WO2020166605A1 - 生体物質への適合性を有するポリマーの製造方法 - Google Patents

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美耶 廣飯
佳臣 広井
康平 鈴木
武明 庄子
菜月 安部
宏之 中嶋
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日産化学株式会社
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    • C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
    • C12N2533/30—Synthetic polymers

Definitions

  • Patent Document 1 discloses an ion complex material having a biomaterial attachment control ability and a method for producing the same.
  • Patent Document 2 discloses a surface treatment agent having excellent properties such as antifouling property.
  • the phosphate ester monomer having an unsaturated bond contains a large amount of impurities such as phosphate diester.
  • the phosphate diester serves as a cross-linking three-dimensional network. Due to the formation of the structure and gelation, there is a problem that the polymer cannot be dissolved or dispersed in a solvent to form a varnish.
  • the present invention is a method for producing a copolymer-containing varnish that does not cause a gelation problem, a method for producing a composition, a method for producing a coating film, preferably having compatibility with a biological substance (for example, a biological substance adhesion inhibitory ability or Provided is a method for producing a coating film (having a cell culture promoting property).
  • the present invention includes the following.
  • a 1 is the following formula (2-1): (U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and An ⁇ is a halide ion, an inorganic acid ion or a hydroxide. An ion and an anion selected from the group consisting of isothiocyanate ions are represented), and the method for producing the copolymer-containing varnish according to [1].
  • a 1 is the following formula (2-2):
  • R 21 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may be interrupted by a phosphodiester bond
  • U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a carbon atom having 1 carbon atom.
  • An ⁇ represents an anion selected from the group consisting of a halide ion, an inorganic acid ion, a hydroxide ion and an isothiocyanate ion)
  • [1 ] The manufacturing method of the varnish containing a copolymer as described in.
  • a method for producing a coating film comprising a step of applying the composition for forming a coating film according to [4] or [5] to a substrate.
  • a method for producing a copolymer-containing varnish that does not cause a gelation problem a method for producing a composition for forming a coating film, a method for producing a coating film, preferably having compatibility with biological substances It is possible to provide a method for producing a coating film (which has, for example, a biological substance adhesion-inhibiting ability and a cell culture promoting ability).
  • 3 is a micrograph showing the cell adhesion inhibiting effect of wells coated with the coating film forming composition of Example 1 in Test Example 1.
  • 3 is a micrograph showing the cell adhesion-inhibiting effect of wells coated with the coating film-forming composition of Example 2 in Test Example 1.
  • 3 is a micrograph showing the cell adhesion-inhibiting effect of wells coated with the coating film forming composition of Example 3 in Test Example 1.
  • 4 is a micrograph showing the cell adhesion-inhibiting effect of wells coated with the coating film forming composition of the positive control (Reference Example 1) in Test Example 1.
  • 4 is a micrograph showing the cell adhesion-inhibiting effect of a negative control (uncoated) well in Test Example 1.
  • alkylene group having 1 to 6 carbon atoms means a methylene group, ethylene group, n-propylene (trimethylene) group, propylene group, cyclopropylene group, n-butylene group, isobutylene group, s-butylene group, t- Butylene group, cyclobutylene group, 1-methyl-cyclopropylene group, 2-methyl-cyclopropylene group, n-pentylene group, 1-methyl-n-butylene group, 2-methyl-n-butylene group, 3-methyl- n-butylene group, 1,1-dimethyl-n-propylene group, 1,2-dimethyl-n-propylene group, 2,2-dimethyl-n-propylene group, 1-ethyl-n-propylene group, cyclopentylene Group, 1-methyl-cyclobutylene group, 2-methyl-cyclobut
  • alkylene group having 1 to 6 carbon atoms which may be interrupted by a phosphodiester bond means “alkylene group having 1 to 6 carbon atoms” or “interrupted by phosphodiester bond, And “an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms”. Examples of the “alkylene group having 1 to 6 carbon atoms” are as described above.
  • the “alkylene group having 1 to 6 carbon atoms interrupted by a phosphodiester bond” means that at least one methylene (—CH 2 —) group of the above “alkylene group having 1 to 6 carbon atoms” is phosphorus. It means a divalent group replaced with an acid diester bond.
  • a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms means a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, a t-butyl group, n-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group or 1-ethylpropyl group Can be mentioned.
  • halide ion includes fluoride ion, chloride ion, bromide ion or iodide ion.
  • Organic acid ion includes carbonate ion, sulfate ion, phosphate ion, hydrogen phosphate ion, dihydrogen phosphate ion, nitrate ion, perchlorate ion or borate ion.
  • the “polymerization solvent” is a solvent used in a known copolymerization reaction of two or more monomers of the present invention, and may be water, a phosphate buffer solution, an alcohol such as ethanol, or a mixed solvent in which these are combined. Good, but it is desirable to include water or ethanol. Further, it is preferable to contain water or ethanol in an amount of 10% by mass or more and 100% by mass or less. Further, it is preferable that the content of water or ethanol is 50% by mass or more and 100% by mass or less. Further, it is preferable to contain water or ethanol in an amount of 80% by mass or more and 100% by mass or less. Further, it is preferable that the content of water or ethanol is 90% by mass or more and 100% by mass or less. Preferably, the total amount of water and ethanol is 100% by mass.
  • Thermal radical polymerization initiator includes 2,2′-azobis(isobutyronitrile), 2,2′-azobis(2-methylbutyronitrile), 2,2′-azobis(2,4-dimethyl) Valeronitrile) (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Bio substance includes proteins, sugars, nucleic acids, cells or combinations thereof.
  • proteins include fibrinogen, bovine serum albumin (BSA), human albumin, various globulin, ⁇ -lipoprotein, various antibodies (IgG, IgA, IgM), peroxidase, various complements, various lectins, fibronectin, lysozyme, von Willein.
  • the present invention includes the following formulas (1) and (2): (In the formula (1), R 1 represents a hydrogen atom or a methyl group, R 2 represents an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, n represents an integer of 1 to 30, and R 1 in the formula (2) represents 11 represents a hydrogen atom or a methyl group, and A 1 represents a monovalent organic group having a cationic property), and a monomer mixture containing a compound is copolymerized in a solvent for polymerization in the presence of a radical polymerization initiator.
  • the “monomer mixture” refers to a mixture containing all the compounds represented by the above formulas (1) and (2) and all the compounds to be subjected to the copolymerization reaction step. That is, “mass% (absolute mass %) of the compound represented by the formula (1) in the phosphorus-containing compound contained in the monomer mixture” means the phosphorus-containing compound contained in the monomer mixture to be subjected to the copolymerization reaction step. In other words, the purity (content) of the compound represented by the formula (1) is 70% by mass or more based on the total amount.
  • the phosphorus-containing compound means a compound containing at least one phosphorus atom in one molecule of the compound, and in addition to the compound represented by the formula (1), impurities derived from the compound represented by the formula (1) (For example, a phosphodiester compound corresponding to a dimer of the compound represented by the formula (1)).
  • N represents an integer of 1 to 30, but preferably an integer of 1 to 20, an integer of 1 to 10, an integer of 1 to 7, an integer of 2 to 6, and an integer of 3 to 5.
  • the mass% (absolute mass %) of the compound represented by the formula (1) in the phosphorus-containing compound is 70 mass% or more, 75 mass% or more, 80 mass% or more, 85 mass% or more, 90 mass% or more, 95 It is preferably at least mass%. Most preferably, it is 100% by mass.
  • the proportion of the repeating unit derived from the compound represented by the formula (1) in the copolymer according to the present invention is such that R 21 of the compound represented by the formula (2) described below is interrupted by a phosphodiester bond.
  • R 21 of the compound represented by the formula (2) described below is interrupted by a phosphodiester bond.
  • it is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms, it is 5 mol% to 80 mol%, preferably 7 mol% to 70 mol%, more preferably 8 mol% to 65 mol%, and It is preferably 10 mol% to 60 mol %.
  • the proportion of the repeating unit derived from the compound represented by the formula (1) in the copolymer according to the present invention is such that R 21 of the compound represented by the formula (2) described below is interrupted by a phosphodiester bond.
  • R 21 is an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms
  • it is 10 mol% to 80 mol%, preferably 30 mol% to 70 mol%, more preferably 40 mol% to It is 60 mol %.
  • the proportion of the repeating unit derived from the compound represented by the formula (2) in the copolymer according to the present invention may be the whole balance obtained by subtracting the above formula (1) from all the copolymers, or The rest may be the balance obtained by subtracting the total ratio of the formula (1) and the third component described below.
  • the copolymer according to the present invention may contain a repeating unit derived from two or more kinds of compounds represented by formula (2).
  • Hydrophilic functional derivative refers to an ethylenically unsaturated monomer having a hydrophilic functional group or structure.
  • hydrophilic functional groups or structures include amide structures; alkylene glycol residues; amino groups; and sulfinyl groups.
  • the alkylene glycol residue remains after the condensation reaction of the hydroxyl groups at one or both terminals of alkylene glycol (HO-Alk-OH; where Alk is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms) with another compound. It means an alkyleneoxy group (—Alk—O—), and includes a poly(alkyleneoxy) group in which alkyleneoxy units are repeated.
  • alkylene glycol HO-Alk-OH; where Alk is an alkylene group having 1 to 10 carbon atoms
  • the amino group is represented by the formula: —NH 2 , —NHR 19 or —NR 20 R 21 [wherein R 19 , R 20 and R 21 are independently of each other an organic group (for example, having 1 to 5 carbon atoms). A straight-chain or branched alkyl group)].
  • the amino group in the present invention includes a quaternized or chlorinated amino group.
  • Examples of the ethylenically unsaturated monomer having such a structure include dimethylaminoethyl(meth)acrylate, 2-(t-butylamino)ethyl(meth)acrylate, methacryloylcholine chloride and the like.
  • the copolymer-containing varnish of the present invention comprises a monomer mixture containing the compounds represented by the above formulas (1) and (2) in a solvent for polymerization, the total concentration of both compounds being 0.01% by mass to 20% by mass. It can be manufactured by a manufacturing method including a step of reacting (polymerizing).
  • the addition amount of the radical polymerization initiator is 0.05% by mass to 10% by mass based on the total weight of the monomers used for the polymerization.
  • the reaction conditions are such that the reaction vessel is heated to 50° C. to 200° C. in an oil bath and stirred for 1 hour to 48 hours, more preferably 80° C. to 150° C. for 5 hours to 30 hours so that the polymerization reaction proceeds.
  • the inventive copolymer is obtained.
  • the reaction atmosphere may be atmospheric, but a nitrogen atmosphere is preferable.
  • the compounds represented by the formulas (1) and (2) and, if necessary, the third component monomer are all put in a polymerization solvent at room temperature, and then heated to the above temperature for polymerization.
  • all or a part of the compound represented by the formula (1) and the formula (2) and, if necessary, the mixture of the third component monomer may be dropped little by little into a preheated solvent for polymerization. Good.
  • the copolymer-containing varnish of the present invention comprises a monomer mixture containing the compounds represented by the above formulas (1) and (2), a mixture containing a polymerization solvent and a polymerization initiator, It can be prepared by a production method including a step of dropping (adding) a solvent kept at a temperature higher than the 10-hour half-life temperature of the polymerization initiator and reacting (polymerizing).
  • a 1 is a cationic monovalent organic group, which is a cationic organic group, and examples thereof include a group containing a tertiary amine or a quaternary ammonium salt.
  • the above A 1 may be a cationic group containing an aromatic ring, and examples thereof include a group containing a pyridine skeleton.
  • a 1 is the following formula (2-1): (U b1 , U b2 and U b3 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and An ⁇ is a halide ion, an inorganic acid ion or a hydroxide. An anion selected from the group consisting of an ion and an isothiocyanate ion) is included.
  • An ⁇ is a halide ion, a sulfate ion, a phosphate ion, a hydroxide ion and an isothiocyanate ion, and a halide ion is particularly preferable.
  • the structure represented by the above formula (2-2) may be a betaine structure.
  • the betaine structure means a monovalent or divalent group of a compound having an amphoteric center of a quaternary ammonium type cation structure and an acidic anion structure.
  • a phosphorylcholine group Can be mentioned.
  • 2-methacryloyloxyethyl phosphoryl choline (MPC) etc. can be mentioned as an example of the compound represented by Formula (2) which has such a structure.
  • a method for producing a coating film-forming composition which comprises a step and a step of adding a solvent, A production method in which the mass% (purity) of the compound represented by the formula (1) in the phosphorus-containing compound contained in the monomer mixture is 70 mass% or more. According to the method of the present invention, it is possible to produce a coating film-forming composition in which gelation of a copolymer does not occur and the copolymer is stably dissolved or uniformly dispersed in a solvent.
  • the coating film-forming composition of the present invention is produced by copolymerizing a monomer mixture containing each compound as described above and then adding the above-mentioned solvent by a method known per se.
  • the method for producing the coating film-forming composition of the present invention is preferably a method for producing a coating film-forming composition having compatibility with biological substances.
  • the compatibility with a biological substance means that it has a cell culture promoting property in addition to the above-mentioned ability to suppress the adhesion of the biological substance (for example, the polymer for coating a cell culture container described in JP-A-2014-162865, and Japanese Patent Application No. 2018- It is for forming a base film for cell culture described in Japanese Patent No. 157444).
  • the solid content concentration in the coating film forming composition according to the present invention is preferably 0.01 to 50% by mass in order to form a uniform coating film.
  • the concentration of the copolymer in the coating film forming composition is preferably 0.01 to 4% by mass, more preferably 0.01 to 3% by mass, particularly preferably 0.01 to 2% by mass, More preferably, it is 0.01 to 1% by mass.
  • the concentration of the copolymer is 0.01% by mass or less, the concentration of the copolymer of the obtained coating film forming composition is too low to form a coating film having a sufficient thickness, and 4% by mass or more. In such a case, the storage stability of the coating film-forming composition may be deteriorated, and the solution may precipitate or gel.
  • a step of previously adjusting the pH in the coating film forming composition May be included.
  • the pH is adjusted by, for example, adding a pH adjuster to a composition containing the above copolymer and a solvent to adjust the pH of the composition to 3.0 to 13.5, preferably 3.5 to 8.5, and more preferably It may be carried out by setting 3.5 to 7.0, or preferably 8.5 to 13.5, and more preferably 10.0 to 13.5.
  • the type and amount of the pH adjusting agent that can be used are appropriately selected depending on the concentration of the copolymer, the abundance ratio of the anions and cations thereof, and the like.
  • ammonia, diethanolamine, sodium hydroxide, choline, N-methyl-D-glucamine and tris(hydroxymethyl)aminomethane are preferable, and ammonia, diethanolamine, sodium hydroxide and choline are particularly preferable.
  • the present invention provides (i) a copolymer containing a repeating unit derived from a compound represented by the above formula (1) and a repeating unit derived from a compound represented by the above formula (2), ( ii) A method for producing a coating film-forming composition, which comprises a solvent and optionally (iii) a pH adjuster.
  • a copolymer containing a repeating unit derived from a compound represented by the above formula (1) and a repeating unit derived from a compound represented by the above formula (2)
  • a method for producing a coating film-forming composition which comprises a solvent and optionally
  • a pH adjuster which comprises a solvent and optionally
  • Specific examples of the copolymer, solvent and pH adjuster are as described above.
  • the coating film-forming composition of the present invention may optionally contain other substances as long as the performance of the obtained coating film is not impaired.
  • other substances include antiseptics, surfactants, primers that enhance the adhesion to the substrate, antifungal agents and sugars.
  • the method for producing a coating film of the present invention is a method for producing a coating film, which comprises a step of applying the above-mentioned composition for forming a coating film onto a substrate.
  • composition for forming a coating film according to the present invention is applied to a substrate and dried to form a coating film.
  • the substrate for forming the coating film of the present invention glass, metal-containing compound or semimetal-containing compound, activated carbon or resin can be mentioned.
  • the metal-containing compound or the metalloid-containing compound is, for example, a metal oxide as a basic component, and a ceramic, which is a sintered body that is baked and solidified by heat treatment at high temperature, a semiconductor such as silicon, a metal oxide or a metalloid oxide (silicon).
  • At least a part of the surface of the substrate is coated with the above composition for forming a coating film to form the coating film of the present invention.
  • the application method is not particularly limited, and ordinary application methods such as spin coating, dip coating, and solvent casting are used.
  • drying temperature is -200°C or less, an uncommon refrigerant must be used, lacking versatility, and it takes a long time to dry due to solvent sublimation, resulting in poor efficiency. If the drying temperature is 200° C. or higher, the ionic bonding reaction on the surface of the coating film proceeds too much, the surface loses hydrophilicity, and the ability to suppress adhesion of biological substances is not exhibited. More preferable drying temperature is 10°C to 190°C, 10°C to 180°C, 10°C to 170°C, 10°C to 160°C, 20°C to 180°C, 20°C to 170°C, 20°C to 160°C, 20°C to 150° C., 25° C. to 150° C.
  • At least one selected from an aqueous solution containing water and an electrolyte is carried out.
  • the washing is preferably running water washing or ultrasonic washing.
  • the aqueous solution containing water and the electrolyte may be heated in the range of 40° C. to 95° C., for example.
  • the aqueous solution containing the electrolyte is preferably PBS, physiological saline (containing only sodium chloride), Dulbecco's phosphate buffered saline, Tris buffered saline, HEPES buffered saline and veronal buffered saline, and PBS is preferred. Particularly preferred.
  • physiological saline containing only sodium chloride
  • Dulbecco's phosphate buffered saline Tris buffered saline
  • HEPES buffered saline and veronal buffered saline
  • PBS is preferred. Particularly preferred.
  • the coating film After fixing, even if washed with water, PBS, alcohol or the like, the coating film does not elute and remains firmly fixed to the substrate.
  • the formed coating film can be easily removed by washing with water or the like even if the biological substance is attached thereto, and the surface of the substrate on which the coating film of the present invention is formed has a
  • An example of application of the coating film of the present invention is a coating film for a filter of an artificial dialyzer.
  • the coating film of the present invention fixes the coating film to a synthetic resin (eg PES, PS and PSF) used for the filter. And the durability after fixing are also good.
  • the form of the substrate is not particularly limited, and examples thereof include substrates, fibers, particles, gel forms, and porous forms, and the form may be flat or curved.
  • the composition for forming a coating film according to the present invention is passed through the inside of a hollow fiber-shaped filter having a diameter of 0.1 to 500 ⁇ m made of the above material. Then, it can be manufactured through a drying step and a washing step (hot water (for example, 40° C. to 95° C.) washing and the like).
  • ⁇ rays, ethylene oxide, autoclave, etc. may be treated for sterilization.
  • the thickness of the coating film of the present invention is preferably 10 to 1000 ⁇ , more preferably 10 to 500 ⁇ , and most preferably 20 to 400 ⁇ .
  • the coating film of the present invention has the ability to suppress the attachment of biological substances, it can be suitably used as a coating film for medical substrates.
  • a coating film for medical substrates for example, leukocyte removal filter, blood transfusion filter, virus removal filter, microcoagulation removal filter, blood purification module, artificial heart, artificial lung, blood circuit, artificial blood vessel, blood vessel bypass tube, medical tube, artificial valve, cannula, stent Suitable for catheters, intravascular cartels, balloon catheters, guide wires, sutures, indwelling needles, shunts, artificial joints, artificial hip joints, blood bags, blood storage containers, surgical aids, anti-adhesion membranes, wound dressings, etc.
  • the blood purification module refers to a module having a function of circulating blood outside the body to remove waste products and harmful substances in the blood, and examples thereof include an artificial kidney, a toxin adsorption filter and a column. ..
  • the coating film of the present invention is useful as a coating film for cell culture vessels such as flasks, dishes and plates, and various research instruments with suppressed protein adhesion.
  • the coating film forming composition of the present invention is a material for cosmetics, a material for contact lens care products, a fiber processing agent for skin care, a material for diagnostic agents for biochemical research, and an enzyme immunoassay widely used in clinical diagnostic methods. It is also useful as a blocking agent for suppressing non-specific adsorption in the (ELISA) method or the latex agglutination method, and as a stabilizer for stabilizing proteins such as enzymes and antibodies.
  • the coating film of the present invention is also useful as a coating film for toiletries, personal care products, detergents, pharmaceuticals, quasi drugs, fibers, and antifouling materials.
  • the weight average molecular weight of the copolymer shown in the following synthesis example is a measurement result by Gel Filtration Chromatography (hereinafter abbreviated as GFC).
  • GFC Gel Filtration Chromatography
  • RI -Injection concentration polymer solid content 0.05-0.5%
  • ⁇ Injection volume 100 ⁇ L -Calibration curve: cubic approximation curve-Standard sample: polyethylene oxide (Agilent) x 10 types
  • Synthesis Example 1 a polymer was obtained using the monomers and the composition ratios shown in the table. The results of analyzing the molecular weight of the obtained polymer in the same manner as in Synthesis Example 1 are shown in Table 1.
  • PEM5P in Table 1 is acid phosphooxyethylene glycol monomethacrylate (average added mole number of ethylene oxide is 5) (Product name: PEM-5P, manufactured by Toho Chemical Co., Ltd., mass% (purity) 87.4 mass% ), MHP is acid phosphooxyhexyl monomethacrylate (product name; MHP, manufactured by Toho Chemical Co., Ltd., mass% (purity) 94.2 mass%), DMMA is 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate (Tokyo Kasei Kogyo) Manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., DEMA is 2-(diethylamino)ethyl methacrylate (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.), and MACC is an approximately 80% aqueous solution of methacryl choline chloride (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).
  • Example 1 To 0.80 g of the varnish containing the copolymer obtained in Synthesis Example 1 above, 5.05 g of pure water, 1.94 g of ethanol, and 0.1 mol/L hydrochloric acid (1N hydrochloric acid (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) were added to pure water. 0.20 g was added and sufficiently stirred to prepare a coating film forming composition. The pH was 4.6. The obtained coating film-forming composition was spin-coated on an HMDS-treated silicon wafer at 1500 rpm/60 sec, and dried in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step.
  • a phosphate buffer hereinafter abbreviated as PBS
  • PBS phosphate buffer
  • Example 4 Pure water (9.00 g) and ethanol (9.00 g) were added to the copolymer-containing varnish (2.00 g) obtained in Synthesis Example 2 above, and the mixture was sufficiently stirred to prepare a coating film-forming composition.
  • the pH was 2.8.
  • the obtained coating film-forming composition was spin-coated on an HMDS-treated silicon wafer at 1500 rpm/60 sec, and dried in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step. Then, it was sufficiently washed with PBS and then dried in an oven at 50° C. for 1 hour to obtain a coating film on the HMDS-treated silicon wafer. When the thickness of the coating film on the HMDS-treated silicon wafer was confirmed with a spectroscopic ellipsometer, it was 3.9 nm.
  • Example 5 Pure water (9.00 g) and ethanol (9.00 g) were added to the copolymer-containing varnish (2.00 g) obtained in Synthesis Example 3 above, and the mixture was sufficiently stirred to prepare a coating film-forming composition.
  • the pH was 3.1.
  • the obtained coating film-forming composition was spin-coated on an HMDS-treated silicon wafer at 1500 rpm/60 sec, and dried in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step. Then, it was sufficiently washed with PBS and then dried in an oven at 50° C. for 1 hour to obtain a coating film on the HMDS-treated silicon wafer. When the film thickness of the coating film on the HMDS-treated silicon wafer was confirmed with a spectroscopic ellipsometer, it was 3.5 nm.
  • Example 6 Pure water (9.00 g) and ethanol (9.00 g) were added to the copolymer-containing varnish (2.00 g) obtained in Synthesis Example 4 above, and the mixture was sufficiently stirred to prepare a coating film-forming composition.
  • the pH was 3.3.
  • the obtained coating film-forming composition was spin-coated on an HMDS-treated silicon wafer at 1500 rpm/60 sec, and dried in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step. Then, it was sufficiently washed with PBS and then dried in an oven at 50° C. for 1 hour to obtain a coating film on the HMDS-treated silicon wafer.
  • the film thickness of the coating film on the HMDS-treated silicon wafer was confirmed with a spectroscopic ellipsometer, it was 3.1 nm.
  • Example 7 2.60 g of pure water and 6.40 g of ethanol were added to 1.00 g of the copolymer-containing varnish obtained in Synthesis Example 5 above, and the mixture was sufficiently stirred to prepare a coating film-forming composition.
  • the pH was 3.6.
  • the obtained coating film-forming composition was spin-coated on an HMDS-treated silicon wafer at 1500 rpm/60 sec, and dried in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step. Then, it was sufficiently washed with PBS and then dried in an oven at 50° C. for 1 hour to obtain a coating film on the HMDS-treated silicon wafer. When the film thickness of the coating film on the HMDS-treated silicon wafer was confirmed with a spectroscopic ellipsometer, it was 3.5 nm.
  • Example 8 To 1.00 g of the copolymer-containing varnish obtained in Synthesis Example 8 above, 2.60 g of pure water and 6.40 g of ethanol were added and sufficiently stirred to prepare a coating film-forming composition. The pH was 6.8. The obtained coating film-forming composition was spin-coated on an HMDS-treated silicon wafer at 1500 rpm/60 sec, and dried in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step. Then, it was sufficiently washed with PBS and then dried in an oven at 50° C. for 1 hour to obtain a coating film on the HMDS-treated silicon wafer. When the film thickness of the coating film on the HMDS-treated silicon wafer was confirmed with a spectroscopic ellipsometer, it was 3.8 nm.
  • Example 9 To 1.00 g of the copolymer-containing varnish obtained in Synthesis Example 10 above, 2.50 g of pure water and 6.40 g of ethanol were added and thoroughly stirred, and a 0.1 mol/L sodium hydroxide aqueous solution (1N sodium hydroxide was added. 0.11 g (used by diluting Kanto Chemical Co., Ltd. with pure water 10 times) was added and sufficiently stirred to prepare a coating film forming composition. The pH was 4.2. The obtained coating film-forming composition was spin-coated on an HMDS-treated silicon wafer at 1500 rpm/60 sec, and dried in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step.
  • ⁇ Reference example 1> To 0.25 g of Lipidure-CM5206 (manufactured by NOF CORPORATION), 49.75 g of ethanol was added and sufficiently stirred to prepare a coating film forming composition. The obtained coating film-forming composition was spin-coated on an HMDS-treated silicon wafer at 1500 rpm/60 sec and dried in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step. Then, it was sufficiently washed with PBS and then dried in an oven at 50° C. for 1 hour to obtain a coating film on the HMDS-treated silicon wafer. When the film thickness of the coating film on the HMDS-treated silicon wafer was confirmed with a spectroscopic ellipsometer, it was 25.4 nm.
  • Example 1 Cell adhesion suppression effect> (Preparation of coating plate)
  • the coating film forming compositions prepared in Examples 1 to 3, 8, and 9 were added to separate wells of a 96-well cell culture plate (Corning, #351172, volume 0.37 mL, polystyrene) at 200 ⁇ L/well.
  • the mixture was added as described above, and the mixture was allowed to stand at room temperature for 1 hour, and then excess varnish was removed. It was dried in an oven at 50° C. for 24 hours.
  • each coated well was washed with 250 ⁇ L of pure water three times, dried in an oven at 50° C. for 1 hour, and then used for the test.
  • the coating film-forming composition prepared in Reference Example 1 was added to the wells of a 96-well cell culture plate (Corning, #351172, volume 0.37 mL, polystyrene) by the same method as above. The coated one was used.
  • a negative control an uncoated 96-well cell culture plate (Corning, #351172, volume 0.37 mL, polystyrene) was used.
  • mice embryo fibroblasts (DS Pharma Biomedical) were used.
  • the medium used for culturing the cells was a BME medium containing 10% FBS (Sigma-Aldrich) and L-glutamine-penicillin-streptomycin stabilizing solution (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific). Manufactured) was used.
  • the cells were statically cultivated for 2 days or more using a petri dish (medium 10 mL) having a diameter of 10 cm in a state where the concentration of carbon dioxide was 5% in a 37° C./CO 2 incubator.
  • Cell adhesion experiment 150 ⁇ L of each cell suspension was added to each well of the plate prepared above, the positive control, and the negative control so that each cell suspension had a concentration of 1 ⁇ 10 4 cells/well. Then, while maintaining a 5% carbon dioxide concentration, the mixture was left standing in a CO 2 incubator at 37° C. for 3 days.
  • the sensor surface was washed with ethanol and then dried naturally, and a varnish prepared by dissolving 1.00 g of polystyrene (PS) (manufactured by Sigma-Aldrich) in 99.00 g of toluene was spin-coated on the membrane sensor side with a spin coater at 3500 rpm/30 sec. Then, it was dried at 150° C. for 1 minute to obtain a QCM sensor (PS).
  • PS polystyrene
  • the coating film forming compositions obtained in Examples 4 to 6 were spin-coated on a QCM sensor (SiO 2 ) at 3500 rpm/30 sec, and baked in an oven at 50° C. for 24 hours as a drying step. Then, as a washing step, the excess coating film forming composition was washed twice each with PBS and pure water to obtain a surface-treated QCM sensor (SiO 2 ) (substrate Nos. 7 to 9).
  • a positive control the surface-treated QCM sensor (PS) (substrate No. 5) coated with the coating film forming composition obtained in Reference Example 1 was used.
  • a method for producing a copolymer-containing varnish that does not cause a gelation problem a method for producing a composition, a method for producing a coating film, preferably having compatibility with a biological material (biomaterial adhesion inhibitory ability). And a method for producing a coating film (having a cell culture promoting property) can be provided.
  • the coating film of the present invention has the ability to suppress the attachment of biological substances, it can be suitably used as a coating film for medical substrates.
  • a coating film for medical substrates for example, leukocyte removal filter, blood transfusion filter, virus removal filter, microcoagulation removal filter, blood purification module, artificial heart, artificial lung, blood circuit, artificial blood vessel, blood vessel bypass tube, medical tube, artificial valve, cannula, stent Suitable for catheters, intravascular cartels, balloon catheters, guide wires, sutures, indwelling needles, shunts, artificial joints, artificial hip joints, blood bags, blood storage containers, surgical aids, anti-adhesion membranes, wound dressings, etc.
  • the blood purification module refers to a module having a function of circulating blood outside the body to remove waste products and harmful substances in the blood, and examples thereof include an artificial kidney, a toxin adsorption filter and a column. ..
  • the coating film of the present invention is useful as a coating film for cell culture vessels such as flasks, dishes and plates, and various research instruments with suppressed protein adhesion.
  • the coating film of the present invention is used for cosmetics, contact lens care products, skin care fiber processing agents, biochemical research diagnostic materials, and enzyme immunoassay (ELISA) methods widely used in clinical diagnostic methods. It is also useful as a blocking agent for suppressing non-specific adsorption in the latex agglutination method and a stabilizer for stabilizing proteins such as enzymes and antibodies.
  • ELISA enzyme immunoassay
  • the coating film of the present invention is also useful as a coating film for toiletries, personal care products, detergents, pharmaceuticals, quasi drugs, fibers, and antifouling materials.

Abstract

特定の不飽和結合を有するモノマーを用いて、ゲル化の問題が起こらない共重合含有ワニスの製造方法、組成物の製造方法、コーティング膜の製造方法、好ましくは生体物質への適合性を有する（生体物質付着抑制能や細胞培養促進性を有する）コーティング膜の製造方法を提供すること。　下記式（１）及び式（２）：（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、ｎは１～３０の整数を示し、式（２）中、Ｒ１１は水素原子又はメチル基、Ａ１はカチオン性を有する１価の有機基を表す）で表される化合物を含むモノマー混合物を重合用溶媒中、ラジカル重合開始剤存在下で共重合させる工程を含む、共重合体含有ワニスの製造方法であって、上記モノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％が７０質量％以上である、製造方法。

Description

生体物質への適合性を有するポリマーの製造方法
　本発明は、ゲル化の問題が起こらない共重合体含有ワニスの製造方法、コーティング膜形成用組成物の製造方法、コーティング膜の製造方法、好ましくは生体物質への適合性を有する（例えば生体物質付着抑制能や細胞培養促進性を有する）コーティング膜の製造方法に関する。
　人工透析器、人工臓器、医療器具等の医療用器具、器材等の生体物質付着抑制のために様々な生体物質の付着抑制能を有するコーティング材料、又は細胞培養を促進するためのコーティング材料が提案されている。
　特許文献１には、生体物質の付着制御能を有するイオンコンプレックス材料及びその製造方法が開示されている。特許文献２には、防汚性等の特性に優れた表面処理剤が開示されている。
国際公開第２０１４／１９６６５０号 国際公開第２０１８／００８６６３号
　不飽和結合を有するリン酸エステル系モノマーは、通常の合成方法によると、リン酸ジエステル等の不純物を多く含む。リン酸ジエステル分を多く含む、不飽和結合を有するリン酸エステル系モノマーと、他の異なる不飽和結合を有するモノマーとを共重合反応に用いた場合、リン酸ジエステルが架橋部となる三次元網目構造が生成しゲル化が起こることで、ポリマーが溶媒中に溶解又は分散したワニスとすることができない問題があった。
　本願発明者らが鋭意検討した結果、一定純度以上の特定の構造式を有するリン酸エステルモノマーと、他の異なる不飽和結合を有するモノマーとを自体公知の方法で共重合させることで、ゲル化すること無く、共重合体含有ワニスを製造できることを見出した。
　本発明は、ゲル化の問題が起こらない共重合体含有ワニスの製造方法、組成物の製造方法、コーティング膜の製造方法、好ましくは生体物質への適合性を有する（例えば生体物質付着抑制能や細胞培養促進性を有する）コーティング膜の製造方法を提供する。
　本発明は以下を包含する。
［１］
下記式（１）及び式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、ｎは１～３０の整数を示し、式（２）中、Ｒ１１は水素原子又はメチル基を表し、Ａ１はカチオン性を有する１価の有機基を表す）で表される化合物を含むモノマー混合物を重合用溶媒中、ラジカル重合開始剤存在下で共重合させる工程を含む、共重合体含有ワニスの製造方法であって、
　上記モノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％が７０質量％以上である、製造方法。
［２］
上記Ａ１が、下記式（２－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）で表される構造を含む、［１］に記載の共重合体含有ワニスの製造方法。
［３］
上記Ａ１が、下記式（２－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（Ｒ２１は、リン酸ジエステル結合で中断されていてもよい炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）で表される、［１］に記載の共重合体含有ワニスの製造方法。
［４］
下記式（１）及び式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、ｎは１～３０の整数を示し、式（２）中、Ｒ１１は水素原子又はメチル基を表し、Ａ１はカチオン性を有する１価の有機基を表す。）で表される化合物を含むモノマー混合物を重合用溶媒中、ラジカル重合開始剤存在下で共重合させる工程、次いで溶媒を添加する工程を含む、コーティング膜形成用組成物の製造方法であって、
　上記モノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％が７０質量％以上である、製造方法。
［５］
　生体物質への適合性を有する、［４］に記載のコーティング膜形成用組成物の製造方法。
［６］
　［４］又は［５］に記載のコーティング膜形成用組成物を基板に塗布する工程を含む、コーティング膜の製造方法。
　本発明の方法によれば、ゲル化の問題が起こらない共重合体含有ワニスの製造方法、コーティング膜形成用組成物の製造方法、コーティング膜の製造方法、好ましくは生体物質への適合性を有する（例えば生体物質付着抑制能や細胞培養促進性を有する）コーティング膜の製造方法を提供できる。
試験例１において実施例１のコーティング膜形成用組成物でコーティングしたウェルの細胞付着抑制効果を示す顕微鏡写真である。 試験例１において実施例２のコーティング膜形成用組成物でコーティングしたウェルの細胞付着抑制効果を示す顕微鏡写真である。 試験例１において実施例３のコーティング膜形成用組成物でコーティングしたウェルの細胞付着抑制効果を示す顕微鏡写真である。 試験例１において陽性対照（参考例１）のコーティング膜形成用組成物でコーティングしたウェルの細胞付着抑制効果を示す顕微鏡写真である。 試験例１において陰性対照（未コーティング）のウェルの細胞付着抑制効果を示す顕微鏡写真である。
≪用語の説明≫
　本発明において用いられる用語は、他に特に断りのない限り、以下の定義を有する。
「炭素原子数１～６のアルキレン基」とは、メチレン基、エチレン基、ｎ－プロピレン（トリメチレン）基、プロピレン基、シクロプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｓ－ブチレン基、ｔ－ブチレン基、シクロブチレン基、１－メチル－シクロプロピレン基、２－メチル－シクロプロピレン基、ｎ－ペンチレン基、１－メチル－ｎ－ブチレン基、２－メチル－ｎ－ブチレン基、３－メチル－ｎ－ブチレン基、１，１－ジメチル－ｎ－プロピレン基、１，２－ジメチル－ｎ－プロピレン基、２，２－ジメチル－ｎ－プロピレン基、１－エチル－ｎ－プロピレン基、シクロペンチレン基、１－メチル－シクロブチレン基、２－メチル－シクロブチレン基、３－メチル－シクロブチレン基、１，２－ジメチル－シクロプロピレン基、２，３－ジメチル－シクロプロピレン基、１－エチル－シクロプロピレン基、２－エチル－シクロプロピレン基、ｎ－ヘキシレン基、１－メチル－ｎ－ペンチレン基、２－メチル－ｎ－ペンチレン基、３－メチル－ｎ－ペンチレン基、４－メチル－ｎ－ペンチレン基、１，１－ジメチル－ｎ－ブチレン基、１，２－ジメチル－ｎ－ブチレン基、１，３－ジメチル－ｎ－ブチレン基、２，２－ジメチル－ｎ－ブチレン基、２，３－ジメチル－ｎ－ブチレン基、３，３－ジメチル－ｎ－ブチレン基、１－エチル－ｎ－ブチレン基、２－エチル－ｎ－ブチレン基、１，１，２－トリメチル－ｎ－プロピレン基、１，２，２－トリメチル－ｎ－プロピレン基、１－エチル－１－メチル－ｎ－プロピレン基、１－エチル－２－メチル－ｎ－プロピレン基、シクロヘキシレン基、１－メチル－シクロペンチレン基、２－メチル－シクロペンチレン基、３－メチル－シクロペンチレン基、１－エチル－シクロブチレン基、２－エチル－シクロブチレン基、３－エチル－シクロブチレン基、１，２－ジメチル－シクロブチレン基、１，３－ジメチル－シクロブチレン基、２，２－ジメチル－シクロブチレン基、２，３－ジメチル－シクロブチレン基、２，４－ジメチル－シクロブチレン基、３，３－ジメチル－シクロブチレン基、１－ｎ－プロピル－シクロプロピレン基、２－ｎ－プロピル－シクロプロピレン基、１－イソプロピル－シクロプロピレン基、２－イソプロピル－シクロプロピレン基、１，２，２－トリメチル－シクロプロピレン基、１，２，３－トリメチル－シクロプロピレン基、２，２，３－トリメチル－シクロプロピレン基、１－エチル－２－メチル－シクロプロピレン基、２－エチル－１－メチル－シクロプロピレン基、２－エチル－２－メチル－シクロプロピレン基及び２－エチル－３－メチル－シクロプロピレン基等が挙げられる。
　また「リン酸ジエステル結合で中断されていてもよい炭素原子数１～６のアルキレン基」とは、「炭素原子数１～６のアルキレン基」あるいは、「リン酸ジエステル結合で中断されている、炭素原子数１～６のアルキレン基」を意味する。
　「炭素原子数１～６のアルキレン基」の例は、上記のとおりである。「リン酸ジエステル結合で中断されている、炭素原子数１～６のアルキレン基」は、上記「炭素原子数１～６のアルキレン基」の少なくとも１つのメチレン（－ＣＨ２－）基が、リン酸ジエステル結合で置き換えられた２価の基を意味する。
　「炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基」とは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、t－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１－メチルブチル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基又は１－エチルプロピル基が挙げられる。
　「ハロゲン化物イオン」とは、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン又はヨウ化物イオンが挙げられる。
　「無機酸イオン」とは、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硝酸イオン、過塩素酸イオン又はホウ酸イオンが挙げられる。
　「重合用溶媒」とは、本発明の２種以上のモノマーの自体公知の共重合反応に使用される溶媒であり、水、リン酸緩衝液又はエタノール等のアルコール又はこれらを組み合わせた混合溶媒でもよいが、水又はエタノールを含むことが望ましい。さらには水又はエタノールを１０質量％以上１００質量％以下含むことが好ましい。さらには水又はエタノールを５０質量％以上１００質量％以下含むことが好ましい。さらには水又はエタノールを８０質量％以上１００質量％以下含むことが好ましい。さらには水又はエタノールを９０質量％以上１００質量％以下含むことが好ましい。好ましくは水とエタノールの合計が１００質量％である。
　「ラジカル重合開始剤」としては、「熱ラジカル重合開始剤」又は「光ラジカル重合開始剤」であってよい。
　「熱ラジカル重合開始剤」としては、２，２’－アゾビス（イソブチロニトリル）、２，２’－アゾビス（２－メチルブチロニトリル）、２，２’－アゾビス（２，４－ジメチルバレロニトリル）（富士フイルム和光純薬（株）製品名；Ｖ－６５、１０時間半減期温度；５１℃）、４，４’－アゾビス（４－シアノ吉草酸）、２，２’－アゾビス（４－メトキシ－２，４－ジメチルバレロニトリル）、１，１’－アゾビス（シクロヘキサン－１－カルボニトリル）、１－［（１－シアノ－１－メチルエチル）アゾ］ホルムアミド、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］二塩酸塩（富士フイルム和光純薬（株）；ＶＡ－０４４、１０時間半減期温度；４４℃）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル)プロパン］（富士フイルム和光純薬（株）；ＶＡ－０６１、１０時間半減期温度；６１℃）、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩、２，２’－アゾ（２－メチル－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）プロピオンアミド（富士フイルム和光純薬（株）製品名；ＶＡ－０８６、１０時間半減期温度；８６℃）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、２，２’－アゾビス（Ｎ－（２－カルボキシエチル）－２－メチルプロピオンアミジン）ｎ－水和物（富士フイルム和光純薬（株）製品名；ＶＡ－０５７、１０時間半減期温度；５７℃）、４，４’－アゾビス（４－シアノペンタノイックアシド）（富士フイルム和光純薬（株）製品名；ＶＡ－５０１）、２，２’－アゾビス［２－（２－イミダゾリン－２－イル）プロパン］ジスルファートジヒドレート（富士フイルム和光純薬（株）製品名；ＶＡ－０４６Ｂ、１０時間半減期温度；４６℃）、２，２’－アゾビス（２－アミジノプロパン）ジヒドロクロリド（富士フイルム和光純薬（株）製品名；Ｖ－５０、１０時間半減期温度；５６℃）、ペルオキソ二硫酸又はｔ－ブチルヒドロペルオキシド、ジメチル１，１’－アゾビス（１－シクロヘキサンカルボキシレート）（富士フイルム和光純薬（株）製品名；ＶＥ－０７３）等が用いられる。
　「光ラジカル重合開始剤」としては、アセトフェノン、クロロアセトフェノン、ヒドロキシアセトフェノン、２－アミノアセトフェノン、ジアルキルアミノアセトフェノン、２，２－ジエトキシアセトフェノン、２，２－ジメトキシ－２′－フェニルアセトフェノン（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ６５１）、２－ヒドロキシ－２－メチル１－フェニルプロパノン（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ１１７３）、１－［４－（２－ヒドロキシエトキシ）－フェニル］－２－ヒドロキシメチルプロパノン（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９）、２－ヒドロキシ－１－｛４－[４－（２一ヒドロキシ－２－メチルプロピオニル）ベンジル]フェニル｝－２－メチル－１－プロパン－１－オン（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ１２７）、２－メチル－１－［４－（メチルチオ）フェニル］－２－モルホリノプロパン－１－オン（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ９０７）、２－ベンジル－２－（ジメチルアミノ）－４－モルホリノブチロフェノン（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ３６９）などのアセトフェノン類；ベンゾイン、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、１－ヒドロキシシクロへキシルフェニルケトン（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ１８４）などのベンゾイン類；ベンゾフェノン、ベンゾイル安息香酸、ベンゾイル安息香酸メチル、メチル－ｏ－ベンゾイルベンゾエート、４－フェニルベンゾフェノン、ヒドロキシベンゾフェノン、ヒドロキシプロピルベンゾフェノン、アクリルベンゾフェノン、４，４′－ビス（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、４，４′－ジクロロベンゾフェノンなどのベンゾフェノン類；チオキサントン、２－クロロチオキサントン、２－メチルチオキサントン、ジエチルチオキサントン、ジメチルチオキサントンなどのチオキサントン類；２，４，６-トリメチルベンゾイル－ジフェニルホスフィンオキシド（ＢＡＳＦ社製品名；ＩｒｇａｃｕｒｅＴＰＯ）、ビス（２，４，６－トリメチルベンゾイル）－フェニルホスフィンオキサイド（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ８１９）などの、アシルホスフィンオキサイド類；オキシフェニル酢酸、２－［２－オキソ－２－フェニルアセトキシエトキシ］エチルエステルとオキシフェニル酢酸、２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチルエステルの混合物（ＢＡＳＦ社製品名；Ｉｒｇａｃｕｒｅ７５４）、ベンゾイルギ酸メチル（ＢＡＳＦ社製品名；ＩｒｇａｃｕｒｅＭＢＦ）、α－アシルオキシムエステル、ベンジル－（ｏ－エトキシカルボニル）－α－モノオキシム、グリオキシエステル、２－エチルアンスラキノン、カンファーキノン、テトラメチルチウラムスルフィド、アゾビスイソブチロニトリル、ベンゾイルペルオキシド、ジアルキルペルオキシド、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシピバレート等が挙げられる。 
　「溶媒」とは、本発明のコーティング膜形成用組成物に使用される溶媒であり、水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、アルコールが挙げられる。アルコールとしては、炭素原子数２～６のアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－ヘプタノール、２－ヘプタノール、２，２－ジメチル－１－プロパノール（＝ネオペンチルアルコール）、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－１－ブタノール、２－メチル－２－ブタノール（＝ｔ－アミルアルコール）、３－メチル－１－ブタノール、３－メチル－３－ペンタノール、シクロペンタノール、１－ヘキサノール、２－ヘキサノール、３－ヘキサノール、２，３－ジメチル－２－ブタノール、３，３－ジメチル－１－ブタノール、３，３－ジメチル－２－ブタノール、２－エチル－１－ブタノール、２－メチル－１－ペンタノール、２－メチル－２－ペンタノール、２－メチル－３－ペンタノール、３－メチル－１－ペンタノール、３－メチル－２－ペンタノール、３－メチル－３－ペンタノール、４－メチル－１－ペンタノール、４－メチル－２－ペンタノール、４－メチル－３－ペンタノール及びシクロヘキサノールが挙げられ、単独で又はそれらの組み合わせの混合溶媒を用いてもよいが、共重合体の溶解性の観点から、水、ＰＢＳ、エタノール及びプロパノールから選ばれるのが好ましい。
　「生体物質」とは、蛋白質、糖、核酸、細胞又はそれらの組み合わせが挙げられる。例えば蛋白質としてはフィブリノゲン、牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、ヒトアルブミン、各種グロブリン、β－リポ蛋白質、各種抗体（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ）、ペルオキシダーゼ、各種補体、各種レクチン、フィブロネクチン、リゾチーム、フォン・ヴィレブランド因子（ｖＷＦ）、血清γ－グロブリン、ペプシン、卵白アルブミン、インシュリン、ヒストン、リボヌクレアーゼ、コラーゲン、シトクロームｃ、例えば糖としてはグルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、ヘパリン、ヒアルロン酸、例えば核酸としてはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、例えば細胞としては線維芽細胞、骨髄細胞、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、好中球、赤血球、血小板、マクロファージ、単球、骨細胞、周皮細胞、樹枝状細胞、ケラチノサイト、脂肪細胞、間葉細胞、上皮細胞、表皮細胞、内皮細胞、血管内皮細胞、肝実質細胞、軟骨細胞、卵丘細胞、神経系細胞、グリア細胞、ニューロン、オリゴデンドロサイト、マイクログリア、星状膠細胞、心臓細胞、食道細胞、筋肉細胞（例えば、平滑筋細胞又は骨格筋細胞）、膵臓ベータ細胞、メラニン細胞、造血前駆細胞、単核細胞、胚性幹細胞（ＥＳ細胞）、胚性腫瘍細胞、胚性生殖幹細胞、人工多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）、神経幹細胞、造血幹細胞、間葉系幹細胞、肝幹細胞、膵幹細胞、筋幹細胞、生殖幹細胞、腸幹細胞、癌幹細胞、毛包幹細胞、及び各種細胞株（例えば、ＨＣＴ１１６、Ｈｕｈ７、ＨＥＫ２９３（ヒト胎児腎細胞）、ＨｅＬａ（ヒト子宮頸癌細胞株）、ＨｅｐＧ２（ヒト肝癌細胞株）、ＵＴ７／ＴＰＯ（ヒト白血病細胞株）、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣細胞株）、ＭＤＣＫ、ＭＤＢＫ、ＢＨＫ、Ｃ－３３Ａ、ＨＴ－２９、ＡＥ－１、３Ｄ９、Ｎｓ０／１、Ｊｕｒｋａｔ、ＮＩＨ３Ｔ３、ＰＣ１２、Ｓ２、Ｓｆ９、Ｓｆ２１、Ｈｉｇｈ　Ｆｉｖｅ、Ｖｅｒｏ）等が挙げられる。
　「生体物質の付着抑制能を有する」とは、例えば、
　生体物質が血小板の場合、再表２０１６／０９３２９３の実施例に記載した方法で行う血小板付着試験にて、コーティング膜無しと比較した場合の相対血小板付着数（％）（（実施例の血小板付着数（個））／（比較例の血小板付着数（個）））が５０％以下、好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下であることを意味し；
　生体物質がタンパク質の場合、実施例に記載した方法で行うＱＣＭ－Ｄ測定にて、コーティング膜無しと比較した場合の相対単位面積当たりの質量（％）（（実施例の単位面積当たりの質量（ｎｇ／ｃｍ２）／（比較例の単位面積当たりの質量（ｎｇ／ｃｍ２）））が５０％以下、好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下であることを意味し；
　生体物質が細胞の場合、再表２０１６／０９３２９３の実施例に記載した方法で行う蛍光顕微鏡によるコーティング膜無しと比較した場合の相対吸光度（ＷＳＴ　Ｏ．Ｄ．４５０ｎｍ）（％）（（実施例の吸光度（ＷＳＴ　Ｏ．Ｄ．４５０ｎｍ））／（比較例の吸光度（ＷＳＴ　Ｏ．Ｄ．４５０ｎｍ）））が５０％以下、好ましくは３０％以下、さらに好ましくは２０％以下であることを意味する。
＜共重合体含有ワニスの製造方法＞
　本発明は、下記式（１）及び式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、ｎは１～３０の整数を示し、式（２）中、Ｒ１１は水素原子又はメチル基を表し、Ａ１はカチオン性を有する１価の有機基を表す）で表される化合物を含むモノマー混合物を重合用溶媒中、ラジカル重合開始剤存在下で共重合させる工程を含む、共重合体含有ワニスの製造方法であって、
　上記モノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％（純度）が７０質量％以上である、製造方法である。
　本発明において「モノマー混合物」は、上記式（１）及び式（２）で表される化合物全ての他、共重合反応工程に供されるすべての化合物を含む混合物を指す。すなわち、「モノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％（絶対質量％）」とは、共重合反応工程に供されるモノマー混合物が含むリン含有化合物の総量に対する、式（１）で表される化合物の純度（含有量）が７０質量％以上である、と言い換えてよい。
　上記リン含有化合物とは、化合物一分子中少なくとも１つ以上のリン原子を含む化合物を意味し、式（１）で表される化合物の他、式（１）で表される化合物に由来する不純物（例えば、式（１）で表される化合物の二量体に相当する、リン酸ジエステル化合物等）である。
　ｎは１～３０の整数を示すが、１～２０の整数、１～１０の整数、１～７の整数、２～６の整数、３～５の整数であることが好ましい。
　式（１）で表される化合物は、特開２０１８－２７９２７号公報に記載のモノマーを使用してもよい。
　上記共重合体製造に使用されるモノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％（絶対質量％）は、例えば実施例に記載のリン含有化合物の組成分析により求められる。
　式（１）で表される化合物の、リン含有化合物中の質量％（絶対質量％）が７０質量％以上、７５質量％以上、８０質量％以上、８５質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上であることが好ましい。最も好ましくは、１００質量％である。
　本発明に係る共重合体中における式（１）で表される化合物から誘導される繰り返し単位の割合は、後述する式（２）で表される化合物のＲ２１がリン酸ジエステル結合で中断されている炭素原子数１～６のアルキレン基である場合、５モル％～８０モル％であり、好ましくは７モル％～７０モル％であり、好ましくは８モル％～６５モル％であり、さらに好ましくは１０モル％～６０モル％である。
　本発明に係る共重合体中における式（１）で表される化合物から誘導される繰り返し単位の割合は、後述する式（２）で表される化合物のＲ２１がリン酸ジエステル結合で中断されていない（すなわちＲ２１が炭素原子数１～６のアルキレン基である）場合、１０モル％～８０モル％であり、好ましくは３０モル％～７０モル％であり、さらに好ましくは４０モル％～６０モル％である。
　なお、本発明に係る共重合体は、２種以上の式（１）で表される化合物から誘導される繰り返し単位を含んでいてもよいが、好ましくは１種又は２種であり、好ましくは１種である。
　本発明に係る共重合体中における式（２）で表される化合物から誘導される繰り返し単位の割合は、全共重合体に対して上記式（１）を差し引いた残部全てでも良いし、上記式（１）と下記に記述する第３成分との合計割合を差し引いた残部であってもよい。なお、本発明に係る共重合体は、２種以上の式（２）で表される化合物から誘導される繰り返し単位を含んでいてもよい。
　本発明に係るモノマー混合物は、さらに任意の第３成分として、エチレン性不飽和モノマー、又は多糖類若しくはその誘導体を含んでいてもよい。エチレン性不飽和モノマーの例としては、（メタ）アクリル酸及びそのエステル；酢酸ビニル；ビニルピロリドン；エチレン；ビニルアルコール；並びにそれらの親水性の官能性誘導体からなる群より選択される１種又は２種以上のエチレン性不飽和モノマーを挙げることができる。多糖類又はその誘導体の例としては、ヒドロキシアルキルセルロース（例えば、ヒドロキシエチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロース）等のセルロース系高分子、デンプン、デキストラン、カードランを挙げることができる。
　親水性の官能性誘導体とは、親水性の官能基又は構造を有するエチレン性不飽和モノマーを指す。親水性の官能性基又は構造の例としては、アミド構造；アルキレングリコール残基；アミノ基；並びにスルフィニル基等が挙げられる。
　アミド構造は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［ここで、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、互いに独立して、水素原子又は有機基（例えば、メチル基、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基等）である］
で表される基を意味する。そのような構造を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、（メタ）アクリルアミド、Ｎ－（ヒドロキシメチル）（メタ）アクリルアミド等を挙げることができる。さらに、そのような構造を有するモノマー又はポリマーは、例えば、特開２０１０－１６９６０４号公報等に開示されている。
　アルキレングリコール残基は、アルキレングリコール（ＨＯ－Ａｌｋ－ＯＨ；ここでＡｌｋは、炭素原子数１～１０のアルキレン基である）の片側端末又は両端末の水酸基が他の化合物と縮合反応した後に残るアルキレンオキシ基（－Ａｌｋ－Ｏ－）を意味し、アルキレンオキシ単位が繰り返されるポリ（アルキレンオキシ）基も包含する。そのような構造を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、２－ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート等を挙げることができる。さらに、そのような構造を有するモノマー又はポリマーは、例えば、特開２００８－５３３４８９号公報等に開示されている。
　アミノ基は、式：－ＮＨ２、－ＮＨＲ１９又は－ＮＲ２０Ｒ２１［ここで、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、互いに独立して、有機基（例えば、炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基等）である］で表される基を意味する。本発明におけるアミノ基には、４級化又は塩化されたアミノ基を包含する。そのような構造を有するエチレン性不飽和モノマーの例としては、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、２－（ｔ－ブチルアミノ）エチル（メタ）アクリレート、メタクリロイルコリンクロリド等を挙げることができる。
　スルフィニル基は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［ここで、Ｒ２２は、有機基（例えば、炭素原子数１～１０の有機基、好ましくは、１個以上のヒドロキシ基を有する炭素原子数１～１０のアルキル基等）である］
で表される基を意味する。そのような構造を有するポリマーとして、特開２０１４－４８２７８号公報等に開示された共重合体を挙げることができる。
（共重合体の重量平均分子量）
　本発明に係る共重合体の重量分子量は数千から数百万程度であれば良く、好ましくは５，０００～５，０００，０００である。さらに好ましくは、１０，０００～２，０００，０００である。また、ランダム共重合体、ブロック共重合体、グラフト共重合体のいずれでも良く、該共重合体を製造するための共重合反応それ自体には特別の制限はなく、ラジカル重合やイオン重合や光重合、マクロマー、乳化重合を利用した重合等の公知の溶液中で合成される方法を使用できる。これらは目的の用途によって、本発明の共重合体のうちいずれかを単独使用することもできるし、複数の共重合体を混合し、且つその比率は変えて使用することもできる。
（共重合反応）
　本発明の共重合体含有ワニスは、上記式（１）及び（２）で表される化合物を含むモノマー混合物を、重合用溶媒中で、両化合物の合計濃度０．０１質量％～２０質量％にて反応（重合）させる工程を含む製造方法により製造することができる。
　ラジカル重合開始剤の添加量としては、重合に用いられるモノマーの合計重量に対し、０．０５質量％～１０質量％である。
　反応条件は反応容器をオイルバス等で５０℃～２００℃に加熱し、１時間～４８時間、より好ましくは８０℃～１５０℃、５時間～３０時間攪拌を行うことで、重合反応が進み本発明の共重合体が得られる。反応雰囲気は大気化でもよいが、窒素雰囲気が好ましい。
　反応手順としては、式（１）及び式（２）で表される化合物、その他必要に応じて第３成分モノマーを室温の重合用溶媒に全て入れてから、上記温度に加熱して重合させてもよいし、あらかじめ加温した重合用溶媒中に、式（１）及び式（２）で表される化合物、その他必要に応じて第３成分モノマーの混合物全部又は一部を少々ずつ滴下してもよい。
　後者の反応手順によれば、本発明の共重合体含有ワニスは、上記式（１）及び式（２）で表される化合物を含むモノマー混合物、重合用溶媒及び重合開始剤を含む混合物を、重合開始剤の１０時間半減期温度より高い温度に保持した溶媒に滴下し、反応（重合）させる工程を含む製造方法により調製することができる。
　上記Ａ１は、カチオン性を有する１価の有機基は、陽イオン性を有する有機基であり、例えば３級アミンや４級アンモニウム塩を含む基が挙げられる。又、上記Ａ１は、芳香環を含むカチオン性基でもよく、例えばピリジン骨格を含む基等が挙げられる。
　上記Ａ１が、下記式（２－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）で表される構造を含むことが好ましい。
　上記Ａｎ－として好ましいのは、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンであり、特に好ましいのはハロゲン化物イオンである。
　上記Ａ１が、下記式（２－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（Ｒ２１は、リン酸ジエステル結合で中断されていてもよい炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）で表されることが好ましい。
　上記式（２－２）で表される構造は、ベタイン構造であってよい。ベタイン構造は、第４級アンモニウム型の陽イオン構造と、酸性の陰イオン構造との両性中心を持つ化合物の一価又は二価の基を意味し、例えば、ホスホリルコリン基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
を挙げることができる。そのような構造を有する式（２）で表される化合物の例としては、２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）等を挙げることができる。
＜コーティング膜形成用組成物の製造方法＞
下記式（１）及び式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、ｎは１～３０の整数を示し、式（２）中、Ｒ１１は水素原子又はメチル基を表し、Ａ１はカチオン性を有する１価の有機基を表す）で表される化合物を含むモノマー混合物を重合用溶媒中、ラジカル重合開始剤存在下で共重合させる工程、次いで溶媒を添加する工程を含む、コーティング膜形成用組成物の製造方法であって、
上記モノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％（純度）が７０質量％以上である製造方法、である。本発明の方法によれば、共重合体のゲル化等が起こらず、共重合体が安定して溶媒中に溶解又は均一に分散しているコーティング膜形成用組成物が製造できる。
　本発明のコーティング膜形成用組成物は、上記のように各化合物を含むモノマー混合物を共重合させたのち、自体公知の方法で上記溶媒を添加することで製造される。
　本発明のコーティング膜形成用組成物の製造方法は、好ましくは生体物質への適合性を有するコーティング膜形成用組成物の製造方法である。
　生体物質への適合性とは、上述の生体物質の付着抑制能の他、細胞培養促進性を有する（例えば特開２０１４－１６２８６５号公報に記載の細胞培養容器被覆用ポリマーや、特願２０１８－１５７４４４号公報記載の細胞培養の下地膜形成用である）ことを意味する。
　本発明に係るコーティング膜形成用組成物中の固形分の濃度としては、均一にコーティング膜を形成させるために、０．０１～５０質量％が望ましい。また、コーティング膜形成用組成物中の共重合体の濃度としては、好ましくは０．０１～４質量％、より好ましくは０．０１～３質量％、特に好ましくは０．０１～２質量％、さらに好ましくは０．０１～１質量％である。共重合体の濃度が０．０１質量％以下であると、得られるコーティング膜形成用組成物の共重合体の濃度が低すぎて十分な膜厚のコーティング膜が形成できず、４質量％以上であると、コーティング膜形成用組成物の保存安定性が悪くなり、溶解物の析出やゲル化が起こる可能性がある。
　本発明に係るコーティング膜形成用組成物中の共重合体のイオンバランスを調節するために、本発明のコーティング膜を得る際には、さらにコーティング膜形成用組成物中のｐＨを予め調整する工程を含んでいてもよい。ｐＨ調整は、例えば上記共重合体と溶媒を含む組成物にｐＨ調整剤を添加し、該組成物のｐＨを３．０～１３．５、好ましくは３．５～８．５、さらに好ましくは３．５～７．０とするか、あるいは好ましくは８．５～１３．５、さらに好ましくは１０．０～１３．５とすることにより実施してもよい。使用しうるｐＨ調整剤の種類及びその量は、上記共重合体の濃度や、そのアニオンとカチオンの存在比等に応じて適宜選択される。
　ｐＨ調整剤の例としては、アンモニア、ジエタノールアミン、ピリジン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等の有機アミン；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；塩化カリウム、塩化ナトリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物；硫酸、リン酸、塩酸、炭酸等の無機酸又はそのアルカリ金属塩；コリン等の４級アンモニウムカチオン、あるいはこれらの混合物（例えば、リン酸緩衝生理食塩水等の緩衝液）を挙げることができる。これらの中でも、アンモニア、ジエタノールアミン、水酸化ナトリウム、コリン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンが好ましく、特にアンモニア、ジエタノールアミン、水酸化ナトリウム及びコリンが好ましい。
　したがって本発明は、（i）上記式（１）で表される化合物から誘導される繰り返し単位と、上記式（２）で表される化合物から誘導される繰り返し単位とを含む共重合体、（ii）溶媒、及び場合により（iii）ｐＨ調整剤を含む、コーティング膜形成用組成物の製造方法に関する。共重合体、溶媒及びｐＨ調整剤の具体例は、上記のとおりである。
　さらに本発明のコーティング膜形成用組成物は、上記共重合体と溶媒の他に、必要に応じて得られるコーティング膜の性能を損ねない範囲で他の物質を添加することもできる。他の物質としては、防腐剤、界面活性剤、基材との密着性を高めるプライマー、防カビ剤及び糖類等が挙げられる。
＜コーティング膜の製造方法＞
　本発明のコーティング膜の製造方法は、上述したコーティング膜形成用組成物を基板に塗布する工程を含むコーティング膜の製造方法、である。
　本発明に係るコーティング膜形成用組成物を基体に塗布し、乾燥させてコーティング膜を形成する。
　本発明のコーティング膜を形成するための基体としては、ガラス、金属含有化合物若しくは半金属含有化合物、活性炭又は樹脂を挙げることができる。金属含有化合物若しくは半金属含有化合物は、例えば基本成分が金属酸化物で、高温での熱処理によって焼き固めた焼結体であるセラミックス、シリコンのような半導体、金属酸化物若しくは半金属酸化物（シリコン酸化物、アルミナ等）、金属炭化物若しくは半金属炭化物、金属窒化物若しくは半金属窒化物（シリコン窒化物等）、金属ホウ化物若しくは半金属ホウ化物などの無機化合物の成形体など無機固体材料、アルミニウム、ニッケルチタン、ステンレス（ＳＵＳ３０４、ＳＵＳ３１６、ＳＵＳ３１６Ｌ等）が挙げられる。
　樹脂としては、天然樹脂又は合成樹脂いずれでもよく、天然樹脂としてはセルロース、三酢酸セルロース（ＣＴＡ）、デキストラン硫酸を固定化したセルロース等、合成樹脂としてはポリアクリロニトリル（ＰＡＮ）、ポリエステル系ポリマーアロイ（ＰＥＰＡ）、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリスルホン（ＰＳＦ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリウレタン（ＰＵ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＡＬ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエステル（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリカーボネート（ＰＣ）、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＰＥ）、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、アクリロニトリル－ブタジエン－スチレン樹脂（ＡＢＳ）、テフロン（登録商標）、シクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）（例えば、ＺＥＯＮＯＲ（登録商標）、ＺＥＯＮＥＸ（登録商標）（日本ゼオン（株）製））又は各種イオン交換樹脂等が好ましく用いられるが、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリプロピレン（ＰＰ）及びシクロオレフィンポリマー（ＣＯＰ）がより好ましく、ポリスチレン（ＰＳ）及びポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）が特に好ましい。本発明のコーティング膜は、低温乾燥にて形成できるため、耐熱性が低い樹脂等にも適用可能である。
　本発明のコーティング膜を形成すべく、上記のコーティング膜形成用組成物を基体の表面の少なくとも一部にコーティングする。塗布方法としては特に制限は無く、通常のスピンコート、ディップコート、溶媒キャスト法等の塗布法が用いられる。
　本発明に係るコーティング膜の乾燥工程は、大気下又は真空下にて、好ましくは、温度－２００℃～２００℃の範囲内で行なう。乾燥工程により、上記コーティング膜形成用組成物中の溶媒を取り除くと共に、本発明に係る共重合体の式（１）で表される化合物のリン酸部分と及び式（２）で表される化合物のカチオン性部分がイオン結合を形成して基体へ完全に固着する。
　コーティング膜は、例えば室温（１０℃～３５℃、例えば２５℃）での乾燥でも形成することができるが、より迅速にコーティング膜を形成させるために、例えば４０℃～５０℃にて乾燥させてもよい。またフリーズドライ法による極低温～低温（－２００℃～－３０℃前後）での乾燥工程を用いてもよい。フリーズドライは真空凍結乾燥と呼ばれ、通常乾燥させたいものを冷媒で冷却し、真空状態にて溶媒を昇華により除く方法である。フリーズドライで用いられる一般的な冷媒は、ドライアイスとメタノールの混合媒体（－７８℃）、液体窒素（－１９６℃）等が挙げられる。
　乾燥温度が－２００℃以下であると、一般的ではない冷媒を使用しなければならず汎用性に欠けることと、溶媒昇華のために乾燥に長時間を要し効率が悪い。乾燥温度が２００℃以上であると、コーティング膜表面のイオン結合反応が進みすぎて該表面が親水性を失い、生体物質付着抑制能が発揮されない。より好ましい乾燥温度は１０℃～１９０℃、１０℃～１８０℃、１０℃～１７０℃、１０℃～１６０℃、２０℃～１８０℃、２０℃～１７０℃、２０℃～１６０℃、２０℃～１５０℃、２５℃～１５０℃である。
　乾燥後、該コーティング膜上に残存する不純物、未反応モノマー等を無くすため、さらには膜中の共重合体のイオンバランスを調節するために、水及び電解質を含む水溶液から選ばれる少なくとも１種の溶媒で洗浄する工程を実施してもよい。洗浄は、流水洗浄又は超音波洗浄等が望ましい。上記水及び電解質を含む水溶液は例えば４０℃～９５℃の範囲で加温されたものでもよい。電解質を含む水溶液は、ＰＢＳ、生理食塩水（塩化ナトリウムのみを含むもの）、ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝生理食塩水、ＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水及びベロナール緩衝生理食塩水が好ましく、ＰＢＳが特に好ましい。固着後は水、ＰＢＳ及びアルコール等で洗浄してもコーティング膜は溶出せずに基体に強固に固着したままである。形成されたコーティング膜は生体物質が付着してもその後水洗等にて容易に除去することができ、本発明のコーティング膜が形成された基体表面は、生体物質の付着抑制能を有する。
　本発明のコーティング膜の応用事例として例えば人工透析器のフィルター用コーティング膜があるが、本発明のコーティング膜はフィルターへ使用される合成樹脂（例えばＰＥＳ、ＰＳ及びＰＳＦ等）へのコーティング膜の固着性、固着後の耐久性も良好である。基体の形態は特に制限されず、基板、繊維、粒子、ゲル形態、多孔質形態等が挙げられ、形状は平板でも曲面でもよい。
　例えば人工透析器のフィルター用コーティング膜とする場合は、上記素材で作成された例えば直径０．１～５００μｍの中空糸形状をしたフィルターの内側に本発明に係るコーティング膜形成用組成物を通液し、その後乾燥工程、洗浄工程（熱水（例えば４０℃～９５℃）洗浄等）を経て作製することができる。
　必要に応じて、滅菌のためにγ線、エチレンオキサイド、オートクレーブ等の処理がされる場合もある。
　本発明のコーティング膜の膜厚は、好ましくは１０～１０００Åであり、さらに好ましくは１０～５００Åであり、最も好ましくは２０～４００Åである。
　本発明のコーティング膜は、生体物質の付着抑制能を有するので、医療用基材用コーティング膜として好適に用いることができる。例えば、白血球除去フィルター、輸血フィルター、ウイルス除去フィルター、微小凝血塊除去フィルター、血液浄化用モジュール、人工心臓、人工肺、血液回路、人工血管、血管バイパスチューブ、医療用チューブ、人工弁、カニューレ、ステント、カテーテル、血管内カルーテル、バルーンカテーテル、ガイドワイヤー、縫合糸、留置針、シャント、人工関節、人工股関節、血液バッグ、血液保存容器、手術用補助器具、癒着防止膜、創傷被覆材などにおいて好適に用いることができる。ここで、血液浄化用モジュールとは、血液を体外に循環させて、血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有したモジュールのことをいい、人工腎臓、毒素吸着フィルターやカラムなどが挙げられる。
　また、本発明のコーティング膜は、フラスコ、ディッシュ、プレート等の細胞培養容器や、蛋白質の付着を抑えた各種研究用器具のコーティング膜として有用である。
　また、本発明のコーティング膜形成用組成物は、化粧品用材料、コンタクトレンズケア用品用材料、スキンケア用繊維加工剤、生化学研究用診断薬用材料、臨床診断法で広く用いられている酵素免疫測定（ＥＬＩＳＡ）法やラテックス凝集法における非特異的吸着を抑制するためのブロッキング剤、酵素や抗体などの蛋白質を安定化するための安定化剤としても有用である。
　さらに本発明のコーティング膜は、トイレタリー、パーソナルケア用品、洗剤、医薬品、医薬部外品、繊維、防汚材向けのコーティング膜としても有用である。
　以下に実施例等を参照して本発明を更に詳しく説明するが、本発明は以下の実施例等によってなんら制限を受けるものではない。
　＜モノマーの純度測定方法＞
　下記合成例に用いたアシッドホスホオキシポリプロピレングリコールモノメタクリレート（プロピレンオキサイドの平均付加モル数５）（製品名；PPM-5P、東邦化学（株）製）の質量％（純度）は、３１Ｐ－ＮＭＲ測定を用いたリン含有化合物の組成分析ののち、アシッドホスホオキシポリプロピレングリコールモノメタクリレート（プロピレンオキサイドの平均付加モル数５）の付加モル数を５としたときの分子量を用いた換算により求めた。
　（３１Ｐ－ＮＭＲ測定条件）
　・装置：ＡＶＡＮＣＥ　III　HD（５００ＭＨｚ）
　・溶媒：重アセトン
　・測定温度：室温（２３℃）
　・測定条件：ノンデカップリング法
　・測定データポイント：１３１０７２（１２８ｋ）
　・パルス幅：９０°パルス（１４μsec.）
　・測定範囲：－５０～１０ppm
　・積算回数：２５６回
　＜共重合体の分子量測定方法＞
　下記合成例に示す共重合体の重量平均分子量は、Gel Filtration Chromatography（以下、ＧＦＣと略称する）による測定結果である。
　（測定条件）
　・装置：ＨＬＣ－８３２０ＧＰＣ（東ソー（株）製）
　・ＧＦＣカラム：TSKgel GMPWXL（７．８mmI.D.×３０cm）×２～３本
　・溶離液：イオン性物質含有水溶液、若しくはＥｔＯＨ（エタノール）の混合溶液
　・カラム温度：４０℃
　・検出器：ＲＩ
　・注入濃度：ポリマー固形分０．０５～０．５％
　・注入量：１００μＬ
　・検量線：三次近似曲線
　・標準試料：ポリエチレンオキサイド（Agilent社製）×１０種
　＜合成例１＞
　アシッドホスホオキシポリプロピレングリコールモノメタクリレート（プロピレンオキサイドの平均付加モル数５）（製品名；PPM-5P、東邦化学（株）製、質量％（純度）９５．６質量％）２．２７gにエタノール１６．７０gを加え、十分に溶解した。次いで、メタクリル酸２－（ジメチルアミノ）エチル（東京化成工業（株）製）０．８０g、純水１１．２３gを加え、よく撹拌した後、ジメチル１，１′－アゾビス（１－シクロヘキサンカルボキシレート）（製品名；VE-073、富士フイルム和光純薬（株）製）１５．７mgを加えた。十分に撹拌して均一となった上記すべてのものが入った混合溶液が入った１００mLフラスコ内を窒素置換し、撹拌しながらリフラックス温度まで昇温した（オイルバス温度：９５℃に設定）。２４時間上記環境を維持した状態で加熱撹拌することで固形分約１０．６０質量％の共重合体含有ワニスを得た。得られた透明液体のＧＦＣにおける重量平均分子量は約３１０，０００であった。
　＜合成例２＞
　純水１０．４６gとエタノール１０．１４gの混合溶媒に２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ、東京化成工業（株）製）０．８９g及びアシッドホスホオキシポリプロピレングリコールモノメタクリレート（プロピレンオキサイドの平均付加モル数５）（製品名；PPM-5P、東邦化学（株）製、質量％（純度）９５．６質量％）１．３７gを加え、よく撹拌した。次いで、ジメチル１，１′－アゾビス（１－シクロヘキサンカルボキシレート）（製品名；VE-073、富士フイルム和光純薬（株）製）６mgを加え、均一になるまで十分に撹拌した。この混合溶液が入った１００mLフラスコ内を窒素置換し、７０℃に昇温後７時間加熱撹拌することで、固形分約９．９３質量％の共重合体含有ワニスを得た。得られた透明液体のＧＦＣにおける重量平均分子量は約７５０，０００であった。
　＜合成例３＞
　純水８．５１gとエタノール８．５９gの混合溶媒に２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ、東京化成工業（株）製）１．２５g及びアシッドホスホオキシポリプロピレングリコールモノメタクリレート（プロピレンオキサイドの平均付加モル数５）（製品名；PPM-5P、東邦化学（株）製、質量％（純度）９５．６質量％）０．８４gを加え、よく撹拌した。次いで、ジメチル１，１′－アゾビス（１－シクロヘキサンカルボキシレート）（製品名；VE-073、富士フイルム和光純薬（株）製）６mgを加え、均一になるまで十分に撹拌した。この混合溶液が入った１００mLフラスコ内を窒素置換し、７０℃に昇温後７時間加熱撹拌することで、固形分約１１．２０質量％の共重合体含有ワニスを得た。得られた透明液体のＧＦＣにおける重量平均分子量は約７１０，０００であった。
　＜合成例４＞
　純水８．６０gとエタノール８．５２gの混合溶媒に２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ、東京化成工業（株）製）１．６２g及びアシッドホスホオキシポリプロピレングリコールモノメタクリレート（プロピレンオキサイドの平均付加モル数５）（製品名；PPM-5P、東邦化学（株）製、質量％（純度）９５．６質量％）０．２８gを加え、よく撹拌した。次いで、ジメチル１，１′－アゾビス（１－シクロヘキサンカルボキシレート）（製品名；VE-073、富士フイルム和光純薬（株）製）６mgを加え、均一になるまで十分に撹拌した。この混合溶液が入った１００mLフラスコ内を窒素置換し、７０℃に昇温後７時間加熱撹拌することで、固形分約１０．３６質量％の共重合体含有ワニスを得た。得られた透明液体のＧＦＣにおける重量平均分子量は約３９０，０００であった。
　＜合成例５～１２＞
　合成例１に準じ、表に示す単量体及び組成比の単量体組成物を用いてポリマーを得た。得られたポリマーの分子量を合成例１と同様に分析した結果を表１に示す。
　なお、表１中のPEM5Pはアシッドホスホオキシエチレングリコールモノメタクリレート（エチレンオキサイドの平均付加モル数５）（製品名；PEM-5P、東邦化学（株）製、質量％（純度）８７．４質量％）、MHPはアシッドホスホオキシヘキシルモノメタクリレート（製品名；MHP、東邦化学（株）製、質量％（純度）９４．２質量％）、DMMAはメタクリル酸２－（ジメチルアミノ）エチル（東京化成工業（株）製）、DEMAはメタクリル酸２－（ジエチルアミノ）エチル（東京化成工業（株）製）、MACCはメタクロイルコリンクロリド約80％水溶液（東京化成工業（株）製）をそれぞれ示す。
　また、PEM5P、MHPの質量％（純度）は合成例１～４に記載のPPM5Pと同様の手法により組成分析をした。PEM5Pについては、エチレンオキサイドの付加モル数を５としたときの分子量を用いた換算により求めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　＜比較合成例１＞
　下記に記載のアシッドホスホオキシエチルメタクリレートのリン含有化合物の質量％は、再表２０１６／０９３２９３号に記載の、３１Ｐ－ＮＭＲ測定により求めた値である。
　アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（製品名；ホスマーM、ユニケミカル（株）製、乾固法１００℃・１時間における不揮発分：９１．８％、各成分の質量％：アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（４４．２質量％）、リン酸ビス［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］（２８．６質量％）、その他の物質（２７．２質量％）の混合物）１．０６gにエタノール９．２２gを加え、十分に溶解した。次いで、メタクリル酸２－（ジメチルアミノ）エチル（東京化成工業（株）製）０．７２g、純水６．００gを加え、よく撹拌した後、ジメチル１，１’－アゾビス（１－シクロヘキサンカルボキシレート）（製品名；VE-073、富士フイルム和光純薬（株）製）８．６mgを加えた。十分に撹拌して均一となった上記すべてのものが入った混合溶液が入った５０mLフラスコ内を窒素置換し、撹拌しながらリフラックス温度まで昇温した（オイルバス温度：９５℃に設定）。この状態を維持し加熱撹拌したが、１時間以内に白色沈殿が生じた。
　＜比較合成例２＞
　純水７．２６g、とエタノール７．２４gの混合溶媒に２－メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ、東京化成工業（株）製）０．９０g及びアシッドホスホオキシエチルメタクリレート（製品名；ホスマーＭ、ユニケミカル（株）製、乾固法１００℃・１時間における不揮発分：９１．８％、各成分の質量％：アシッドホスホオキシエチルメタクリレート（４４．２質量％）、リン酸ビス［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］（２８．６質量％）、その他の物質（２７．２質量％）の混合物）０．７３gを加え、よく撹拌した。次いで、ジメチル１，１′－アゾビス（１－シクロヘキサンカルボキシレート）（製品名；VE-073、富士フイルム和光純薬（株）製）６mgを加え、均一になるまで十分に撹拌した。この混合溶液が入った５０mLフラスコ内を窒素置換し、７０℃に昇温後この状態を維持し加熱撹拌したが、３時間以内に白色沈殿が生じた。
　＜実施例１＞
　上記合成例１で得られた共重合体含有ワニス０．８０gに、純水５．０５g、エタノール１．９４g、０．１mol／L塩酸（１Ｎ塩酸（関東化学（株）製）を純水にて１０倍希釈し使用）０．２０ｇを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは４．６であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、リン酸緩衝液（以下、ＰＢＳと略する）で十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、HMDS処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、３．９nmであった。
　＜実施例２＞
　上記合成例１で得られた共重合体含有ワニス０．８０gに、純水５．２６g、エタノール１．９４gを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは５．９であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、リン酸緩衝液（以下、ＰＢＳと略する）で十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、ＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、４．０nmであった。
　＜実施例３＞
　上記合成例１で得られた共重合体含有ワニス０．８０gに、純水４．８４g、エタノール１．９５gを加えて十分に撹拌し、０．１mol／L水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム（関東化学（株）製）を純水にて１０倍希釈し使用）０．２６gを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは７．０であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、リン酸緩衝液（以下、ＰＢＳと略する）で十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、ＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、３．９nmであった。
　＜実施例４＞
　上記合成例２で得られた共重合体含有ワニス２．００gに、純水９．００g、エタノール９．００gを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは２．８であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、ＰＢＳで十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、ＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、３．９nmであった。
　＜実施例５＞
　上記合成例３で得られた共重合体含有ワニス２．００gに、純水９．００g、エタノール９．００gを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは３．１であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、ＰＢＳで十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、ＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、３．５nmであった。
　＜実施例６＞
　上記合成例４で得られた共重合体含有ワニス２．００gに、純水９．００g、エタノール９．００gを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは３．３であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、ＰＢＳで十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、ＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、３．１nmであった。
　＜実施例７＞
　上記合成例５で得られた共重合体含有ワニス１．００gに、純水２．６０g、エタノール６．４０gを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは３．６であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、ＰＢＳで十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、ＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、３．５nmであった。
　＜実施例８＞
　上記合成例８で得られた共重合体含有ワニス１．００gに、純水２．６０g、エタノール６．４０gを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは６．８であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、ＰＢＳで十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、ＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、３．８nmであった。
　＜実施例９＞
　上記合成例１０で得られた共重合体含有ワニス１．００gに、純水２．５０g、エタノール６．４０gを加えて十分に撹拌し、０．１mol／L水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ水酸化ナトリウム（関東化学（株）製）を純水にて１０倍希釈し使用）０．１１gを加えて十分に撹拌し、コーティング膜形成用組成物を調製した。ｐＨは４．２であった。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、ＰＢＳで十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、ＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、３．７nmであった。
　＜参考例１＞
　Ｌｉｐｉｄｕｒｅ－ＣＭ５２０６（日油（株）製）０．２５gにエタノール４９．７５gを加え十分に撹拌しコーティング膜形成用組成物を調製した。得られたコーティング膜形成用組成物を１５００rpm／６０secでHMDS処理済シリコンウェハにスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間乾燥した。その後、ＰＢＳで十分に洗浄を行った後５０℃のオーブンで１時間乾燥し、HMDS処理済シリコンウェハ上にコーティング膜を得た。分光エリプソメーターでＨＭＤＳ処理済シリコンウェハ上のコーティング膜の膜厚を確認したところ、２５．４nmであった。
　＜試験例１：細胞付着抑制効果＞
　（コーティングプレートの調製）
　実施例１～３、８、９で調製したコーティング膜形成用組成物を、９６穴細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、＃３５１１７２、容積０．３７mL、ポリスチレン製）の別々のウェルに２００μL／ウェルとなるよう添加し、室温にて１時間静置後、過剰のワニスを除去した。オーブンを用いて５０℃で２４時間乾燥した。その後、コーティングした各ウェルを２５０μLの純水で３回ずつ洗浄し、５０℃のオーブンを用いて１時間乾燥後、試験に用いた。陽性対照としては、参考例１にて調製したコーティング膜形成用組成物を、上記と同様の手法により９６穴細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、＃３５１１７２、容積０．３７mL、ポリスチレン製）のウェルにコーティングしたものを用いた。陰性対照としては、コーティングを施していない９６穴細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社製、＃３５１１７２、容積０．３７mL、ポリスチレン製）を用いた。
　（細胞の調製）
　細胞は、マウス胚線維芽細胞（ＤＳファーマバイオメディカル社製）を用いた。細胞の培養に用いた培地は、１０％ＦＢＳ（Sigma-Aldrich社製）とＬ-グルタミン－ペニシリン－ストレプトマイシン安定化溶液（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を含むＢＭＥ培地（サーモフィッシャーサイエンティフィック社製）を用いた。細胞は、３７℃／ＣＯ２インキュベーター内にて５％二酸化炭素濃度を保った状態で、直径１０cmのシャーレ（培地１０mL）を用いて２日間以上静置培養した。引き続き、本細胞をＰＢＳ５mLで洗浄した後、０．２５ｗ／ｖ％トリプシン－１mmol／L ＥＤＴＡ溶液（富士フイルム和光純薬（株）製）１mLを添加して細胞を剥がし、上記の培地１０mLにてそれぞれ懸濁した。本懸濁液を遠心分離（株式会社トミー精工製、型番ＬＣ－２００、１０００rpm／３min、室温）後、上清を除き、上記の培地を添加して細胞懸濁液を調製した。
　（細胞付着実験）
　上記にて調製したプレートの各ウェル、陽性対照、陰性対照に対して、それぞれの細胞懸濁液を１×１０４cells／ウェルになるように各１５０μL加えた。その後、５％二酸化炭素濃度を保った状態で、３７℃で３日間ＣＯ２インキュベーター内にて静置した。
　（細胞付着の観察）
　培養３日間後、上記にて調製したプレートの各ウェル、陽性対照及び陰性対照に対する細胞の付着を倒立型顕微鏡（オリンパス社製、ＣＫＸ３１）による観察（倍率：４倍）に基づき比較した。実施例１～３、８、９及び陽性対照のコーティング剤（参考例１）でコーティングしたプレートの各ウェルでは、細胞の付着は見られず、陰性対照のウェルでは細胞の付着が観察された。実施例１～３、陽性対照及び陰性対照の結果をそれぞれ図１～５に示す。
　＜試験例２：タンパク質吸着抑制効果＞
　（ＱＣＭセンサー（ＰＳ）の作成）
　Ａｕ蒸着された水晶振動子（Q-Sence、QSX301）をソフトエッチング装置（メイワフォーシス（株）製、ＳＥＤＥ－ＧＥ）を用いて５０mA／３min洗浄し、直後に２－アミンエタンチオール（東京化成工業（株）製）０．０７７２gをエタノール１０００mLに溶解した溶液中に２４時間浸漬した。エタノールでセンサー表面を洗浄後自然乾燥し、ポリスチレン（ＰＳ）（Sigma-Aldrich社製）１．００gをトルエン９９．００gに溶解したワニスをスピンコーターにて３５００rpm／３０secで膜センサー側にスピンコートし、１５０℃／１min乾燥することでＱＣＭセンサー（ＰＳ）とした。
　（ＱＣＭセンサー（ＳｉＯ２）の作成）
　ＳｉＯ２蒸着された水晶振動子（Q-Sence、QSX303）をソフトエッチング装置（メイワフォーシス（株）製、ＳＥＤＥ－ＧＥ）を用いて５０mA／３min洗浄し、そのまま用いた。
　（表面処理済ＱＣＭセンサー（ＰＳ）及び表面処理済ＱＣＭセンサー（ＳｉＯ２）の調製）
　実施例１～４、７～９、参考例１で得たコーティング膜形成用組成物を３５００rpm／３０secでＱＣＭセンサー（ＰＳ）にスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間焼成した。その後、洗浄工程として過剰のコーティング膜形成用組成物をＰＢＳと純水にて各２回ずつ洗浄し、表面処理済ＱＣＭセンサー（ＰＳ）（基板Ｎｏ．１～５、１１～１３）を得た。同様に、実施例４～６で得たコーティング膜形成用組成物を３５００rpm／３０secでＱＣＭセンサー（ＳｉＯ２）にスピンコートし、乾燥工程として５０℃のオーブンで２４時間焼成した。その後、洗浄工程として過剰のコーティング膜形成用組成物をＰＢＳと純水にて各２回ずつ洗浄し、表面処理済ＱＣＭセンサー（ＳｉＯ２）（基板Ｎｏ．７～９）を得た。陽性対照としては、参考例１で得たコーティング膜形成用組成物をコーティングした表面処理済ＱＣＭセンサー（ＰＳ）（基板Ｎｏ．５）を用いた。陰性対照としては、ＱＣＭセンサー（ＰＳ）（基板Ｎｏ．６）及びＱＣＭセンサー（ＳｉＯ２）（基板Ｎｏ．１０）を用いた。
　（タンパク質吸着実験）
　コーティング膜形成用組成物を用いて上記手法より作成した表面処理済ＱＣＭセンサー（ＰＳ）（基板Ｎｏ．１～５、１１～１３）及び表面処理済ＱＣＭセンサー（ＳｉＯ２）（基板Ｎｏ．７～９）を散逸型水晶振動子マイクロバランスＱＣＭ－Ｄ（E4、Q-Sence）に取り付け、周波数の変化が１時間で１Hz以下となる安定したベースラインを確立するまでＰＢＳを流した。次に、安定したバースラインの周波数を０Hzとして約１０分間ＰＢＳを流した。引き続き、ヒト血清由来γ－グロブリンの１００μg／mL ＰＢＳ溶液を約３０分流し、その後再びＰＢＳを約２０分流した後の９次オーバートーンの吸着誘起周波数のシフト（Δｆ）を読み取った。分析のためにＱ－Ｔｏｏｌｓ（Q-Sence）を使用して、吸着誘起周波数のシフト（Δｆ）を、Sauerbrey式で説明される吸着誘起周波数のシフト（Δｆ）を単位面積当たりの質量（ng／cm２）と換算したものを生体物質の付着量として下記の表２に示す。本発明に係る実施例１～９のコーティング膜形成用組成物をコーティングとして用いた基板Ｎｏ．１～４、基板Ｎｏ．７～９及び基板Ｎｏ．１１～１３は、コーティングなしの基板Ｎｏ．６、１０と比較し、低いタンパク質吸着量を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　本発明によれば、ゲル化の問題が起こらない共重合体含有ワニスの製造方法、組成物の製造方法、コーティング膜の製造方法、好ましくは生体物質への適合性を有する（生体物質付着抑制能や細胞培養促進性を有する）コーティング膜の製造方法を提供できる。
　本発明のコーティング膜は、生体物質の付着抑制能を有するので、医療用基材用コーティング膜として好適に用いることができる。例えば、白血球除去フィルター、輸血フィルター、ウイルス除去フィルター、微小凝血塊除去フィルター、血液浄化用モジュール、人工心臓、人工肺、血液回路、人工血管、血管バイパスチューブ、医療用チューブ、人工弁、カニューレ、ステント、カテーテル、血管内カルーテル、バルーンカテーテル、ガイドワイヤー、縫合糸、留置針、シャント、人工関節、人工股関節、血液バッグ、血液保存容器、手術用補助器具、癒着防止膜、創傷被覆材などにおいて好適に用いることができる。ここで、血液浄化用モジュールとは、血液を体外に循環させて、血中の老廃物や有害物質を取り除く機能を有したモジュールのことをいい、人工腎臓、毒素吸着フィルターやカラムなどが挙げられる。
　また、本発明のコーティング膜は、フラスコ、ディッシュ、プレート等の細胞培養容器や、蛋白質の付着を抑えた各種研究用器具のコーティング膜として有用である。
　また、本発明のコーティング膜は、化粧品用材料、コンタクトレンズケア用品用材料、スキンケア用繊維加工剤、生化学研究用診断薬用材料、臨床診断法で広く用いられている酵素免疫測定（ＥＬＩＳＡ）法やラテックス凝集法における非特異的吸着を抑制するためのブロッキング剤、酵素や抗体などの蛋白質を安定化するための安定化剤としても有用である。
　さらに本発明のコーティング膜は、トイレタリー、パーソナルケア用品、洗剤、医薬品、医薬部外品、繊維、防汚材向けのコーティング膜としても有用である。

Claims (6)

  1. 下記式（１）及び式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、ｎは１～３０の整数を示し、式（２）中、Ｒ１１は水素原子又はメチル基を表し、Ａ１はカチオン性を有する１価の有機基を表す）で表される化合物を含むモノマー混合物を重合用溶媒中、ラジカル重合開始剤存在下で共重合させる工程を含む、共重合体含有ワニスの製造方法であって、
    　上記モノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％が７０質量％以上である、製造方法。
  2. 上記Ａ１が、下記式（２－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）で表される構造を含む、請求項１に記載の共重合体含有ワニスの製造方法。
  3. 上記Ａ１が、下記式（２－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （Ｒ２１は、リン酸ジエステル結合で中断されていてもよい炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、Ｕｂ１、Ｕｂ２及びＵｂ３は、それぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数１～５の直鎖若しくは分岐アルキル基を表し、Ａｎ－は、ハロゲン化物イオン、無機酸イオン、水酸化物イオン及びイソチオシアネートイオンからなる群から選ばれる陰イオンを表す）で表される、請求項１に記載の共重合体含有ワニスの製造方法。
  4. 下記式（１）及び式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式（１）中、Ｒ１は水素原子又はメチル基を表し、Ｒ２は炭素原子数１～６のアルキレン基を表し、ｎは１～３０の整数を示し、式（２）中、Ｒ１１は水素原子又はメチル基を表し、Ａ１はカチオン性を有する１価の有機基を表す。）で表される化合物を含むモノマー混合物を重合用溶媒中、ラジカル重合開始剤存在下で共重合させる工程、次いで溶媒を添加する工程を含む、コーティング膜形成用組成物の製造方法であって、
    　上記モノマー混合物が含むリン含有化合物中の、式（１）で表される化合物の質量％が７０質量％以上である、製造方法。
  5. 　生体物質への適合性を有する、請求項４に記載のコーティング膜形成用組成物の製造方法。
  6. 　請求項４又は５に記載のコーティング膜形成用組成物を基板に塗布する工程を含む、コーティング膜の製造方法。
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