JP2008503523A5

JP2008503523A5 -

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Publication number: JP2008503523A5
Application number: JP2007517174A
Authority: JP
Filing date: 2005-06-20
Publication date: 2011-12-22
Anticipated expiration: 2025-06-20

Description

急性及び慢性痛状態の治療は、医療において重要な意味を有する。十分に有効な痛みの治療が世界的に要求されている。急性及び慢性痛状態の患者に合い、かつ目的にかなった治療への研究（但しこの場合これは患者に対して効果があり、そして満足のいく痛みの治療を意味する）が強く要求されており、この研究は適用される鎮痛剤の分野で又は侵害受容に関する基礎研究の分野で最近発行されている多数の科学文献中に提示されている。

モルヒネのような古典的なオピオイドは強い痛みないし極めて強い痛みの治療に十分に有効である。しかしその適用は、公知の副作用，たとえば呼吸抑制，嘔吐，鎮静，便秘及び耐薬性発現によって制限される。さらにこの使用は神経障害性又は偶発的な（ｉｎｚｉｄｅｎｔｉｅｌｌｅｎ）痛み（特にこの障害に悩む腫瘍患者）においてあまり有効でない。

改善された治療目的で、クリニックでしばしば慢性痛（特に炎症性痛，腫瘍性痛）において、アヘン剤とモノアミンセロトニン（５−ＨＴ）及び（又は）ノルアドレナリン（ＮＡ）の再取り込み阻害剤との組み合わせが使用される（非特許文献１）。更にまた慢性痛が不安障害又はうつ病の患者の多くに共存するので，μ−オピエート受容体−アンタゴニスト性質を有する物質を臨床的に関連するセロトニン−及び（又は）ノルアドレナリン−再取り込み阻害剤との組み合わせるのが特に有益である。

さらにノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込み阻害剤は、また臨床上単剤治療に慢性痛状態で使用される（非特許文献２）。モノアミン再取り込み阻害剤は、低下する痛みの阻害経路を脊髄領域で活性化することによって独自の鎮痛作用を持つ。

うつ病は、抑うつ性症候群が問題となる情動障害である。この際、これは不機嫌に気が滅入るか又は悲しい気分になることである。抑うつ性疾患に、精神錯乱のある又は精神錯乱のない単極性重度うつ病，中程度のうつ病，軽度うつ病，気分変調症，メランコリー，双極性うつ病（双極性障害Ｉ，躁病及び重度うつ病；双極性障害ＩＩ，軽躁病及び重度うつ病；循環気質人格−障害，軽躁病）及び軽度のうつ病が含まれる。不安障害は、全般性不安障害，パニック障害，強迫性障害（ｏｂｅｓｓｅｓｓｉｖｅｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＯＣＤ），社会不安障害，単純恐怖症，広場恐怖症，心的外傷後ストレス障害（ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃｓｔｒｅｓｓｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，ＰＴＳＤ）に分けられる。

本発明が基礎とする課題は、痛み，うつ病及び（又は）不安障害の治療に適する新規化合物を提供することである。更にこれらの化合物は、モノアミン再取り込み阻害剤の副作用、たとえば調節障害，セロトニン症候群又はＱＴ−延長、又はアヘン剤（Ｏｐｉａｔｅ）の副作用、たとえば呼吸抑制，嘔吐，鎮静，便秘及び耐薬性発現を可能なかぎり少なく示さねばならない。その他の課題は、偏頭痛，尿失禁，線維筋痛，摂食障害，過食症，多動性，薬物依存，−中毒及び−禁断症状，トリコチロマニー，ツレット症候群，皮膚疾患、たとえばヘルペス後神経痛及び掻痒症，精神病，記憶障害，認知障害及び（又は）アルツハイマー病の治療用有効物質を提供することにある。

本発明者は、下記一般式Ｉで表わされる誘導体がμ−オピエート受容体に対する高い親和性を示し及び（又は）ノルアドレナリン及び（又は）セロトニンの再取り込みを阻害することを見出した。この物質は顕著な抗侵害受容作用，抗うつ作用及び抗不安作用を有し、したがってうつ病，不安障害及び痛みの治療に適する。本発明の化合物は、特に抑うつ的不機嫌又は不安障害と共存する慢性痛状態の治療に可能性を有する。更に、この物質は偏頭痛，尿失禁，線維筋痛，摂食障害，過食症，多動性，薬物依存，―中毒及び―禁断症状，トリコチロマニー，ツレット症候群，皮膚疾患、たとえばヘルペス後神経痛及び掻痒症，精神病，記憶障害，認知障害及び（又は）アルツハイマー病の治療に適する。

したがって、本発明の対象は、そのラセミ化合物、その複数のエナンチオマー、その複数のジアステレオマー，特にその複数のエナンチオマー又はその複数のジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形でもある、あるいはその遊離塩基又はその生理学的に許容し得る酸との共に形成される塩の形でもある、下記一般式Ｉで表わされる飽和及び不飽和３−ピリジル−ベンゾシクロアルキルメチル−アミン類である：

本発明の医薬は、好ましくは痛み（特に慢性痛，神経障害性痛、炎症性痛），偏頭痛，線維筋痛のコントロールに、又はうつ病（単極性，精神錯乱のある又は精神錯乱のない単極性重度うつ病，中程度のうつ病、軽度うつ病，メランコリー，双極性うつ病、双極性障害Ｉ（躁病及び重度うつ病）、双極性障害ＩＩ（軽躁病及び重度うつ病）、循環気質人格−障害（軽躁病及び軽度のうつ病サブタイプ）、不安障害（サブタイプ全般性不安障害，パニック障害，強迫性障害，社会不安障害，恐怖症，ＰＴＳＤ）、睡眠障害，尿失禁（ストレス−及び切迫−），摂食障害，過食症，注意欠陥多動性障害，中毒及び依存，トリコチロマニー，ツレット症候群，皮膚疾患、たとえばヘルペス後神経痛及び掻痒症，精神病，記憶障害，認知障害及び（又は）アルツハイマー病の治療に適する。

少なくとも１種の一般式Ｉで表わされる化合物を、痛み（特に慢性痛，神経障害性痛、炎症性痛），偏頭痛，線維筋痛のコントロール用医薬、又はうつ病（単極性，精神錯乱のある又は精神錯乱のない単極性重度うつ病，中程度のうつ病、軽度うつ病、メランコリー、双極性うつ病、双極性障害Ｉ（躁病及び重度うつ病）、双極性障害ＩＩ（軽躁病及び重度うつ病）、循環気質人格−障害（軽躁病及び軽度のうつ病サブタイプ）、不安障害（サブタイプ全般性不安障害，パニック障害，強迫性障害，社会不安障害，恐怖症，ＰＴＳＤ）、睡眠障害，尿失禁（ストレス−及び切迫−），摂食障害，過食症，注意欠陥多動性障害，中毒及び依存，トリコチロマニー，ツレット症候群，皮膚疾患、たとえばヘルペス後神経痛及び掻痒症，精神病，記憶障害，認知障害及び（又は）アルツハイマー病の治療用医薬の製造への使用は、同様に本発明の対象である。

更に、本発明は、本発明により使用される化合物を用いる痛み，うつ病及び（又は）不安障害の治療方法にも関する。

ａ）マウス及びラットでのホルマリンテストでの鎮痛作用試験
ホルマリンテスト（Ｄｕｂｕｉｓｓｏｎ，Ｄ．ａｎｄＤｅｎｎｉｓ，Ｓ．Ｇの．，１９７７，Ｐａｉｎ，４，１６１−１７４）は、急性痛並びに慢性痛に対するモデルである。

後足の背側部位に１回ホルマリン注射して、自由に動き回る実験動物において二段階侵害受容反応を誘発させる。この反応は３つの明らかに相互に異なる挙動パターンの観察によって認識される。反応を二段階：段階１＝すぐに反応（期間〜１０分；足を震わす，舐める），段階２＝遅れて反応（静止段階の後；同様に足を震わす，舐める；期間〜６０分）。第一段階は，高い脊髄侵害受容インプット又はグルタマート放出（急性痛段階）で末梢侵害受容センサーの直接刺激を反映する；第二段階は、脊髄及び末梢の感覚過敏増加（慢性痛段階）を反映する。ここの提示する試験で、慢性痛要素（段階２）を評価する。

Claims

そのラセミ化合物、その複数のエナンチオマー、その複数のジアステレオマー、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマーの形でもある、あるいはその遊離塩基又はその生理学的に許容し得る酸との共に形成される塩の形でもある、一般式Ｉ

｛式中、
−（）ｎ−は、−（ＣＨ _２）ｎ−を示し、
ＷはＣＨ_２，Ｏ，ＳＯ又はＳＯ_２であり、そしてｎは０、１又は２であり，
Ｒ^１及びＲ^２は相互に無関係に分枝状又は非分枝状の置換されていないＣ _１ −Ｃ _１０ −アルキルを示し、そして
Ｒ^３〜Ｒ^６は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ _３、ＯＣＦ _３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ _１ −Ｃ _１０ −アルキル（このＣ _１ −Ｃ _１０ −アルキルは分枝状又は非分枝状であってよく、更に置換されていない）より成る群から選ばれ、
そしてＸが同時にＨである場合、ＹはＨ又はＯＨから選ばれるか，あるいはＸ及びＹが一緒になって結合を形成する。｝
で表わされる飽和及び不飽和３−ピリジル−ベンゾシクロアルキルメチル−アミン類。
上記一般式Ｉで表わされる化合物が、その複数のエナンチオマー又はその複数のジアステレオマーの混合物の形にある、請求項１記載の化合物。
Ｗ＝ＣＨ_２であり、そしてｎは０、１又は２である、請求項１又は２記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
Ｗ＝ＣＨ_２であり，ｎは０、１又は２であり，Ｒ^１及びＲ^２＝メチルであり、そしてＲ^５及びＲ^６＝Ｈを意味する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
化合物が、
２−ジメチルアミノメチル−１−ピリジン−３−イル−インダン−１−オール及びその対応する塩酸塩（極性ジアステレオマー）（１）、
２−ジメチルアミノメチル−１−ピリジン−３−イル−インダン−１−オール及びその対応する塩酸塩（非極性ジアステレオマー）（２）、
ジメチル−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（３）、
ジメチル−（１−ピリジン−３−イル−インダン−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（４）、
２−ジメチルアミノメチル−５−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−インダン−１−オール及びその対応する塩酸塩（極性及び非極性ジアステレオマー）（５）、
（６−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン及びその対応する塩酸塩（６）、
２−ジメチルアミノメチル−１−ピリジン−３−イル−３Ｈ−インデン−５−オール及びその対応する塩酸塩（７）、
２−ジメチルアミノメチル−１−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−オール及びその対応する塩酸塩（極性及び非極性ジアステレオマー）（８）、
ジメチル−（１−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−ナフタリン−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（９）、
ジメチル−（１−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（１０）、
６−ジメチルアミノメチル−５−ピリジン−３−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール及びその対応する塩酸塩（１１）、
ジメチル−（５−ピリジン−３−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（１２）
ジメチル−（１−オキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ４−ベンゾ［ｂ］チエピン−４−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（１６）、
４−ジメチルアミノメチル−１，１−ジオキソ−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｂ］チエピン−５−オール及びその対応する塩酸塩（１７）、
２−ジメチルアミノメチル−５−フルオロ−１−ピリジン−３−イル−インダン−１−オール及びその対応する塩酸塩（極性及び非極性ジアステレオマー）（１８）、
（６−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン及びその対応する塩酸塩（１９）、
２−ジメチルアミノメチル−１−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメトキシ−インダン−１−オール及びその対応する塩酸塩（極性及び非極性ジアステレオマー）（２０）、
ジメチル−（３−ピリジン−３−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（２１）、
２−ジメチルアミノメチル−１−ピリジン−３−イル−５−トリフルオロメチル−インダン−１−オール及びその対応する塩酸塩（極性及び非極性ジアステレオマー）（２２）、
ジメチル−（３−ピリジン−３−イル−６−トリフルオロメチル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（２３）、
４−ジメチルアミノメチル−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール及びその対応する塩酸塩（非極性ジアステレオマー）（２４）、
４−ジメチルアミノメチル−５−ピリジン−３−イル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−５−オール及びその対応する塩酸塩（極性ジアステレオマー）（２５）、
ジメチル−（５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］オキセピン−４−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（２６）、
３−ジメチルアミノメチル−４−ピリジン−３−イル−クロマン−４−オール及びその対応する塩酸塩（非極性ジアステレオマー）（２７）、
３−ジメチルアミノメチル−４−ピリジン−３−イル−クロマン−４−オール及びその対応する塩酸塩（極性ジアステレオマー）（２８）、
ジメチル−（４−ピリジン−３−イル−２Ｈ−クロメン−３−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（２９）、
２−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−インダン−１−オール及びその対応する塩酸塩（非極性ジアステレオマー）（３３）、
２−ジメチルアミノメチル−６−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−インダン−１−オール及びその対応する塩酸塩（極性ジアステレオマー）（３４）、
（５−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン及びその対応する塩酸塩（３５）、
２−ジメチルアミノメチル−５−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−オール及びその対応する塩酸塩（非極性ジアステレオマー）（３６）、
２−ジメチルアミノメチル−５−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタリン−１−オール及びその対応する塩酸塩（極性ジアステレオマー）（３７）、
（５−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−ナフタリン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン及びその対応する塩酸塩（３８）及び
６−ジメチルアミノメチル−５−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロ−ナフタリン−１−オール及びその対応する塩酸塩（３９）
から選ばれる、請求項１又は２記載の一般式Ｉで表わされる化合物。
化合物が、
ジメチル−（３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（３）、
（６−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン及びその対応する塩酸塩（６）、
２−ジメチルアミノメチル−１−ピリジン−３−イル−３Ｈ−インデン−５−オール及びその対応する塩酸塩（７）、
６−ジメチルアミノメチル−５−ピリジン−３−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−５−オール及びその対応する塩酸塩（１１）、
ジメチル−（５−ピリジン−３−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（１２）、
（６−フルオロ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン及びその対応する塩酸塩（１９）、
ジメチル−（３−ピリジン−３−イル−６−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インデン−２−イルメチル）−アミン及びその対応する塩酸塩（２１）、
（５−メトキシ−１−ピリジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−ナフタリン−２−イルメチル）−ジメチル−アミン及びその対応する塩酸塩（３８）及び
６−ジメチルアミノメチル−５−ピリジン−３−イル−７，８−ジヒドロ−ナフタリン−１−オール及びその対応する塩酸塩（３９）
から選ばれる、請求項１、２又は５のいずれか１つに記載の化合物。
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造にあたり、

一般式ＩＩで表わされるシクロアルカノン（式中、Ｗ、ｎ、Ｒ ^１〜Ｒ ^６及び−（）ｎ−は請求項１に記載された意味を有する。）を式ＩＩＩで表わされるインモニウム塩（式中、Ｒ^１０は上記Ｒ^１と同様な意味を有し、そしてＲ^１１は上記Ｒ^２と同一の意味を有する。）と又はパラホルムアルデヒド及び式ＩＶで表わされるアミン（式中、Ｒ^１０は上記Ｒ^１と同様な意味を有し、そしてＲ^１１は上記Ｒ^２と同一の意味を有する。）と反応させ、得られたマンニッヒ−塩基を式Ｖで表わされる金属有機化合物（式中、ＺはＬｉを意味する。）と−７０℃〜６０℃の溶剤中で反応させ、
この場合、式Ｖで表わされる化合物（式中、Ｚはリチウム又はマグネシウム−ハロゲニドを意味する。）を、式ＶＩで表わされるハロゲン化合物（式中、ＡはＣｌ，Ｂｒ又はＩを意味する。）とハロゲン−リチウム交換反応させることによって製造する、上記一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造にあたり、請求項７記載の式Ｖで表わされる化合物を、セリウム（ＩＩ）ハロゲニドの存在下に請求項７記載の式ＩＩで表わされる化合物と反応させ，それによって一般式ＶＩＩで表わされる生成物（式中、Ｗ、ｎ、Ｒ ^１〜Ｒ ^６及び−（）ｎ−は請求項１に記載された意味を有する。）を得、これをチオニルクロライドと反応させ、ついで後処理して、

一般式ＩＸで表わされる化合物又は一般式ＶＩＩＩ及びＩＸで表わされる化合物（式中、Ｗ、ｎ、Ｒ ^１〜Ｒ ^６及び−（）ｎ−は請求項１に記載された意味を有する。）からなる混合物を得て，これらの化合物を分離する、上記一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
請求項１記載の一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩の製造にあたり、請求項８記載の一般式ＩＸで表わされる化合物を請求項８記載の一般式ＶＩＩで表わされる化合物と強酸との反応によって製造し、ついで請求項８記載の一般式ＶＩＩＩで表わされる化合物の水素添加分解性離脱又は請求項８記載の一般式ＩＸで表わされる化合物（式中、Ｒ ^１０は請求項１記載のＲ ^１と同様な意味を有し、そしてＲ ^１１は請求項１記載のＲ ^２と同様な意味を有する。）の水素添加を，溶剤中で圧力０，１〜１０バール及び温度２０℃〜８０℃で、水素との接触反応によって実施して、請求項８記載の式Ｘで表わされる化合物（式中、Ｒ ^１０は上記Ｒ ^１と同様な意味を有し、そしてＲ ^１１は上記Ｒ ^２と同様な意味を有する。）とする、上記一般式Ｉで表わされる化合物の製造方法。
一般式Ｉ

｛式中、
−（）ｎ−は、−（ＣＨ _２）ｎ−を示し、
ＷはＣＨ _２，Ｏ，ＳＯ又はＳＯ _２であり、そしてｎは０、１又は２であり，
Ｒ ^１及びＲ ^２は相互に無関係に分枝状又は非分枝状の置換されていないＣ _１ −Ｃ _１０ −アルキルを示し、そして
Ｒ ^３〜Ｒ ^６は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ _３、ＯＣＦ _３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ _１ −Ｃ _１０ −アルキル（このＣ _１ −Ｃ _１０ −アルキルは分枝状又は非分枝状であってよく、更に置換されていない）より成る群から選ばれ、
そしてＸが同時にＨである場合、ＹはＨ又はＯＨから選ばれるか，あるいはＸ及びＹが一緒になって結合を形成する。｝
で表わされる、飽和及び不飽和３−ピリジル−ベンゾシクロアルキルメチル−アミン類の少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る塩を含む、医薬。
一般式Ｉ

｛式中、
−（）ｎ−は、−（ＣＨ _２）ｎ−を示し、
ＷはＣＨ _２，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ _２であり、そしてｎは０、１又は２であり，
Ｒ ^１及びＲ ^２は相互に無関係に分枝状又は非分枝状の置換されていないＣ _１ −Ｃ _１０ −アルキルを示し、そして
Ｒ ^３〜Ｒ ^６は相互に無関係にＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ _３、ＯＣＦ _３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ _１ −Ｃ _１０ −アルキル（このＣ _１ −Ｃ _１０ −アルキルは分枝状又は非分枝状であってよく、更に置換されていない）より成る群から選ばれ、
そしてＸが同時にＨである場合、ＹはＨ又はＯＨから選ばれるか，あるいはＸ及びＹが一緒になって結合を形成する。｝
で表わされる、飽和及び不飽和３−ピリジル−ベンゾシクロアルキルメチル−アミン類又はその薬学的に許容し得る塩の痛み，うつ病又は不安障害の治療用医薬の製造への使用。
請求項１１記載の一般式Ｉで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩の、偏頭痛、尿失禁、線維筋痛、摂食障害、過食症、多動性、薬物依存、薬物中毒及び薬物禁断症状，トリコチロマニー、ツレット症候群，皮膚疾患、精神病，記憶障害，認知障害又はアルツハイマー病の治療用医薬の製造への使用。
皮膚疾患がヘルペス後神経痛又は掻痒症である、請求項１２記載の使用。
請求項１０記載の一般式Ｉで表わされる化合物少なくとも１種又はその薬学的に許容し得る塩のうちの１種並びに少なくとも１種の医薬用助剤を含む、医薬調合物。