JP2008500104A5

JP2008500104A5 -

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Publication number: JP2008500104A5
Application number: JP2007515203A
Authority: JP
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2012-02-23
Anticipated expiration: 2025-05-19

Description

任意の生体適合性ポリマーを使用して、ヘパリンの親水性を改変することができる。有用な疎水性ポリマーの例には、ポリ（エステルアミド）、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、ポリスチレン、ポリイソブチレン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリアルキレン、ポリフルオロアルキレン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、中鎖ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（オルソエステル）、ポリホスファゼン、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（チロシン誘導アリーレート）、ポリ（チロシン誘導カーボネート）、ポリジメチルオキサノン（ＰＤＭＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）、ポリジメチルシロキサン、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン（ＰＶＤＦ−ＣＴＦＥ）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ(エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ(エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（カーボネート−ウレタン）、ポリ（シリコーン−ウレタン）、ポリ（尿素−ウレタン）及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。疎水性材料又はポリマーによってヘパリンを誘導体化する方法は、たとえば、米国特許第４，３３１，６９７号；同第５，０６９，８９９号；同第５，２３６，５７０号；同第５，２７０，０４６号；同第５，４５３，１７１号；同第５，７４１，８８１号；同第５，７７０，５６３号；同第５，８５５，６１８号；同第６，５８９，９４３号及び同第６，６３０，５８０号に記載されている。

実施態様の１つでは、ポリマー材は疎水性ポリマーである。代表的な疎水性ポリマーには、ポリ（エステルアミド）、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、ポリスチレン、ポリイソブチレン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリアルキレン、ポリフルオロアルキレン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、中鎖ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（オルソエステル）、ポリホスファゼン、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（チロシン誘導アリーレート）、ポリ（チロシン誘導カーボネート）、ポリジメチルオキサノン（ＰＤＭＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）、ポリジメチルシロキサン、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン（ＰＶＤＦ−ＣＴＦＥ）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ(エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ(エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（カーボネート−ウレタン）、ポリ（シリコーン−ウレタン）、ポリ(メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ＰＶＤＦ−ソレフ（登録商標）（ポリフッ化ビニリデン）、ポリ（尿素−ウレタン）及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定さされない。一部の実施態様では、ポリマーは前述のポリマーの任意の１つを除外することができる。

Claims

生体適合性ポリマー及びヘパリンを含むポリマー組成物であって、前記ヘパリン分子の結合部位を結合タンパクが到達可能にする基を有するスペーサーを介して、ヘパリンが前記ポリマーに結合され、ヘパリンが分子状ヘパリン、ヘパリンの断片又はその誘導体であり、
前記スペーサーの一般式は、Ｙ−Ｒ−Ｘであり、
式中、Ｘ及びＹは、
ヒドロキシル、エポキシド、カルボキシル、アミノ、イミド、アジリジン、チオール、ホスホリル、アルデヒド、無水物、アシルハロゲン化物、シリル、イソシアネート、ジイソシアネート、カルボジイミド、ジヒドラジド、マルチアジリジン、多官能性カルボジイミド、ジアミン、ポリマー上の１級アミン側鎖、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンアミド、アクリロキシ末端のポリエチレングリコール、メタクリロキシ末端のポリエチレングリコール及びイソチオシアネートからなる群から選択される２つの異なる官能基を表し、
Ｒは、炭化水素ジラジカル、ポリオレフィンジラジカル、ポリエーテルジラジカル、ポリ(アルキレングリコール）ジラジカル、ポリ（エチレングリコール）ジラジカル、ポリ（エステルアミド）ジラジカル、ポリ（エーテルアミン）ジラジカル、ポリアミノ酸ジラジカル、ポリ（ヒドロキシ酸）ジラジカル、ポリヒドロキシアルカノエートジラジカル、ポリスチレンジラジカル、２−メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリビニルアルコールジラジカル、ポリホスファゼンジラジカル、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）ジラジカル、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）ジラジカル、ポリ（ヒドロキシルプロピルメタクリルアミド）ジラジカル、ヒドロキシルプロピルセルロースジラジカル、ポリアクリル酸ジラジカル、ポリビニルスルホン酸ジラジカル、ポリアルギネートジラジカル、デキストリンジラジカル、デキストロースジラジカル、デキストランジラジカル、カルボキシメチルセルロースジラジカル、又はヒドロキシル官能性ポリ（ビニルピロリドン）ジラジカル及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるモノマー、オリゴマー又はポリマーのジラジカルを表す、ポリマー組成物。
前記スペーサーが、ポリ（エチレングリコール）ジラジカルを含む請求項１のポリマー組成物。
前記ヘパリンが、疎水性対イオン又は疎水性ポリマーを持つヘパリンである請求項１のポリマー組成物。
前記ポリマーが、ポリ（エステルアミド）、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、ポリスチレン、ポリイソブチレン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリアルキレン、ポリフルオロアルキレン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、中鎖ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（オルソエステル）、ポリホスファゼン、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（チロシン誘導アリーレート）、ポリ（チロシン誘導カーボネート）、ポリジメチルオキサノン（ＰＤＭＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）、ポリジメチルシロキサン、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン（ＰＶＤＦ−ＣＴＦＥ）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ(エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ(エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（カーボネート−ウレタン）、ポリ（シリコーン−ウレタン）、ポリ(メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（尿素−ウレタン）、並びにＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、又はカルボン酸を持つモノマーのポリマー及びコポリマー、メタクリル酸（ＭＡ）又はアクリル酸（ＡＡ）で形成されるポリマー及びコポリマー、ヒドロキシルを持つモノマーで形成されるポリマー及びコポリマー、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシルプロピルメタクリルアミド、３−メタクリル酸トリメチルシリルプロピル（ＴＭＳＰＭＡ）、アルコキシメタクリレート又はアルコキシアクリレートで形成されるポリマー又はコポリマー、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、ＳＩＳ−ＰＥＧ、ポリスチレンＰＥＧ、ポリイソブチレンＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＭＭＡ−ＰＥＧ、ＰＤＭＳ−ＰＥＧ、ＰＶＤＦ−ＰＥＧ、プルロニック（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシル官能性ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアルキレンオキシド、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、エラスチン、キトサン、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項１のポリマー組成物。
さらに生物活性剤を含む請求項１から４の何れか１項のポリマー組成物。
前記生物活性剤が、パクリタキセル、ドセタキセル、エストラジオール、一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−オキシル（４−アミノ−ＴＥＭＰＯ）、タクロリムス、デキサメタゾン、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムス）、４０−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシン、４０−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチル−ラパマイシン及び４０−Ｏ−テトラゾール−ラパマイシン、ＡＢＴ−５７８、クロベタゾール、これらのプロドラッグ、これらのコドラッグ、並びにこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項５のポリマー組成物。
前記生物活性剤が、増殖抑制物質、抗腫瘍物質、抗炎症性物質、ステロイド性抗炎症性
物質、非ステロイド性抗炎症性物質、抗血小板物質、抗凝固性物質、抗フィブリン性物質、抗血栓性物質、細胞分裂抑制性物質、抗生物質、抗アレルギー性物質、抗酸化物質、細胞静止剤及びこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項５のポリマー組成物。
請求項１から７の何れか一項のポリマー組成物を有する医療用具。
生体適合性ポリマー及びヘパリンを含むポリマー組成物を作製する方法であって、
任意で官能化される生体適合性ポリマーを提供すること；
任意で官能化されるヘパリンを提供すること；及び
前記ヘパリン分子の結合部位を結合タンパクが到達可能にする基を有するスペーサーを介して、ヘパリンを前記生体適合性ポリマーにカップリングすることを含み、ヘパリンが分子状ヘパリン、ヘパリンの断片又はその誘導体であり、
前記スペーサーの一般式は、Ｙ−Ｒ−Ｘであり、
式中、Ｘ及びＹは、
ヒドロキシル、エポキシド、カルボキシル、アミノ、イミド、アジリジン、チオール、ホスホリル、アルデヒド、無水物、アシルハロゲン化物、シリル、イソシアネート、ジイソシアネート、カルボジイミド、ジヒドラジド、マルチアジリジン、多官能性カルボジイミド、ジアミン、ポリマー上の１級アミン側鎖、Ｎ−ヒドロキシ−スクシンアミド、アクリロキシ末端のポリエチレングリコール、メタクリロキシ末端のポリエチレングリコール及びイソチオシアネートからなる群から選択される２つの異なる官能基を表し、
Ｒは、炭化水素ジラジカル、ポリオレフィンジラジカル、ポリエーテルジラジカル、ポリ(アルキレングリコール）ジラジカル、ポリ（エチレングリコール）ジラジカル、ポリ（エステルアミド）ジラジカル、ポリ（エーテルアミン）ジラジカル、ポリアミノ酸ジラジカル、ポリ（ヒドロキシ酸）ジラジカル、ポリヒドロキシアルカノエートジラジカル、ポリスチレンジラジカル、２−メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）、ポリビニルアルコールジラジカル、ポリホスファゼンジラジカル、ポリ（メタクリル酸ヒドロキシエチル）ジラジカル、ポリ（アクリル酸ヒドロキシエチル）ジラジカル、ポリ（ヒドロキシルプロピルメタクリルアミド）ジラジカル、ヒドロキシルプロピルセルロースジラジカル、ポリアクリル酸ジラジカル、ポリビニルスルホン酸ジラジカル、ポリアルギネートジラジカル、デキストリンジラジカル、デキストロースジラジカル、デキストランジラジカル、カルボキシメチルセルロースジラジカル、又はヒドロキシル官能性ポリ（ビニルピロリドン）ジラジカル及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるモノマー、オリゴマー又はポリマーのジラジカルを表す、方法。
前記スペーサーが、ポリ（エチレングリコール）ジラジカルを含む請求項９の方法。
前記ヘパリンが、疎水性対イオン又は疎水性ポリマーを持つヘパリンである請求項９の方法。
前記ポリマーが、ポリ（エステルアミド）、ポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー（ＳＩＳ）、ポリスチレン、ポリイソブチレン、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（ラクチド）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリアルキレン、ポリフルオロアルキレン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、中鎖ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ（炭酸トリメチレン）、ポリ（オルソエステル）、ポリホスファゼン、ポリ（ホスホエステル）、ポリ（チロシン誘導アリーレート）、ポリ（チロシン誘導カーボネート）、ポリジメチルオキサノン（ＰＤＭＳ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリヘキサフルオロプロピレン（ＨＦＰ）、ポリジメチルシロキサン、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）（ＰＶＤＦ−ＨＦＰ）、ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−クロロトリフルオロエチレン（ＰＶＤＦ−ＣＴＦＥ）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ(エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、ポリ(エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（カーボネート−ウレタン）、ポリ（シリコーン−ウレタン）、ポリ(メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリ（尿素−ウレタン）、並びにＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート、２−メタクリロイロキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、又はカルボン酸を持つモノマーのポリマー及びコポリマー、並びにメタクリル酸（ＭＡ）又はアクリル酸（ＡＡ）で形成されるポリマー及びコポリマー、ヒドロキシルを持つモノマーで形成されるポリマー及びコポリマー、メタクリル酸ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、メタクリル酸ヒドロキシプロピル（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシルプロピルメタクリルアミド、３−メタクリル酸トリメチルシリルプロピル（ＴＭＳＰＭＡ）、アルコキシメタクリレート又はアルコキシアクリレートで形成されるポリマー又はコポリマー、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリ（プロピレングリコール）、ＳＩＳ−ＰＥＧ、ポリスチレンＰＥＧ、ポリイソブチレンＰＥＧ、ＰＣＬ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ＰＭＭＡ−ＰＥＧ、ＰＤＭＳ−ＰＥＧ、ＰＶＤＦ−ＰＥＧ、プルロニック（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシル官能性ポリ（ビニルピロリドン）、ポリアルキレンオキシド、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、エラスチン、キトサン、及びこれらの組み合わせから成る群から選択される請求項９の方法。