JP2009525331A - カリウムチャンネルインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Kv1.5カリウムチャンネルに拮抗作用する式I:
(詳細な説明)
本発明は、式I:
Aは、
1)アリール環、および、
2)ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であるN、OおよびSから成るグループから独立に選択された1、2、3または4個のヘテロ原子をもつ6員環の不飽和単環式ヘテロアリール環、
から成るグループから選択され、
前記アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、R1でモノ置換されるか、R1から独立に選択された基でジ置換されるか、R1から独立に選択された基でトリ置換されるか、または、R1から独立に選択された基でテトラ置換されており、安定なSまたはNヘテロアリールまたは複素環原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Dは、
1)複素環との結合点が窒素原子であるN、OまたはSから成るグループから独立に選択された1、2、3または4個のヘテロ原子をもつ4から6員環の飽和複素環であり、未置換であるか、R2でモノ置換されるかまたはR2から独立に選択された基でジ置換された前記複素環、
2)−NH(CH2)nCH3、および、
3)−NH(CH2)nCF3、
から成るグループから選択され、
R1はハロゲンおよびCNから成るグループから独立に選択され、
R2はハロゲンから成るグループから独立に選択され、
R4は水素、ハロゲンおよびCF3から成るグループから独立に選択され、
R5は水素、ハロゲン、CF3、OCF3およびC1−6アルキルから成るグループから独立に選択され、
nは1、2、3、4、5または6である。
1.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム1;MS 430.1084)
2.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム1;MS 428.1289)
3.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール(スキーム1;MS 414.1133)
4.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イルエタノール(スキーム1;MS 447.1034)
5.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム1;MS 464.1104)
6.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エタノール(スキーム1;MS 442.0694)
7.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イルエタノール(スキーム1;MS 431.1088
8.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イルエタノール(スキーム1;MS 445.1241)
9.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール(スキーム1;MS 481.1054)
10.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム1;MS 450.0948)
11.(+/−)4−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル}ベンゾニトリル(スキーム1;MS 454.1068)
12.(+/−)4−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−イルエチル}ベンゾニトリル(スキーム1;MS 438.1135)
13.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イルエタノール(スキーム1;MS 430.1079)
14.(+/−)−2−アゼチジン−1−イル−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム1;MS)
15.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム1;MS 446.1190)
16.(+/−)3−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル}ベンゾニトリル(スキーム1;MS 454.1086)
17.(+/−)4−{1−アゼチジン−1−イル−2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチル}ベンゾニトリル(スキーム1;MS 424.0966)
18.(+/−)4−[2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル(スキーム1;MS 474.0941)
19.(+/−)4−[2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−1−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル(スキーム1;MS 488.1093)
20.(+/−)4−[2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロピペリジン−]−イル)−2−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル(スキーム1;MS 470.1183)
21.(+/−)−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール(スキーム1;MS 430.1731)
22.(+/−)−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール(スキーム1;MS 430.1722)
23.(+/−)−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−(スキーム1;MS 414.1775)
24.(+/−)−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール(スキーム1;MS 428.1)
25.(+/−)−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール(スキーム1;MS 414.1)
26.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−2−イルエタノール(スキーム1;MS 400.1)
27.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール(スキーム1;MS 450.1584)
28.(+/−)−2−アゼチジン−1−イル−1−[2−(3(5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イルエタノール(スキーム1;MS 414.1125)
29.(+/−)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール(スキーム1;MS 430.1076)
30.(+/−)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール(スキーム1;MS 438.1776)
31.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール(スキーム1;MS 454.1717)
32.(IRまたはS,2SまたはR)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール(スキーム1;MS 438.1)
33.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール(スキーム1;MS 424.1)
34.(IRまたはS,2SまたはR)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール(スキーム1;MS 414.2)
35.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム1;MS 400.1)
36.(IRまたはS,2SまたはR)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 430.1)
37.(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 396.1)
38.(1RまたはS,2SまたはR)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−S−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 396.1)
39.(+/−)3−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−イル−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ベンゾニトリル(スキーム2;MS 430.1)
40.(+/−)3−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イル−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ベンゾニトリル(スキーム1;MS 452.1280)
41.(+/−)3−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−イルエチル}ベンゾニトリル(スキーム1;MS 466.0692)
42.(+/−)3−{1−アゼチジン−1−イル−2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチル}ベンゾニトリル(スキーム2;MS 468.1590)
43.(+/−)−2−ピリジン−2−イル−2−ピロリジン−1−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール(スキーム2;MS 464.1330)
44.(+/−)−2−アゼチジン−1−イル−2−ピリジン−2−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール(スキーム2;MS 396.1463)
45.(+/−)−1−[2−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 380.1736)
46.(+/−)−1−[2−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 398.1667)
47.(+/−)−1−[2−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 380.1762)
48.(+/−)−1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 380.1763)
49.(+/−)4−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−ピペリジン−1−イルエチル}ベンゾニトリル(スキーム2;MS 446.1672)
50.(+/−)4−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル(スキーム2;MS 394.1913)
51.(+/−)−1−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 430.1)
52.(+/−)−1−{2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 446.1)
53.(+/−)−1−[2−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール(スキーム2;MS 414.1)。
AAS 原子吸光分光法
ACN アセトニトリル
AF 心房細動
ACE アンギオテンシン変換酵素
CHO チャイニーズハムスター卵巣
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF ジメチルホルムアミド
EDTA エチレンジアミン四酢酸
EGTA エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸
FAAS 炎光原子吸光分光法
FBS ウシ胎仔血清
HBSS ハンクス平衡塩類溶液
HEPES N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LYS 溶解液
NMR 核磁気共鳴
NSAID 非ステロイド系抗炎症薬
PBS リン酸塩緩衝生理的食塩水
RMS 二乗平均平方根偏差
RT 室温
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
XANTPHOS 9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン
注釈がある場合を除いて本文中に使用した“アルキル”は、特定した数の炭素原子を有している分枝状および直鎖状の飽和脂肪族炭化水素をすべての異性体も含めて包含する。明細書全体を通じてアルキル基の常用の略号を使用し、例えば、メチルは“Me”またはCH3で表し、エチルは“Et”またはCH2CH3で表し、プロピルは“Pr”またはCH2CH2CH3で表し、ブチルは“Bu”またはCH2CH2CH2CH3で表す、などである。例えば“C1−6アルキル”(または“C1−C6アルキル”)は、特定した数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルキル基を全ての異性体も含めて意味する。C1−6アルキルは、ヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体のすべてならびにn−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを包含する。“C1−4アルキル”は、n−、イソ−、sec−およびt−ブチル、n−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。“アルコキシ”という用語は、酸素ブリッジを介して結合した指定数の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルキル基を表す。
2−(3.5−ジクロロフェニル)−3−(3−ピリジン−3−イルオキシラン−2−イル)ピリジン(1−1)
80mLのMeCN中の1−(ピリジン−3−イルメチル)テトラヒドロチオフェニウムヘキサフルオロホスフェート(4.97g,JACS,1997(119),12376に従って製造)および3’,5’−ジクロロビフェニル−2−カルボアルデヒド(3.07g)の懸濁液にKOH水溶液(2M,12.18mL)を添加した。反応混合物を室温で21時間撹拌し、次いで水とジクロロメタンに分配した。水溶液をジクロロメタンで抽出した(4×)。集めた有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10%−80%EA/ヘキサン)によって2.86gの2−(3,5−ジクロロフェニル)−3−(3−ピリジン−3−イルオキシラン−2−イル)ピリジン1−1が白色固体として得られた。
3−[3−(3’,5’−ジクロロビフェニル−2−イル)オキシラン−2−イル]ピリジン1−1(1.0g)およびLiClO4(0.62g)を6mLのピロリジンに混合した。混合物を100℃で2時間加熱すると、生成した位置異性体の混合物が得られた。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、次いで逆相HPLCによって精製した。遅く溶出するピークを単離し、フラッシュクロマトグラフィー(0%−8%MeOH/ジクロロメタン)によって再度精製すると白色固体1−2が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.42(d,J=4.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.49−7.47(m,3H),7.37(d,J=7.6Hz,1H),7.14−7.10(m,2H),6.94(dd,J=7.8,4.6Hz,1H),5.54(d,J=2.9,1H),3.73(br,1H),2.99(d,J=2.9,1H),2.54−2.53(m,2H),2.23−2.21(m,2H),1.76(br,4H)。
2−クロロ−3−(3−ピリジン−3−イルオキシラン−2−イル)ピリジン(2−1)
1−(ピリジン−3−イルメチル)テトラヒドロチオフェンヘキサフルオロホスフェート(4.45g,13.08mmol)および2−クロロ−3−ピリジンカルボキサルデヒド(1.851g,13.08mmol)を混合し、アセトニトリル(100ml)および2MのKOH水溶液(9.81ml,19.62mmol)を順次に添加した。一夜撹拌した。メチレンクロリドと水に分配した。水性部分をメチレンクロリドで3×抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(5−85%酢酸エチル/ヘキサン、95mL/分で30分超、80gシリカ)によって精製した。所望の画分を集めて真空下で濃縮すると2−1が形成された。MS[M+H]1+ 233.1。2.79g、92%。
2−クロロ−3−(3−ピリジン−3−イルオキシラン−2−イル)ピリジン(2−1)(1.35g,5.80mmol)および過塩素酸リチウム(1.235g,11.60mmol)をモルホリン(7ml)に混合した。100℃で一夜加熱した。メチレンクロリドと飽和塩化アンモニウムに分配した。水性部分をメチレンクロリドで2×抽出し、有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(アイソクラチック5%Ea/MeOH(10%水酸化アンモニウム含有)、95mL/分で25分超、80gシリカ)によって精製した。所望の純粋画分を集めて真空下で濃縮すると2−2が形成された。MS[M+H]1+ 320.1。557mg、30%。
4−クロロフェニルホウ酸(約19.69mg,0.141mmol)およびジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタンアダクト(約6.86mg,9.38μmol)を混合し、ジオキサン(2ml)中のトランス−1−(2−クロロピリジン−3−イル)−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール2−2(30mg,0.094mmol)を添加した。1Mの炭酸セシウム水溶液(0.094ml,0.094mmol)および水(100μL)を添加し、マイクロ波を用いて160℃で30分間加熱した。LCMSは完全変換を示した。反応混合物を0.45umシリンジチップフィルターで濾過し窒素と共に吹き落とした。DMSOに入れ、逆相クロマトグラフイー(5−20%ACN(0.1%TFA)/水(0.1%TFA)、20mL/分で20分超、19mm×150mmのWaters Sunfire C18カラム)によって精製した。所望の画分をPhenomenex Strataプレパックトイオン交換カラムで遊離塩基化し、真空下で濃縮すると、2−3が形成された。HRMS[M+H]1+ 計算値:396.1474、測定値:396.1463。1H NMR(CDCl3):δ8.42(2H,dd,J=4.66,1.55Hz),8.09(1H,s),7.53−7.47(4H,m),7.36−7.34(1H,m),7.24−7.21(1H,m),7.12(1H,dd,J=7.78,4.76Hz),6.95(1H,dd,J=7.97,4.77Hz),5.69(1H,d,J=3.48Hz),3.70−3.60(4H,m),3.39(1H,br s),3.02(1H,d,J=3.48Hz),2.39(2H,br s),2.14−2.09(2H,m)。
高スループットKv1.5プレーナパッチクランプアッセイは組織的一次スクリーンである。このアッセイは、Kv1.5カリウムチャンネルに特異的に影響を与える薬剤の活性を確認しその効力の機能測定値を与える。Kissら(Assay and Drug Dev.Tech.,1(1−2):127−135,2003)およびSchroederら(J.of Biomol.Screen.,8(1);50−64,2003)は、Kv1.5ならびに他の電位依存性イオンチャンネルにこの計器を使用することを記載している。
パッチクランプ刺激は以下のプロトコルで行う。
1.パッチプレートウェルに3.5μLの外部バッファを充填する。
2.プレーナマイクロピペットのホール抵抗(Rp)を、各ホールに10mV、160ms電位差を印加することによって測定する(ホールテスト)。
3.細胞をピペットでパッチプレートに注入し、各パッチプレートウェルの底部に1−2μm孔との間に高抵抗シールを形成する。シールを形成した細胞を有するパッチプレートウェルの数を測定するためにシールテストスキャンを行う。
4.細胞への電気アクセスを得るために、アンホテリシンを含有する細胞内溶液をパッチプレートの底部側に4分間循環させる。
5.パッチプレートの各ウェルに化合物添加前のテストパルスを印加する。プロトコルは以下の通りとする。細胞を−80mVの膜保持電位で15秒間電圧クランプする。この後に5Hz刺激パルス列を(+40mVまでの150ms脱分極×27回)印加する。+40mVまでの膜電位ステップは外向き(正の)イオン電流を誘発する。
6.パッチプレートの各ウェルに化合物を加える。化合物を5分間インキュベートする。
7.化合物添加後テストパルスのプロトコルを行う。プロトコルは以下の通りとする。細胞を−80mVの膜保持電位で15秒間電圧クランプする。この後に5Hz刺激パルス列を(+40mVまでの150ms脱分極×27回)印加する。
対照の%=100×(1+([薬剤]/IC50)p)−1。
1)シール抵抗
2)ベースライン測定値(+40mVまでの最初の脱分極パルス前の5から45ms間の−70mVの平均電流)
3)電流増加測定値(+40mVまでの最初の脱分極パルス中の化合物添加前平均電流振幅から+40mVまでの27回目の脱分極パルス中の化合物添加前平均電流振幅を減算した値)
4)ピーク電流(+40mVまでの5Hzパルス列中の27回目の脱分極パルス中の最大電流振幅)。
1)シール抵抗が<50MΩである。
Claims (10)
- 式I:
Aは、
1)アリール環、および、
2)ヘテロアリール環との結合点が炭素原子であるN、OおよびSから成るグループから独立に選択された1、2、3または4個のヘテロ原子をもつ6員環の不飽和単環式ヘテロアリール環、
から成るグループから選択され、
前記アリールまたはヘテロアリール環は、未置換であるか、R1でモノ置換されるか、R1から独立に選択された基でジ置換されるか、R1から独立に選択された基でトリ置換されるか、または、R1から独立に選択された基でテトラ置換されており、安定なSまたはNヘテロアリールまたは複素環原子は未置換であるかまたはオキソで置換されており、
Dは、
1)複素環との結合点が窒素原子であるN、OまたはSから成るグループから独立に選択された1、2、3または4個のヘテロ原子をもつ4から6員環の飽和複素環であり、未置換であるか、R2でモノ置換されるかまたはR2から独立に選択された基でジ置換された前記複素環、
2)−NH(CH2)nCH3、および、
3)−NH(CH2)nCF3、
から成るグループから選択され、
R1はハロゲンおよびCNから成るグループから独立に選択され、
R2はハロゲンから成るグループから独立に選択され、
R4は水素、ハロゲンおよびCF3から成るグループから独立に選択され、
R5は水素、ハロゲン、CF3、OCF3およびC1−6アルキルから成るグループから独立に選択され、
nは1、2、3、4、5または6である]
の化合物または医薬的に許容されるその塩または光学異性体。 - R1がFおよびCNから成るグループから独立に選択され、R2がFである請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
- R4が水素、Cl、FおよびCF3から成るグループから独立に選択され、R5が水素、Cl、F、CF3、OCF3およびCH3から成るグループから独立に選択される請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩またはその光学異性体。
- (+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−モルホリン−4−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロフェニル)−2−ピペリジン−1−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)エタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)4−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル}ベンゾニトリル、
(+/−)4−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−イルエチル}ベンゾニトリル、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イルエタノール、
(+/−)−2−アゼチジン−1−イル−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)3−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イルエチル}ベンゾニトリル、
(+/−)4−{1−アゼチジン−1−イル−2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチル}ベンゾニトリル、
(+/−)4−[2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−1−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル、
(+/−)4−[2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−1−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−2−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル、
(+/−)4−[2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−1−(4−フルオロピペリジン−]−イル)−2−ヒドロキシエチル]ベンゾニトリル、
(+/−)−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−2−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピペリジン−1−イル−2−ピリジン−2−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(+/−)−2−アゼチジン−1−イル−1−[2−(3(5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−2−イルエタノール、
(+/−)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−ピリジン−3−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(IRまたはS,2SまたはR)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(IRまたはS,2SまたはR)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ピリジン−3−イル−2−ピロリジン−1−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(IRまたはS,2SまたはR)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(1RまたはS,2SまたはR)−1−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−S−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)3−(2−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−イル−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ベンゾニトリル、
(+/−)3−(2−ヒドロキシ−1−モルホリン−4−イル−2−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エチル)ベンゾニトリル、
(+/−)3−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−ピロリジン−1−イルエチル}ベンゾニトリル、
(+/−)3−{1−アゼチジン−1−イル−2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシエチル}ベンゾニトリル、
(+/−)−2−ピリジン−2−イル−2−ピロリジン−1−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−2−アゼチジン−1−イル−2−ピリジン−2−イル−1−{2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}エタノール、
(+/−)−1−[2−(2,3−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(2−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(3−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)4−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−ピペリジン−1−イルエチル}ベンゾニトリル、
(+/−)4−{2−[2−(3,5−ジクロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−ヒドロキシ−1−[(2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ]エチル}ベンゾニトリル、
(+/−)−1−{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、
(+/−)−1−{2−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン−3−イル}−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール、および、
(+/−)−1−[2−(4−クロロフェニル)ピリジン−3−イル]−2−モルホリン−4−イル−2−ピリジン−3−イルエタノール
から成るグループから選択される請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩。 - 心不整脈または血栓塞栓イベントの治療用医薬を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
- 医薬的に許容される担体と請求項1に記載の化合物または医薬的に許容されるその結晶形または水和物とを含む医薬配合物。
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