した。1−(4−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オンを白色固体として単離した。
THF(50ml)中のジピリジン−3−イルメタノン(1g、5.9mmol)及び1−(4−フルオロベンジル)ピリジン−2(1H)−オン(1g、4.9mmol)の溶液を−78℃へ冷却した。生じた白色の懸濁液へ、LiHMDS(THF中の1M、6ml)を滴加した。生じたクリーム状の懸濁液を30分間撹拌した後、−30℃まで1時間かけて徐々に加温させた。飽和NaHCO3で反応混合物を急冷した後、これをエーテルで1回、及び酢酸エチルで1回抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。生じた黄色の油を、98%DCM、2%メタノールで溶出する順相ギルソンクロマトグラフィーにより精製した。生成物を白色固体として単離した。
1H NMR(CD3OD、400MHz)δ8.63(s,1H);8.49(br s,1H);8.36(m,3H);7.39(m,1H);7.75(br s,1H);7.54(br s,2H);7.34(m,3H);7.15(br s,1H);6.96(m,2H);6.29(m,2H)。
(±)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゾニトリル
グリオキシル酸一水和物(1.54g)、ピロリジン(1.19g)、及び220mlのアセトニトリルの混合物へ、3−ブロモフェニルボロン酸(3.35g)を添加した。80℃で93時間、反応物を加熱した。室温まで冷却した後、揮発物を真空除去し、残渣をベンゼンの75ml及びメタノールの38ml中に溶解した。注射器を用いてトリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン中の2M、16.7ml)を添加し、反応物を室温で2.5時間撹拌した。真空中で揮発物を除去し、フラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製すると、(3−ブロモフェニル)(ピロリジン−1−イル)酢酸メチル1.53gが得られた。MS298,300(Br)。
ジエチルエーテルの40ml中の3−ブロモピリジン(1.62g)の溶液を、−78℃まで冷却した。注射器を用いて、n−BuLi(ヘキサン中の2.87M、3.6ml)を添加し、生じた混合物を15分間撹拌した。カニューレを介して、THF10ml中の(3−ブロモフェニル)−(ピロリジン−1−イル)酢酸メチルの溶液を添加した。反応物を−78℃で5分間、その後0℃で2.5時間撹拌した。飽和水性NH4Clで反応を停止した後、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の間に混合物を分配した。酢酸エチルで、水溶液を1回抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジエチルエーテルでこの固体を倍散すると、2−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノールの893mgが得られた。HRMS C22H23BrN3O(M+H)+についての計算値:424.1019;実測値424.1025。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.11(d,J=2.4Hz,1H);8.51−8.48(m,2H);8.14−8.11(m,2H);7.60(ddd,J=1.6,2.3,8.2Hz,1H);7.46(t,J=3.5Hz,1H);7.29(dd,J=4.8,8.1Hz,1H);7.20(t,J=8.7Hz,2H);6.97−6.92(m,2H);5.94(s,1H);4.44(s,1H);2.26(m,4H);1.63(m,4H)。
2−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール(40mg、0.094mmol)、Pd2(dba)3(3mg、0.003mmol)、dppf(4mg、0.008mmol)、Zn(CN)2(22mg、0.189mmol)及び亜鉛粉末(1mg、0.011mmol)を、フラスコ中に合わせ、アルゴンを通気した後、1.5mlのDMAを添加した。この混合物を120℃で3.5時間加熱した後、室温まで冷却した。次に、反応混合物をEtOAcで希釈し、2Nの水性NH4OH(1回)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。生じた粘性のある液体を、逆相HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、飽和NaHCO3水溶液から、CH2Cl2(3回)を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮すると、白色固体(22mg、63%)として表題化合物が生じた。HRMS C23H22N4O(M+H)+についての計算値:371.1853;実測値371.1867。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ9.11(d,J=2.2Hz,1H);8.51(dd,J=1.2,4.6Hz,1H);8.47(d,J=1.9Hz,1H);8.13(m,2H);7.64(s,1H);7.59(m,1H);7.53(br d,J=6.6Hz,1H);7.37(d,J=7.8Hz,1H);7.31(dd,J=4.6,7.8Hz,1H);7.21(t,J=7.8Hz,1H);6.94(dd,J=4.6,8.1Hz,1H);5.71(br,1H);5.30(s,1H);2.25(br d,J=26.9Hz,4H);1.65(s,4H)。
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン
ジピリジン−3−イルメタノン(1−1、2.630g、14.28mmol)を、エチレングリコール(28ml)中に懸濁した。KOH(1.682g、29.98mmol)を添加し、固体のほとんどが溶解するまで、室温で1時間、反応物を撹拌した。ヒドラジン一水和物(1.596ml、32.84mmol)を添加し、混合物を185℃まで加熱した。1時間45分後、反応物を室温まで冷却し、H2O(150ml)で希釈し、CH2Cl2(4×100ml)で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、塩水(2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮すると、3−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジンが明るい黄色の固体として得られた。1H NMR(CDCl3)δ8.52−8.49(m,4H),7.47−7.45(m,2H),7.25−7.22(m,2H),3.99(s,2H)。[M+H]+=171.2。
LiHMDS(2.45ml、THF中の1.2M、2.94mmol)を、炎で乾燥させた丸底フラスコに添加した。0℃まで混合物を冷却した後、6−メトキシピリジン−2−カルバルデヒド(Comins,)Daniel L.;Killpack,Michael O. J.Org.Chem.1990,55,69−73、161mg、1.18mmol)を添加した。30分後、無水THF(2.0ml)中のジ−3−ピリジルメタン(200mg、1.18mmol)を添加した。2時間後、混合物を室温まで加温し、飽和NH4Clで反応を停止し、CH2Cl2(3回)及びiBuOH(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。残渣をMeOH(5ml)中に採取し、H2NOH(0.4ml、H2O中の50%)を添加した。18時間後、混合物を濃縮した。フラッシュカラム(勾配、0ないし10%MeOH/CH2Cl2)により、1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエタンアミンを淡黄色の油(168mg、47%)として得た。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J=1.95Hz,1H),8.51(dd,J=1.46及び3.17Hz,1H),8.36(d,J=1.95Hz,1H);8.32(dd,J=1.46及び3.18Hz,1H),7.76(d,J=7.82Hz,1H),7.49(d,J=8.06Hz,1H),7.37−7.27(m,2H),7.09(m,1H),6.56(d,J=7.08Hz,1H),6.52(d,J=7.81Hz,1H),4.59(d,J=9.28Hz,1H),4.42(d,J=9.28Hz,1H),3.91(s,3H)。
CH3CN(1ml)中の1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエタンアミン(75mg、0.25mmol)の溶液へ、H2O中の2,2’−オキシジアセトアルデヒド(1.47ml、0.5M、0.73mmol)を添加した。10分後、NaBH3CN(92mg、1.47mmol)を添加した。2時間後、1NのHCl(2ml)を添加した。1時間後、pHを8へ調整し、混合物をCH2Cl2(3回)及びiBuOH(1回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム(勾配、0ないし10%MeOH/CH2Cl2)によって、混合した画分が得られた。生成物を含有する画分をプールし濃縮した。逆相HPLC(5ないし100%CH3CN/H2O+0.1%TFA)によって、混合物を精製した。生成物を含有する画分をプールし、飽和NaHCO3で塩基性とし、CH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮すると、表題化合物(15mg、16%)が白色固体として得られた。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.70(bs,1H),8.48(bs,1H),8.39(bs,1H),8.26(bd,J=3.9Hz,1H),7.71(d,J=7.82Hz,1H),7.44−7.36(m,2H),7.28(m,1H),7.03(m,1H),6.52(m,2H),5.01(d,J=11.72Hz,1H),4.27(d,J=11.72Hz,1H),3.96(s,3H),3.49(m,2H),3.35(m,2H),2.63(m,2H),2.42(m,2H);HRMS,C22H25N4O2(M+1)についての計算値、377.1972;実測値377.1944。
N2下で炎により乾燥したフラスコ中で、3−シアノベンズアルデヒド(7.050g、53.76mmol)を、無水ジオキサン(100ml)中に溶解した。Ti(IV)エトキシド(28.183ml、134.40mmol)を添加した後、(S)−(−)−2−メチル−2−プロパンスルフィンアミド(7.167g、59.14mmol)を添加した。反応物を110℃まで加熱した。2.5時間後、反応物を室温まで冷却し、塩水(150ml)を添加した。沈殿物が形成され、反応物を1時間迅速に撹拌した。セライトを通して懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを塩水及び酢酸エチルで洗浄した。ろ液の層を分離した。水性層を酢酸エチル(1回)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮すると、(S)−N−[(3−シアノフェニル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドが、薄いオレンジ色の固体として生じた。1H NMR(CD3OD)δ8.61(s,1H),8.26(s,1H),8.22−8.20(m,1H),7.94−7.92(m,1H),7.72(t,1H,J=7.81Hz),l.28(s,9H)。
N2下で炎によって乾燥されたフラスコ中で、ジイソプロピルアミン(1.647ml、11.75mmol)を、無水THF(5ml)中に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。nBuLi(ヘキサン中の2.5M溶液、4.406ml、11.02mmol)を添加し、反応物を0℃で15分間撹拌した。無水THF(15ml)中の3−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン(1.250g、7.34mmol)の溶液をゆっくり添加すると、反応物は暗赤色になった。15分後、無水THF(10ml)中の酢酸(S)−N−[(3−シアノフェニル)メチリデン]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.893g、8.08mmol)の溶液を添加した。反応物を0℃で2.5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(150ml)で反応を停止した。生成物を酢酸エチル(4×100ml)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮し、逆相HPLC(DeltaPak C18、47mm×300mm、15□、0%CH3OH/100%H2Oないし100%CH3OH/0%H2O)によって精製した。各ジアステレオマーを含有する画分を個別に合わせ、真空下で濃縮すると、N−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドが、二つのジアステレオマー、すなわち気泡性の白色固体としてのジアステレオマーA及び白色固体としてのジアステレオマーBとして生じた。
N−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(ジアステレオマーB、1.567g、3.87mmol)をCH3OH(15ml)中に溶解し、溶液を0℃まで冷却した。HCl(ジオキサン中の4M溶液、2.905ml、11.62mmol)を滴加した。反応物を室温まで加温させ、7時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈し、飽和NaHCO3水溶液を使用して、pH=7になるようにpHを調整した。酢酸エチル(3×75ml)で生成物を抽出した後、イソブタノール(6×50ml)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮すると、3−(1−アミノ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリルが気泡性の明黄色の固体として生じた。
実施例343、段階Cの手法に従い、3−(1−アミノ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル(鏡像異性体B、0.503g、1.68mmol)を表題化合物へ変換した。逆相HPLC(5ないし95%CH3CN/H2O+0.05%NH4OH)後のフラッシュカラムクロマトグラフィー(0ないし9%CH3OH/CH2Cl2)によって、生成物を精製した。画分を合わせて、真空中で濃縮すると、表題化合物が気泡性の白色固体として生じた。鏡像異性体B:1H NMR(CDCl3)δ8.67(d,1H,J=1.95Hz),8.51(dd,1H,J=1.22Hz),8.37(d,1H,J=2.20Hz),8.30(dd,1H,J=1.22Hz),7.69−7.67(m,1H),7.52−7.50(m,1H),7.43−7.37(m,4H),7.29(dd,1H,J=4.88Hz),7.07(dd,1H,J=4.88Hz),4.62(d,1H,J=11.96Hz),4.37(d,1H,J=12.21Hz),3.53−3.50(m,2H),3.49−3.37(m,2H),2.50−2.47(m,2H),2.29−2.26(m,2H)。[M+H]+=371.1870。
(±)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]ピリジン
−78℃でのTHF(5ml)中の3−(ピリジン−3−イルメチル)ピリジン(0.195g、1.15mmol)の溶液へ、LDA(0.7ml、1.8M)を添加し、1時間撹拌した。THF(1ml)中の4−フルオロベンズアルデヒド(0.171g、1.37mmol)を添加した。−78℃で10分間及び−45℃で0.5時間、混合物を撹拌した。反応を氷で停止し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、固体が得られた。この固体をCH2Cl2で倍散すると、1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエタノールが得られた。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(d,1H,J=1.7),8.45(d,1H,J=1.9),8.38(dd,1H,J=4.7,1.2),8.27(dd,1H,J=4.6,1.2),7.91(d,1H,J=7.8),7.76(d,1H,J=8.0),7.34−7.29(m,3H),7.19(dd,1H,J=7.8,4.9),7.02(t,2H,J=8.8),5.68(d,1H,J=4.9),5.45(dd,1H,J=8.5,4.8),4.34(d,1H,J=8.8)。LRMS m/z(M+H)計算値:295.3、実測値:295.1。
THF(4ml)中の1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエタノール(0.2g、0.68mmol)の溶液へ、0℃でi−Pr2NEt(0.4ml、2.3mmol)を添加した後、塩化メタンスルホニル(0.1ml、1.3mmol)を添加した。反応混合物を10時間撹拌した。飽和NaHCO3で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、メタンスルホン酸1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチルが得られた。LRMS m/z(M+H)計算値:373.4、実測値:373.0。
CF3CH2OH(1ml)中のメタンスルホン酸1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル(0.1g、0.27mmol)とi−Pr2NEt(0.1ml)との混合物を10時間還流加熱した。水性Na2CO3(2M)で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。逆相HPLC(5ないし100%CH3CN/H2O+0.1%TFA)によって残渣を精製すると、(±)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]ピリジンのトリフルオロ酢酸塩が得られた。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ11.38(ブロード,2H),8.68(d,2H,J=32.7),8.55(d,2H,J=14.9),8.0(d,1H,J=8.0),7.75(d,1H,J=8.0),7.58−7.60(m,1H),7.40−7.42(m,1H),7.08−7.11(m,2H),6.99−7.02(t,2H,J=8.3),5.16(d,1H,J=7.3),4.40(d,1H,J=7.3),3.63−3.76(m,2H)。LRMS m/z(M+H)計算値:377.3、実測値:377.2。
(±)−1−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オン
DMF(10ml)中の2−クロロ−6−クロロメチルピリジン(1.62g、10mmol)の溶液へ、2−ヒドロキシピリジン(0.95g、10mmol)及びCs2CO3(6.52g、20mmol)を添加した。混合物を一晩撹拌した後、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮すると、固体が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の2ないし4%MeOH)によってこの固体を精製すると、1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オンが得られた。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(t,1H,J=7.8),7.51(dd,1H,J=6.8,2.0),7.31−7.37(m,2H),7.25(d,1H,J=8.3),6.59(d,1H,J=9.2),6.21(td,1H,J=6.6,1.3),5.19(s,2H)。LRMS m/z(M+H)計算値:221.7、実測値:221.0。
−78℃のTHF(6ml)中の1−[(6−クロロピリジン−2−イル)メチル]ピリジン−2(1H)−オン(0.3g、1.36mmol)の溶液へ、LDA(0.83ml、1.8M)を添加し、−78℃で1時間撹拌した。THF(3ml)中の3−[クロロ(ピリジン−3−イル)メチル]ピリジン(0.278g、1.36mmol)の溶液を添加し、混合物を0℃へ加温し、0℃で1時間撹拌した。反応を水で停止し、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2中の3%MeOH)によって残渣を精製すると、(±)−1−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オンが得られた。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(d,1H,J=2.2),8.53(d,1H,J=2.0),8.42(dd,1H,J=4.6,1.2),8.35(dd,1H,J=4.6,1.2),7.92(d,1H,J=6.6),7.84(d,1H,J=8.0),7.64(d,1H,J=8.0),7.48(t,1H,J=7.7),7.25−7.09(m,6H),6.41(d,1H,J=9.0),6.09(t,1H,J=6.7),5.30(d,1H,J=12.2)。LRMS m/z(M+H)計算値:389.8、実測値:389.0。
(±)−6−[1−(3,3−ジフルオロピリジン−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン
無水THF(5ml)中のジ−3−ピリジルメタン(250mg、1.47mmol)の溶液へ、LDA(2.1ml、3.16mmol)を、−78℃でゆっくり添加した。30分後、無水THF(3ml)中の2−ブロモピリジン−6−カルボン酸メチルの溶液をゆっくり添加した。30分後、冷却槽を除去し、混合物を室温まで加温した。4時間後、前記混合物を飽和NH4Clで希釈し、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム(100%EtOAc)により、1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエタノンが黄色の油として得られた。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(m,2H),8.53(m,2H),8.06(dd,J=0.98及び6.35Hz,1H),7.80(m,4H),7.28(m,2H),6.79(s,1H)。
無水1,4−ジオキサン(2ml)中の1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエタノン(154mg、0.44mmol)の溶液へ、塩酸3,3−ジフルオロピロリジン(75mg、0.52mmol)、TEA(0.079ml、0.57mmol)、及びTi(OEt)4(0.18ml、0.87mmol)を添加した。混合物を加熱還流した。2時間後、前記混合物を室温まで冷却し、塩水で希釈し、セライトのパッドを通じてろ過した。パッドをEtOAcで洗浄した。ろ液層を分離し、水性層をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、褐色の気泡へと濃縮し、これを精製せずに次の段階で使用した。
HOAc(3ml)中の未精製イミン(134mg、0.3mmol)の溶液へ、Zn粉末(198mg、3.02mmol)を室温で添加した。16時間後、セライトのパッドを通して混合物をろ過し、濃縮した。1MのNaOH中に残渣を採取し、CH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム(勾配、0ないし10%MeOH/CH2Cl2)により、2−ブロモ−6−[1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジンを黄色の固体として付与した。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.72(s,1H),8.49(d,J=4.89Hz,1H),8.37(s,1H),8.27(d,J=4.88Hz,1H),7.75(d,J=7.57Hz,1H),7.43(d,J=7.57Hz,1H),7.37(t,J=7.32Hz,1H),7.30(m,2H),7.04(dd,J=4.89及び2.93Hz,1H),6.88(d,J=7.33Hz,1H),4.88(d,J=11.71Hz,1H),4.53(d,J=11.48Hz,1H),3.10(m,1H),2.88(m,2H),2.70(m,1H),2.0(m,2H)。
2−ブロモ−6−[1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン(73mg、0.16mmol)、カルバミン酸tert−ブチル(23mg、0.2mmol)、Cs2CO3(75mg、0.23mmol)、Pd2(dba)3(3mg、0.003mmol)、及びキサントフォス(xantphos)(6mg、0.01mmol)を、無水1,4−ジオキサン(1.5ml)中で合わせた。混合物を脱気し(3×ポンプ/N2)た後、100℃まで加熱した。5時間後、混合物を室温へ冷却し、EtOAcで希釈し、セライトのパッドを通じてろ過し、濃縮した。残渣を1mlのCH2Cl2中に採取し、室温で1mlのTFAを添加した。90分後、混合物を濃縮した。飽和NaHCO3中に残渣を採取し、CH2Cl2(3回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラム(勾配、0ないし10%MeOH/CH2Cl2)によって、表題化合物が黄色の気泡として得られた。1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.68(d,J=2.20Hz,1H),8.47(d,J=4.15Hz,1H),8.37(d,J=2.19Hz,1H),8.25(d,J=3.90Hz,1H),7.74(d,J= 8.06Hz,1H),7.41(d,J=7.81Hz,1H),7.25(m,2H),7.02(m,1H),6.27(m,2H),4.85(d,J=11.47Hz,1H),4.39(s,2H),4.35(d,J=11.72Hz,1H),3.10(m,1H),2.86(m,2H),2.67(m,1H),2.0(m,2H);MS(M+H)+382.0。
高処理Kv1.5平面式パッチクランプアッセイは、系統的な一次スクリーニングである。高処理Kv1.5平面式パッチクランプアッセイは活性を確認し、Kv1.5カリウムチャンネルに特異的に影響を与える因子の効力の機能的指標を与える。Kissら(Assay and Drug Dev.Tech.,1(1−2):127−135,2003)及びSchroederら(J. of Biomol. Screen.,8(1);50−64,2003)は、Kv1.5及び他の電位開口型イオンチャンネルに対するこの装置の使用について記載している。
各細胞に対して、4つの算術的計量が得られる。
2)ベースラインの計量(+40mVまでの最初の脱分極から5ないし45ms前の、−70mVでの平均電流)
3)電流上昇計量(+40mVまでの最初の脱分極中の前化合物平均電流振幅−+40mVまでの27番目の脱分極中の前化合物平均電流振幅)
4)ピーク電流(5Hzの列の間、+40mVまでの27番目の脱分極中の最大電流振幅)
全ての計量は、化合物添加前追跡と化合物添加後追跡の両者の間に得られる。
2)前化合物の間、ベースライン計量が±100pAより大きい、
3)電流上昇計量が、−0.2nAより大きい、
4)前読み取りピーク計数が400pAより小さければ、細胞をさらなる解析から除去する。
本アッセイは、炎光原子原子吸光分光法(FAAS)を用いたRb+外向き電流によって測定される、CHO細胞中で異種的に発現されたヒトKv1.5K+チャンネルを特異的に遮断する薬剤を同定する。イオンチャンネル活性の測定へのFAASの適用は、「Terstappen et al, Anal. Biochem,272:149−155,1999」から改変した。
上述のように、ヒトKv1.5を発現するCHO細胞を培養した後、トリプシン−EDTAで採集し、培地で洗浄した。
% FLUX=I 00%*(SUP/(LYS+SUP)). % INH=100%*(1−(A−B)/(C−B)),where A is % FLUX in the presence of tested compound,B is % FLUX in the presence of 10 mM (6−methoxy−2−methyl−1−oxo−4− phenyl−l,2−dihydroisoquinolin−3−yl)−NN−dimethylmethanaminium chloride,C is % FLUX in the presence of 0.25% DMSO. The above−listed compounds provide > 25% inhibition at a concentration of 25 μM or less in the AAS assay described above.
%FLUX=100%*(SUP/(LYS+SUP))。%INH=100%*(1−(A−B)/(C−B))(Aは、検査化合物存在下での%FLUXであり、Bは、10mM (6−メトキシ−2−メチル−1−オキソ−4−フェニル−1,2−ジヒドロイソキノリン−3−イル)−N,N−ジメチルメタンアミニウムクロリドの存在下での%FLUXであり、Cは、0.25%DMSO存在下での%FLUXである。)。
Claims (21)
- 式Iを有する化合物又は薬学的に許容されるその塩。
Aは、
1)アリール環、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環ヘの結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
3)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)C3−C10シクロアルキル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、並びに
5)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Bは、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びに、
ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和5員単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和6員単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
前記ヘテロアリール環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール環原子は、置換されていないか、又はオキソで置換されており;
Cは、
1)アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和5員単環式環、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する不飽和6員単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択される。)、
3)C3−C10シクロアルキル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)N、O及びSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環(任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
5)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
6)C(O)R5、
7)C(O)OR5、及び
8)C(O)N(R5)2(2つのR5基は、環を形成するために連結されることができる。)、
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び飽和複素環式環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xは、H、OR5、NR5R5、F、CN、S(O)0−2R5、C(O)OR5及びC(O)N(R5)2からなる群から選択され;
Yは、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1、2、3又は4個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
前記含窒素ヘテロアリール環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、任意の安定なS又はNヘテロアリール又は複素環式環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Gは、これが出現するごとに、H2及びOからなる群から独立に選択され;
Zは、C(R6)2、NR5、NC(O)R5、NC(O)OR5、NC(O)N(R5)2、NC(O)1−2R5、S(O)0−2、−N(R5)C(O)−、−C(R5)=C(R6)−及びOからなる群から選択され;
Raは、これが出現するそれぞれの事例において、
1)水素、
2)C1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)アリール、
5)複素環、
6)C3−C10シクロアルキル、及び
7)OR5
からなる群から独立に選択され、
前記アルキル、アリール、複素環及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はR6から選択される少なくとも1つの置換基で必要に応じて置換されており;
R2及びR3は、独立に、
1)水素、
2)(CRa 2)nOR5、
3)(CRa 2)nN(R5)2、
4)(CRa 2)nC(O)R5、
5)(CRa 2)nC(O)OR5、
6)(CRa 2)nR5、
7)(CRa 2)nC(O)mR5、
8)(CRa 2)nS(O)mN(R5)2、
9)C(O)R5、
10)C(O)OR5、
11)C(O)N(R5)2、
12)S(O)mR5、
13)S(O)mN(R5)2、
14)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
15)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
16)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)O(R5)、及び
17)(CRa 2)nN(R5)S(O)mR5
からなる群から選択され:
R4は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)ハロゲン、
3)NO2、
4)CN、
5)CR4=C(R5)2、
6)C≡CR5、
7)(CRa 2)nOR5、
8)(CRa 2)nN(R5)2、
9)(CRa 2)nC(O)R5、
10)(CRa 2)nC(O)OR5、
11)(CRa 2)nR5、
12)(CRa 2)nC(O)mR5、
13)(CRa 2)nS(O)mN(R5)2、
14)OS(O)mR5、
15)N(R5)C(O)R5、
16)N(R5)S(O)mR5、
17)(CRa 2)nN(R6)R5、
18)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)N(R5)2、
19)(CRa 2)nN(R5)(CRa 2)nC(O)O(R5)、
20)N(R5)(CRa 2)nR5、
21)N(R5)(CRa 2)nN(R5)2、及び
22)(CRa 2)nC(O)N(R5)2
からなる群から選択され;
R5は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)置換されていない若しくは置換されたC1−C6アルキル、
3)置換されていない若しくは置換されたC3−C10シクロアルキル、
4)置換されていない若しくは置換されたアリール、
5)置換されていない若しくは置換された複素環、
6)CF3、
7)置換されていない若しくは置換されたC2−C6アルケニル、及び
8)置換されていない若しくは置換されたC2−C6アルキニル、
又は、R5が、R5で二置換された窒素原子に結合されている場合には、各R5は、C1−C6アルキルから独立に選択され、且つ窒素原子は、各R5と一緒に環を形成し;
R6は、これが出現するそれぞれの事例において、独立に、
1)水素、
2)置換されていない又は置換されたC1−C6アルキル、
3)ハロゲン、
4)OR5、
5)CF3、
6)置換されていない又は置換されたアリール、
7)置換されていない又は置換されたC3−C10シクロアルキル、
8)置換されていない又は置換された複素環、
9)S(O)mN(R5)2、
10)C(O)OR5、
11)C(O)R5、
12)CN、
13)C(O)N(R5)2、
14)N(R5)C(O)R5、
15)N(R5)C(O)OR5、
16)N(R5)C(O)N(R5)2、
17)OC(O)N(R5)2、
18)S(O)mR5、
19)OS(O)mR5、
20)NO2、
21)N(R5)2;
22)SC(O)R5、
23)N(R5)S(O)mR5、
からなる群から選択され、
R7は、独立に、
1)S(O)mN(R5)2、
2)C(O)OR5、
3)C(O)R5、
4)C(O)N(R5)2、及び
5)S(O)mR5、
からなる群から選択され;
mは、独立に、0、1又は2であり;
nは、独立に、0、1、2、3、4、5又は6であり;
uは、0、1又は2であり;
vは、0、1又は2である。) - 請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
(Bは、ヘテロアリール環であり、ヘテロアリール環への結合点は、炭素原子であり、並びにヘテロアリール環は、ピリジン及びピリミジンからなる群から選択され、ヘテロアリール環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nヘテロアリール環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xは、水素、OH、OCH3及びFからなる群から選択される。) - 請求項2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
(Aは、
1)フェニル環、
2)ピリジル環であり、ピリジル環の結合点は、炭素原子であり、並びに
3)C1−C10アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
からなる群から選択され;
フェニル環及びピリジル環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;並びに
Cは、
1)アリール環(任意の安定なアリール環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
2)ヘテロアリール環(ヘテロアリール環への結合点は炭素原子であり、ヘテロアリール環は、
a)N、O又はSからなる群から選択される1、2又は3個の複素原子環原子を有する5員の不飽和単環式環、
b)1又は2個のN原子を有する6員の不飽和単環式環、及び
c)N、O又はSからなる群から選択される1又は2個の複素原子環原子を有する8員、9員又は10員の不飽和二環式環、
からなる群から選択され;
任意の安定な原子は、独立に、非置換であるか、又はR4から選択される基で置換されており、
3)シクロプロピル環(任意の安定な環原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
4)N及びOからなる群から選択される1又は2個の複素原子環原子を有する4ないし6員の飽和複素環式環(任意の安定な環原子は、独立に、非置換であるか、又はR4から選択される基で置換されており)、並びに
5)C1−C6アルキル(任意の安定な原子は、独立に、置換されていないか、又はR4から選択される基で置換されている。)、
からなる群から選択される。) - 請求項3に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
(Bは、ピリジル環であり、ピリジル環への結合点は、炭素原子であり、並びにピリジル環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、N原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Xは、水素、OH、OCH3及びFからなる群から選択され;
Aは、
1)フェニル環、
2)ピリジル環(ピリジル環への結合点は、炭素原子である。)、並びに
3)−C(CH3)3、
からなる群から選択され、
フェニル環及びピリジル環は、非置換であるか、R4で一置換され、R4から独立に選択される基で二置換され、R4から独立に選択される基で三置換され、又はR4から独立に選択される基で四置換され、Nピリジル環原子は、非置換であるか、又はオキソで置換されており;
Cは、
Yは、
- (±)−2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−エタノール、
(±)−3−メチル−2−モルホリン−4−イル−1,1−ジピリジン−3−イルブタン−1−オール、
(±)−2−[(2−メトキシエチル)(メチル)アミノ]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(±)−tert−ブチル4−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート、
2−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−5−イル]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(1,4−オキサゼパン−4−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−チオモルホリン−4−イルエタノール、
(±)−2−(ジエチルアミノ)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプト−7−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−[2−(トリフルオロメチル)ピロリジン−1−イル]エタノール、
(±)−2−(2−イソプロピルピロリジン−1−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(2R)−2−シクロプロピル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(±)−2−[シクロブチル(エチル)アミノ]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−[エチル(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(3−フルオロピロリジン−1−イル)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−モルホリン−4−イル−1,2−ジフェニル−1−ピリジン−2−エタノール、
2−モルホリン−4−イル−2−フェニル−1−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−2−(フェニルスルホニル)−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(1,3−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルタノール、
(±)−1,2−ジフェニル−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1−ピリジン−4−イルエタノール、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
(±)−3−[2−ヒドロキシ−1−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−3−メチルイミダゾリジン−2−オン、
(±)−1−tert−ブチル−3−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]イミダゾリジン−2−オン、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
(±)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−2−イル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−1,1,2−トリピリジン−3−イルエタノール、
(±)−1,1,2−トリピリジン−3−イル−2−(1Η−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エタノール、
(±)−4−[2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イル−1−(2Η−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−(1−ベンジル−1H−ピラゾール−5−イル)(ジピリジン−3−イル)メタノール、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピラジン−2(1H)−オン、
(±)−2−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリダジン−3(2H)−オン、
(R)−1−(2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(S)−1−(2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イル−1−ピロリジン−1−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(±)−2−(3−メトキシフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
2−[(2r)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(3−ブロモフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(±)−2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(5−クロロ−2−チエニル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
2−[(3R,4R)−3,4−ジフルオロピロリジン−1−イル]−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−1−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピペリジン−3−オール、
2−(4−フルオロフェニル)−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−(シクロブチルアミノ)−2−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−2−フェニル−1,1−ジピリジン−3−イル−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)−アミノ]エタノール、
2−(ベンジルオキシ)−N−[(lR)−2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アセトアミド、
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−3−ピリジン−2−イル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド、
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−4−フェニルブタンアミド、
ベンジル[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]カルバマート、
N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−1−フェニル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド、
(±)−2−フェニル−l,1−ジピリジン−3−イル−2−(1H−ピロール−1−イル)エタノール、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3,3’−(1−フルオロ−2−フェニル−2−ピロリジン−1−イルエタン−1,1−ジイル)ジピリジン、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アゼチジン−3−オール、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アゼチジン−3−イルフェニルカルバマート、
(±)−2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)−1−(I−オキシドピリジン−3−イル)−1−ピリジン−3−イルエタノール、
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−N−[1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−2−ピリジン−3−イルエチル]−2−メトキシアセトアミド、
(±)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−フェニル−2−ピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピロリジン−2−オン、
(±)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−4−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−4−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)モルホリン、
(±)−3,3’−[2−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イルエタン−1,1−ジイル]ジピリジン、
(±)−4−[1−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−4−[1−(3−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−4−[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](3,3,3−トリフルオロプロピル)アミン、
(±)−[1−(3−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−[1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−[1−(3,4−ジクロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル](2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−3,3’−[2−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェニル)エタン−1,1−ジイル]ジピリジン、
(±)−4−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2−フェニル−2−ピリジン−2−イルエチル]モルホリン、
(±)−4−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン、
(±)−6−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
(±)−Ν−メチル−6−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−アミン、
(±)−メチル[6−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2−イル]カルバマート、
(±)−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]{[1−(フェニルスルホニル)−1H−ピロール−2−イル]メチル}アミン、
(±)−メチル 1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリナート、
(±)−3−{1−[2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N,N−ジメチルプロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−4−メチルピペラジン−2,3−ジオン、
(±)−3−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
(±)−3−[1−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−ベンジル(l,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)カルバマート、
(±)−n−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−2−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
(±)−3−(1−{[(1−フェニル−lh−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(R)−3−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(S)−3−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]ピリジン、
(±)−3−[2−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−3−[2−(シクロペンチルオキシ)−2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−1−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−1−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(R)−1−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(S)−1−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−2−[1−(lΗ−ピラゾール−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−[2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−[2−(4−フルオロフェニル)−1−(1H−ピラゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−2−[1−(4−フルオロフェニル)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリジン、
(±)−1−(l,2,2−トリピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−2−[2,2−ジピリジン−3−イル−1−(lΗ−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ピリジン,
(±)−3−[2,2−ジピリジン−3−イル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−1−[l(2H)−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−1−フェニル−l,2−ジピリジン−3−イル−2−(lΗ−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エタノール、
(±)−1−フェニル−1−ピリジン−2−イル−2−ピリジン−3−イル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エタノール、
(±)−4−[2−ヒドロキシ−2,2−ジピリジン−3−イル−1−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−l,2−ジピリジン−3−イルエチル)ピリジン−2(1H)−オン、
(±)−1−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル)ピラジン−2(1H)−オン、
(±)−2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−1,1−ジピリジン−3−イル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エタノール、
(±)−3−[1−ヒドロキシ−2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン、
(±)−3−[2−(6−ブロモピリジン−3−イル)−1−ヒドロキシ−1−ピリジン−3−イル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−ヒドロキシ−l,2−ジピリジン−3−イル−2−(1Η−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−(2−ヒドロキシ−1−フェニル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン、
(±)−3−[1−ヒドロキシ−2−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(S)−{1−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}エタンチオアート、
(±)−3−[1−(2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(2−オキソモルホリン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(2−ヒドロキシモルホリン−4−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N,N−ビス(1−{1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリル}ピロリジン−2−イル)プロリンアミド、
(±)−3−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
(±)−tert−ブチル 2−{[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アミノ}エチルカルバマート、
(±)−3−[1−(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−N−(2−{[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アミノ}エチル)メタンスルホンアミド、
(±)−3−(1−モルホリン−4−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)フェニル、
(±)−3−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−1,3−オキサジナン−2−オン、
(±)−N−(2−{[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アミノ}エチル)−n’−フェニル尿素、
(±)−N−(tert−ブチル)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−ピペリジニルプロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−シクロヘキシルプロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−フェニルプロリンアミド、
(±)−メチル 1−[1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリナート、
(±)−3−(1−{[(1−フェニル−1H−ピラゾール−4−イル)メチル]アミノ}−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−メチル 1−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリナート、
(±)−メチル 1−[1−(6−アミノピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリナート、
(±)−N−{1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル−N−メチルメタンスルホンアミド、
(±)−3−[1−(2−オキソピロリジン−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピペリジン−4−イルフェニルカルバマート、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−メチルプロリンアミド、
(±)−N−エチル−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリンアミド、
(±)−N−{1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルシクロプロパンスルホンアミド、
(±)−3−[1−(1,1−ジオキシドイソチアゾリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(4,5−ジヒドロ−1,3−チアゾール−2−イルアミノ)−2,2−ジピリジン−3−イルエチルベンゾニトリル、
(±)−メチル 1−(1−ピリジン−2−イル−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)プロリナート
(±)−N−ブチル−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−イソブチルプロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−シクロブチルプロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−シクロペンチルプロリンアミド、
(±)−1−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−ピリジン−2−イルプロリンアミド、
(±)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−N−[4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]プロリンアミド、
(±)−N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリンアミド、
(±)−4−[1−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]モルホリン−2−オン、
(±)−N−{1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}−N−シクロプロピルメタンスルホンアミド、
(±)−N−{1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチルメタンスルホンアミド、
(±)−N−{1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}−N−エチルシクロプロパンスルホンアミド、
(±)−N−{1−[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピペリジン−4−イル}−N−メチルエタンスルホンアミド、
(±)−メチル 1−[1−(3−シアノフェニル)−2−ピラジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]プロリナート
(±)−2−{1−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール、
(±)−メチル 1−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリナート
(±)−3−{1−[2−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)ピロリジン−1−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−N−(tert−ブチル)−1−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]プロリンアミド、
(±)−2−{1−[1−(6−メトキシピリジン−2−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピロリジン−2−イル}−1H−ベンズイミダゾール、
(±)−tert−ブチル 3−{[1−(3−シアノフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]アミノ}ピペリジン−1−カルボキシラート、
(±)−{1−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−1,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピロリジン−2−イル}メタノール、
(±)−3−(1−{[(4−フェニル−1,3−チアゾール−2−イル)メチル]アミノ}−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−(1−{[(2−フェニル−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]アミノ}−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−(1−{[3−(4−メトキシフェノキシ)ベンジル]アミノ}−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[(キノリン−3−イルメチル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−(1−{[4−(メチルチオ)ベンジル]アミノ}−2,2−ジピリジン−3−イルエチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−{1−[(2,2−ジメチルペント−4−エン−1−イル)アミノ]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−{1−[(4−プロポキシベンジル)アミノ]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−{1−[(ビフェニル−4−イルエチル)アミノ]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−{1−[(1−ベンゾチエン−2−イルメチル)アミノ]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−(2,2−ジピリジン−3−イル−1−{[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]アミノ}エチル)ベンゾニトリル、
(±)−3−{1−[(4−シアノベンジル)アミノ]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−{1−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−6−{1−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ピリジン−2−アミン、
(±)−2−メトキシ−6−{1−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ピリジン、
(±)−3−{2−(4−フルオロフェニル)−2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−1−ピリジン−3−イルエチル}ピリジン、
(±)−3−{1−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−2−ピラジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−{1−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピロリジン−1−イル]−2−ピラジン−2−イル−2−ピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−3−[1−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−4−[2−(6−アミノピリジン−2−イル)−2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−1−ピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−4−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル、
(±)−4−{1−[(2−フルオロエチル)アミノ]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−4−{1−[(2,2−ジフルオロエチル)アミノ]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}ベンゾニトリル、
(±)−N−{1−[4−(メチルチオ)フェニル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−N−{1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−6−{2,2−ジピリジン−3−イル−1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}ピリジン−2−アミン、
(±)−N−{1−[2−(メチルチオ)フェニル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−N−{1−[2−(メチルスルホニル)フェニル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−N−{1−[3−(メチルチオ)フェニル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−N−{1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−1−(2,3’−ビピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエタンアミン、
(±)−1−(2,3’−ビピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンアミン、
(±)−3−[1−(4−フルオロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
(±)−3−[1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、
ベンジル(±)−1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチルカルバマート、
(±)−4−[1−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ベンゾニトリル、
(±)−ネオペンチル 1−(4−クロロフェニル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチルカルバマート、
(±)−N−{1−[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]−2,2−ジピリジン−3−イルエチル}−n−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン、
(±)−4−{2−(2−フルオロピリジン−3−イル)−2−ピリジン−3−イル−1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}ピリミジン−2−アミン、
(±)−6−{2−(4−フルオロフェニル)−1−ピリジン−3−イル−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}ピリジン−2−アミン、
(±)−1−(2−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−1−{2−[メチル(ピリジン−3−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}−2,2−ジピリジン−3−イルエタノール、
(±)−3,3’,3’’−[2−(1H−テトラゾール−1−イル)エタン−1,1,2−トリイル]トリピリジン、
(±)−3−[2−ピリジン−2−イル−1−ピリジン−3−イル−2−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)エチル]ベンゾニトリル、
(±)−2−[2,2−ジピリジン−3−イル−1−(4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)エチル]ピリジン、
(±)−4−{2−(4−クロロフェニル)−1−[2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]−2−ピリジン−3−イルエチル}モルホリン、
(±)−4−[2−(4−クロロフェニル)−1−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエチル]ピリミジン−2−アミン及び
(±)−6−[1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2,2−ジピリジン−3−イルエチル]ピリジン−2−アミン
からなる群から選択される、請求項4に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。 - Kv1.5を阻害するのに有効である量で、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、Kv1.5の阻害によってその治療が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を治療する方法。
- 前記症状が心不整脈である、請求項6に記載の方法。
- 心不整脈が心房性細動である、請求項7に記載の方法。
- 心不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍症からなる群から選択される、請求項7に記載の方法。
- Kv1.5を阻害するのに有効である量で、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、Kv1.5の阻害によってその予防が遂行又は促進される哺乳動物中の症状を予防する方法。
- 症状が心不整脈である、請求項10に記載の方法。
- 心不整脈が心房性細動である、請求項11に記載の方法。
- 心不整脈が心房粗動、心房性不整脈及び上室性頻拍症からなる群から選択される、請求項11に記載の方法。
- 症状が血栓塞栓性事象である、請求項10に記載の方法。
- 血栓塞栓性事象が発作である、請求項14に記載の方法。
- 症状がうっ血性心不全である、請求項10に記載の方法。
- 薬学的に許容される担体と請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその結晶形態若しくは水和物を含む薬学的製剤。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体を組み合わせることによって作製される薬学的組成物。
- Kv1.5遮断活性を有する抗不整脈剤、ACE阻害剤、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、強心配糖体、L型カルシウムチャンネル遮断薬、T型カルシウムチャンネル遮断薬、選択的及び非選択的β遮断薬、エンドセリンアンタゴニスト、トロンビン阻害剤、アスピリン、非選択的NSAID、ワルファリン、第Xa因子阻害剤、低分子量ヘパリン、分画されていないヘパリン、クロピドグレル、チクロピジン、IIb/IIIa受容体アンタゴニスト、5HT受容体アンタゴニスト、インテグリン受容体アンタゴニスト、トロンボキサン受容体アンタゴニスト、TAFI阻害剤及びP2T受容体アンタゴニストからなる化合物のクラスの一つから選択される化合物とともに、請求項1に記載の化合物を投与することを含む、心不整脈を治療する方法。
- 請求項1に記載の化合物で患者を治療することを含む、心房性細動を有する患者に正常な洞律動の状態を誘導する方法。
- 請求項1の化合物と組み合わせて抗頻脈装置を用いて患者を治療することを含む、患者の頻脈症を治療する方法。
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