WO2022054878A1 - エンベロープを有するウイルスの付着が抑制された器具 - Google Patents

エンベロープを有するウイルスの付着が抑制された器具 Download PDF

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carbon atoms
coating film
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宏之 中嶋
一隆 的場
泰斗 西野
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日産化学株式会社
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an apparatus in which virus adhesion having an envelope is suppressed, a method for reducing virus adhesion having an envelope, a virus test kit having an envelope, and a method for lowering the lower limit of detection of a virus test having an envelope.
  • the work of purifying and storing the virus having an envelope may be performed.
  • body fluid or sewage may be collected, placed in a container and stored, and then the enveloped virus may be measured.
  • SARS-CoV-2 virus a kind of enveloped virus
  • SARS-CoV-2 virus a kind of enveloped virus
  • the enveloped virus may be adsorbed on the surface of the storage container, causing the sample to disappear and the recoverability to be reduced, which has been a problem.
  • proteins also have reduced recoverability due to adsorption on the surface of the container, making stable detection difficult, but in the case of proteins, they may be improved by additives such as surfactants. Viruses with a certain envelope are destroyed by a surfactant, and even if adsorption is suppressed, there is a problem in subsequent recovery and detection.
  • Patent Document 1 an ion complex material having an ability to suppress the adhesion of a biological substance and a coating material for suppressing the adhesion of a biological substance using the same have been disclosed (see, for example, Patent Document 1), but the suppression of the adhesion of an enveloped virus has been reported. Not.
  • the present inventor has found that by applying a hydrophilic coating film to at least a part of the surface of an instrument, it is possible to provide an instrument having an envelope in which virus adhesion is suppressed.
  • the present invention includes the following.
  • An enveloped instrument in which virus adhesion is suppressed which comprises at least a part of the surface with a hydrophilic coating film.
  • the instrument according to [1] 1, wherein the coating film contains a polymer of a monomer having a hydrophilic functional group.
  • the hydrophilic functional group is selected from phosphoric acid, phosphonic acid and their ester structure; betaine structure; amide structure; alkylene glycol residue; amino group; and sulfinyl group. ..
  • U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • An ⁇ is a halide ion or an inorganic acid. Represents an anion selected from the group consisting of ions, hydroxide ions and isothiocyanate ions
  • the device according to [1] which is a coating film containing.
  • the above copolymer further comprises the following formula (c): [During the ceremony, R c is a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms. A group or an aryloxyalkyl group having 7 to 15 carbon atoms (wherein the aryl moiety may be substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom. Represents good)]
  • the device according to [4] which is a coating film containing.
  • the virus having the envelope is Flavivirus family, Togavirus family, Retrovirus family, Coronavirus family, Philovirus family, Rabdovirus family, Bunyavirus family, Orthomixovirus family, Paramyxovirus family, Arenavirus family.
  • the device according to any one of [1] to [6] which is a virus storage container having an envelope.
  • the device according to any one of [1] to [6] which is a virus test kit having an envelope.
  • a method for reducing virus adhesion having an envelope using the device according to any one of [1] to [8].
  • [10] A method for reducing the lower limit of detection of an enveloped virus test using the device according to any one of [1] to [8]. [11] The method according to [10], which is carried out in the presence of a compound that destroys the envelope. [12] The device according to any one of [1] to [8], for retaining the infectivity of a virus having an envelope. [13] A method for retaining the infectivity of an enveloped virus using the device according to any one of [1] to [8].
  • the present invention it is possible to provide an instrument in which enveloped virus adhesion is suppressed, and a method for reducing enveloped virus adhesion using the instrument. Specifically, a virus storage container having an envelope with a small loss amount and a virus test kit having an envelope with improved detection sensitivity of the enveloped virus can be provided. In addition, the enveloped virus storage container of the present application also has the effect of maintaining the enveloped virus infectivity (the infectivity of the enveloped virus) even after storage for a certain period of time.
  • a virus having an envelope in contact with a compound that destroys the envelope can be used as an instrument for a composition containing an antigen and a nucleic acid of the virus having the envelope.
  • a virus having an envelope in contact with a compound that destroys the envelope can be used as an instrument for a composition containing an antigen and a nucleic acid of the virus having the envelope.
  • Example 1 It is a graph which showed the result of the adsorption suppression test of the inactivated Sendai virus (HVJ-E: HVJ-Envelop, HVJ: Hemagglutinating Virus of Japan) of Example 1. It is a graph which showed the result of the SARS-CoV-2 pesplomer adsorption suppression test of Example 2. It is a graph which showed the result of the BSA adsorption suppression test of Example 3. It is a graph which showed the result of the inactivated Sendai virus adsorption suppression test of Example 4. It is a graph which showed the result of the inactivated Sendai virus adsorption suppression test in the presence of the guanidine hydrochloride of Example 5.
  • virus in the present invention is a "virus having an envelope” which will be described in detail later, and the description of "virus” in the present specification means a “virus having an envelope”.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the "alkyl group” means a linear or branched monovalent group of saturated aliphatic hydrocarbons.
  • Examples of the "linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms” include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, s-butyl group and t-butyl.
  • linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms in addition to the example of “linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms", a hexyl group, a heptyl group, an octyl group, a nonyl group, etc.
  • examples thereof include a decyl group, an undecyl group, a dodecyl group, a tridecyl group, a tetradecyl group, a pentadecyl group, a hexadecyl group, a heptadecyl group or an octadecyl group, or an isomer thereof.
  • the "linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom” means the linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. It means the linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms.
  • An example of "a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms” is as described above.
  • any one or more hydrogen atoms of the linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms can be used.
  • Means being replaced with a halogen atom for example, fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, chloromethyl group, dichloromethyl group, trichloromethyl group, bromomethyl group, iodomethyl group, 2, Examples thereof include a 2,2-trifluoroethyl group, a 2,2,2-trichloroethyl group, a perfluoroethyl group, a perfluorobutyl group, a perfluoropentyl group and the like.
  • ether bond means -O-.
  • the "linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom” is a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom of 1 or more. It means a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms substituted with.
  • the "alkylene group” means a divalent organic group corresponding to the above alkyl group.
  • Examples of “linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms” include methylene group, ethylene group, propylene group, trimethylene group, tetramethylene group, 1-methylpropylene group, 2-methylpropylene group and dimethylethylene.
  • ethylethylene group pentamethylene group, 1-methyl-tetramethylene group, 2-methyl-tetramethylene group, 1,1-dimethyl-trimethylene group, 1,2-dimethyl-trimethylene group, 2,2-dimethyl- Examples thereof include a trimethylene group, a 1-ethyl-trimethylene group, a hexamethylene group, an octamethylene group and a decamethylene group, and among these, an ethylene group, a propylene group, an octamethylene group and a decamethylene group are preferable, and for example, an ethylene group, A linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms such as a propylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group is more preferable, and an ethylene group or a propylene group is particularly preferable.
  • a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms substituted with one or more halogen atoms means that any one or more hydrogen atoms of the above alkylene group are replaced with halogen atoms.
  • those in which some or all of the hydrogen atoms of the ethylene group or the propylene group are replaced with halogen atoms are preferable.
  • the "alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms” is a monocyclic or polycyclic, saturated or partially unsaturated, aliphatic hydrocarbon having 3 to 10 carbon atoms. It means a monovalent group. Among these, a monocyclic or bicyclic saturated aliphatic hydrocarbon monovalent group having 3 to 10 carbon atoms is preferable, and for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclohexyl group or the like having 3 carbon atoms is preferable.
  • Examples thereof include a cycloalkyl group of up to 10 or a bicycloalkyl group having 4 to 10 carbon atoms such as a bicyclo [3.2.1] octyl group, a borneyl group and an isobornyl group.
  • the "aryl group having 6 to 10 carbon atoms” means a monocyclic or polycyclic, monovalent group of aromatic hydrocarbons having 6 to 10 carbon atoms, for example, phenyl. Examples include a group, a naphthyl group, an anthryl group and the like.
  • the "aryl group having 6 to 10 carbon atoms” may be substituted with one or more of the above “linear or branched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom".
  • the "aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms” represents the group -R-R'(where R represents the above-mentioned "alkylene group having 1 to 5 carbon atoms” and R'is the above-mentioned. It means “an aryl group having 6 to 10 carbon atoms"), and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, an ⁇ -methylbenzyl group and the like. Even if the aryl portion of the "aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms" is substituted with one or more of the above "linear or branched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom". good.
  • the "aryloxyalkyl group having 7 to 15 carbon atoms” represents the group —R—OR ′ (where R represents the above-mentioned “alkylene group having 1 to 5 carbon atoms” and is R. 'Represents the above-mentioned “aryl group having 6 to 10 carbon atoms"), and examples thereof include a phenoxymethyl group, a phenoxyethyl group, and a phenoxypropyl group.
  • the aryl portion of the "aryloxyalkyl group having 7 to 15 carbon atoms" is substituted with one or more of the above "linear or branched alkyl groups having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom". May be.
  • halide ion means a fluoride ion, a chloride ion, a bromide ion or an iodide ion.
  • the "inorganic acid ion” means a carbonate ion, a sulfate ion, a phosphate ion, a hydrogen phosphate ion, a dihydrogen phosphate ion, a nitrate ion, a perchlorate ion or a borate ion.
  • An ⁇ is preferably a halide ion, a sulfate ion, a phosphate ion, a hydroxide ion and an isothiocyanate ion, and a halide ion is particularly preferable.
  • the (meth) acrylate compound means both an acrylate compound and a methacrylate compound.
  • (meth) acrylic acid means acrylic acid or methacrylic acid.
  • the enveloped, virus-suppressed device of the present application comprises a hydrophilic coating film on at least a portion of the surface.
  • the hydrophilic coating film means that the contact angle of bubbles in water (normal temperature, for example, 20 ° C. ⁇ 5 ° C.) is 140 ° or more, preferably 150 ° or more.
  • the hydrophilic coating film may be provided on at least a part of the surface of the instrument described later, but it is preferable that the coating film is formed on the contact surface with the virus having an envelope, and the coating film is coated over the entire surface of the instrument. It is more preferable that a film is formed.
  • the hydrophilic coating film contains a polymer of a monomer having a hydrophilic functional group.
  • the polymer of the monomer having a hydrophilic functional group according to the present invention may be an ethylenically unsaturated monomer having a hydrophilic functional group or a structure, or a polymer of a polysaccharide or a derivative thereof.
  • ethylenically unsaturated monomers include one or more ethylenically unsaturated monomers selected from the group consisting of (meth) acrylic acid and its esters; vinyl acetate; vinylpyrrolidone; ethylene; and vinyl alcohol.
  • polysaccharides or derivatives thereof include cellulosic polymers such as hydroxyalkyl cellulose (eg, hydroxyethyl cellulose or hydroxypropyl cellulose), starch, dextran, and curdlan.
  • the hydrophilic functional group (ie, a hydrophilic functional group or structure) is selected from a phosphate, a phosphonic acid and their ester structure; a betaine structure; an amide structure; an alkylene glycol residue; an amino group; and a sulfinyl group. Is preferable.
  • Betaine structure means a monovalent or divalent group of a compound having an amphoteric center of a quaternary ammonium type cation structure and an acidic anion structure, for example, a phosphorylcholine group: Can be mentioned.
  • a phosphorylcholine group for example, a phosphorylcholine group:
  • examples of the ethylenically unsaturated monomer having such a structure include 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine (MPC) and the like.
  • the amide structure is as follows: [Here, R 16 , R 17 and R 18 are hydrogen atoms or organic groups (eg, methyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, etc.) independently of each other]. Means the group represented by. Examples of the ethylenically unsaturated monomer having such a structure include (meth) acrylamide, N- (hydroxymethyl) (meth) acrylamide and the like. Further, a monomer or polymer having such a structure is disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2010-169604.
  • the alkylene glycol residue remains after the hydroxyl group of one or both terminals of the alkylene glycol (HO-Alk-OH; where Alk is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms) undergoes a condensation reaction with another compound. It means an alkyleneoxy group (-Alk-O-) and also includes a poly (alkyleneoxy) group in which an alkyleneoxy unit is repeated.
  • alkyleneoxy group -Alk-O-
  • Examples of the ethylenically unsaturated monomer having such a structure include 2-hydroxyethyl (meth) acrylate and methoxypolyethylene glycol (meth) acrylate.
  • a monomer or polymer having such a structure is disclosed in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-533489.
  • the amino group is of the formula: -NH 2 , -NHR 19 or -NR 20 R 21 [where R 19 , R 20 and R 21 are independent of each other and have an organic group (eg, 1-5 carbon atoms). It means a group represented by], which is a linear or branched alkyl group, etc.).
  • Amino groups in the present invention include quaternized or chlorided amino groups. Examples of the ethylenically unsaturated monomer having such a structure include dimethylaminoethyl (meth) acrylate, 2- (t-butylamino) ethyl (meth) acrylate, and methacryloylcholine chloride.
  • the sulfinyl group has the following formula: [Here, R 22 is an organic group (for example, an organic group having 1 to 10 carbon atoms, preferably an alkyl group having 1 or more hydroxy groups and having 1 to 10 carbon atoms, etc.)]. Means the group represented by.
  • a method for introducing a sulfinyl group a method disclosed in JP-A-2014-48278 can be mentioned.
  • the polymer contained in the coating film of the present invention is a copolymer containing a repeating unit containing a group represented by the following formula (a) and a repeating unit containing a group represented by the following formula (b):
  • U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms;
  • An - is a halide.
  • Represents an anion selected from the group consisting of an ion, an inorganic acid ion, a hydroxide ion and an isothiocyanate ion] is preferable.
  • Rc is a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and 7 carbon atoms.
  • It may include a repeating unit containing a group represented by.
  • the coating film according to the present invention can be produced by applying a coating film forming composition containing a polymer of the above-mentioned monomer having a hydrophilic functional group to at least a part of the surface of an instrument by a known method. ..
  • the coating film according to the present invention includes a repeating unit containing a group represented by the following formula (a) and a repeating unit containing a group represented by the following formula (b).
  • ions selected from the group consisting of ions, inorganic acid ions, hydroxide ions and isothiocyanate ions
  • a coating film-forming composition containing a solvent is applied to at least a part of the surface of the instrument.
  • the copolymer further has the following formula (c): [In the formula, Rc is a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and 7 carbon atoms. An aralkyl group of ⁇ 15 or an aryloxyalkyl group having 7 to 15 carbon atoms (where, the aryl moiety is substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom. Represents)] It may include a repeating unit containing a group represented by.
  • the copolymer includes a repeating unit containing a group represented by the above formula (a), a repeating unit containing a group represented by the above formula (b), and preferably a group represented by the above formula (c).
  • the repeating unit including the group represented by the above formula (c) is a repeating unit containing the group represented by the above formula (a) and the repeating unit including the group represented by the above formula (b). Different from the unit.
  • the copolymer contains a monomer represented by the above formula (a), a monomer containing a group represented by the above formula (b), and optionally a group represented by the above formula (c).
  • the one obtained by radical polymerization with a monomer is desirable, but the one obtained by polycondensation or polyaddition reaction can also be used.
  • the copolymer include vinyl-polymerized polymers reacted with olefins, polyamides, polyesters, polycarbonates, polyurethanes, etc. Among these, vinyl-polymerized polymers or (meth) acrylate compounds reacted with olefins are polymerized. (Meta) acrylic polymers are preferred.
  • the weight average molecular weight of the copolymer may be about several thousand to several million, preferably 5,000 to 5,000,000. More preferably, it is 10,000 to 2,000,000, and most preferably 5,000 to 1,000,000.
  • any of a random copolymer, a block copolymer, and a graft copolymer may be used. Further, any one of the copolymers may be used alone, or a plurality of copolymers may be mixed and the ratio thereof may be changed.
  • the proportion of the repeating unit containing the group represented by the formula (a) in the copolymer is 3 mol% to 80 mol%, preferably 3.5 mol% to 50 mol%, and more preferably 4 It is from mol% to 30 mol%.
  • the copolymer may contain a repeating unit containing two or more kinds of groups represented by the formula (a).
  • the proportion of the repeating unit containing the group represented by the formula (b) in the copolymer is 3 mol% to 80 mol%, preferably 5 mol% to 70 mol%, and more preferably 8 mol%. It is ⁇ 65 mol%.
  • the copolymer may contain a repeating unit containing two or more kinds of groups represented by the formula (b).
  • the ratio of the repeating unit containing the group represented by the formula (c) in the copolymer is the ratio of the repeating unit containing the group represented by the formula (c) to the total copolymer.
  • the balance may be all the balance obtained by subtracting the above formulas (a) and (b), or may be the balance obtained by subtracting the total ratio of the above formulas (a) and (b) and the fourth component described below.
  • it is 1 mol% to 90 mol%, preferably 3 mol% to 88 mol%. More preferably, it is 5 mol% to 87 mol%. Most preferably, it is 50 mol% to 86 mol%.
  • the copolymer may contain a repeating unit containing two or more kinds of groups represented by the formula (c).
  • the copolymer may further comprise a unit derived from any fourth component.
  • it may contain a crosslinked structure derived from a (meth) acrylate compound having two or more functional groups as the fourth component.
  • a fourth component for example, ethylene glycol di (meth) acrylate, triethylene glycol di (meth) acrylate, propylene glycol di (meth) acrylate, bis phosphate (methacryloyloxymethyl), bis phosphate [(2).
  • the proportion of the crosslinked structure derived from the (meth) acrylate compound having two or more functional groups in the above-mentioned copolymer is 0 mol% to 50 mol%, preferably 5 mol% to 45 mol%. Most preferably, it is 10 mol% to 40 mol%.
  • Examples of the solvent contained in the above-mentioned coating film forming composition include water, phosphate buffered saline (PBS), and alcohol.
  • examples of the alcohol include alcohols having 2 to 6 carbon atoms, for example, ethanol, propanol, isopropanol, 1-butanol, 2-butanol, isobutanol, t-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, 3-pentanol, and the like.
  • the above coating film forming composition is applied to at least a part of the surface of the instrument.
  • the coating method is not particularly limited, and ordinary spin coating, dip coating, solvent casting and other coating methods are used.
  • the step of drying the coating film according to the present invention is carried out under the atmosphere or vacuum, preferably in the temperature range of ⁇ 200 ° C. to 200 ° C.
  • the solvent in the composition for forming the coating film is removed, and the formulas (a) and (b) of the copolymer according to the present invention form an ionic bond and are completely fixed to the apparatus.
  • the coating film can be formed by drying at room temperature (10 ° C. to 35 ° C., for example, 25 ° C.), for example, but in order to form the coating film more quickly, it is dried at, for example, 40 ° C. to 50 ° C. May be good. Further, a drying step at an extremely low temperature to a low temperature (around ⁇ 200 ° C. to ⁇ 30 ° C.) by a freeze-drying method may be used. Freeze-drying is called vacuum freeze-drying, which is a method of cooling what is normally desired to be dried with a refrigerant and removing the solvent by sublimation in a vacuum state. Common refrigerants used in freeze-drying include a mixed medium of dry ice and methanol (-78 ° C), liquid nitrogen (-196 ° C), and the like.
  • drying temperature is -200 ° C or less, it is necessary to use an uncommon refrigerant, which lacks versatility, and it takes a long time to dry due to solvent sublimation, resulting in poor efficiency.
  • the drying temperature is 200 ° C. or higher, the ionic bonding reaction on the surface of the coating film proceeds too much, the surface loses hydrophilicity, and the enveloped virus adhesion suppressing ability is not exhibited.
  • a more preferable drying temperature is 10 ° C. to 180 ° C., and a more preferable drying temperature is 25 ° C. to 150 ° C.
  • the step of washing with a solvent may be carried out. For cleaning, running water cleaning or ultrasonic cleaning is desirable.
  • the aqueous solution containing the water and the electrolyte may be heated in the range of, for example, 40 ° C to 95 ° C.
  • the aqueous solution containing the electrolyte is preferably PBS, physiological saline (containing only sodium chloride), dalbecolinic acid buffered saline, Tris buffered saline, HEEPS buffered saline and veronal buffered saline, and PBS is preferable. Especially preferable.
  • the coating film does not elute and remains firmly fixed to the substrate even when washed with water, PBS, alcohol, or the like. Even if a virus having an envelope adheres to the formed coating film, it can be easily removed by washing with water or the like thereafter.
  • treatment with radiation, electron beam, ethylene oxide, autoclave, etc. may be performed for sterilization or removal of enveloped virus.
  • the film thickness of the coating film according to the present invention is preferably 10 to 1000 ⁇ , more preferably 10 to 500 ⁇ , and most preferably 20 to 400 ⁇ .
  • the instrument of the present invention has a coating film formed from the above coating film forming composition on at least a part of the surface of the instrument. Specifically, it is preferable to have a coating film on the contact surface with the virus having an envelope, and it is more preferable to have a coating film over the entire surface of the instrument.
  • the surface of the instrument may be subjected to known plasma treatment.
  • plasma treatment For example, a method of UV irradiation or oxygen plasma treatment for hydrophilizing the surface of an acid value such as glass or ITO (Indium Tin Oxide) is known.
  • a technique for hydrophilizing the surface of silicone rubber (polydimethylsiloxane) made of plastic or resin to promote adhesion with varnish has also been reported.
  • Patent No. 5898703, Patent No. 4255911 Plasma is a vacuum plasma generated by various single gas of oxygen-based, nitrogen-based, fluorine-based, or a mixed gas thereof, or pressure at atmospheric pressure or near atmospheric pressure. It can be generated using a device that can create a space where active charged particles and active radicals exist at high density, such as the plasma generated below.
  • the copolymer containing the repeating unit containing the group represented by the above formula (a) and the repeating unit containing the group represented by the formula (b) is the following formula (a1).
  • ) And (b1) are copolymers containing the repeating unit.
  • Ta and T b independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • Q a and Q b independently represent a single bond and an ester, respectively.
  • Ra and R b each independently represent a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom, U a1 , U a2 , and so on.
  • U b1 , U b2 and U b3 independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and
  • An ⁇ is a halide ion, an inorganic acid ion or a hydroxide ion.
  • the copolymer further containing a repeating unit containing a group represented by the formula (c) is a copolymer further containing a repeating unit of the following formula (c1).
  • T c represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • Q c represents a single bond, an ether bond or an ester bond
  • R c represents 1 to 5 carbon atoms.
  • m represents an integer of 0 to 6, preferably represents an integer of 1 to 6, more preferably represents an integer of 1 to 5, and particularly preferably 1.
  • the copolymer containing the repeating units of the above formulas (a1), (b1) and preferably further (c1) is the following formulas (A), (B), and preferably further formula (C) :.
  • T a , T b , T c , U a1 , U a2 , U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • Q a and Q b independently represent a single bond, an ester bond or an amide bond
  • Q c represents a single bond, an ether bond or an ester bond
  • R a and R b each independently represent a linear or branched alkylene group having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom
  • R c is a linear chain having 1 to 18 carbon atoms.
  • a branched alkyl group an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 7 to 15 carbon atoms, or an aryloxyalkyl group having 7 to 15 carbon atoms.
  • the aryl moiety may be substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms which may be substituted with a halogen atom);
  • An - represents an anion selected from the group consisting of halide ions, inorganic acid ions, hydroxide ions and isothiocyanate ions;
  • m represents an integer from 0 to 6] It is obtained by reacting (polymerizing) a monomer mixture containing the compound represented by (1) in a solvent.
  • T a , T b and T c a hydrogen atom, a methyl group or an ethyl group is preferable, and a hydrogen atom or a methyl group is more preferable.
  • Q a , Q b and Q c a single bond or an ester bond is preferable, and an ester bond is more preferable.
  • R a and R b a linear or branched alkylene group having 1 to 5 carbon atoms is preferable, and a methylene group, an ethylene group or a propylene group is more preferable.
  • R c a linear or branched alkyl group having 4 to 18 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms is preferable, and a butyl group, a pentyl group, a hexyl group or an isomer thereof, or a cyclohexyl group is preferable. More preferred.
  • a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a t-butyl group is preferable, and U a1 and U a2 of the formula (a) have a hydrogen atom and a formula ( A hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group or a t-butyl group is more preferable for U b1 , U b2 and U b3 in b).
  • the virus referred to in the present invention is a virus having an envelope (including a vaccine and a viral vector).
  • the envelope is a membrane-like structure composed of lipids and proteins derived from host cells, and glycoproteins derived from viruses.
  • Viruses with envelopes include flavivirus, togavirus, retrovirus, coronavirus, phyllovirus, lovedvirus, bunyavirus, orthomixovirus, paramixovirus, arenavirus, and hepadna. It is selected from the virus family, herpes virus family, and pox virus family, and specific examples are yellow fever virus, dengue virus, Japanese encephalitis virus, St. Louis encephalitis, Murray valley encephalitis, Westnile, Central European encephalitis, Russian spring-summer encephalitis, hepatitis C.
  • Virus ruin virus, Sindbis virus, Chikungunia virus, Eastern horse encephalitis virus, Seibu horse encephalitis virus, Venezuelan encephalitis virus, human T lymphocyte tropic virus, human immunodeficiency virus, coronavirus, SARS coronavirus (SARS-CoV) -1), MERS corona virus, new corona virus (SARS-CoV-2 / COVID-19 virus), Marburg virus, Ebola virus, mad dog disease virus, California encephalitis virus, Hantan virus, Crimea Congo hemorrhagic fever virus, Lift Valley Fever virus, influenza A virus, influenza B virus, influenza C virus, togoto virus, dori virus, parainfluenza virus, mumps virus, measles virus, RS virus, lassa virus, lymphocytic meningitis virus, funin Virus, Machupovirus, guanaritovirus, hepatitis D virus, hepatitis B virus, human herpesvirus 1 (simple herpe
  • the enveloped virus referred to in the present invention is not limited to those having infectivity and pathogenicity to humans. Viruses having an envelope that is infectious or pathogenic to animals other than humans or plants are not excluded from the viruses having an envelope referred to in the present application.
  • the device of the present invention is not particularly limited as long as it is used for a virus having an envelope, but it is desirable that the device is required to be in contact with the virus and suppress the attachment of the virus in its use. ..
  • the shape is not particularly limited, such as a flat plate shape, a curved surface shape, an uneven shape, a mesh shape, and a sheet shape.
  • microwell plates include microwell plates, microplates, microtubes, chips, culture flasks, biodevices, syringes, prefilled syringes, filters, non-woven fabrics, vials, etc., which usually have a plurality of wells (dents).
  • the instrument of the present invention may be a virus storage container having an envelope.
  • the storage container preferably has the above-mentioned coating film on the contact surface with the virus having an envelope.
  • the shape of the enveloped virus storage container is a bottle shape, a tube shape, etc. as long as it can store a solution containing the enveloped virus (an aqueous solution containing the enveloped virus, which is usually a liquid at room temperature). There are no particular restrictions. It is preferable to have a lid or the like capable of sealing on the upper part of the container so that the container can be sealed and stored.
  • One aspect of the instrument of the present invention may be a filter. It may be a filter included in the sample collection kit described below or a non-woven fabric mask.
  • the material of the instrument of the present invention is also not particularly limited. Examples thereof include glass, metal-containing compounds, metalloid-containing compounds and resins, and glass or resin molded products are preferably used from the viewpoint of versatility.
  • the metal-containing compound or semi-metal-containing compound is, for example, a ceramic whose basic component is a metal oxide and is a sintered body baked and hardened by heat treatment at a high temperature, a semiconductor such as silicon, a metal oxide or a semi-metal oxide (silicon).
  • the resin may be a natural resin or a derivative thereof, or a synthetic resin, and the natural resin or a derivative thereof may be synthetic such as cellulose, cellulose triacetate (CTA), nitrocellulose (NC), and cellulose immobilized with dextran sulfate.
  • Resins include polyacrylonitrile (PAN), polyimide (PI), polyester polymer alloy (PEPA), polystyrene (PS), polysulfone (PSF), polyethylene terephthalate (PET), polymethylmethacrylate (PMMA), polyvinyl alcohol (PVA).
  • PAN polyacrylonitrile
  • PI polyimide
  • PEPA polyester polymer alloy
  • PS polystyrene
  • PSF polysulfone
  • PET polyethylene terephthalate
  • PMMA polymethylmethacrylate
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PU Polyurethane
  • EVAL Ethylene Vinyl Alcohol
  • PE Polyethylene
  • PP Polypropylene
  • PVDF Polyfluorovinylidene
  • PES Polyethersulfone
  • PC Polycarbonate
  • COP Cycloolefin Polymer
  • PVC Polyvinyl chloride
  • PTFE Polytetrafluoroethylene
  • UHPE Ultra high molecular weight polyethylene
  • PDMS Polydimethylsiloxane
  • ABS acrylonitrile-butadiene-styrene resin
  • Teflon® Teflon®
  • the method for reducing enveloped virus adhesion of the present invention comprises a step of applying the above-mentioned hydrophilic coating film to at least a part of the surface of an instrument, and a step of bringing the enveloped virus into contact with the instrument. It is a method of reducing the enveloped virus that adheres to the device.
  • the instrument is a container
  • the amount of enveloped virus in the solution does not change much from the initial amount (for example, the initial amount) as compared with the case where the uncoated container is used after storage for a certain period of time.
  • the change from is within 30%).
  • the fixed time is, for example, 1 hour to 1 year.
  • the temperature may be frozen (for example, ⁇ 100 ° C. to ⁇ 20 ° C. or lower), refrigerated (for example, less than ⁇ 20 ° C. to 10 ° C. or lower), and room temperature (for example, less than 10 ° C. to 35 ° C.).
  • Reducing enveloped virus adhesion means that after storage, the amount of enveloped virus in the solution is, for example, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 90 of the initial enveloped viral load. % Or more, 95% or more, 98% or more, 99% or more, preferably 100% is retained.
  • the present invention also relates to the use of a hydrophilic coating film to reduce the attachment of enveloped viruses to instruments.
  • the meaning of each term is as described above.
  • ⁇ Virus detection method with envelope Generally, there are four methods for detecting enveloped viruses. One is a method for detecting nucleic acid possessed by an enveloped virus, the other is a method for detecting a protein possessed by an enveloped virus, and the third is a method utilizing the properties of an enveloped virus. Is a method of detecting the enveloped virus particles themselves.
  • the virus having an envelope can be identified and quantified by detecting a sequence of nucleic acid specific to the virus having an envelope, and the PCR method, LAMP method, and the like can be used.
  • the TMA method, NASBA method, liquid phase nucleic acid hybridization method, Southern blot hybridization method, Northern blot hybridization method, in situ hybridization method, microarray method and the like are applicable.
  • the enveloped virus in the method for detecting the protein possessed by the enveloped virus, can be identified and quantified by detecting the protein specific to the enveloped virus, and the enzyme immunological method, the fluorescent antibody method, and the like can be used. This includes immunochromatography, western blot, chemoluminescence immunoassay, and radioimmunoassay.
  • the enveloped virus is quantified by detecting the phenotype of the characteristic properties of the enveloped virus (cytopathic effect, hemagglutination, etc.).
  • TCID50, PFU, HA, LD50, etc. are applicable.
  • the enveloped virus In the method of detecting the enveloped virus particles themselves, by detecting one enveloped virus particle on the order of tens to hundreds of nanometers, the enveloped virus can be identified and quantified, and electrons can be detected. This includes microscopic observation (TEM, AFM, cryoEM, etc.), nanoparticle tracking analysis (NTA (NanoSight, ZetaView, etc.)), nanopore current measurement (qNano, etc.).
  • virus detection device with envelope In the virus detection method having an envelope, specific detection devices may be used, and a hydrophilic coating film according to the present invention is applied to a portion where the virus having the envelope of those devices is expected to adhere or be adsorbed. Therefore, the lower limit of detection of enveloped virus detection can be further lowered, and the performance of enveloped virus detection can be improved.
  • the coating of the present invention may be applied to the sample-attached portion of the extraction container used for MIZUHO MEDY Co., Ltd.'s Class III immunoassay series, influenza virus kit; Quick Chaser (registered trademark) Flu A, and the like.
  • RNA sequence of the open reading flame 1a (ORF1a) region Sence: ACCTCATGGTCATGTTATGG (SEQ ID NO: 1) Antisence: GACATAGCGAGTGTATGCC (SEQ ID NO: 2)
  • Sence As a nucleic acid sequence in the spike protein region Sence: AAGACTCACTTTCTTCCACAG (SEQ ID NO: 3)
  • Antisence CAAAGACACCTTCACGAGG (SEQ ID NO: 4)
  • the RT-PCR primer (5'-3') for influenza virus is A (H1N1) pdm09 type in HA (full length).
  • H1HA1-BEGINV2 AGCAAAAGCAGGGGAAAACAA (SEQ ID NO: 5), HA2H1-1759-1778R AGTAGAAACAAGGGTGTTTTT (SEQ ID NO: 6), With A (H3N2) type H3HA1-BEGIN AGCAAAAGCAGGGGATAATTC (SEQ ID NO: 7), HA2H3-1743-1762R AGTAGAAACAAGGGTGTTTT (SEQ ID NO: 8), With type B BHA1-N AATATCCACAAAATGAAGGC (SEQ ID NO: 9), HA2B-1867-1887R AGTAGTAACAAGAGCATTTTT (SEQ ID NO: 10), In HA1, with A (H1N1) pdm09 type H1HA1-BEGIN AGCAAAAGCAGGGGAAAATAA (SEQ ID NO: 11), swine H1-1106-1087R TGATAACCGTACCATCCATC (SEQ ID NO: 12), With A (H3N2) type H3HA
  • SARS-CoV-2 virus is spike protein
  • influenza virus is hemaglutinin
  • Ebola virus is Ebola virus VP40 protein
  • hepatitis B virus is hepatitis B surface antigen
  • Sendai virus is virus with fusion protein envelope, using antibody It is preferably used as an antigen for detection.
  • the enveloped virus sample collection kit of the present invention is one of the above-mentioned instruments, that is, a chip and a virus extraction container having an envelope, and a virus storage container having an envelope, which are used by attaching to a pipette or the like for collecting a sample. It consists of a combination.
  • ⁇ Method of reducing the lower limit of detection of virus inspection with envelope ⁇ Method of reducing the lower limit of detection of virus inspection with envelope>
  • a virus test having an envelope is performed using the device of the present invention, specifically, a virus test kit having an envelope, the amount of the virus having the envelope attached to the device is suppressed, and thus the sample is contained in the sample. Viruses with a small amount of existing envelope can be detected, and the lower limit of detection can be reduced.
  • the device of the present invention the reduction of viral nucleic acid (DNA or RNA) or virus antigen due to adsorption to the device is suppressed even in the virus having an envelope in contact with the compound that destroys the envelope described below. Therefore, it is possible to reduce the lower limit of detection of virus inspection. That is, the virus inspection sensitivity is improved.
  • the present invention also relates to the use of a hydrophilic coating film to reduce the lower limit of detection of enveloped viruses.
  • the meaning of each term is as described above.
  • the device of the present invention is also a device for retaining the infectivity of an enveloped virus.
  • the infectivity of the enveloped virus is maintained, so that the virus can be appropriately preserved, researched and evaluated.
  • "retention of infectivity” means that the infectious titer of a virus having an envelope is maintained, and the infectious titer is described in Example 6 described later by a method known to those skilled in the art. It can be measured by the method described above.
  • the present invention also relates to the use of a hydrophilic coating membrane to retain the infectivity of enveloped viruses.
  • the meaning of each term is as described above.
  • ⁇ Compound that destroys the envelope When a virus having an envelope comes into contact with a specific compound, the envelope is destroyed and decomposed into a viral nucleic acid and a viral antigen protein existing inside the envelope. Adhesion of virus antigen protein is suppressed, and the lower limit of detection (sensitivity) during virus inspection is improved.
  • the compound that destroys the envelope is not limited to the following description, but a strong protein denaturing agent is used as an example. Protein denaturing agents are also called chaotropic agents, and destabilize their molecular structures by affecting hydrogen bonds between proteins, van der Waals forces, hydrophobic bonds, and the like. Examples of the strong protein denaturing agent include ionic surfactants, alcohols, basic compounds, reducing agents, proteases and combinations thereof.
  • ionic surfactants are preferable, and among ionic surfactants, ionic surfactants are preferred.
  • urea is mentioned as a protein denaturing agent.
  • acid phosphooxyethyl methacrylate product name; Hosmer M, manufactured by Unichemical Co., Ltd.
  • the mixed solution 1 was added dropwise to the mixed solution 2 over 1.5 hours, and the mixture was heated and stirred for 3 hours and then cooled to obtain 4069 g of a copolymer-containing varnish having a solid content of about 25% by mass.
  • the weight average molecular weight of the obtained liquid in GFC was about 22,114.
  • Example 1 200 ⁇ L / well of the coating film forming composition obtained in Preparation Example 1 above was placed in a polypropylene (PP) Microamp® Optical 96-well Reaction Plate (manufactured by applied biosystems) and allowed to stand at 25 ° C. for 30 minutes. I put it. After removing the coating film forming composition, it was dried at 25 ° C. for 3 hours. Then, it was thoroughly washed with pure water to obtain a plate on which a coating film was formed.
  • PP polypropylene
  • Microamp® Optical 96-well Reaction Plate manufactured by applied biosystems
  • GenomONE TM -CF (manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.), in which RNA of Sendai virus was purified and inactivated, was used for the purpose of measuring the adsorption of Sendai virus.
  • Freeze-dried HVJ-E in GenomONE TM -CF was dissolved by adding 260 ⁇ L of the attached HVJ-E Suspending Buffer. Dissolve the solution using the attached Cell Fusion Buffer 1.25 ⁇ 10 6 particles / mL, 2.5 ⁇ 10 6 particles / mL, 6.25 ⁇ 10 6 particles / mL, 1.25 ⁇ 10 7 particles / mL Diluted to be.
  • the diluted solution of HVJ-E and Cell Fusion Buffer prepared above were placed in a plate on which the coating film was formed at 100 ⁇ L / well, and allowed to stand at 4 ° C. for 24 hours.
  • the diluted solution of HVJ-E and the Cell Fusion Buffer were similarly stored in the plate on which the coating film was not formed.
  • the solution in the plate was discarded, and PBS-T was prepared by adding Tween 20 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to phosphate buffer (PBS) at 0.05 v / v%. Then, 120 ⁇ L / well was added, blocking was performed at room temperature for 1 hour, and then the solution was drained.
  • Bovine Serum Albumins (BSA, manufactured by Sigma-Aldrich) was dissolved in PBS-T so as to be 3 w / v% to prepare 3% BSA in PBS-T.
  • Anti-Sendai Virus pAb (manufactured by Medical & Biological Laboratories, Inc.) as a primary antibody against HVJ-E was diluted 1000-fold with 3% BSA in PBS-T, placed in a plate at 100 ⁇ L / well, and incubated at room temperature for 1 hour. Then, the fluid was drained.
  • TMB Stop Solution Frakoshi (Funakoshi) Co., Ltd.
  • the absorbance at 450 nm of the TMB reaction solution was measured with a SpectraMax 190 plate reader (manufactured by MOLECULAR DEVICES).
  • the absorbance in FIG. 1 represents the amount of HVJ-E adsorbed.
  • Example 2 200 ⁇ L / well of the coating film forming composition obtained in Preparation Example 1 above was placed in a polypropylene (PP) Microamp® Optical 96-well Reaction Plate (manufactured by applied biosystems) and allowed to stand at 25 ° C. for 30 minutes. I put it. After removing the coating film forming composition, it was dried at 25 ° C. for 3 hours. Then, it was thoroughly washed with pure water to obtain a plate on which a coating film was formed. In this example, a spike protein (Cosmo Bio Co., Ltd.) present in the outermost layer of the envelope of SARS-CoV-2 virus was used.
  • PP polypropylene
  • Microamp® Optical 96-well Reaction Plate manufactured by applied biosystems
  • Peplomer protein was diluted with phosphate buffer (PBS) to 10 ng / mL, 100 ng / mL, 1 ⁇ g / mL, and 10 ⁇ g / mL. 100 ⁇ L / well of the peplomer diluted solution and PBS prepared above were placed in a plate on which the coating film was formed, and the mixture was allowed to stand at 24 ° C. for 24 hours. As a control, a diluted solution of peplomer protein and PBS were stored in the same manner for the plate on which the coating film was not formed.
  • PBS phosphate buffer
  • Anti SARS-CoV Spike (Cosmo Bio) was diluted 5000-fold with 3% BSA in PBS-T as a primary antibody against the spike protein, placed in a plate at 100 ⁇ L / well, incubated at room temperature for 1 hour, and then drained. Subsequently, it was washed 3 times with 3% BSA in PBS-T 120 ⁇ L / well, and Goat Anti-Rabbit IgG H & L (HRP) (manufactured by abcam) as a secondary antibody was diluted 60,000 times with 3% BSA in PBS-T. 100 ⁇ L / well was placed in a plate, incubated at room temperature for 45 minutes, and then drained.
  • HRP Goat Anti-Rabbit IgG H & L
  • TMB Stop Solution Frakoshi (Funakoshi) Co., Ltd.
  • the absorbance at 450 nm of the TMB reaction solution was measured with a SpectraMax 190 plate reader (manufactured by MOLECULAR DEVICES).
  • the absorbance in FIG. 2 represents the amount of peaplomer adsorbed.
  • Example 3 The coating film-forming composition obtained in Preparation Example 1 was placed in a polypropylene (PP) sampling tube of 1.5 mL (manufactured by BM Equipment Co., Ltd.) at 1.5 mL / tube and allowed to stand at 25 ° C. for 30 minutes. .. After removing the coating film forming composition, it was dried at 25 ° C. for 3 hours. Then, it was thoroughly washed with pure water to obtain a tube on which a coating film was formed.
  • PP polypropylene
  • This example is Albumin from Bovine Serum (BSA), FITC conjugate (BSA-FITC, Thermo Fisher Scientific), which is a BSA labeled with the fluorescent substance Fluorescein isothiocyanate (FITC) for the purpose of measuring the adsorption of bovine serum albumin (BSA). Made) was used.
  • BSA-FITC was dissolved in PBS (-) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to a concentration of 1 ⁇ g / mL, and 100 ⁇ L / tube was placed in a tube having a coating film formed therein.
  • the BSA-FITC solution was similarly added to the tube without the coating film, the MPC polymer coated tube (manufactured by Sarstedt Co., Ltd.), and the Protein LoBind tubes (manufactured by Eppendorf Co., Ltd.). Each tube was allowed to stand at room temperature under shading for 1 hour. After standing, the BSA-FITC solution was collected from each tube and the fluorescence intensities at ex. 494 nm and em. 521 nm were measured with a SpectraMax 190 plate reader (manufactured by MOLECULAR DEVICES).
  • Example 4 The coating film-forming composition obtained in Preparation Example 1 was placed in a polypropylene (PP) sampling tube of 1.5 mL (manufactured by BM Equipment Co., Ltd.) at 1.5 mL / tube and allowed to stand at 25 ° C. for 30 minutes. .. After removing the coating film forming composition, it was dried at 25 ° C. for 3 hours. Then, it was thoroughly washed with pure water to obtain a tube on which a coating film was formed.
  • PP polypropylene
  • GenomONE TM -CF (manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.), in which RNA of Sendai virus was purified and inactivated, was used for the purpose of measuring the adsorption of Sendai virus.
  • Freeze-dried HVJ-E in GenomONE TM -CF was dissolved by adding 260 ⁇ L of the attached HVJ-E Suspending Buffer.
  • the lysate was diluted using the attached Cell Fusion Buffer to 1.25 ⁇ 106 particles / mL. 100 ⁇ L / tube of the diluted solution of HVJ-E and Cell Fusion Buffer prepared above was placed in the tube on which the coating film was formed.
  • MPC polymer coated tubes manufactured by Zalstat Co., Ltd.
  • Protein LoBind tubes manufactured by Eppendorf
  • the diluted solution of HVJ-E and Cell Fusion Buffer were similarly added to 100 ⁇ L / I put the tube.
  • Each tube was allowed to stand at room temperature for 24 hours. After standing, discard the solution in each tube, and add Tween 20 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to phosphate buffer (PBS) at 0.05 v / v%. It was prepared, placed in 200 ⁇ L / tube, blocked at room temperature for 1 hour, and then drained.
  • PBS phosphate buffer
  • Bovine Serum Albumins (BSA, manufactured by Sigma-Aldrich) was dissolved in PBS-T so as to have a concentration of 3 w / v% to prepare 3% BSA in PBS-T.
  • Anti-Sendai Virus pAb (manufactured by Medical & Biological Laboratories, Inc.) as a primary antibody against HVJ-E is diluted 1000 times with 3% BSA in PBS-T, put in 100 ⁇ L / tube, and incubated at room temperature for 1 hour. , Then drained.
  • MPC and LoBind products have a weaker effect of suppressing the adsorption of Sendai virus than the effect of suppressing the adsorption of BSA as compared with the non-coated tube.
  • the polymer of Preparation Example 1 showed a high adsorption inhibitory effect on both BSA and Sendai virus.
  • Example 5 The coating film-forming composition obtained in Preparation Example 1 was placed in a polypropylene (PP) sampling tube of 1.5 mL (manufactured by BM Equipment Co., Ltd.) at 1.5 mL / tube and allowed to stand at 25 ° C. for 30 minutes. .. After removing the coating film forming composition, it was dried at 25 ° C. for 3 hours. Then, it was thoroughly washed with pure water to obtain a tube on which a coating film was formed.
  • PP polypropylene
  • GenomONE TM -CF (manufactured by Ishihara Sangyo Co., Ltd.), in which RNA of Sendai virus was purified and inactivated, was used for the purpose of measuring the adsorption of Sendai virus.
  • Buffered saline-Guanidinium chloride (TBS-G) was used.
  • Trizma (registered trademark) base (manufactured by SIGMA) was dissolved in pure water to a concentration of 10 mM, and Tris buffer prepared to pH 7.4 with 1 mol / L hydrochloric acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Tris buffered saline (TBS) was prepared. Freeze-dried HVJ-E was dissolved by adding 260 ⁇ L of the attached HVJ-E Suspending Buffer and diluted with TBS or TBS-G to 2.5 ⁇ 106 particles / mL.
  • 100 ⁇ L / tube of the diluted solution of HVJ-E, TBS, and TBS-G prepared above was placed in the tube on which the coating film was formed.
  • 100 ⁇ L / tube of HVJ-E diluted solution, TBS, and TBS-G was similarly added to the tube on which the coating film was not formed.
  • Each tube was allowed to stand at room temperature for 24 hours. After standing, discard the solution in each tube, and add Tween 20 (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) to phosphate buffer (PBS) at 0.05 v / v%. It was prepared, placed in 200 ⁇ L / tube, blocked at room temperature for 1 hour, and then drained.
  • PBS phosphate buffer
  • Bovine Serum Albumins (BSA, manufactured by Sigma-Aldrich) was dissolved in PBS-T so as to have a concentration of 3 w / v% to prepare 3% BSA in PBS-T.
  • Anti-Sendai Virus pAb (manufactured by Medical & Biological Laboratories, Inc.) as a primary antibody against HVJ-E is diluted 1000 times with 3% BSA in PBS-T, put in 100 ⁇ L / tube, and incubated at room temperature for 1 hour. , Then drained.
  • the absorbance of the TMB reaction solution at 450 nm was measured with a SpectraMax 190 plate reader (manufactured by MOLECULAR DEVICES).
  • the absorbance in FIG. 5 represents the amount of HVJ-E adsorbed.
  • the polymer of Preparation Example 1 has an effect of suppressing the adsorption of a virus or a viral decomposition product such as an antigen protein thereof even in the presence of guanidine hydrochloride which is a protein denaturing agent. ..
  • influenza virus adsorption evaluation test (a) Preparation of virus solution MDCK cells (JCRB 9029 strain) were infected with influenza virus (Influenza A virus (H1N1) A / PR / 8/34 ATCC VR-1469), cultured, and then centrifuged. The virus solution from which the cell residue was removed was used.
  • influenza virus Influenza A virus (H1N1) A / PR / 8/34 ATCC VR-1469
  • TCID 50 for the purpose of evaluating the adsorption of influenza virus by TCID 50 , three types of coated PP tube, uncoated PP tube and glass tube were used. Diluting medium (Eagle MEM medium "Nissui" 1000 mL, 10% NaHCO 3 14 mL, L-glutamine (30 g / L) 9.8 mL, 100 x MEM vitamin solution 30 mL) using the virus solution prepared in 3 types of tubes as the undiluted solution. , 0.25% trypsin 20 mL mixture) was used to prepare a 10-fold serial dilution series (10 steps of ⁇ 10 1 to ⁇ 10 10 ) and stored at room temperature for 6 hours.
  • Diluting medium Ether MEM medium "Nissui" 1000 mL, 10% NaHCO 3 14 mL, L-glutamine (30 g / L) 9.8 mL, 100 x MEM vitamin solution 30 mL
  • trypsin 20 mL mixture was used to prepare
  • the cell proliferation medium (10% fetal bovine serum-added Eagle MEM medium “Nissui”
  • the cell maintenance medium (Eagle MEM medium "Nissui” 1000 mL, 10% NaHCO 3 ) was removed.
  • 14 mL, L-glutamine (30 g / L) 9.8 mL, 100 ⁇ vitamin solution for MEM 30 mL, 10% albumin 40 mL, 0.25% trypsin 20 mL mixture) were added 0.1 mL each.
  • TCID 50 was calculated using the Reed-Muench method from the number of wells in which cytopathic effect (CPE) was observed at each virus dilution concentration, and the virus infectivity titer was measured. The results are shown in Table 1.
  • the PP tube coated with the coating film forming composition of Preparation Example 1 maintained a virus concentration of 10 ⁇ (8.90-8.67) ⁇ 1.7 times that of the uncoated PP tube by adsorption suppression.
  • the virus concentration was maintained at 10 ⁇ (8.90-8.43) ⁇ 3.0 times that of the glass tube by suppressing adsorption. Therefore, it was shown that the coating film forming composition of Preparation Example 1 has an effect of suppressing virus adsorption even in the evaluation using TCID 50 as an index. It was also shown that the virus whose adsorption was suppressed remained infectious.
  • a virus storage container having an envelope with a small loss amount and a virus test kit having an envelope with improved virus detection sensitivity can be provided.

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Abstract

本発明は、エンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具、エンベロープを有するウイルス付着の低減方法、エンベロープを有するウイルス検査キット及びエンベロープを有するウイルス検査の検出下限低減方法を提供することを課題とする。　本発明は、親水性を有するコーティング膜を表面の少なくとも一部に備える、エンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具に関する。前記コーティング膜が、親水性官能基を有するモノマーの重合体を含むことが好ましい。

Description

エンベロープを有するウイルスの付着が抑制された器具
　本発明はエンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具、エンベロープを有するウイルス付着の低減方法、エンベロープを有するウイルス検査キット及びエンベロープを有するウイルス検査の検出下限を低下させる方法に関する。
　エンベロープを有するウイルスは単独で増殖することができないため人を含めた動植物の細胞に侵入し、時に重篤な感染症を引き起こす原因となる。このため、感染症の予防や治療法などを研究する過程でエンベロープを有するウイルスを精製、保管する作業が行われることがある。また、エンベロープを有するウイルス感染の確認や調査を行うために体液や下水を採取して容器に入れて保管後、エンベロープを有するウイルスを測定することがある。例えば、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行状況を把握する試みの一つとして、下水をプラスチック容器に保管後、水溶液中のSARS-CoV-2ウイルス（エンベロープを有するウイルスの一種）を測定したことが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。しかしながら、エンベロープを有するウイルスが保管容器の表面に吸着しサンプルの消失や回収性が低下することがあり、課題となっていた。エンベロープを有するウイルスと同様にタンパク質も容器表面への吸着により回収性の低下、安定した検出を困難にしているが、タンパク質の場合は界面活性剤等の添加物により改善されることがある一方、ある種のエンベロープを有するウイルスは界面活性剤で破壊され、吸着は抑えられてもその後の回収、検出に問題が生じることが課題であった。また、生体物質の付着抑制能を有するイオンコンプレックス材料及びそれを用いた生体物質付着抑制コーティング材料が開示されている（例えば、特許文献１参照）が、エンベロープを有するウイルスの付着抑制については報告されていない。
国際公開第２０１６／０９３２９３号公報
Science of the Total Environment 739 (2020) 139076
　本発明はエンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具、エンベロープを有するウイルス付着の低減方法、エンベロープを有するウイルス検査キット及びエンベロープを有するウイルス検査感度の向上方法を提供することを目的とする。
　本発明者は、器具表面の少なくとも一部に親水性を有するコーティング膜を付与することにより、エンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具を提供できることを見出した。本発明は以下を包含する。
［１］　親水性を有するコーティング膜を表面の少なくとも一部に備える、エンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具。
［２］　前記コーティング膜が、親水性官能基を有するモノマーの重合体を含む、［１］１に記載の器具。
［３］　前記親水性官能性基が、リン酸、ホスホン酸及びそれらのエステル構造；ベタイン構造；アミド構造；アルキレングリコール残基；アミノ基；並びにスルフィニル基から選ばれる、［２］に記載の器具。
［４］　前記コーティング膜が、下記式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）
を含むコーティング膜である、［１］に記載の器具。
［５］　上記共重合体が、さらに下記式（ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
［式中、
Ｒｃは、炭素原子数１～１８の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素原子数３～１０の脂環式炭化水素基、炭素原子数６～１０のアリール基、炭素原子数７～１５のアラルキル基又は炭素原子数７～１５のアリールオキシアルキル基（ここで、前記アリール部分は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基で置換されていてもよい）を表す］
を含むコーティング膜である、［４］に記載の器具。
［６］　前記エンベロープを有するウイルスが、フラビウイルス科、トガウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、ラブドウイルス科、ブニヤウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科から選択されるエンベロープを有するウイルスである、［１］に記載の器具。
［７］　エンベロープを有するウイルス保存容器である、［１］～［６］何れか１つに記載の器具。
［８］　エンベロープを有するウイルス検査キットである、［１］～［６］何れか１つに記載の器具。
［９］　［１］～［８］何れか１つに記載の器具を用いる、エンベロープを有するウイルス付着の低減方法。
［１０］　［１］～［８］何れか１つに記載の器具を用いる、エンベロープを有するウイルス検査の検出下限低減方法。
［１１］　エンベロープを破壊する化合物の存在下で行われる、［１０］に記載の方法。
［１２］　エンベロープを有するウイルスの感染能が保持するための、［１］～［８］何れか１つに記載の器具。
［１３］　［１］～［８］何れか１つに記載の器具を用いる、エンベロープを有するウイルスの感染能を保持する方法。
　本発明により、エンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具、その器具を用いたエンベロープを有するウイルス付着の低減方法が提供できる。具体的には損失量が少ないエンベロープを有するウイルス保存容器や、エンベロープを有するウイルスの検出感度が向上したエンベロープを有するウイルス検査キットが提供できる。また、本願のエンベロープを有するウイルス保存容器は、一定期間保存後においてもエンベロープを有するウイルス感染価（エンベロープを有するウイルスの感染能力）が維持されるという効果も奏する。また、例えばエンベロープを有するウイルス保存容器やエンベロープを有するウイルス検査キット中で、エンベロープを破壊する化合物に接したエンベロープを有するウイルスでも、当該エンベロープを有するウイルスの抗原及び核酸を含む組成物の器具への付着が抑制されることで、エンベロープを有するウイルスの免疫学的測定やPCR測定の検出（感度）を向上することができる効果も奏する。
実施例１の不活化センダイウイルス（HVJ-E: HVJ-Envelop, HVJ: Hemagglutinating Virus of Japan）吸着抑制試験の結果を示したグラフである。 実施例２のSARS-CoV-2スパイクタンパク質吸着抑制試験の結果を示したグラフである。 実施例３のＢＳＡ吸着抑制試験の結果を示したグラフである。 実施例４の不活化センダイウイルス吸着抑制試験の結果を示したグラフである。 実施例５のグアニジン塩酸塩の存在下での不活化センダイウイルス吸着抑制試験の結果を示したグラフである。
＜用語の説明＞
　本発明において用いられる用語は、他に特に断りのない限り、以下の定義を有する。
　本発明でいう「ウイルス」は、後に詳述する「エンベロープを有するウイルス」であり、本明細書における「ウイルス」の記載は、「エンベロープを有するウイルス」を意味する。
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　本発明において、「アルキル基」は、直鎖若しくは分岐の、飽和脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。「炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、t－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基又は１－エチルプロピル基が挙げられる。「炭素原子数１～１８の直鎖若しくは分岐アルキル基」としては、「炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」の例に加え、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基又はオクタデシル基、あるいはそれらの異性体が挙げられる。
　本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」は、上記炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を意味するか、あるいは１以上の上記ハロゲン原子で置換された上記炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を意味する。「炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」の例は、上記のとおりである。一方「１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」は、上記炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基の１以上の任意の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられているものを意味し、例としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、ペルフルオロエチル基、ペルフルオロブチル基、又はペルフルオロペンチル基等が挙げられる。
　本発明において、「エステル結合」は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－若しくは－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－を意味し、「アミド結合」は、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－若しくは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－を意味し、エーテル結合は、－Ｏ－を意味する。
　本発明において、「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～１０の直鎖若しくは分岐アルキレン基」は、炭素原子数１～１０の直鎖若しくは分岐アルキレン基、あるいは１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１～１０の直鎖若しくは分岐アルキレン基を意味する。ここで、「アルキレン基」は、上記アルキル基に対応する２価の有機基を意味する。「炭素原子数１～１０の直鎖若しくは分岐アルキレン基」の例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、１－メチルプロピレン基、２－メチルプロピレン基、ジメチルエチレン基、エチルエチレン基、ペンタメチレン基、１－メチル－テトラメチレン基、２－メチル－テトラメチレン基、１，１－ジメチル－トリメチレン基、１，２－ジメチル－トリメチレン基、２，２－ジメチル－トリメチレン基、１－エチル－トリメチレン基、ヘキサメチレン基、オクタメチレン基及びデカメチレン基等が挙げられ、これらの中で、エチレン基、プロピレン基、オクタメチレン基及びデカメチレン基が好ましく、例えば、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等の炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキレン基がより好ましく、特にエチレン基又はプロピレン基が好ましい。「１以上のハロゲン原子で置換された炭素原子数１～１０の直鎖若しくは分岐アルキレン基」は、上記アルキレン基の１以上の任意の水素原子が、ハロゲン原子で置き換えられているものを意味し、特に、エチレン基又はプロピレン基の水素原子の一部又は全部がハロゲン原子で置き換えられているものが好ましい。
　本発明において、「炭素原子数３～１０の脂環式炭化水素基」は、炭素原子数３～１０の、単環式若しくは多環式の、飽和若しくは部分不飽和の、脂肪族炭化水素の１価の基を意味する。この中でも、炭素原子数３～１０の、単環式若しくは二環式の、飽和脂肪族炭化水素の１価の基が好ましく、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基又はシクロヘキシル基等の炭素原子数３～１０のシクロアルキル基、あるいはビシクロ［３．２．１］オクチル基、ボルニル基、イソボルニル基等の炭素原子数４～１０のビシクロアルキル基が挙げられる。
　本発明において、「炭素原子数６～１０のアリール基」は、炭素原子数６～１０の、単環式若しくは多環式の、芳香族炭化水素の１価の基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基又はアントリル基等が挙げられる。「炭素原子数６～１０のアリール基」は、１以上の上記「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」で置換されていてもよい。
　本発明において、「炭素原子数７～１５のアラルキル基」は、基－Ｒ－Ｒ’（ここで、Ｒは、上記「炭素原子数１～５のアルキレン基」を表し、Ｒ’は、上記「炭素原子数６～１０のアリール基」を表す）を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、又はα－メチルベンジル基等が挙げられる。「炭素原子数７～１５のアラルキル基」のアリール部分は、１以上の上記「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」で置換されていてもよい。
　本発明において、「炭素原子数７～１５のアリールオキシアルキル基」は、基－Ｒ－Ｏ－Ｒ’（ここで、Ｒは、上記「炭素原子数１～５のアルキレン基」を表し、Ｒ’は、上記「炭素原子数６～１０のアリール基」を表す）を意味し、例えば、フェノキシメチル基、フェノキシエチル基、又はフェノキシプロピル基等が挙げられる。「炭素原子数７～１５のアリールオキシアルキル基」のアリール部分は、１以上の上記「ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」で置換されていてもよい。
　本発明において、「ハロゲン化物イオン」とは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン又はヨウ化物イオンを意味する。
　本発明において、「無機酸イオン」とは、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン又はホウ酸イオンを意味する。
　上記Ａｎ－として好ましいのは、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンであり、特に好ましいのはハロゲン化物イオンである。
　本発明において、（メタ）アクリレート化合物とは、アクリレート化合物とメタクリレート化合物の両方を意味する。例えば（メタ）アクリル酸は、アクリル酸又はメタクリル酸を意味する。
＜エンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具＞
　本願のエンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具は、親水性を有するコーティング膜を表面の少なくとも一部に備える。
＜親水性を有するコーティング膜＞
　親水性を有するコーティング膜とは、例えば水中（常温、例えば２０℃±５℃）での気泡の接触角が１４０°以上、好ましくは１５０°以上であることを言う。
　前記親水性を有するコーティング膜は、後述する器具の表面の少なくとも一部に備えられればよいが、エンベロープを有するウイルスとの接触面にコーティング膜が形成されていることが好ましく、器具表面全面にわたってコーティング膜が形成されていることがより好ましい。
　前記親水性を有するコーティング膜が、親水性官能基を有するモノマーの重合体を含むことが好ましい。
　本発明に係る親水性官能基を有するモノマーの重合体は、親水性の官能基又は構造を有するエチレン性不飽和モノマー、又は多糖類若しくはその誘導体の重合体であってよい。エチレン性不飽和モノマーの例としては、（メタ）アクリル酸及びそのエステル；酢酸ビニル；ビニルピロリドン；エチレン；並びにビニルアルコールからなる群より選択される１種又は２種以上のエチレン性不飽和モノマーを挙げることができる。多糖類又はその誘導体の例としては、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース）等のセルロース系高分子、デンプン、デキストラン、カードランを挙げることができる。
　前記親水性官能基（すなわち、親水性の官能基又は構造）は、リン酸、ホスホン酸及びそれらのエステル構造；ベタイン構造；アミド構造；アルキレングリコール残基；アミノ基；並びにスルフィニル基から選ばれることが好ましい。
　ベタイン構造は、第４級アンモニウム型の陽イオン構造と、酸性の陰イオン構造との両性中心を持つ化合物の一価又は二価の基を意味し、例えば、ホスホリルコリン基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
を挙げることができる。そのような構造を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）等を挙げることができる。
　アミド構造は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［ここで、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素原子又は有機基（例えば、メチル基、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基等）である］
で表される基を意味する。そのような構造を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－（ヒドロキシメチル）（メタ）アクリルアミド等を挙げることができる。さらに、そのような構造を有するモノマー又はポリマーは、例えば、特開２０１０－１６９６０４号公報等に開示されている。
　アルキレングリコール残基は、アルキレングリコール（ＨＯ－Ａｌｋ－ＯＨ；ここでＡｌｋは、炭素原子数１～１０のアルキレン基である）の片側端末又は両端末の水酸基が他の化合物と縮合反応した後に残るアルキレンオキシ基（－Ａｌｋ－Ｏ－）を意味し、アルキレンオキシ単位が繰り返されるポリ（アルキレンオキシ）基も包含する。そのような構造を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート等を挙げることができる。さらに、そのような構造を有するモノマー又はポリマーは、例えば、特開２００８－５３３４８９号公報等に開示されている。
　アミノ基は、式：－ＮＨ２、－ＮＨＲ１９又は－ＮＲ２０Ｒ２１［ここで、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、互いに独立して、有機基（例えば、炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基等）である］で表される基を意味する。本発明におけるアミノ基には、４級化又は塩化されたアミノ基を包含する。そのような構造を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、２－（ｔ－ブチルアミノ）エチル（メタ）アクリレート、メタクリロイルコリンクロリド等を挙げることができる。
　スルフィニル基は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［ここで、Ｒ２２は、有機基（例えば、炭素原子数１～１０の有機基、好ましくは、１個以上のヒドロキシ基を有する炭素原子数１～１０のアルキル基等）である］
で表される基を意味する。スルフィニル基の導入方法として、特開２０１４－４８２７８号公報等に開示された方法を挙げることができる。
　本発明のコーティング膜に含まれる重合体は、下記式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し；Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す］が好ましい。
　また前記共重合体は、さらに下記式（ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｒｃは、炭素原子数１～１８の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素原子数３～１０の脂環式炭化水素基、炭素原子数６～１０のアリール基、炭素原子数７～１５のアラルキル基又は炭素原子数７～１５のアリールオキシアルキル基（ここで、前記アリール部分は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基で置換されていてもよい）を表す］
で表される基を含む繰り返し単位を含んでもよい。
＜コーティング膜＞
　本発明に係るコーティング膜は、前述の親水性官能基を有するモノマーの重合体を含むコーティング膜形成用組成物を器具の表面の少なくとも一部に公知の方法で塗布することで製造することができる。
　本発明の一実施態様において、本発明に係るコーティング膜は、下記式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し；Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す］と、溶媒とを含むコーティング膜形成用組成物を、器具の表面の少なくとも一部に塗布する工程を含む方法により得ることができる。
　また該共重合体は、さらに下記式（ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、Ｒｃは、炭素原子数１～１８の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素原子数３～１０の脂環式炭化水素基、炭素原子数６～１０のアリール基、炭素原子数７～１５のアラルキル基又は炭素原子数７～１５のアリールオキシアルキル基（ここで、前記アリール部分は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基で置換されていてもよい）を表す］
で表される基を含む繰り返し単位を含んでもよい。
　該共重合体は、上記式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位と、上記式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位と、好ましくは上記式（ｃ）で表される基を含む繰り返し単位を含む共重合体であれば特に制限は無い。なお、本発明において、上記式（ｃ）で表される基を含む繰り返し単位は、上記式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位及び上記式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位とは異なる。該共重合体は、上記式（ａ）で表される基を含むモノマーと、上記式（ｂ）で表される基を含むモノマーと、場合により上記式（ｃ）で表される基を含むモノマーとをラジカル重合して得られたものが望ましいが、重縮合、重付加反応させたものも使用できる。共重合体の例としては、オレフィンが反応したビニル重合ポリマー、ポリアミド、ポリエステル、ポリカーボネート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらの中でも特にオレフィンが反応したビニル重合ポリマー又は（メタ）アクリレート化合物を重合させた（メタ）アクリルポリマーが望ましい。
　該共重合体の重量平均分子量は、数千から数百万程度であればよく、好ましくは５，０００乃至５，０００，０００である。さらに好ましくは、１０，０００乃至２，０００，０００、最も好ましくは５，０００乃至１，０００，０００である。また、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでもよい。また、該共重合体のうちいずれかを単独使用することもできるし、複数の共重合体を混合し、且つその比率は変えて使用することもできる。
　該共重合体における式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位の割合は、３モル％～８０モル％であり、好ましくは３．５モル％～５０モル％であり、さらに好ましくは４モル％～３０モル％である。なお、該共重合体は、２種以上の式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位を含んでいてもよい。
　該共重合体における式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位の割合は、３モル％～８０モル％であり、好ましくは５モル％～７０モル％であり、さらに好ましくは８モル％～６５モル％である。なお、該共重合体は、２種以上の式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位を含んでいてもよい。
　該共重合体が式（ｃ）で表される基を含む繰り返し単位を含む場合、該共重合体における式（ｃ）で表される基を含む繰り返し単位の割合は、全共重合体に対して上記式（ａ）及び（ｂ）を差し引いた残部全てでも良いし、上記式（ａ）及び（ｂ）と下記に記述する第４成分との合計割合を差し引いた残部であってもよいが、例えば１モル％～９０モル％であり、好ましくは３モル％～８８モル％である。さらに好ましくは５モル％～８７モル％である。最も好ましくは５０モル％～８６モル％である。なお、該共重合体は、２種以上の式（ｃ）で表される基を含む繰り返し単位を含んでいてもよい。
　該共重合体中における上記式（ａ）、式（ｂ）及び場合により式（ｃ）で表される基を含む繰り返し単位の割合の組み合わせは、
好ましくは、
式（ａ）：３モル％～８０モル％、式（ｂ）：３モル％～８０モル％、式（ｃ）：０モル％～９０モル％、
より好ましくは、
式（ａ）：３．５モル％～５０モル％、式（ｂ）：５モル％～７０モル％、式（ｃ）：３モル％～８８モル％、
さらに好ましくは、
式（ａ）：４モル％～３０モル％、式（ｂ）：８モル％～６５モル％、式（ｃ）：５モル％～８７モル％、
最も好ましくは、
式（ａ）：４モル％～３０モル％、式（ｂ）：８モル％～６５モル％、式（ｃ）：５０モル％～８６モル％、
である。
　本発明の別の実施態様では、該共重合体は、さらに任意の第４成分から誘導される単位を含んでいてもよい。例えば、第４成分として２以上の官能基を有する（メタ）アクリレート化合物から誘導される架橋構造を含んでいてもよい。そのような第４成分として、例えば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、リン酸ビス（メタクリロイルオキシメチル）、リン酸ビス［（２－メタクリロイルオキシ）エチル］、リン酸ビス［３－（メタクリロイルオキシ）プロピル］、トリアクリル酸ホスフィニリジントリス（オキシ－２，１－エタンジイル）等が挙げられる。
　例えば、上記共重合体中における２以上の官能基を有する（メタ）アクリレート化合物から誘導される架橋構造の割合は、０モル％～５０モル％であり、好ましくは５モル％～４５モル％であり、最も好ましくは１０モル％～４０モル％である。
　前述のコーティング膜形成用組成物に含まれる溶媒としては、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、アルコールが挙げられる。アルコールとしては、炭素数２乃至６のアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－ヘプタノール、２－ヘプタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール（＝ネオペンチルアルコール）、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－１－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール（＝ｔ－アミルアルコール）、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－３－ペンタノール、シクロペンタノール、１－ヘキサノール、２－ヘキサノール、３－ヘキサノール、２，３－ジメチル－２－ブタノール、３，３－ジメチル－１－ブタノール、３，３－ジメチル－２－ブタノール、２－エチル－１－ブタノール、２－メチル－１－ペンタノール、２－メチル－２－ペンタノール、２－メチル－３－ペンタノール、３－メチル－１－ペンタノール、３－メチル－２－ペンタノール、３－メチル－３－ペンタノール、４－メチル－１－ペンタノール、４－メチル－２－ペンタノール、４－メチル－３－ペンタノール及びシクロヘキサノールが挙げられ、単独で又はそれらの組み合わせの混合溶媒を用いてもよいが、共重合体の溶解の観点から、水、ＰＢＳ、エタノール、プロパノール、及びそれらの混合溶媒から選ばれるのが好ましく、水、エタノール、及びそれらの混合溶媒から選ばれるのがより好ましい。
　本発明に係るコーティング膜を形成すべく、上記のコーティング膜形成用組成物を器具の表面の少なくとも一部に塗布する。塗布方法としては特に制限は無く、通常のスピンコート、ディップコート、溶媒キャスト法等の塗布法が用いられる。
　本発明に係るコーティング膜の乾燥工程は、大気下又は真空下にて、好ましくは、温度－２００℃～２００℃の範囲内で行なう。乾燥工程により、上記コーティング膜形成用組成物中の溶媒を取り除くと共に、本発明に係る共重合体の式（ａ）及び式（ｂ）同士がイオン結合を形成して器具へ完全に固着する。
　コーティング膜は、例えば室温（１０℃～３５℃、例えば２５℃）での乾燥でも形成することができるが、より迅速にコーティング膜を形成させるために、例えば４０℃～５０℃にて乾燥させてもよい。またフリーズドライ法による極低温～低温（－２００℃～－３０℃前後）での乾燥工程を用いてもよい。フリーズドライは真空凍結乾燥と呼ばれ、通常乾燥させたいものを冷媒で冷却し、真空状態にて溶媒を昇華により除く方法である。フリーズドライで用いられる一般的な冷媒は、ドライアイスとメタノールの混合媒体（－７８℃）、液体窒素（－１９６℃）等が挙げられる。
　乾燥温度が－２００℃以下であると、一般的ではない冷媒を使用しなければならず汎用性に欠けることと、溶媒昇華のために乾燥に長時間を要し効率が悪い。乾燥温度が２００℃以上であると、コーティング膜表面のイオン結合反応が進みすぎて該表面が親水性を失い、エンベロープを有するウイルス付着抑制能が発揮されない。より好ましい乾燥温度は１０℃～１８０℃、より好ましい乾燥温度は２５℃～１５０℃である。
　乾燥後、該コーティング膜上に残存する不純物、未反応モノマー等を無くすため、さらには膜中の共重合体のイオンバランスを調節するために、水及び電解質を含む水溶液から選ばれる少なくとも１種の溶媒で洗浄する工程を実施してもよい。洗浄は、流水洗浄又は超音波洗浄等が望ましい。上記水及び電解質を含む水溶液は例えば４０℃～９５℃の範囲で加温されたものでもよい。電解質を含む水溶液は、ＰＢＳ、生理食塩水（塩化ナトリウムのみを含むもの）、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水及びベロナール緩衝生理食塩水が好ましく、ＰＢＳが特に好ましい。固着後は水、ＰＢＳ及びアルコール等で洗浄してもコーティング膜は溶出せずに基体に強固に固着したままである。形成されたコーティング膜はエンベロープを有するウイルスが付着してもその後水洗等にて容易に除去することができる。
　必要に応じて、滅菌やエンベロープを有するウイルス除去のために放射線、電子線、エチレンオキサイド、オートクレーブ等の処理を行ってもよい。
　本発明に係るコーティング膜の膜厚は、好ましくは１０～１０００Åであり、さらに好ましくは１０～５００Åであり、最も好ましくは２０～４００Åである。
　本発明の器具は、上記コーティング膜形成用組成物より形成されたコーティング膜を、器具の表面の少なくとも一部に有する。具体的には、エンベロープを有するウイルスとの接触面にコーティング膜を有することが好ましく、器具表面全面にわたってコーティング膜を有することがより好ましい。
　前記コーティング工程の前に、前記器具の表面を、公知のプラズマ処理に付してもよい。例えば、ガラスやＩＴＯ（Indium Tin Oxide）などの酸価物表面を親水化するためにＵＶ照射や酸素プラズマ処理をする方法は知られている。また、プラスチックや樹脂のシリコーンゴム（ポリジメチルシロキサン）の表面を親水化させてワニスとの密着性を促す技術も報告されている。（特許第５８９８７０３号、特許第４２５５９１１号）プラズマは、酸素系、窒素系、フッ素系の各種単一ガス、もしくは、それらの混合ガスにより発生した真空プラズマ、もしくは、大気圧または大気圧近傍の圧力下で発生するプラズマなど、活性な荷電粒子・活性ラジカルが高密度で存在する空間をつくることができる装置を用いて発生させることができる。
＜共重合体＞
　本発明の一実施態様において、前述の式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位と、式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位とを含む共重合体は、下記式（ａ１）及び（ｂ１）の繰り返し単位を含む共重合体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　式中、Ｔａ及びＴｂは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合又はアミド結合を表し、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～１０の直鎖若しくは分岐アルキレン基を表し、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表し、ｍは、０～６の整数を表す。
　本発明の一実施態様において、さらに式（ｃ）で表される基を含む繰り返し単位を含む共重合体は、さらに下記式（ｃ１）の繰り返し単位を含む共重合体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　式中、Ｔｃは、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ｑｃは、単結合、エーテル結合又はエステル結合を表し、Ｒｃは、炭素原子数１～１８の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素原子数３～１０の脂環式炭化水素基、炭素原子数６～１０のアリール基、炭素原子数７～１５のアラルキル基又は炭素原子数７～１５のアリールオキシアルキル基（ここで、前記アリール部分は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基で置換されていてもよい）を表す。
　式（ａ１）において、ｍは０～６の整数を表すが、好ましくは１～６の整数を表し、より好ましくは１～５の整数を表し、特に好ましくは１である。
　前述の式（ａ１）、（ｂ１）及び好ましくはさらに（ｃ１）の繰り返し単位を含む共重合体は、下記式（Ａ）、（Ｂ）、及び好ましくはさらに式（Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
Ｔａ、Ｔｂ、Ｔｃ、Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し；
Ｑａ及びＱｂは、それぞれ独立して、単結合、エステル結合又はアミド結合を表し、Ｑｃは、単結合、エーテル結合又はエステル結合を表し；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～１０の直鎖若しくは分岐アルキレン基を表し、Ｒｃは、炭素原子数１～１８の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素原子数３～１０の脂環式炭化水素基、炭素原子数６～１０のアリール基、炭素原子数７～１５のアラルキル基又は炭素原子数７～１５のアリールオキシアルキル基（ここで、前記アリール部分は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基で置換されていてもよい）を表し；
Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表し；
ｍは、０～６の整数を表す］
で表される化合物を含むモノマー混合物を、溶媒中にて反応（重合）させることにより得られる。
　Ｔａ、Ｔｂ及びＴｃとしては、水素原子、メチル基又はエチル基が好ましく、水素原子又はメチル基がより好ましい。Ｑａ、Ｑｂ及びＱｃとしては、単結合又はエステル結合が好ましく、エステル結合がより好ましい。Ｒａ及びＲｂとしては、炭素原子数１乃至５の直鎖もしくは分岐アルキレン基が好ましく、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基がより好ましい。Ｒｃとしては、炭素原子数４乃至１８の直鎖もしくは分岐アルキル基又は炭素原子数３乃至１０のシクロアルキル基が好ましく、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基若しくはそれらの異性体、又はシクロヘキシル基がより好ましい。Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３としては、水素原子、メチル基、エチル基又はｔ－ブチル基が好ましく、式（ａ）のＵａ１及びＵａ２には水素原子、式（ｂ）のＵｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３には水素原子、メチル基、エチル基又はｔ－ブチル基がより好ましい。
　前述の共重合体の製造方法等は、国際公開第２０１４／１９６６５０号公報、国際公開第２０１６／０９３２９３号公報等に記載のとおりであり、これらの公報の全開示は、参照として本願に援用される。
＜エンベロープを有するウイルス＞
　本発明でいうウイルスは、エンベロープを有するウイルス（ワクチンやウイルスベクターも含む）である。エンベロープとは宿主の細胞に由来した脂質やタンパク質、さらにはウイルス由来の糖タンパク質からなる膜状の構造である。
　エンベロープを有するウイルスとしては、フラビウイルス科、トガウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、ラブドウイルス科、ブニヤウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科から選択され、具体例としては黄熱ウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、セントルイス脳炎、マレー渓谷脳炎、ウエストナイル、中央ヨーロッパ脳炎、ロシア春夏脳炎、Ｃ型肝炎ウイルス、風疹ウイルス、シンドビスウイルス、チクングニアウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西武ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ヒトＴリンパ球向性ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳコロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１）、ＭＥＲＳコロナウイルス、新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／ＣＯＶＩＤ－１９ウイルス）、マールブルグウイルス、エボラウイルス、狂犬病ウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ハンターンウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、リフトバレー熱ウイルス、Ａ型インフルエンザウイルス、Ｂ型インフルエンザウイルス、Ｃ型インフルエンザウイルス、トゴトウイルス、ドーリウイルス、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、ＲＳウイルス、ラッサウイルス、リンパ性脈絡髄膜炎ウイルス、フニンウイルス、マチュポウイルス、グアナリトウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒトヘルペスウイルス１（単純ヘルペスウイルス１型）、ヒトヘルペスウイルス２（単純ヘルペスウイルス２型）、ヒトヘルペスウイルス３（水痘・帯状疱疹ウイルス）、ヒトヘルペスウイルス５（サイトメガロウイルス）、ヒトヘルペスウイルス６、ヒトヘルペスウイルス７、ヒトヘルペスウイルス４（ＥＢウイルス）、ヒトヘルペスウイルス８及び痘瘡ウイルスが挙げられる。これらのワクチン用途、ベクター用途も本願権利に含まれる。
　これらのエンベロープを有するウイルスの１種又は２種以上の組み合わせも排除されない。
　本発明でいうエンベロープを有するウイルスは、ヒトに感染性、病原性を持つものに限定されない。ヒト以外の動物、あるいは植物に感染性、病原性を持つエンベロープを有するウイルスも本願でいうエンベロープを有するウイルスから排除されない。
＜器具＞
　本発明の器具とは、エンベロープを有するウイルスに使用するものであれば、特に限定されないが、その使用において、ウイルスと接し、且つウイルスの付着を抑制することが要求されるものであるものが望ましい。形状も平板状、曲面状、凹凸状、網目状、シート状等特に限定されない。
　具体例としては、通常複数のウエル（窪み）を有するマイクロウェルプレート、微細プレート、マイクロチューブ、チップ、培養フラスコ、バイオデバイス、シリンジ、プレフィルドシリンジ、フィルター、不織布及びバイアル等が挙げられる。
　本発明の器具の一態様としては、エンベロープを有するウイルスの保存容器であってよい。保存容器は、エンベロープを有するウイルスとの接触面に前述のコーティング膜を有するものが好ましい。エンベロープを有するウイルスの保存容器の形状としては、エンベロープを有するウイルスを含む溶液（エンベロープを有するウイルスを含む水溶液等、通常室温で液体である）を保管できる形状であれば、瓶形状、チューブ形状等特に制限されない。密栓が可能な蓋等を容器上部に有し、密封保管できることが好ましい。
　本発明の器具の一態様としては、フィルターであってよい。下記に記載の検体採取キットに含まれるフィルターや、不織布マスクであってもよい。
　本発明の器具の材質も特に限定が無い。ガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物又は樹脂を挙げることができるが、汎用性の観点からガラス又は樹脂成形物が好ましく用いられる。金属含有化合物若しくは半金属含有化合物は、例えば基本成分が金属酸化物で、高温での熱処理によって焼き固めた焼結体であるセラミックス、シリコンのような半導体、金属酸化物若しくは半金属酸化物（シリコン酸化物、アルミナ等）、金属炭化物若しくは半金属炭化物、金属窒化物若しくは半金属窒化物（シリコン窒化物等）、金属ホウ化物若しくは半金属ホウ化物などの無機化合物の成形体など無機固体材料、アルミニウム、ニッケルチタン、ステンレス（ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ等）が挙げられる。樹脂としては、天然樹脂若しくはその誘導体、又は合成樹脂いずれでもよく、天然樹脂若しくはその誘導体としては、セルロース、三酢酸セルロース（ＣＴＡ）、ニトロセルロース（ＮＣ）、デキストラン硫酸を固定化したセルロース等、合成樹脂としてはポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリイミド（ＰＩ）、ポリエステル系ポリマーアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン（ＰＵ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡＬ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエステル、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）（例えば、ＺＥＯＮＯＲ（登録商標）、ＺＥＯＮＥＸ（登録商標）（日本ゼオン（株）製））、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＰＥ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、アクリロニトリル－ブタジエン－スチレン樹脂（ＡＢＳ）又はテフロン（登録商標）が好ましく用いられる。
＜エンベロープを有するウイルス付着の低減方法＞
　本発明のエンベロープを有するウイルス付着の低減方法は、前述の親水性を有するコーティング膜を器具の表面の少なくとも一部に付与する工程と、前記器具に、エンベロープを有するウイルスを接触させる工程を含み、器具に付着するエンベロープを有するウイルスが低減される方法である。例えば、前記器具が容器であれば、前述の親水性を有するコーティング膜を容器の内部表面の少なくとも一部に付与する工程と、エンベロープを有するウイルスを含んだ溶液を前記容器に入れる工程を含む方法であり、一定時間保存後、非コーティング容器を用いた場合と比較して、本発明の容器を用いた場合は、溶液中のエンベロープを有するウイルス量が初期量からの変化が少ない（例えば初期量からの変化が３０％以内）ことを特徴とする。一定時間とは例えば１時間～１年である。温度は冷凍（例えば－１００℃～－２０℃以下）、冷蔵（例えば―２０℃未満～１０℃以下）、室温（例えば１０℃未満～３５℃）であってよい。エンベロープを有するウイルス付着の低減とは、保存後において、前記溶液中のエンベロープを有するウイルス量が、初期エンベロープを有するウイルス量の例えば５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％以上、９９％以上、好ましくは１００％保持されることを言う。
　本発明はまた、エンベロープを有するウイルスの器具への付着を低減させるための、親水性を有するコーティング膜の使用に関する。各用語の意義は、前述のとおりである。
＜エンベロープを有するウイルス検出方法＞
　一般的にエンベロープを有するウイルスの検出方法は４つに大別できる。１つはエンベロープを有するウイルスの持つ核酸を検出する方法、もう１つはエンベロープを有するウイルスの持つタンパク質を検出する方法、３つ目はエンベロープを有するウイルスの持つ性質を利用した方法、４つ目はエンベロープを有するウイルス粒子自体を検出する方法である。
　エンベロープを有するウイルスの持つ核酸を検出する方法では、エンベロープを有するウイルスに特異的な核酸の配列を検出することにより、エンベロープを有するウイルスの同定、定量を行うことができ、PCR法、LAMP法、TMA法、NASBA法、液相核酸ハイブリダイゼーション法、サザンブロットハイブリダイゼーション法、ノーザンブロットハイブリダイゼーション法、in situ ハイブリダイゼーション法、マイクロアレイ法などが該当する。
　エンベロープを有するウイルスの持つタンパク質を検出する方法では、エンベロープを有するウイルスに特異的なタンパク質を検出することにより、エンベロープを有するウイルスの同定、定量を行うことができ、酵素免疫法、蛍光抗体法、イムノクロマト法、ウエスタンブロット法、化学発光免疫測定法、ラジオイムノアッセイ法などが該当する。
　エンベロープを有するウイルスの持つ性質を利用した方法では、エンベロープを有するウイルスが持つ特徴的な性質の表現型（細胞変性効果や赤血球凝集など）を検出することにより、エンベロープを有するウイルスの定量を行うことができ、TCID50、PFU、HA、LD50などが該当する。
　エンベロープを有するウイルスの粒子自体を検出する方法では、数十～数百ナノメートルオーダーのエンベロープを有するウイルスの１粒子を検出することにより、エンベロープを有するウイルスの同定、定量を行うことができ、電子顕微鏡観察（TEM、AFM、クライオEMなど）、ナノ粒子トラッキング解析（NTA（NanoSight、Zeta Viewなど））、ナノポア電流計測（qNanoなど）などが該当する。
＜エンベロープを有するウイルス検出機器＞
　前記エンベロープを有するウイルス検出方法では、特定の検出機器を用いる場合があり、それらの機器のエンベロープを有するウイルスの付着、吸着が想定される部分に本発明に係る親水性を有するコーティング膜を施すことにより、エンベロープを有するウイルス検出の検出下限をより低下させ、エンベロープを有するウイルス検出の性能を向上させることができる。
　上記検出機器に関しては、特に制限が無く、市販品を使用してよい。例えば（株）ミズホメディーのクラスIII免疫検査用シリーズ、インフルエンザウイルスキット；クイック チェイサー（登録商標）Flu A等に使用される抽出容器の検体付着部分に本発明のコーティングを施してよい。
＜エンベロープを有するウイルスの検出に用いられる特異的な核酸の配列＞
　COVID-19ウイルスの場合はopen reading flame 1a(ORF1a)領域の核酸配列として
Sence: ACCTCATGGTCATGTTATGG（配列番号１）
Antisence: GACATAGCGAGTGTATGCC（配列番号２）、
spike protein領域の核酸配列として
Sence: AAGACTCACTTTCTTCCACAG（配列番号３）
Antisence: CAAAGACACCTTCACGAGG（配列番号４）、
　インフルエンザウイルスの場合のRT-PCR primer (5' - 3')はHA（全長）では、A(H1N1)pdm09型で
H1HA1-BEGINV2　AGCAAAAGCAGGGGAAAACAA（配列番号５）、
HA2H1-1759-1778R　AGTAGAAACAAGGGTGTTTTT（配列番号６）、
A(H3N2)型で
H3HA1-BEGIN　AGCAAAAGCAGGGGATAATTC（配列番号７）、
HA2H3-1743-1762R　AGTAGAAACAAGGGTGTTTT（配列番号８）、
B型で
BHA1-N　AATATCCACAAAATGAAGGC（配列番号９）、
HA2B-1867-1887R　AGTAGTAACAAGAGCATTTTT（配列番号１０）、
HA1では、A(H1N1)pdm09型で
H1HA1-BEGIN　AGCAAAAGCAGGGGAAAATAA（配列番号１１）、
swine H1-1106-1087R　TGATAACCGTACCATCCATC（配列番号１２）、
A(H3N2) 型で
H3HA1-BEGIN　AGCAAAAGCAGGGGATAATTC（配列番号１３）、
H3-1105-1125R　CATCCACCATTCCCTCCCAAC（配列番号１４）、
B型で
BHA1-N　AATATCCACAAAATGAAGGC（配列番号１５）、
BHA1-C　AGCAATAGCTCCGAAGAAAC（配列番号１６）、
HA2では、A(H1N1)pdm09型で
swine H1-907-928F　ATAAACACCAGCCTCCCATTTC（配列番号１７）、
HA2H1-1759-1778R　AGTAGAAACAAGGGTGTTTTT（配列番号１８）、
A(H3N2) 型で
HA2H3-1017-1039F　CTGAAATTGGCAACAGGGATGCG（配列番号１９）、
HA2H3-1743-1762R　AGTAGAAACAAGGGTGTTTT（配列番号２０）、
B型で
HA2B-1040-1061F　GCCCAATATGGGTGAAAACACC（配列番号２１）、
HA2B-1867-1887R　AGTAGTAACAAGAGCATTTTT（配列番号２２）、
NAでは、A(H1N1)pdm09型で
swine N1-F1　AGCAAAAGCAGGAGTTCAAAATGA（配列番号２３）、
swine N1-R1　GTAGAAACAAGGAGTTTTTTGAAC（配列番号２４）、
A(H3N2) 型で
H3N2-F1　AGCAAAAGCAGGAGT（配列番号２５）、
H3N2-R1413　AGTAGAAACAAGGAGTTTTTT（配列番号２６）、
B型で
BNA-F 5v2　TCAAAACTGAAGCAAATAGGCCA（配列番号２７）、
BNA-R1498-1472　AATAGGAACAAAGGGTTTAGAACAGA（配列番号２８）、
　エボラウイルスの場合のコンベンショナルRT-PCRに用いるプライマー名とプライマー塩基配列（方向）が、
FiloNP-Fe　5'-TGGCAATCAGTDGGACACATGATGGT (+)（配列番号２９）、
FiloNP-Fm　5'-TGGCTTACYACAGGYCACATGAAAGT (+)（配列番号３０）、
FiloNP-Re　5’-GAAGCTGATTTCRTTCTTYTTCTGATGGAA (-)（配列番号３１）、
FiloNP-Rm　5’-GTGTGTGATTTCAGTTTTYTGGAGGTGGAA (-)（配列番号３２）、
FILO-A　5’-ATCGGAATTTTTCTTTCTCATT (+)（配列番号３３）、
FILO-B　5’-ATGTGGTGGGTTATAATAATCACTGACATG (-)（配列番号３４）、
RES-NP1　5’-GTATTTGGAAGGTCATGGATTC (+)（配列番号３５）、
RES-NP2　5’-CAAGAAATTAGTCCTCATCAATC (-)（配列番号３６）、
リアルタイムRT-PCRに用いるプライマー名とプライマー塩基配列（方向）が、
Filo-A2_3　5’-AAGCATTCCCTAGCAACATGATGGT (+)（配列番号３７）、
Filo-A2_4　5’-AAGCATTTCCTAGCAATATGATGGT (+)（配列番号３８）、
Filo-B　5’-ATGTGGTGGGTTATAATAATCACTGACATG (-)（配列番号３９）、
Filo-B_ravn　5’-GTGAGGAGGGCTATAAAAGTCACTGACATG (-)（配列番号４０）、
Filo-B_BI　5’-ATGTGGGGGRTTATAATAATCACTYACATG (-)（配列番号４１）、
Nested-PCRに用いるプライマー名とプライマー塩基配列（方向）が、
Sudan Zaire 2nd F1　5'-CTAATACAYCAAGGGATGCA (+)（配列番号４２）、
Sudan Zaire 2nd R1　5'-TGGAGTTGCTTYTCAGCYTCAGT (-)（配列番号４３）、
Cote Bundi 2nd F1　5’-CTTATACATCAAGGRATGCA (+)（配列番号４４）、
Cote Bundi 2nd R1　5’-TGCAACTGYTTTTCKGCCTCAGT (-)（配列番号４５）、
Reston 2nd F1　5’-CCACCAGGGYATGCATATGGTA (+)（配列番号４６）、
Reston 2nd R1　5’-CTGATAACTGTGGGTAGAGA (-)（配列番号４７）、
MBG NP 2nd F1　5’-AAACTGATTCAGGGGTGRCA (+)（配列番号４８）、
MBG NP 2nd R1　5’-CTCGAGGTTRTTRATCCCTGA (-)（配列番号４９）
がエンベロープを有するウイルスを検出するための核酸配列として知られ、当該エンベロープを有するウイルスの検出のために好適に用いられる。
＜エンベロープを有するウイルスの検出に用いられる特異的なタンパク質＞
　SARS-CoV-2ウイルスはスパイクタンパク質、インフルエンザウイルスはヘマグルチニン、エボラウイルスはエボラウイルスVP40タンパク質、B型肝炎ウイルスはB型肝炎表面抗原、センダイウイルスはフュージョンタンパク質がエンベロープを有するウイルスを、抗体を用いて検出する際の抗原として好適に用いられる。
＜エンベロープを有するウイルス検体採取キット＞
　本発明のエンベロープを有するウイルス検体採取キットは、前記器具の一態様である、検体採取を行うために、ピペット等に取り付けて使用するチップ及びエンベロープを有するウイルス抽出容器、エンベロープを有するウイルス保存容器の組み合わせからなる。
＜エンベロープを有するウイルス検査の検出下限低減方法＞
　本発明の器具を用いて、具体的にはエンベロープを有するウイルス検査キットを用いて、エンベロープを有するウイルス検査を行うと、前記器具に付着するエンベロープを有するウイルス量が抑制されるため、検体中に存在する微量のエンベロープを有するウイルスが検出可能となり、検出下限が低減できる。例えば、環境水（下水）調査による新型コロナウイルスの下水からの検出（https://www.niid.go.jp/niid/ja/diseases/ka/corona-virus/2019-ncov/2488-idsc/iasr-news/9714-485p02.html）において、上記用途の検出器具に本願の器具を用いることで、エンベロープを有するウイルスの検出可能な濃度の下限を低下させ、新型コロナウイルスの環境水（下水）による感染状況調査においては、より感染拡大の初期から検知することが可能となる。さらに環境水（下水）サンプルは冷蔵、冷凍での保管が行われた後、測定するが、エンベロープを有するウイルス吸着を抑制することで、保存安定性を高め、この保管温度、保管期間の条件を緩和してもエンベロープを有するウイルスの検出が可能となる。
　さらに本発明の器具を用いることで、下記に記載する、エンベロープを破壊する化合物と接触したエンベロープを有するウイルスにおいても、ウイルス核酸（ＤＮＡやＲＮＡ）あるいはウイルス抗原の器具への吸着による低減が抑制されるため、ウイルス検査の検出下限低減が可能となる。すなわちウイルス検査感度が向上する。
　本発明はまた、エンベロープを有するウイルスの検出下限を低減させるための、親水性を有するコーティング膜の使用に関する。各用語の意義は、前述のとおりである。
＜エンベロープを有するウイルスの感染力を保持する方法＞
　本発明の器具を用いることにより、前記器具に付着するエンベロープを有するウイルス量が抑制されると共に、吸着抑制されたエンベロープを有するウイルスの感染能が保持される。したがって本発明の器具は、エンベロープを有するウイルスの感染能を保持するための器具でもある。本発明の器具を用いることで、エンベロープを有するウイルスの感染能が保持されるため、ウイルスの適切な保存・研究・評価が可能となる。なお本発明において、「感染能の保持」とは、エンベロープを有するウイルス感染価が維持されていることを意味し、感染価は、当業者に公知の方法で、例えば後述の実施例６に記載された方法により測定することができる。
　したがって本発明はまた、エンベロープを有するウイルスの感染能を保持するための、親水性を有するコーティング膜の使用に関する。各用語の意義は、前述のとおりである。
＜エンベロープを破壊する化合物＞
　エンベロープを有するウイルスは、特定の化合物と接することで、エンベロープが破壊され、エンベロープ内部に存在するウイルス核酸及びウイルス抗原タンパク質などに分解されるが、本発明の器具を用いることで、前記ウイルス核酸やウイルス抗原タンパク質の付着が抑制され、ウイルス検査時の検出下限（感度）が向上する。エンベロープを破壊する化合物としては、下記の記載に限定されないが、一例としては強いタンパク質変性剤が用いられる。タンパク質変性剤はカオトロピック剤とも称され、タンパク質間の水素結合、ファン・デル・ワールス力、疎水結合などに影響を与えることにより、その分子構造を不安定化するものである。強いタンパク質変性剤としては、イオン性界面活性剤、アルコール、塩基性化合物、還元剤、プロテアーゼ及びこれらの組み合わせが挙げられ、これらの中でもイオン性界面活性剤が好ましく、イオン性界面活性剤の中でも、グアニジニウムイオンを含む塩、例えばグアニジン塩酸塩、グアニジンチオシアン酸塩が好ましい。
　また、タンパク質変性剤としては、尿素が挙げられる。
　以下、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが本発明はこれらに限定されない。
＜合成例１＞
　アシッドホスホオキシエチルメタアクリレート（製品名；ホスマーＭ、ユニケミカル（株）製）２９０gをエタノール２９７gに投入し、コリン（４８－５０％水溶液：（株）日本ファインケム製）３５０g、メタクロイルコリンクロリド（８０％水溶液、三菱ケミカル（株）製）２４３g、メタクリル酸ブチル（三菱ケミカル（株）製）３６０gを加え、追加でエタノール４３５gを加え撹拌した。さらに、２，２’－アゾビス（Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン）ｎ－水和物（製品名；ＶＡ－０５７、富士フイルム和光純薬（株）製）２５gを純水２６２gに溶解させた水溶液を上記の溶液に加え、十分に攪拌して均一とした（混合液１）。一方で、別途純水７３２gとエタノール１０９９gを撹拌しながらリフラックス温度まで昇温した（混合液２）。混合液１を混合液２に１．５時間かけて滴下し、３時間加熱撹拌した後に冷却することで固形分約２５質量％の共重合体含有ワニス４０６９gを得た。得られた液体のＧＦＣにおける重量平均分子量は約２２，１１４であった。
＜調製例１＞
　上記合成実施例１で得られた共重合体含有ワニス４２５gに、１mol／L塩酸（１Ｎ）（関東化学（株）製）１４５g、純水１２６９g、及びエタノール３３９２gを加え、次いで１mol／L塩酸エタノール混液２７gを加えてｐＨを２．４に調整し、コーティング膜形成用組成物を調製した。
＜実施例１＞
　ポリプロピレン（PP）製のMicroamp（登録商標）Optical 96-well Reaction Plate（applied biosystems社製）に上記調製例１で得られたコーティング膜形成用組成物を２００μL／well入れて２５℃で３０分静置した。コーティング膜形成用組成物を除去後、２５℃、３時間乾燥させた。その後、純水で十分に洗浄を行って、コーティング膜が形成されたプレートを得た。本実施例はセンダイウイルスの吸着を測定する目的でセンダイウイルスのＲＮＡを精製・不活化したGenomONE（商標）-CF（石原産業（株）製）を使用した。GenomONE（商標）-CF中のFreeze-dried HVJ-Eを付属のHVJ-E Suspending Buffer ２６０μLを加えて溶解させた。溶解液を付属のCell Fusion Bufferを用いて１．２５×１０６particles／mL、２．５×１０６particles／mL、６．２５×１０６particles／mL、１．２５×１０７particles／mLとなるように希釈した。コーティング膜が形成されたプレートに上記で調整したHVJ-Eの希釈液及びCell Fusion Bufferを１００μL／well入れて４℃で２４時間静置した。対照としてコーティング膜を形成していないプレートに対しても同様にHVJ-Eの希釈液及びCell Fusion Bufferを保管した。２４時間後にプレート中の溶液を廃棄し、リン酸緩衝液（PBS）にTween 20（富士フイルム和光純薬（株）製）を０．０５v/v％となるように加えたPBS-Tを調製して１２０μL／well入れて室温で１時間ブロッキングして、その後排液した。Bovine Serum Albumins（BSA、Sigma-Aldrich製）を３w／v％となるようにPBS-Tに溶かし３％BSA in PBS-Tを調製した。HVJ-Eに対する１次抗体としてAnti-Sendai Virus pAb（（株）医学生物学研究所製）を３％BSA in PBS-Tで１０００倍希釈してプレートに１００μL／well入れて室温で１時間インキュベーションして、その後排液した。続いて３％BSA in PBS－T １２０μL／wellで３回洗浄し、２次抗体としてGoat Anti-Rabbit IgG H＆L（HRP）（abcam社製）を３％BSA in PBS-Tで１２００００倍希釈してプレートに１００μL／well入れて室温で４５分インキュベーションして、その後排液した。３％BSA in PBS－T １２０μL／wellで５回洗浄し、TMB 1-Component Microwell Peroxidase Substrate, SureBlue（フナコシ（株）製）を１００μL／well入れて室温５分置き、その後TMB Stop Solution（フナコシ（株）製）を１００μL／well加えた。TMB反応液の４５０nmの吸光度をSpectraMax 190 プレートリーダー（MOLECULAR DEVICES社製）で測定した。図１の吸光度はHVJ－Eの吸着量を表している。
＜実施例２＞
　ポリプロピレン（PP）製のMicroamp（登録商標）Optical 96-well Reaction Plate（applied biosystems社製）に上記調製例１で得られたコーティング膜形成用組成物を２００μL／well入れて２５℃で３０分静置した。コーティング膜形成用組成物を除去後２５℃、３時間乾燥させた。その後、純水で十分に洗浄を行って、コーティング膜が形成されたプレートを得た。本実施例はSARS-CoV-2ウイルスのエンベロープ最外層に存在するスパイクタンパク質（コスモバイオ社）を使用した。スパイクタンパク質はリン酸緩衝液（PBS）で１０ng／mL、１００ng／mL、１μg／mL、１０μg／mLに希釈した。コーティング膜が形成されたプレートに上記で調整したスパイクタンパク質の希釈液及びPBSを１００μL／well入れて２４℃で２４時間静置した。対照としてコーティング膜を形成していないプレートに対しても同様にスパイクタンパク質の希釈液及びPBSを保管した。２４時間後にプレート中の溶液を廃棄し、PBSにTween 20（富士フイルム和光純薬（株）製）を０．０５v/v％となるように加えたPBS-Tを調製して１２０μL／well入れて室温で１時間ブロッキングして、その後排液した。Bovine Serum Albumins（BSA、Sigma-Aldrich製）を３w／v％となるようにPBS-Tに溶かし３％BSA in PBS-Tを調製した。スパイクタンパク質に対する１次抗体としてAnti SARS-CoV Spike（コスモバイオ）を３％BSA in PBS-Tで５０００倍希釈してプレートに１００μL／well入れて室温で１時間インキュベーションして、その後排液した。続いて３％BSA in PBS-T １２０μL／wellで３回洗浄し、２次抗体としてGoat Anti－Rabbit IgG H＆L（HRP）（abcam社製）を３％BSA in PBS-Tで６００００倍希釈してプレートに１００μL／well入れて室温で４５分インキュベーションして、その後排液した。３％BSA in PBS-T １２０μL／wellで３回洗浄し、TMB 1-Component Microwell Peroxidase Substrate, SureBlue（フナコシ（株）製）を１００μL／well入れて室温５分置き、その後TMB Stop Solution（フナコシ（株）製）を１００μL／well加えた。TMB反応液の４５０nmの吸光度をSpectraMax 190 プレートリーダー（MOLECULAR DEVICES社製）で測定した。図２の吸光度はスパイクタンパク質の吸着量を表している。
　図１、図２の結果より、コーティングを行うことでエンベロープを有するウイルスやスパイクタンパク質の吸着を抑制することが確認できた。
＜実施例３＞
　ポリプロピレン（PP）製のサンプリングチューブ１．５mL（ビーエム機器（株）製）に上記調製例１で得られたコーティング膜形成用組成物を１．５mL／チューブ入れて２５℃で３０分静置した。コーティング膜形成用組成物を除去後２５℃、３時間乾燥させた。その後、純水で十分に洗浄を行って、コーティング膜が形成されたチューブを得た。本実施例は牛血清アルブミン（BSA）の吸着を測定する目的で蛍光物質であるFluorescein isothiocyanate（FITC）で標識したBSAであるAlbumin from Bovine Serum（BSA），FITC conjugate（BSA-FITC、Thermo Fisher Scientific製）を使用した。BSA-FITCをPBS（－）（富士フイルム和光純薬（株）製）に１μg／mLになるように溶かし、コーティング膜が形成されたチューブに１００μL／チューブ入れた。対照としてコーティング膜を形成していないチューブとＭＰＣポリマーコーティングチューブ（ザルスタット（株）製）、Protein LoBind tubes（Eppendorf社製）に対しても同様にBSA-FITC溶液を入れた。各チューブは遮光下の室温に１時間静置した。静置後、各チューブからBSA-FITC溶液を回収してex. ４９４nm、em. ５２１nmの蛍光強度をSpectraMax 190 プレートリーダー（MOLECULAR DEVICES製）により測定した。コントロールとしてBSA-FITC １μg／mLの蛍光強度を測定して１００％としたとき、各チューブの蛍光強度からチューブに対するBSA-FITCの吸着量を算出した。図３の縦軸は各チューブに吸着したBSA-FITCの量を表している。
＜実施例４＞
　ポリプロピレン（PP）製のサンプリングチューブ１．５mL（ビーエム機器（株）製）に上記調製例１で得られたコーティング膜形成用組成物を１．５mL／チューブ入れて２５℃で３０分静置した。コーティング膜形成用組成物を除去後２５℃、３時間乾燥させた。その後、純水で十分に洗浄を行って、コーティング膜が形成されたチューブを得た。本実施例はセンダイウイルスの吸着を測定する目的でセンダイウイルスのＲＮＡを精製・不活化したGenomONE（商標）-CF（石原産業（株）製）を使用した。GenomONE（商標）-CF中のFreeze-dried HVJ-Eを付属のHVJ-E Suspending Buffer ２６０μLを加えて溶解させた。溶解液を付属のCell Fusion Bufferを用いて１．２５×１０６particles／mLとなるように希釈した。コーティング膜が形成されたチューブに上記で調整したHVJ-Eの希釈液及びCell Fusion Bufferを１００μL／チューブ入れた。対照としてコーティング膜を形成していないチューブとMPCポリマーコーティングチューブ（ザルスタット（株）製）、Protein LoBind tubes（Eppendorf社製）に対しても同様にHVJ-Eの希釈液及びCell Fusion Bufferを１００μL／チューブ入れた。各チューブは室温で２４時間静置した。静置後に各チューブ中の溶液を廃棄し、リン酸緩衝液（PBS）にTween 20（富士フイルム和光純薬（株）製）を０．０５v/v％となるように加えたPBS-Tを調製して２００μL／チューブ入れて室温で１時間ブロッキングして、その後排液した。Bovine Serum Albumins（BSA、Sigma-Aldrich製）を３w/v％となるようにPBS-Tに溶かし３％BSA in PBS-Tを調製した。HVJ-Eに対する１次抗体としてAnti-Sendai Virus pAb（（株）医学生物学研究所製）を３％BSA in PBS-Tで１０００倍希釈して１００μL／チューブ入れて室温で１時間インキュベーションして、その後排液した。続いて３％BSA in PBS-T ２００μL／チューブで３回洗浄し、２次抗体としてGoat Anti-Rabbit IgG H＆L（HRP）（abcam社製）を３％BSA in PBS-Tで１２００００倍希釈して１００μL／チューブ入れて室温で４５分インキュベーションして、その後排液した。３％BSA in PBS-T ２００μL／チューブで３回洗浄し、TMB 1-Component Microwell Peroxidase Substrate, SureBlue（フナコシ（株）製）を１００μL／well入れて室温５分置き、その後TMB Stop Solution（フナコシ（株）製）を１００μL／well加えた。TMB反応液の４５０nmの吸光度をSpectraMax 190プレートリーダー（MOLECULAR DEVICES社製）で測定した。図４の吸光度はHVJ-Eの吸着量を表している。
　図３、図４の結果より、MPCやLoBind品は塗布無チューブと比較してBSAの吸着を抑制する効果と比べてセンダイウイルスの吸着を抑制する効果が弱い。一方で調製例１のポリマーはBSA、センダイウイルスともに高い吸着抑制効果を示した。
＜実施例５＞
　ポリプロピレン（PP）製のサンプリングチューブ１．５mL（ビーエム機器（株）製）に上記調製例１で得られたコーティング膜形成用組成物を１．５mL／チューブ入れて２５℃で３０分静置した。コーティング膜形成用組成物を除去後２５℃、３時間乾燥させた。その後、純水で十分に洗浄を行って、コーティング膜が形成されたチューブを得た。本実施例はセンダイウイルスの吸着を測定する目的でセンダイウイルスのＲＮＡを精製・不活化したGenomONE（商標）-CF（石原産業（株）製）を使用した。また、GenomONE（商標）-CF中のFreeze-dried HVJ-Eを懸濁する溶液としてcobas（登録商標） PCR Media（Roche Molecular Systems社製）に含まれるグアニジン塩酸塩入りトリス緩衝生理食塩水（Tris buffered saline-Guanidinium chloride, TBS-G）を使用した。また、コントロールとしてTrizma（登録商標） base（SIGMA社製）を純水で１０mMになるように溶かし、１mol／L塩酸（富士フイルム和光純薬（株）製）でｐＨ７．４に調製したトリス緩衝生理食塩水（Tris buffered saline, TBS）を用意した。Freeze-dried HVJ-Eを付属のHVJ-E Suspending Buffer２６０μLを加えて溶解させ、TBSまたはTBS-Gを用いて２．５×１０６particles／mLとなるように希釈した。コーティング膜が形成されたチューブに上記で調製したHVJ-Eの希釈液またはTBS、TBS-Gを１００μL／チューブ入れた。対照としてコーティング膜を形成していないチューブに対しても同様にHVJ-Eの希釈液またはTBS、TBS-Gを１００μL／チューブ入れた。各チューブは室温で２４時間静置した。静置後に各チューブ中の溶液を廃棄し、リン酸緩衝液（PBS）にTween 20（富士フイルム和光純薬（株）製）を０．０５v/v％となるように加えたPBS-Tを調製して２００μL／チューブ入れて室温で１時間ブロッキングして、その後排液した。Bovine Serum Albumins（BSA、Sigma-Aldrich社製）を３w/v％となるようにPBS-Tに溶かし３％BSA in PBS-Tを調製した。HVJ-Eに対する１次抗体としてAnti-Sendai Virus pAb（（株）医学生物学研究所製）を３％BSA in PBS-Tで１０００倍希釈して１００μL／チューブ入れて室温で１時間インキュベーションして、その後排液した。続いて３％BSA in PBS-T２００μL／チューブで３回洗浄し、２次抗体としてGoat Anti-Rabbit IgG H&L（HRP）（abcam社製）を３％BSA in PBS-Tで１２００００倍希釈して１００μL／チューブ入れて室温で４５分インキュベーションして、その後排液した。３％BSA in PBS-T２００μL／チューブで３回洗浄し、TMB 1-Component Microwell Peroxidase Substrate, SureBlue（フナコシ（株）製）を１００μL／well入れて室温５分置き、その後TMB Stop Solution（フナコシ（株）製）を１００μL／well加えた。ＴＭＢ反応液の４５０nmの吸光度をSpectraMax 190プレートリーダー（MOLECULAR DEVICES社製）で測定した。図５の吸光度はHVJ-Eの吸着量を表している。
　図５の結果より、調製例１のポリマーは、タンパク質変性剤であるグアニジン塩酸塩の存在下においても、ウイルス又はその抗原タンパク質等のウイルス分解物の吸着を抑制する効果を有することが示された。
＜実施例６＞
インフルエンザウイルス吸着評価試験
（ａ）ウイルス液調製
　MDCK細胞（JCRB 9029株）にインフルエンザウイルス（Influenza A virus (H1N1) A/PR/8/34 ATCC VR-1469）を感染させ、培養後、遠心分離によって細胞残渣を除去したものをウイルス液として使用した。
（ｂ）TCID50（Tissue Culture Infectious Dose 50）測定 
　ポリプロピレン（PP）製のスクリューキャップチューブ１．８mL（日本ジェネティクス（株）製）に上記調製例１で得られたコーティング膜形成用組成物を１．８mL／チューブ入れて２５℃で３０分静置した。コーティング膜形成用組成物を除去後２５℃、３時間乾燥させた。その後、純水で十分に洗浄を行って、コーティング膜が形成されたチューブを得た。本実施例はインフルエンザウイルスの吸着をTCID50で評価する目的で、コーティングしたPP製チューブ、未塗布PP製チューブ及びガラス製チューブの３種類を使用した。
　３種類のチューブに調製したウイルス液を原液として、希釈用培地（イーグルMEM培地「ニッスイ」１０００ｍL、１０％ＮａＨＣＯ３１４mL、L－グルタミン（３０g／L）９．８mL、１００×MEM用ビタミン液３０mL、０．２５％トリプシン２０mLの混合物）を用いて１０倍段階希釈系列（×１０１～×１０１０の１０段階）を調製し、室温で６時間保存した。９６穴プレートでMDCK細胞を単層培養した後、細胞増殖培地（１０%牛胎児血清加イーグルMEM培地「ニッスイ」）を除去し、細胞維持培地（イーグルMEM培地「ニッスイ」１０００ｍL、１０％ＮａＨＣＯ３ １４mL、L－グルタミン（３０g／L）９．８mL、１００×MEM用ビタミン液３０mL、１０％アルブミン４０mL、０．２５％トリプシン２０mLの混合物）を０．１mLずつ加えた。次にウイルス液の各希釈液０．１mLを４穴ずつに接種し、培養後、ウイルス感染価を測定した（Ｎ＝３で実施）。１週間培養、観察し、各ウイルス希釈濃度にて細胞変性効果（cytopathic effect : CPE）が観察されたウェル数から、Reed-Muench法を用いてTCID50を算出し、ウイルス感染価を測定した。結果は表１に示す通りである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表１の結果より、調製例１のコーティング膜形成用組成物をコーティングしたPPチューブは、未塗布のPPチューブと比較して10^(8.90-8.67)≒1.7倍のウイルス濃度を吸着抑制により維持し、ガラスチューブと比較して10^(8.90-8.43)≒3.0倍のウイルス濃度を吸着抑制により維持した。したがって、調製例１のコーティング膜形成用組成物は、TCID50を指標とした評価においてもウイルスの吸着を抑制する効果を有することが示された。また吸着抑制されたウイルスは感染能を保持した状態を保っていることも示された。
　本発明によれば、エンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具、その器具を用いたエンベロープを有するウイルス付着の低減方法が提供できる。具体的には損失量が少ないエンベロープを有するウイルス保存容器や、エンベロープを有するウイルス検出感度が向上したエンベロープを有するウイルス検査キットが提供できる。

Claims (13)

  1. 　親水性を有するコーティング膜を表面の少なくとも一部に備える、エンベロープを有するウイルス付着が抑制された器具。
  2. 　前記コーティング膜が、親水性官能基を有するモノマーの重合体を含む、請求項１に記載の器具。
  3. 　前記親水性官能性基が、リン酸、ホスホン酸及びそれらのエステル構造；ベタイン構造；アミド構造；アルキレングリコール残基；アミノ基；並びにスルフィニル基から選ばれる、請求項２に記載の器具。
  4. 　前記コーティング膜が、下記式（ａ）で表される基を含む繰り返し単位と、下記式（ｂ）で表される基を含む繰り返し単位とを含む共重合体：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、
    Ｕａ１、Ｕａ２、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）
    を含むコーティング膜である、請求項１に記載の器具。
  5. 　上記共重合体が、さらに下記式（ｃ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    ［式中、
    Ｒｃは、炭素原子数１～１８の直鎖若しくは分岐アルキル基、炭素原子数３～１０の脂環式炭化水素基、炭素原子数６～１０のアリール基、炭素原子数７～１５のアラルキル基又は炭素原子数７～１５のアリールオキシアルキル基（ここで、前記アリール部分は、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基で置換されていてもよい）を表す］
    を含むコーティング膜である、請求項４に記載の器具。
  6. 　前記エンベロープを有するウイルスが、フラビウイルス科、トガウイルス科、レトロウイルス科、コロナウイルス科、フィロウイルス科、ラブドウイルス科、ブニヤウイルス科、オルソミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、アレナウイルス科、ヘパドナウイルス科、ヘルペスウイルス科、ポックスウイルス科から選択されるエンベロープを有するウイルスである、請求項１に記載の器具。
  7. 　エンベロープを有するウイルス保存容器である、請求項１～６何れか１項に記載の器具。
  8. 　エンベロープを有するウイルス検査キットである、請求項１～６何れか１項に記載の器具。
  9. 　請求項１～８何れか１項に記載の器具を用いる、エンベロープを有するウイルス付着の低減方法。
  10. 　請求項１～８何れか１項に記載の器具を用いる、エンベロープを有するウイルス検査の検出下限低減方法。
  11. 　エンベロープを破壊する化合物の存在下で行われる、請求項１０に記載の方法。
  12. 　エンベロープを有するウイルスの感染能を保持するための、請求項１～８何れか１項に記載の器具。
  13. 　請求項１～８何れか１項に記載の器具を用いる、エンベロープを有するウイルスの感染能を保持する方法。
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