KR20210128414A - 생체 물질에 대한 적합성을 갖는 폴리머의 제조 방법 - Google Patents

생체 물질에 대한 적합성을 갖는 폴리머의 제조 방법 Download PDF

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요시오미 히로이
고헤이 스즈키
다케아키 쇼지
나츠키 아베
히로유키 나카지마
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닛산 가가쿠 가부시키가이샤
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Abstract

특정한 불포화 결합을 갖는 모노머를 사용하여, 겔화의 문제가 일어나지 않는 공중합 함유 바니시의 제조 방법, 조성물의 제조 방법, 코팅막의 제조 방법, 바람직하게는 생체 물질에 대한 적합성을 갖는 (생체 물질 부착 억제능이나 세포 배양 촉진성을 갖는) 코팅막의 제조 방법을 제공하는 것. 하기 식 (1) 및 식 (2) :
Figure pct00024

Figure pct00025

(식 (1) 중, R1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2 는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, n 은 1 ∼ 30 의 정수를 나타내고, 식 (2) 중, R11 은 수소 원자 또는 메틸기, A1 은 카티온성을 갖는 1 가의 유기기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을 중합용 용매 중, 라디칼 중합 개시제 존재하에서 공중합시키는 공정을 포함하는, 공중합체 함유 바니시의 제조 방법으로서, 상기 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ 가 70 질량％ 이상인, 제조 방법.

Description

생체 물질에 대한 적합성을 갖는 폴리머의 제조 방법
본 발명은, 겔화의 문제가 일어나지 않는 공중합체 함유 바니시의 제조 방법, 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법, 코팅막의 제조 방법, 바람직하게는 생체 물질에 대한 적합성을 갖는 (예를 들어 생체 물질 부착 억제능이나 세포 배양 촉진성을 갖는다) 코팅막의 제조 방법에 관한 것이다.
인공 투석기, 인공 장기, 의료 기구 등의 의료용 기구, 기재 등의 생체 물질 부착 억제를 위해서 여러 가지 생체 물질의 부착 억제능을 갖는 코팅 재료, 또는 세포 배양을 촉진하기 위한 코팅 재료가 제안되어 있다.
특허문헌 1 에는, 생체 물질의 부착 제어능을 갖는 이온 콤플렉스 재료 및 그 제조 방법이 개시되어 있다. 특허문헌 2 에는, 방오성 등의 특성이 우수한 표면 처리제가 개시되어 있다.
국제 공개 제2014/196650호 국제 공개 제2018/008663호
불포화 결합을 갖는 인산에스테르계 모노머는, 통상적인 합성 방법에 의하면, 인산디에스테르 등의 불순물을 많이 포함한다. 인산디에스테르분을 많이 포함하는, 불포화 결합을 갖는 인산에스테르계 모노머와, 다른 상이한 불포화 결합을 갖는 모노머를 공중합 반응에 사용한 경우, 인산디에스테르가 가교부가 되는 삼차원 망목 구조가 생성되어 겔화가 일어남으로써, 폴리머가 용매 중에 용해 또는 분산된 바니시로 할 수 없다는 문제가 있었다.
본원 발명자들이 예의 검토한 결과, 일정 순도 이상의 특정한 구조식을 갖는 인산에스테르 모노머와, 다른 상이한 불포화 결합을 갖는 모노머를 자체 공지된 방법으로 공중합시킴으로써, 겔화되는 일 없이, 공중합체 함유 바니시를 제조할 수 있는 것을 알아내었다.
본 발명은, 겔화의 문제가 일어나지 않는 공중합체 함유 바니시의 제조 방법, 조성물의 제조 방법, 코팅막의 제조 방법, 바람직하게는 생체 물질에 대한 적합성을 갖는 (예를 들어 생체 물질 부착 억제능이나 세포 배양 촉진성을 갖는다) 코팅막의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 이하를 포함한다.
[1]
하기 식 (1) 및 식 (2) :
[화학식 1]
Figure pct00001
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 (1) 중, R1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2 는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, n 은 1 ∼ 30 의 정수 (整數) 를 나타내고, 식 (2) 중, R11 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, A1 은 카티온성을 갖는 1 가의 유기기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을 중합용 용매 중, 라디칼 중합 개시제 존재하에서 공중합시키는 공정을 포함하는, 공중합체 함유 바니시의 제조 방법으로서,
상기 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ 가 70 질량％ 이상인, 제조 방법.
[2]
상기 A1 이, 하기 식 (2-1) :
[화학식 3]
Figure pct00003
(Ub1, Ub2 및 Ub3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 ∼ 5 의 직사슬 혹은 분기 알킬기를 나타내고, An- 는, 할로겐화물 이온, 무기산 이온, 수산화물 이온 및 이소티오시아네이트 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 음이온을 나타낸다) 로 나타내는 구조를 포함하는, [1] 에 기재된 공중합체 함유 바니시의 제조 방법.
[3]
상기 A1 이, 하기 식 (2-2) :
[화학식 4]
Figure pct00004
(R21 은, 인산디에스테르 결합으로 중단되어 있어도 되는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, Ub1, Ub2 및 Ub3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 ∼ 5 의 직사슬 혹은 분기 알킬기를 나타내고, An- 는, 할로겐화물 이온, 무기산 이온, 수산화물 이온 및 이소티오시아네이트 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 음이온을 나타낸다) 로 나타내는, [1] 에 기재된 공중합체 함유 바니시의 제조 방법.
[4]
하기 식 (1) 및 식 (2) :
[화학식 5]
Figure pct00005
[화학식 6]
Figure pct00006
(식 (1) 중, R1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2 는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, n 은 1 ∼ 30 의 정수를 나타내고, 식 (2) 중, R11 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, A1 은 카티온성을 갖는 1 가의 유기기를 나타낸다.) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을 중합용 용매 중, 라디칼 중합 개시제 존재하에서 공중합시키는 공정, 이어서 용매를 첨가하는 공정을 포함하는, 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법으로서,
상기 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ 가 70 질량％ 이상인, 제조 방법.
[5]
생체 물질에 대한 적합성을 갖는, [4] 에 기재된 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법.
[6]
[4] 또는 [5] 에 기재된 코팅막 형성용 조성물을 기판에 도포하는 공정을 포함하는, 코팅막의 제조 방법.
본 발명의 방법에 의하면, 겔화의 문제가 일어나지 않는 공중합체 함유 바니시의 제조 방법, 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법, 코팅막의 제조 방법, 바람직하게는 생체 물질에 대한 적합성을 갖는 (예를 들어 생체 물질 부착 억제능이나 세포 배양 촉진성을 갖는다) 코팅막의 제조 방법을 제공할 수 있다.
도 1 은, 시험예 1 에 있어서 실시예 1 의 코팅막 형성용 조성물로 코팅한 웰의 세포 부착 억제 효과를 나타내는 현미경 사진이다.
도 2 는, 시험예 1 에 있어서 실시예 2 의 코팅막 형성용 조성물로 코팅한 웰의 세포 부착 억제 효과를 나타내는 현미경 사진이다.
도 3 은, 시험예 1 에 있어서 실시예 3 의 코팅막 형성용 조성물로 코팅한 웰의 세포 부착 억제 효과를 나타내는 현미경 사진이다.
도 4 는, 시험예 1 에 있어서 양성 대조 (참고예 1) 의 코팅막 형성용 조성물로 코팅한 웰의 세포 부착 억제 효과를 나타내는 현미경 사진이다.
도 5 는, 시험예 1 에 있어서 음성 대조 (미코팅) 의 웰의 세포 부착 억제 효과를 나타내는 현미경 사진이다.
≪용어의 설명≫
본 발명에 있어서 사용되는 용어는, 그 밖에 특별히 언급이 없는 한, 이하의 정의를 갖는다.
「탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기」 란, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌 (트리메틸렌) 기, 프로필렌기, 시클로프로필렌기, n-부틸렌기, 이소부틸렌기, s-부틸렌기, t-부틸렌기, 시클로부틸렌기, 1-메틸-시클로프로필렌기, 2-메틸-시클로프로필렌기, n-펜틸렌기, 1-메틸-n-부틸렌기, 2-메틸-n-부틸렌기, 3-메틸-n-부틸렌기, 1,1-디메틸-n-프로필렌기, 1,2-디메틸-n-프로필렌기, 2,2-디메틸-n-프로필렌기, 1-에틸-n-프로필렌기, 시클로펜틸렌기, 1-메틸-시클로부틸렌기, 2-메틸-시클로부틸렌기, 3-메틸-시클로부틸렌기, 1,2-디메틸-시클로프로필렌기, 2,3-디메틸-시클로프로필렌기, 1-에틸-시클로프로필렌기, 2-에틸-시클로프로필렌기, n-헥실렌기, 1-메틸-n-펜틸렌기, 2-메틸-n-펜틸렌기, 3-메틸-n-펜틸렌기, 4-메틸-n-펜틸렌기, 1,1-디메틸-n-부틸렌기, 1,2-디메틸-n-부틸렌기, 1,3-디메틸-n-부틸렌기, 2,2-디메틸-n-부틸렌기, 2,3-디메틸-n-부틸렌기, 3,3-디메틸-n-부틸렌기, 1-에틸-n-부틸렌기, 2-에틸-n-부틸렌기, 1,1,2-트리메틸-n-프로필렌기, 1,2,2-트리메틸-n-프로필렌기, 1-에틸-1-메틸-n-프로필렌기, 1-에틸-2-메틸-n-프로필렌기, 시클로헥실렌기, 1-메틸-시클로펜틸렌기, 2-메틸-시클로펜틸렌기, 3-메틸-시클로펜틸렌기, 1-에틸-시클로부틸렌기, 2-에틸-시클로부틸렌기, 3-에틸-시클로부틸렌기, 1,2-디메틸-시클로부틸렌기, 1,3-디메틸-시클로부틸렌기, 2,2-디메틸-시클로부틸렌기, 2,3-디메틸-시클로부틸렌기, 2,4-디메틸-시클로부틸렌기, 3,3-디메틸-시클로부틸렌기, 1-n-프로필-시클로프로필렌기, 2-n-프로필-시클로프로필렌기, 1-이소프로필-시클로프로필렌기, 2-이소프로필-시클로프로필렌기, 1,2,2-트리메틸-시클로프로필렌기, 1,2,3-트리메틸-시클로프로필렌기, 2,2,3-트리메틸-시클로프로필렌기, 1-에틸-2-메틸-시클로프로필렌기, 2-에틸-1-메틸-시클로프로필렌기, 2-에틸-2-메틸-시클로프로필렌기 및 2-에틸-3-메틸-시클로프로필렌기 등을 들 수 있다.
또 「인산디에스테르 결합으로 중단되어 있어도 되는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기」 란, 「탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기」, 혹은 「인산디에스테르 결합으로 중단되어 있는, 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기」 를 의미한다.
「탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기」 의 예는 상기와 같다. 「인산디에스테르 결합으로 중단되어 있는, 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기」 는, 상기 「탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기」 의 적어도 1 개의 메틸렌 (-CH2-) 기가, 인산디에스테르 결합으로 치환된 2 가의 기를 의미한다.
「탄소 원자수 1 ∼ 5 의 직사슬 혹은 분기 알킬기」 란, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기 또는 1-에틸프로필기를 들 수 있다.
「할로겐화물 이온」 이란, 불화물 이온, 염화물 이온, 브롬화물 이온 또는 요오드화물 이온을 들 수 있다.
「무기산 이온」 이란, 탄산 이온, 황산 이온, 인산 이온, 인산수소 이온, 인산이수소 이온, 질산 이온, 과염소산 이온 또는 붕산 이온을 들 수 있다.
「중합용 용매」 란, 본 발명의 2 종 이상의 모노머의 자체 공지된 공중합 반응에 사용되는 용매이고, 물, 인산 완충액 또는 에탄올 등의 알코올 또는 이들을 조합한 혼합 용매이어도 되지만, 물 또는 에탄올을 포함하는 것이 바람직하다. 나아가서는 물 또는 에탄올을 10 질량％ 이상 100 질량％ 이하 포함하는 것이 바람직하다. 나아가서는 물 또는 에탄올을 50 질량％ 이상 100 질량％ 이하 포함하는 것이 바람직하다. 나아가서는 물 또는 에탄올을 80 질량％ 이상 100 질량％ 이하 포함하는 것이 바람직하다. 나아가서는 물 또는 에탄올을 90 질량％ 이상 100 질량％ 이하 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 물과 에탄올의 합계가 100 질량％ 이다.
「라디칼 중합 개시제」 로는, 「열 라디칼 중합 개시제」 또는 「광 라디칼 중합 개시제」 이어도 된다.
「열 라디칼 중합 개시제」 로는, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) (후지 필름 와코우 순약 (주) 제품명 ; V-65, 10 시간 반감기 온도 ; 51 ℃), 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산), 2,2'-아조비스(4-메톡시-2,4-디메틸발레로니트릴), 1,1'-아조비스(시클로헥산-1-카르보니트릴), 1-[(1-시아노-1-메틸에틸)아조]포름아미드, 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판] 2 염산염 (후지 필름 와코우 순약 (주) ; VA-044, 10 시간 반감기 온도 ; 44 ℃), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판] (후지 필름 와코우 순약 (주) ; VA-061, 10 시간 반감기 온도 ; 61 ℃), 2,2'-아조비스(2-메틸프로피온아미딘) 2 염산염, 2,2'-아조(2-메틸-N-(2-하이드록시에틸)프로피온아미드 (후지 필름 와코우 순약 (주) 제품명 ; VA-086, 10 시간 반감기 온도 ; 86 ℃), 과산화벤조일 (BPO), 2,2'-아조비스(N-(2-카르복시에틸)-2-메틸프로피온아미딘) n-수화물 (후지 필름 와코우 순약 (주) 제품명 ; VA-057, 10 시간 반감기 온도 ; 57 ℃), 4,4'-아조비스(4-시아노펜타노익애시드) (후지 필름 와코우 순약 (주) 제품명 ; VA-501), 2,2'-아조비스[2-(2-이미다졸린-2-일)프로판]디술파이트디하이드레이트 (후지 필름 와코우 순약 (주) 제품명 ; VA-046B, 10 시간 반감기 온도 ; 46 ℃), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)디하이드로클로라이드 (후지 필름 와코우 순약 (주) 제품명 ; V-50, 10 시간 반감기 온도 ; 56 ℃), 퍼옥소 2 황산 또는 t-부틸하이드로퍼옥사이드, 디메틸1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르복실레이트) (후지 필름 와코우 순약 (주) 제품명 ; VE-073) 등이 사용된다.
「광 라디칼 중합 개시제」 로는, 아세토페논, 클로로아세토페논, 하이드록시아세토페논, 2-아미노아세토페논, 디알킬아미노아세토페논, 2,2-디에톡시아세토페논, 2,2-디메톡시-2'-페닐아세토페논 (BASF 사 제품명 ; Irgacure651), 2-하이드록시-2-메틸1-페닐프로파논 (BASF 사 제품명 ; Irgacure1173), 1-[4-(2-하이드록시에톡시)-페닐]-2-하이드록시메틸프로파논 (BASF 사 제품명 ; Irgacure2959), 2-하이드록시-1-{4-[4-(2-하이드록시-2-메틸프로피오닐)벤질]페닐}-2-메틸-1-프로판-1-온 (BASF 사 제품명 ; Irgacure127), 2-메틸-1-[4-(메틸티오)페닐]-2-모르폴리노프로판-1-온 (BASF 사 제품명 ; Irgacure907), 2-벤질-2-(디메틸아미노)-4-모르폴리노부티로페논 (BASF 사 제품명 ; Irgacure369) 등의 아세토페논류 ; 벤조인, 벤조인메틸에테르, 벤조인에틸에테르, 벤조인이소프로필에테르, 벤조인이소부틸에테르, 1-하이드록시시클로헥실페닐케톤 (BASF 사 제품명 ; Irgacure184) 등의 벤조인류 ; 벤조페논, 벤조일벤조산, 벤조일벤조산메틸, 메틸-o-벤조일벤조에이트, 4-페닐벤조페논, 하이드록시벤조페논, 하이드록시프로필벤조페논, 아크릴벤조페논, 4,4'-비스(디메틸아미노)벤조페논, 4,4'-디클로로벤조페논 등의 벤조페논류 ; 티오크산톤, 2-클로로티오크산톤, 2-메틸티오크산톤, 디에틸티오크산톤, 디메틸티오크산톤 등의 티오크산톤류 ; 2,4,6-트리메틸벤조일-디페닐포스핀옥사이드 (BASF 사 제품명 ; IrgacureTPO), 비스(2,4,6-트리메틸벤조일)-페닐포스핀옥사이드 (BASF 사 제품명 ; Irgacure819) 등의 아실포스핀옥사이드류 ; 옥시페닐아세트산, 2-[2-옥소-2-페닐아세톡시에톡시]에틸에스테르와 옥시페닐아세트산, 2-(2-하이드록시에톡시)에틸에스테르의 혼합물 (BASF 사 제품명 ; Irgacure754), 벤조일포름산메틸 (BASF 사 제품명 ; IrgacureMBF), α-아실옥심에스테르, 벤질-(o-에톡시카르보닐)-α-모노옥심, 글리옥시에스테르, 2-에틸안트라퀴논, 캄파퀴논, 테트라메틸티우람술파이드, 아조비스이소부티로니트릴, 벤조일퍼옥사이드, 디알킬퍼옥사이드, tert-부틸퍼옥시피발레이트 등을 들 수 있다.
「용매」 란, 본 발명의 코팅막 형성용 조성물에 사용되는 용매이고, 물, 인산 완충 생리 식염수 (PBS), 알코올을 들 수 있다. 알코올로는, 탄소 원자수 2 ∼ 6 의 알코올, 예를 들어, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 1-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 1-헵탄올, 2-헵탄올, 2,2-디메틸-1-프로판올 (=네오펜틸알코올), 2-메틸-1-프로판올, 2-메틸-1-부탄올, 2-메틸-2-부탄올 (=t-아밀알코올), 3-메틸-1-부탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 시클로펜탄올, 1-헥산올, 2-헥산올, 3-헥산올, 2,3-디메틸-2-부탄올, 3,3-디메틸-1-부탄올, 3,3-디메틸-2-부탄올, 2-에틸-1-부탄올, 2-메틸-1-펜탄올, 2-메틸-2-펜탄올, 2-메틸-3-펜탄올, 3-메틸-1-펜탄올, 3-메틸-2-펜탄올, 3-메틸-3-펜탄올, 4-메틸-1-펜탄올, 4-메틸-2-펜탄올, 4-메틸-3-펜탄올 및 시클로헥산올을 들 수 있고, 단독으로 또는 그들의 조합의 혼합 용매를 사용해도 되지만, 공중합체의 용해성의 관점에서, 물, PBS, 에탄올 및 프로판올에서 선택되는 것이 바람직하다.
「생체 물질」 이란, 단백질, 당, 핵산, 세포 또는 그들의 조합을 들 수 있다. 예를 들어 단백질로는 피브리노겐, 우혈청 알부민 (BSA), 인간 알부민, 각종 글로불린, β-리포 단백질, 각종 항체 (IgG, IgA, IgM), 퍼옥시다아제, 각종 보체, 각종 렉틴, 피브로넥틴, 리소자임, 폰·빌레브란트 인자 (vWF), 혈청 γ-글로불린, 펩신, 난백 알부민, 인슐린, 히스톤, 리보뉴클레아제, 콜라겐, 시토크롬 c, 예를 들어 당으로는 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 프룩토오스, 헤파린, 히알루론산, 예를 들어 핵산으로는 데옥시리보 핵산 (DNA), 리보 핵산 (RNA), 예를 들어 세포로는 선유아세포, 골수세포, B 림프구, T 림프구, 호중구, 적혈구, 혈소판, 매크로파지, 단구, 골세포, 주피세포, 수지상세포, 케라티노사이트, 지방세포, 간엽세포, 상피세포, 표피세포, 내피세포, 혈관내피세포, 간실질세포, 연골세포, 난구세포, 신경계 세포, 글리아 세포, 뉴런, 올리고덴드로사이트, 마이크로글리아, 성상교세포, 심장세포, 식도세포, 근육세포 (예를 들어, 평활근세포 또는 골격근세포), 췌장베타세포, 멜라닌세포, 조혈전구세포, 단핵세포, 배성 줄기세포 (ES 세포), 배성 종양세포, 배성 생식 줄기세포, 인공 다능성 줄기세포 (iPS 세포), 신경 줄기세포, 조혈 줄기세포, 간엽계 줄기세포, 간 줄기세포, 췌 줄기세포, 근 줄기세포, 생식 줄기세포, 장 줄기세포, 암 줄기세포, 모포 줄기세포, 및 각종 세포주 (예를 들어, HCT116, Huh7, HEK293 (인간 태아 신세포), HeLa (인간 자궁경암 세포주), HepG2 (인간 간암 세포주), UT7/TPO (인간 백혈병 세포주), CHO (차이니즈 햄스터 난소 세포주), MDCK, MDBK, BHK, C-33A, HT-29, AE-1, 3D9, Ns0/1, Jurkat, NIH3T3, PC12, S2, Sf9, Sf21, High Five, Vero) 등을 들 수 있다.
「생체 물질의 부착 억제능을 갖는」 이란, 예를 들어,
생체 물질이 혈소판인 경우, 재공표 특허 2016/093293 의 실시예에 기재한 방법으로 실시하는 혈소판 부착 시험에서, 코팅막 없음과 비교했을 경우의 상대 혈소판 부착수 (％) ((실시예의 혈소판 부착수 (개))/(비교예의 혈소판 부착수 (개))) 가 50 ％ 이하, 바람직하게는 30 ％ 이하, 더욱 바람직하게는 20 ％ 이하인 것을 의미하고 ;
생체 물질이 단백질인 경우, 실시예에 기재한 방법으로 실시하는 QCM-D 측정에서, 코팅막 없음과 비교했을 경우의 상대 단위 면적당 질량 (％) ((실시예의 단위 면적당 질량 (ng/㎠)/(비교예의 단위 면적당 질량 (ng/㎠))) 이 50 ％ 이하, 바람직하게는 30 ％ 이하, 더욱 바람직하게는 20 ％ 이하인 것을 의미하고 ;
생체 물질이 세포인 경우, 재공표 특허 2016/093293 의 실시예에 기재한 방법으로 실시하는 형광 현미경에 의한 코팅막 없음과 비교했을 경우의 상대 흡광도 (WST O.D. 450 ㎚) (％) ((실시예의 흡광도 (WST O.D. 450 ㎚))/(비교예의 흡광도 (WST O.D. 450 ㎚))) 가 50 ％ 이하, 바람직하게는 30 ％ 이하, 더욱 바람직하게는 20 ％ 이하인 것을 의미한다.
<공중합체 함유 바니시의 제조 방법>
본 발명은 하기 식 (1) 및 식 (2) :
[화학식 7]
Figure pct00007
[화학식 8]
Figure pct00008
(식 (1) 중, R1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2 는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, n 은 1 ∼ 30 의 정수를 나타내고, 식 (2) 중, R11 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, A1 은 카티온성을 갖는 1 가의 유기기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을 중합용 용매 중, 라디칼 중합 개시제 존재하에서 공중합시키는 공정을 포함하는, 공중합체 함유 바니시의 제조 방법으로서,
상기 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ (순도) 가 70 질량％ 이상인 제조 방법이다.
본 발명에 있어서 「모노머 혼합물」 은, 상기 식 (1) 및 식 (2) 로 나타내는 화합물 모두 외에, 공중합 반응 공정에 제공되는 모든 화합물을 포함하는 혼합물을 가리킨다. 즉, 「모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ (절대 질량％)」 란, 공중합 반응 공정에 제공되는 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물의 총량에 대한, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 순도 (함유량) 가 70 질량％ 이상이다, 로 바꾸어 말해도 된다.
상기 인 함유 화합물이란, 화합물 1 분자 중 적어도 1 개 이상의 인 원자를 포함하는 화합물을 의미하고, 식 (1) 로 나타내는 화합물 외에, 식 (1) 로 나타내는 화합물에서 유래하는 불순물 (예를 들어, 식 (1) 로 나타내는 화합물의 2 량체에 상당하는 인산디에스테르 화합물 등) 이다.
n 은 1 ∼ 30 의 정수를 나타내지만, 1 ∼ 20 의 정수, 1 ∼ 10 의 정수, 1 ∼ 7 의 정수, 2 ∼ 6 의 정수, 3 ∼ 5 의 정수인 것이 바람직하다.
식 (1) 로 나타내는 화합물은, 일본 공개특허공보 2018-27927호에 기재된 모노머를 사용해도 된다.
상기 공중합체 제조에 사용되는 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ (절대 질량％) 는, 예를 들어 실시예에 기재된 인 함유 화합물의 조성 분석에 의해 구할 수 있다.
식 (1) 로 나타내는 화합물의 인 함유 화합물 중의 질량％ (절대 질량％) 가 70 질량％ 이상, 75 질량％ 이상, 80 질량％ 이상, 85 질량％ 이상, 90 질량％ 이상, 95 질량％ 이상인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 100 질량％ 이다.
본 발명에 관련된 공중합체 중에 있어서의 식 (1) 로 나타내는 화합물로부터 유도되는 반복 단위의 비율은, 후술하는 식 (2) 로 나타내는 화합물의 R21 이 인산디에스테르 결합으로 중단되어 있는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기인 경우, 5 몰％ ∼ 80 몰％ 이고, 바람직하게는 7 몰％ ∼ 70 몰％ 이고, 바람직하게는 8 몰％ ∼ 65 몰％ 이고, 더욱 바람직하게는 10 몰％ ∼ 60 몰％ 이다.
본 발명에 관련된 공중합체 중에 있어서의 식 (1) 로 나타내는 화합물로부터 유도되는 반복 단위의 비율은, 후술하는 식 (2) 로 나타내는 화합물의 R21 이 인산디에스테르 결합으로 중단되어 있지 않은 (즉 R21 이 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기이다) 경우, 10 몰％ ∼ 80 몰％ 이고, 바람직하게는 30 몰％ ∼ 70 몰％ 이고, 더욱 바람직하게는 40 몰％ ∼ 60 몰％ 이다.
또한, 본 발명에 관련된 공중합체는, 2 종 이상의 식 (1) 로 나타내는 화합물로부터 유도되는 반복 단위를 포함하고 있어도 되지만, 바람직하게는 1 종 또는 2 종이고, 바람직하게는 1 종이다.
본 발명에 관련된 공중합체 중에 있어서의 식 (2) 로 나타내는 화합물로부터 유도되는 반복 단위의 비율은, 전체 공중합체에 대하여 상기 식 (1) 을 뺀 잔부 전부이어도 되고, 상기 식 (1) 과 하기에 기술하는 제 3 성분의 합계 비율을 뺀 잔부이어도 된다. 또한, 본 발명에 관련된 공중합체는, 2 종 이상의 식 (2) 로 나타내는 화합물로부터 유도되는 반복 단위를 포함하고 있어도 된다.
본 발명에 관련된 모노머 혼합물은, 추가로 임의의 제 3 성분으로서, 에틸렌성 불포화 모노머, 또는 다당류 혹은 그 유도체를 포함하고 있어도 된다. 에틸렌성 불포화 모노머의 예로는, (메트)아크릴산 및 그 에스테르 ; 아세트산비닐 ; 비닐피롤리돈 ; 에틸렌 ; 비닐알코올 ; 그리고 그들의 친수성의 관능성 유도체로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상의 에틸렌성 불포화 모노머를 들 수 있다. 다당류 또는 그 유도체의 예로는, 하이드록시알킬셀룰로오스 (예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스) 등의 셀룰로오스계 고분자, 전분, 덱스트란, 커드란을 들 수 있다.
친수성의 관능성 유도체란, 친수성의 관능기 또는 구조를 갖는 에틸렌성 불포화 모노머를 가리킨다. 친수성의 관능성기 또는 구조의 예로는, 아미드 구조 ; 알킬렌글리콜 잔기 ; 아미노기 ; 그리고 술피닐기 등을 들 수 있다.
아미드 구조는, 하기 식 :
[화학식 9]
Figure pct00009
[여기서, R16, R17 및 R18 은, 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 유기기 (예를 들어, 메틸기, 하이드록시메틸기 또는 하이드록시에틸기 등) 이다]
으로 나타내는 기를 의미한다. 그러한 구조를 갖는 에틸렌성 불포화 모노머의 예로는, (메트)아크릴아미드, N-(하이드록시메틸)(메트)아크릴아미드 등을 들 수 있다. 또한, 그러한 구조를 갖는 모노머 또는 폴리머는, 예를 들어, 일본 공개특허공보 2010-169604호 등에 개시되어 있다.
알킬렌글리콜 잔기는, 알킬렌글리콜 (HO-Alk-OH ; 여기서 Alk 는, 탄소 원자수 1 ∼ 10 의 알킬렌기이다) 의 편측 단말 또는 양 단말의 수산기가 다른 화합물과 축합 반응한 후에 남는 알킬렌옥시기 (-Alk-O-) 를 의미하고, 알킬렌옥시 단위가 반복되는 폴리(알킬렌옥시) 기도 포함한다. 그러한 구조를 갖는 에틸렌성 불포화 모노머의 예로는, 2-하이드록시에틸(메트)아크릴레이트, 메톡시폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다. 또한, 그러한 구조를 갖는 모노머 또는 폴리머는, 예를 들어, 일본 공개특허공보 2008-533489호 등에 개시되어 있다.
아미노기는, 식 : -NH2, -NHR19 또는 -NR20R21 [여기서, R19, R20 및 R21 은, 서로 독립적으로, 유기기 (예를 들어, 탄소 원자수 1 ∼ 5 의 직사슬 혹은 분기 알킬기 등) 이다] 로 나타내는 기를 의미한다. 본 발명에 있어서의 아미노기에는, 4 급화 또는 염화된 아미노기를 포함한다. 그러한 구조를 갖는 에틸렌성 불포화 모노머의 예로는, 디메틸아미노에틸(메트)아크릴레이트, 2-(t-부틸아미노)에틸(메트)아크릴레이트, 메타크릴로일콜린클로라이드 등을 들 수 있다.
술피닐기는, 하기 식 :
[화학식 10]
Figure pct00010
[여기서, R22 는, 유기기 (예를 들어, 탄소 원자수 1 ∼ 10 의 유기기, 바람직하게는, 1 개 이상의 하이드록시기를 갖는 탄소 원자수 1 ∼ 10 의 알킬기 등) 이다]
으로 나타내는 기를 의미한다. 그러한 구조를 갖는 폴리머로서, 일본 공개특허공보 2014-48278호 등에 개시된 공중합체를 들 수 있다.
(공중합체의 중량 평균 분자량)
본 발명에 관련된 공중합체의 중량 분자량은 수천 내지 수백만 정도이면 되고, 바람직하게는 5,000 ∼ 5,000,000 이다. 더욱 바람직하게는, 10,000 ∼ 2,000,000 이다. 또, 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 그래프트 공중합체 중 어느 것이어도 되고, 그 공중합체를 제조하기 위한 공중합 반응 그 자체에는 특별한 제한은 없고, 라디칼 중합이나 이온 중합이나 광 중합, 매크로머, 유화 중합을 이용한 중합 등의 공지된 용액 중에서 합성되는 방법을 사용할 수 있다. 이들은 목적으로 하는 용도에 따라, 본 발명의 공중합체 중 어느 것을 단독 사용할 수도 있고, 복수의 공중합체를 혼합하거나, 또한 그 비율은 바꾸어 사용할 수도 있다.
(공중합 반응)
본 발명의 공중합체 함유 바니시는, 상기 식 (1) 및 (2) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을, 중합용 용매 중에서, 양 화합물의 합계 농도 0.01 질량％ ∼ 20 질량％ 로 반응 (중합) 시키는 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 제조할 수 있다.
라디칼 중합 개시제의 첨가량으로는, 중합에 사용되는 모노머의 합계 중량에 대하여, 0.05 질량％ ∼ 10 질량％ 이다.
반응 조건은 반응 용기를 오일 배스 등으로 50 ℃ ∼ 200 ℃ 로 가열하고, 1 시간 ∼ 48 시간, 보다 바람직하게는 80 ℃ ∼ 150 ℃, 5 시간 ∼ 30 시간 교반을 실시함으로써, 중합 반응이 진행되어 본 발명의 공중합체가 얻어진다. 반응 분위기는 대기하이어도 되지만, 질소 분위기가 바람직하다.
반응 순서로는, 식 (1) 및 식 (2) 로 나타내는 화합물, 그 밖에 필요에 따라 제 3 성분 모노머를 실온의 중합용 용매에 모두 넣고 나서, 상기 온도로 가열하여 중합시켜도 되고, 미리 가온한 중합용 용매 중에, 식 (1) 및 식 (2) 로 나타내는 화합물, 그 밖에 필요에 따라 제 3 성분 모노머의 혼합물 전부 또는 일부를 조금씩 적하해도 된다.
후자의 반응 순서에 의하면, 본 발명의 공중합체 함유 바니시는, 상기 식 (1) 및 식 (2) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물, 중합용 용매 및 중합 개시제를 포함하는 혼합물을, 중합 개시제의 10 시간 반감기 온도보다 높은 온도로 유지한 용매에 적하하고, 반응 (중합) 시키는 공정을 포함하는 제조 방법에 의해 조제할 수 있다.
상기 A1 은, 카티온성을 갖는 1 가의 유기기는, 양이온성을 갖는 유기기이고, 예를 들어 3 급 아민이나 4 급 암모늄염을 포함하는 기를 들 수 있다. 또, 상기 A1 은, 방향 고리를 포함하는 카티온성기이어도 되고, 예를 들어 피리딘 골격을 포함하는 기 등을 들 수 있다.
상기 A1 이, 하기 식 (2-1) :
[화학식 11]
Figure pct00011
(Ub1, Ub2 및 Ub3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 ∼ 5 의 직사슬 혹은 분기 알킬기를 나타내고, An- 는, 할로겐화물 이온, 무기산 이온, 수산화물 이온 및 이소티오시아네이트 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 음이온을 나타낸다) 로 나타내는 구조를 포함하는 것이 바람직하다.
상기 An- 로서 바람직한 것은, 할로겐화물 이온, 황산 이온, 인산 이온, 수산화물 이온 및 이소티오시아네이트 이온이고, 특히 바람직한 것은 할로겐화물 이온이다.
상기 A1 이, 하기 식 (2-2) :
[화학식 12]
Figure pct00012
(R21 은, 인산디에스테르 결합으로 중단되어 있어도 되는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, Ub1, Ub2 및 Ub3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 ∼ 5 의 직사슬 혹은 분기 알킬기를 나타내고, An- 는, 할로겐화물 이온, 무기산 이온, 수산화물 이온 및 이소티오시아네이트 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 음이온을 나타낸다) 로 나타내는 것이 바람직하다.
상기 식 (2-2) 로 나타내는 구조는, 베타인 구조이어도 된다. 베타인 구조는, 제 4 급 암모늄형의 양이온 구조와, 산성의 음이온 구조의 양성 중심을 갖는 화합물의 1 가 또는 2 가의 기를 의미하고, 예를 들어, 포르포릴콜린기 :
[화학식 13]
Figure pct00013
를 들 수 있다. 그러한 구조를 갖는 식 (2) 로 나타내는 화합물의 예로는, 2-메타크릴로일옥시에틸포르포릴콜린 (MPC) 등을 들 수 있다.
<코팅막 형성용 조성물의 제조 방법>
하기 식 (1) 및 식 (2) :
[화학식 14]
Figure pct00014
[화학식 15]
Figure pct00015
(식 (1) 중, R1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2 는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, n 은 1 ∼ 30 의 정수를 나타내고, 식 (2) 중, R11 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, A1 은 카티온성을 갖는 1 가의 유기기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을 중합용 용매 중, 라디칼 중합 개시제 존재하에서 공중합시키는 공정, 이어서 용매를 첨가하는 공정을 포함하는, 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법으로서,
상기 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ (순도) 가 70 질량％ 이상인 제조 방법이다. 본 발명의 방법에 의하면, 공중합체의 겔화 등이 일어나지 않아, 공중합체가 안정적으로 용매 중에 용해 또는 균일하게 분산되어 있는 코팅막 형성용 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명의 코팅막 형성용 조성물은, 상기와 같이 각 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을 공중합시킨 후, 자체 공지된 방법으로 상기 용매를 첨가함으로써 제조된다.
본 발명의 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법은, 바람직하게는 생체 물질에 대한 적합성을 갖는 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법이다.
생체 물질에 대한 적합성이란, 상기 서술한 생체 물질의 부착 억제능 외에, 세포 배양 촉진성을 갖는 (예를 들어 일본 공개특허공보 2014-162865호에 기재된 세포 배양 용기 피복용 폴리머나, 일본 특허출원 2018-157444호에 기재된 세포 배양의 하지막 형성용이다) 것을 의미한다.
본 발명에 관련된 코팅막 형성용 조성물 중의 고형분의 농도로는, 균일하게 코팅막을 형성시키기 위해서, 0.01 ∼ 50 질량％ 가 바람직하다. 또, 코팅막 형성용 조성물 중의 공중합체의 농도로는, 바람직하게는 0.01 ∼ 4 질량％, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 3 질량％, 특히 바람직하게는 0.01 ∼ 2 질량％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 1 질량％ 이다. 공중합체의 농도가 0.01 질량％ 이하이면, 얻어지는 코팅막 형성용 조성물의 공중합체의 농도가 지나치게 낮아 충분한 막두께의 코팅막을 형성할 수 없고, 4 질량％ 이상이면, 코팅막 형성용 조성물의 보존 안정성이 나빠져, 용해물의 석출이나 겔화가 일어날 가능성이 있다.
본 발명에 관련된 코팅막 형성용 조성물 중의 공중합체의 이온 밸런스를 조절하기 위해서, 본 발명의 코팅막을 얻을 때에는, 추가로 코팅막 형성용 조성물 중의 pH 를 미리 조정하는 공정을 포함하고 있어도 된다. pH 조정은, 예를 들어 상기 공중합체와 용매를 포함하는 조성물에 pH 조정제를 첨가하고, 그 조성물의 pH 를 3.0 ∼ 13.5, 바람직하게는 3.5 ∼ 8.5, 더욱 바람직하게는 3.5 ∼ 7.0 으로 하거나, 혹은 바람직하게는 8.5 ∼ 13.5, 더욱 바람직하게는 10.0 ∼ 13.5 로 함으로써 실시해도 된다. 사용할 수 있는 pH 조정제의 종류 및 그 양은, 상기 공중합체의 농도나, 그 아니온과 카티온의 존재비 등에 따라 적절히 선택된다.
pH 조정제의 예로는, 암모니아, 디에탄올아민, 피리딘, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등의 유기 아민 ; 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 ; 염화칼륨, 염화나트륨 등의 알칼리 금속 할로겐화물 ; 황산, 인산, 염산, 탄산 등의 무기산 또는 그 알칼리 금속염 ; 콜린 등의 4 급 암모늄 카티온, 혹은 이들의 혼합물 (예를 들어, 인산 완충 생리 식염수 등의 완충액) 을 들 수 있다. 이들 중에서도, 암모니아, 디에탄올아민, 수산화나트륨, 콜린, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄이 바람직하고, 특히 암모니아, 디에탄올아민, 수산화나트륨 및 콜린이 바람직하다.
따라서 본 발명은, (i) 상기 식 (1) 로 나타내는 화합물로부터 유도되는 반복 단위와, 상기 식 (2) 로 나타내는 화합물로부터 유도되는 반복 단위를 포함하는 공중합체, (ii) 용매, 및 경우에 따라 (iii) pH 조정제를 포함하는, 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법에 관한 것이다. 공중합체, 용매 및 pH 조정제의 구체예는, 상기와 같다.
또한 본 발명의 코팅막 형성용 조성물은, 상기 공중합체와 용매 외에, 필요에 따라 얻어지는 코팅막의 성능을 저해하지 않는 범위에서 다른 물질을 첨가할 수도 있다. 다른 물질로는, 방부제, 계면 활성제, 기재와의 밀착성을 높이는 프라이머, 곰팡이 방지제 및 당류 등을 들 수 있다.
<코팅막의 제조 방법>
본 발명의 코팅막의 제조 방법은, 상기 서술한 코팅막 형성용 조성물을 기판에 도포하는 공정을 포함하는 코팅막의 제조 방법이다.
본 발명에 관련된 코팅막 형성용 조성물을 기체에 도포하고, 건조시켜 코팅막을 형성한다.
본 발명의 코팅막을 형성하기 위한 기체로는, 유리, 금속 함유 화합물 혹은 반금속 함유 화합물, 활성탄 또는 수지를 들 수 있다. 금속 함유 화합물 혹은 반금속 함유 화합물은, 예를 들어 기본 성분이 금속 산화물이고, 고온에서의 열처리에 의해 구워 굳힌 소결체인 세라믹스, 실리콘과 같은 반도체, 금속 산화물 혹은 반금속 산화물 (실리콘 산화물, 알루미나 등), 금속 탄화물 혹은 반금속 탄화물, 금속 질화물 혹은 반금속 질화물 (실리콘 질화물 등), 금속 붕소화물 혹은 반금속 붕소화물 등의 무기 화합물의 성형체 등 무기 고체 재료, 알루미늄, 니켈 티탄, 스테인리스 (SUS304, SUS316, SUS316L 등) 를 들 수 있다.
수지로는, 천연 수지 또는 합성 수지 중 어느 것이어도 되고, 천연 수지로는 셀룰로오스, 삼아세트산셀룰로오스 (CTA), 덱스트란황산을 고정화시킨 셀룰로오스 등, 합성 수지로는 폴리아크릴로니트릴 (PAN), 폴리에스테르계 폴리머 알로이 (PEPA), 폴리스티렌 (PS), 폴리술폰 (PSF), 폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA), 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리우레탄 (PU), 에틸렌비닐알코올 (EVAL), 폴리에틸렌 (PE), 폴리에스테르 (PE), 폴리프로필렌 (PP), 폴리불화비닐리덴 (PVDF), 폴리에테르술폰 (PES), 폴리카보네이트 (PC), 폴리염화비닐 (PVC), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 초고분자량 폴리에틸렌 (UHPE), 폴리디메틸실록산 (PDMS), 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌 수지 (ABS), 테플론 (등록상표), 시클로올레핀 폴리머 (COP) (예를 들어, ZEONOR (등록상표), ZEONEX (등록상표) (닛폰 제온 (주) 제조)) 또는 각종 이온 교환 수지 등이 바람직하게 사용되지만, 폴리스티렌 (PS), 폴리에테르술폰 (PES), 폴리프로필렌 (PP) 및 시클로올레핀 폴리머 (COP) 가 보다 바람직하고, 폴리스티렌 (PS) 및 폴리에테르술폰 (PES) 이 특히 바람직하다. 본 발명의 코팅막은, 저온 건조로 형성할 수 있기 때문에, 내열성이 낮은 수지 등에도 적용할 수 있다.
본 발명의 코팅막을 형성하기 위하여, 상기의 코팅막 형성용 조성물을 기체의 표면의 적어도 일부에 코팅한다. 도포 방법으로는 특별히 제한은 없고, 통상적인 스핀 코트, 딥 코트, 용매 캐스트법 등의 도포법이 사용된다.
본 발명에 관련된 코팅막의 건조 공정은, 대기하 또는 진공하에서, 바람직하게는, 온도 -200 ℃ ∼ 200 ℃ 의 범위 내에서 실시한다. 건조 공정에 의해, 상기 코팅막 형성용 조성물 중의 용매를 제거함과 함께, 본 발명에 관련된 공중합체의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 인산 부분과 및 식 (2) 로 나타내는 화합물의 카티온성 부분이 이온 결합을 형성하여 기체에 완전히 고착된다.
코팅막은, 예를 들어 실온 (10 ℃ ∼ 35 ℃, 예를 들어 25 ℃) 에서의 건조에서도 형성할 수 있지만, 보다 신속하게 코팅막을 형성시키기 위해서, 예를 들어 40 ℃ ∼ 50 ℃ 에서 건조시켜도 된다. 또 프리즈 드라이법에 의한 극저온 ∼ 저온 (-200 ℃ ∼ -30 ℃ 전후) 에서의 건조 공정을 사용해도 된다. 프리즈 드라이는 진공 동결 건조라고 불리고, 통상 건조시키고자 하는 것을 냉매로 냉각시키고, 진공 상태에서 용매를 승화에 의해 제거하는 방법이다. 프리즈 드라이에서 사용되는 일반적인 냉매는, 드라이아이스와 메탄올의 혼합 매체 (-78 ℃), 액체 질소 (-196 ℃) 등을 들 수 있다.
건조 온도가 -200 ℃ 이하이면, 일반적이지 않은 냉매를 사용해야 하여 범용성이 부족한 것과, 용매 승화를 위해서 건조에 장시간을 필요로 하여 효율이 나쁘다. 건조 온도가 200 ℃ 이상이면, 코팅막 표면의 이온 결합 반응이 지나치게 진행되어 그 표면이 친수성을 상실하여, 생체 물질 부착 억제능이 발휘되지 않는다. 보다 바람직한 건조 온도는 10 ℃ ∼ 190 ℃, 10 ℃ ∼ 180 ℃, 10 ℃ ∼ 170 ℃, 10 ℃ ∼ 160 ℃, 20 ℃ ∼ 180 ℃, 20 ℃ ∼ 170 ℃, 20 ℃ ∼ 160 ℃, 20 ℃ ∼ 150 ℃, 25 ℃ ∼ 150 ℃ 이다.
건조 후, 그 코팅막 상에 잔존하는 불순물, 미반응 모노머 등을 없애기 위해, 나아가서는 막 중의 공중합체의 이온 밸런스를 조절하기 위해서, 물 및 전해질을 포함하는 수용액에서 선택되는 적어도 1 종의 용매로 세정하는 공정을 실시해도 된다. 세정은, 유수 세정 또는 초음파 세정 등이 바람직하다. 상기 물 및 전해질을 포함하는 수용액은 예를 들어 40 ℃ ∼ 95 ℃ 의 범위에서 가온된 것이어도 된다. 전해질을 포함하는 수용액은, PBS, 생리 식염수 (염화나트륨만을 포함하는 것), 둘베코 인산 완충 생리 식염수, 트리스 완충 생리 식염수, HEPES 완충 생리 식염수 및 베로날 완충 생리 식염수가 바람직하고, PBS 가 특히 바람직하다. 고착 후에는 물, PBS 및 알코올 등으로 세정해도 코팅막은 용출되지 않고 기체에 강고하게 고착된 상태로 있다. 형성된 코팅막은 생체 물질이 부착되어도 그 후 수세 등으로 용이하게 제거할 수 있어, 본 발명의 코팅막이 형성된 기체 표면은, 생체 물질의 부착 억제능을 갖는다.
본 발명의 코팅막의 응용 사례로서 예를 들어 인공 투석기의 필터용 코팅막이 있지만, 본 발명의 코팅막은 필터에 사용되는 합성 수지 (예를 들어 PES, PS 및 PSF 등) 에 대한 코팅막의 고착성, 고착 후의 내구성도 양호하다. 기체의 형태는 특별히 제한되지 않고, 기판, 섬유, 입자, 겔형, 다공질 형태 등을 들 수 있고, 형상은 평판이어도 되고 곡면이어도 된다.
예를 들어 인공 투석기의 필터용 코팅막으로 하는 경우에는, 상기 소재로 제조된 예를 들어 직경 0.1 ∼ 500 ㎛ 의 중공사 형상을 한 필터의 내측에 본 발명에 관련된 코팅막 형성용 조성물을 통액하고, 그 후 건조 공정, 세정 공정 (열수 (예를 들어 40 ℃ ∼ 95 ℃) 세정 등) 을 거쳐 제조할 수 있다.
필요에 따라, 멸균을 위해서 γ 선, 에틸렌옥사이드, 오토클레이브 등의 처리가 되는 경우도 있다.
본 발명의 코팅막의 막두께는, 바람직하게는 10 ∼ 1000 Å 이고, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 500 Å 이고, 가장 바람직하게는 20 ∼ 400 Å 이다.
본 발명의 코팅막은, 생체 물질의 부착 억제능을 가지므로, 의료용 기재용 코팅막으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 예를 들어, 백혈구 제거 필터, 수혈 필터, 바이러스 제거 필터, 미소 응혈괴 제거 필터, 혈액 정화용 모듈, 인공 심장, 인공 폐, 혈액 회로, 인공 혈관, 혈관 바이패스 튜브, 의료용 튜브, 인공 밸브, 캐뉼라, 스텐트, 카테터, 혈관내 카테터, 벌룬 카테터, 가이드 와이어, 봉합사, 유치침, 션트, 인공 관절, 인공 고관절, 혈액백, 혈액 보존 용기, 수술용 보조 기구, 유착 방지막, 창상 피복재 등에 있어서 바람직하게 사용할 수 있다. 여기서, 혈액 정화용 모듈이란, 혈액을 체외로 순환시켜, 혈중 노폐물이나 유해 물질을 제거하는 기능을 갖는 모듈을 말하고, 인공 신장, 독소 흡착 필터나 칼럼 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 코팅막은, 플라스크, 디쉬, 플레이트 등의 세포 배양 용기나, 단백질의 부착을 억제한 각종 연구용 기구의 코팅막으로서 유용하다.
또, 본 발명의 코팅막 형성용 조성물은, 화장품용 재료, 콘택트 렌즈 케어 용품용 재료, 스킨 케어용 섬유 가공제, 생화학 연구용 진단 약용 재료, 임상 진단법에서 널리 사용되고 있는 효소 면역 측정 (ELISA) 법이나 라텍스 응집법에 있어서의 비특이적 흡착을 억제하기 위한 블로킹제, 효소나 항체 등의 단백질을 안정화시키기 위한 안정화제로서도 유용하다.
또한 본 발명의 코팅막은, 토일리트리, 퍼스널 케어 용품, 세제, 의약품, 의약 부외품, 섬유, 방오재용 코팅막으로서도 유용하다.
실시예
이하에 실시예 등을 참조하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예 등에 의해 전혀 제한을 받는 것은 아니다.
<모노머의 순도 측정 방법>
하기 합성예에 사용한 애시드포스포옥시폴리프로필렌글리콜모노메타크릴레이트 (프로필렌옥사이드의 평균 부가 몰수 5) (제품명 ; PPM-5P, 토호 화학 (주) 제조) 의 질량％ (순도) 는, 31P-NMR 측정을 사용한 인 함유 화합물의 조성 분석 후, 애시드포스포옥시폴리프로필렌글리콜모노메타크릴레이트 (프로필렌옥사이드의 평균 부가 몰수 5) 의 부가 몰수를 5 로 했을 때의 분자량을 사용한 환산에 의해 구하였다.
(31P-NMR 측정 조건)
·장치 : AVANCE III HD (500 ㎒)
·용매 : 중아세톤
·측정 온도 : 실온 (23 ℃)
·측정 조건 : 논디커플링법
·측정 데이터 포인트 : 131072 (128 k)
·펄스폭 : 90°펄스 (14 μsec.)
·측정 범위 : -50 ∼ 10 ppm
·적산 횟수 : 256 회
<공중합체의 분자량 측정 방법>
하기 합성예에 나타내는 공중합체의 중량 평균 분자량은, Gel Filtration Chromatography (이하, GFC 로 약칭한다) 에 의한 측정 결과이다.
(측정 조건)
·장치 : HLC-8320GPC (토소 (주) 제조)
·GFC 칼럼 : TSKgel GMPWXL (7.8 ㎜I.D. × 30 ㎝) × 2 ∼ 3 개
·용리액 : 이온성 물질 함유 수용액, 혹은 EtOH (에탄올) 의 혼합 용액
·칼럼 온도 : 40 ℃
·검출기 : RI
·주입 농도 : 폴리머 고형분 0.05 ∼ 0.5 ％
·주입량 : 100 ㎕
·검량선 : 삼차 근사 곡선
·표준 시료 : 폴리에틸렌옥사이드 (Agilent 사 제조) × 10 종
<합성예 1>
애시드포스포옥시폴리프로필렌글리콜모노메타크릴레이트 (프로필렌옥사이드의 평균 부가 몰수 5) (제품명 ; PPM-5P, 토호 화학 (주) 제조, 질량％ (순도) 95.6 질량％) 2.27 g 에 에탄올 16.70 g 을 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 이어서, 메타크릴산2-(디메틸아미노)에틸 (도쿄 화성 공업 (주) 제조) 0.80 g, 순수 11.23 g 을 첨가하고, 잘 교반한 후, 디메틸1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르복실레이트) (제품명 ; VE-073, 후지 필름 와코우 순약 (주) 제조) 15.7 ㎎ 을 첨가하였다. 충분히 교반하여 균일해진 상기 모든 것이 들어간 혼합 용액이 들어있는 100 ㎖ 플라스크 내를 질소 치환하고, 교반하면서 리플럭스 온도까지 승온시켰다 (오일 배스 온도 : 95 ℃ 로 설정). 24 시간 상기 환경을 유지한 상태에서 가열 교반함으로써 고형분 약 10.60 질량％ 의 공중합체 함유 바니시를 얻었다. 얻어진 투명 액체의 GFC 에 있어서의 중량 평균 분자량은 약 310,000 이었다.
<합성예 2>
순수 10.46 g 과 에탄올 10.14 g 의 혼합 용매에 2-메타크릴로일옥시에틸포르포릴콜린 (MPC, 도쿄 화성 공업 (주) 제조) 0.89 g 및 애시드포스포옥시폴리프로필렌글리콜모노메타크릴레이트 (프로필렌옥사이드의 평균 부가 몰수 5) (제품명 ; PPM-5P, 토호 화학 (주) 제조, 질량％ (순도) 95.6 질량％) 1.37 g 을 첨가하고, 잘 교반하였다. 이어서, 디메틸1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르복실레이트) (제품명 ; VE-073, 후지 필름 와코우 순약 (주) 제조) 6 ㎎ 을 첨가하고, 균일해질 때까지 충분히 교반하였다. 이 혼합 용액이 들어있는 100 ㎖ 플라스크 내를 질소 치환하고, 70 ℃ 로 승온 후 7 시간 가열 교반함으로써, 고형분 약 9.93 질량％ 의 공중합체 함유 바니시를 얻었다. 얻어진 투명 액체의 GFC 에 있어서의 중량 평균 분자량은 약 750,000 이었다.
<합성예 3>
순수 8.51 g 과 에탄올 8.59 g 의 혼합 용매에 2-메타크릴로일옥시에틸포르포릴콜린 (MPC, 도쿄 화성 공업 (주) 제조) 1.25 g 및 애시드포스포옥시폴리프로필렌글리콜모노메타크릴레이트 (프로필렌옥사이드의 평균 부가 몰수 5) (제품명 ; PPM-5P, 토호 화학 (주) 제조, 질량％ (순도) 95.6 질량％) 0.84 g 을 첨가하고, 잘 교반하였다. 이어서, 디메틸1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르복실레이트) (제품명 ; VE-073, 후지 필름 와코우 순약 (주) 제조) 6 ㎎ 을 첨가하고, 균일해질 때까지 충분히 교반하였다. 이 혼합 용액이 들어있는 100 ㎖ 플라스크 내를 질소 치환하고, 70 ℃ 로 승온 후 7 시간 가열 교반함으로써, 고형분 약 11.20 질량％ 의 공중합체 함유 바니시를 얻었다. 얻어진 투명 액체의 GFC 에 있어서의 중량 평균 분자량은 약 710,000 이었다.
<합성예 4>
순수 8.60 g 과 에탄올 8.52 g 의 혼합 용매에 2-메타크릴로일옥시에틸포르포릴콜린 (MPC, 도쿄 화성 공업 (주) 제조) 1.62 g 및 애시드포스포옥시폴리프로필렌글리콜모노메타크릴레이트 (프로필렌옥사이드의 평균 부가 몰수 5) (제품명 ; PPM-5P, 토호 화학 (주) 제조, 질량％ (순도) 95.6 질량％) 0.28 g 을 첨가하고, 잘 교반하였다. 이어서, 디메틸1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르복실레이트) (제품명 ; VE-073, 후지 필름 와코우 순약 (주) 제조) 6 ㎎ 을 첨가하고, 균일해질 때까지 충분히 교반하였다. 이 혼합 용액이 들어있는 100 ㎖ 플라스크 내를 질소 치환하고, 70 ℃ 로 승온 후 7 시간 가열 교반함으로써, 고형분 약 10.36 질량％ 의 공중합체 함유 바니시를 얻었다. 얻어진 투명 액체의 GFC 에 있어서의 중량 평균 분자량은 약 390,000 이었다.
<합성예 5 ∼ 12>
합성예 1 에 준하여, 표에 나타내는 단량체 및 조성비의 단량체 조성물을 사용하여 폴리머를 얻었다. 얻어진 폴리머의 분자량을 합성예 1 과 동일하게 분석한 결과를 표 1 에 나타낸다.
또한, 표 1 중의 PEM5P 는 애시드포스포옥시에틸렌글리콜모노메타크릴레이트 (에틸렌옥사이드의 평균 부가 몰수 5) (제품명 ; PEM-5P, 토호 화학 (주) 제조, 질량％ (순도) 87.4 질량％), MHP 는 애시드포스포옥시헥실모노메타크릴레이트 (제품명 ; MHP, 토호 화학 (주) 제조, 질량％ (순도) 94.2 질량％), DMMA 는 메타크릴산2-(디메틸아미노)에틸 (도쿄 화성 공업 (주) 제조), DEMA 는 메타크릴산2-(디에틸아미노)에틸 (도쿄 화성 공업 (주) 제조), MACC 는 메타크로일콜린클로라이드 약 80 ％ 수용액 (도쿄 화성 공업 (주) 제조) 을 각각 나타낸다.
또, PEM5P, MHP 의 질량％ (순도) 는 합성예 1 ∼ 4 에 기재된 PPM5P 와 동일한 수법에 의해 조성 분석을 하였다. PEM5P 에 대해서는, 에틸렌옥사이드의 부가 몰수를 5 로 했을 때의 분자량을 사용한 환산에 의해 구하였다.
Figure pct00016
<비교 합성예 1>
하기에 기재된 애시드포스포옥시에틸메타크릴레이트의 인 함유 화합물의 질량％ 는, 재공표 특허 2016/093293호에 기재된 31P-NMR 측정에 의해 구한 값이다.
애시드포스포옥시에틸메타크릴레이트 (제품명 ; 포스머 M, 유니 케미칼 (주) 제조, 건고법 100 ℃·1 시간에 있어서의 불휘발분 : 91.8 ％, 각 성분의 질량％ : 애시드포스포옥시에틸메타크릴레이트 (44.2 질량％), 인산비스[2-(메타크릴로일옥시)에틸] (28.6 질량％), 그 밖의 물질 (27.2 질량％) 의 혼합물) 1.06 g 에 에탄올 9.22 g 을 첨가하고, 충분히 용해시켰다. 이어서, 메타크릴산2-(디메틸아미노)에틸 (도쿄 화성 공업 (주) 제조) 0.72 g, 순수 6.00 g 을 첨가하고, 잘 교반한 후, 디메틸1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르복실레이트) (제품명 ; VE-073, 후지 필름 와코우 순약 (주) 제조) 8.6 ㎎ 을 첨가하였다. 충분히 교반하여 균일해진 상기 모든 것이 들어간 혼합 용액이 들어있는 50 ㎖ 플라스크 내를 질소 치환하고, 교반하면서 리플럭스 온도까지 승온시켰다 (오일 배스 온도 : 95 ℃ 로 설정). 이 상태를 유지하고 가열 교반했지만, 1 시간 이내에 백색 침전이 생겼다.
<비교 합성예 2>
순수 7.26 g 과, 에탄올 7.24 g 의 혼합 용매에 2-메타크릴로일옥시에틸포르포릴콜린 (MPC, 도쿄 화성 공업 (주) 제조) 0.90 g 및 애시드포스포옥시에틸메타크릴레이트 (제품명 ; 포스머 M, 유니 케미칼 (주) 제조, 건고법 100 ℃·1 시간에 있어서의 불휘발분 : 91.8 ％, 각 성분의 질량％ : 애시드포스포옥시에틸메타크릴레이트 (44.2 질량％), 인산비스[2-(메타크릴로일옥시)에틸] (28.6 질량％), 그 밖의 물질 (27.2 질량％) 의 혼합물) 0.73 g 을 첨가하고, 잘 교반하였다. 이어서, 디메틸1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르복실레이트) (제품명 ; VE-073, 후지 필름 와코우 순약 (주) 제조) 6 ㎎ 을 첨가하고, 균일해질 때까지 충분히 교반하였다. 이 혼합 용액이 들어있는 50 ㎖ 플라스크 내를 질소 치환하고, 70 ℃ 로 승온 후 이 상태를 유지하고 가열 교반했지만, 3 시간 이내에 백색 침전이 생겼다.
<실시예 1>
상기 합성예 1 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 0.80 g 에, 순수 5.05 g, 에탄올 1.94 g, 0.1 ㏖/ℓ 염산 (1 N 염산 (칸토 화학 (주) 제조) 을 순수로 10 배 희석시켜 사용) 0.20 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다. pH 는 4.6 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, 인산 완충액 (이하, PBS 로 약기한다) 으로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 3.9 ㎚ 이었다.
<실시예 2>
상기 합성예 1 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 0.80 g 에, 순수 5.26 g, 에탄올 1.94 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다.
pH 는 5.9 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, 인산 완충액 (이하, PBS 로 약기한다) 으로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 4.0 ㎚ 이었다.
<실시예 3>
상기 합성예 1 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 0.80 g 에, 순수 4.84 g, 에탄올 1.95 g 을 첨가하여 충분히 교반하고, 0.1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (1 N 수산화나트륨 (칸토 화학 (주) 제조) 을 순수로 10 배 희석시켜 사용) 0.26 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다. pH 는 7.0 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, 인산 완충액 (이하, PBS 로 약기한다) 으로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 3.9 ㎚ 이었다.
<실시예 4>
상기 합성예 2 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 2.00 g 에, 순수 9.00 g, 에탄올 9.00 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다. pH 는 2.8 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, PBS 로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 3.9 ㎚ 이었다.
<실시예 5>
상기 합성예 3 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 2.00 g 에, 순수 9.00 g, 에탄올 9.00 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다.
pH 는 3.1 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, PBS 로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 3.5 ㎚ 이었다.
<실시예 6>
상기 합성예 4 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 2.00 g 에, 순수 9.00 g, 에탄올 9.00 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다. pH 는 3.3 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, PBS 로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 3.1 ㎚ 이었다.
<실시예 7>
상기 합성예 5 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 1.00 g 에, 순수 2.60 g, 에탄올 6.40 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다. pH 는 3.6 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, PBS 로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 3.5 ㎚ 이었다.
<실시예 8>
상기 합성예 8 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 1.00 g 에, 순수 2.60 g, 에탄올 6.40 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다. pH 는 6.8 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, PBS 로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 3.8 ㎚ 이었다.
<실시예 9>
상기 합성예 10 에서 얻어진 공중합체 함유 바니시 1.00 g 에, 순수 2.50 g, 에탄올 6.40 g 을 첨가하여 충분히 교반하고, 0.1 ㏖/ℓ 수산화나트륨 수용액 (1 N 수산화나트륨 (칸토 화학 (주) 제조) 을 순수로 10 배 희석시켜 사용) 0.11 g 을 첨가하고 충분히 교반하여, 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다. pH 는 4.2 이었다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, PBS 로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 3.7 ㎚ 이었다.
<참고예 1>
Lipidure-CM5206 (니치유 (주) 제조) 0.25 g 에 에탄올 49.75 g 을 첨가하고 충분히 교반하여 코팅막 형성용 조성물을 조제하였다. 얻어진 코팅막 형성용 조성물을 1500 rpm/60 sec 로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 건조시켰다. 그 후, PBS 로 충분히 세정을 실시한 후 50 ℃ 의 오븐으로 1 시간 건조시켜, HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상에 코팅막을 얻었다. 분광 엘립소미터로 HMDS 처리가 끝난 실리콘 웨이퍼 상의 코팅막의 막두께를 확인한 결과, 25.4 ㎚ 이었다.
<시험예 1 : 세포 부착 억제 효과>
(코팅 플레이트의 조제)
실시예 1 ∼ 3, 8, 9 에서 조제한 코팅막 형성용 조성물을, 96 구멍 세포 배양 플레이트 (Corning 사 제조, #351172, 용적 0.37 ㎖, 폴리스티렌제) 의 다른 웰에 200 ㎕/웰이 되도록 첨가하고, 실온에서 1 시간 정치 (靜置) 후, 과잉된 바니시를 제거하였다. 오븐을 사용하여 50 ℃ 에서 24 시간 건조시켰다. 그 후, 코팅한 각 웰을 250 ㎕ 의 순수로 3 회씩 세정하고, 50 ℃ 의 오븐을 사용하여 1 시간 건조 후, 시험에 사용하였다. 양성 대조로는, 참고예 1 에서 조제한 코팅막 형성용 조성물을, 상기와 동일한 수법에 의해 96 구멍 세포 배양 플레이트 (Corning 사 제조, #351172, 용적 0.37 ㎖, 폴리스티렌제) 의 웰에 코팅한 것을 사용하였다. 음성 대조로는, 코팅을 실시하지 않은 96 구멍 세포 배양 플레이트 (Corning 사 제조, #351172, 용적 0.37 ㎖, 폴리스티렌제) 를 사용하였다.
(세포의 조제)
세포는, 마우스 배 (胚) 선유아세포 (DS 파머 바이오메디컬사 제조) 를 사용하였다. 세포의 배양에 사용한 배지는, 10 ％ FBS (Sigma-Aldrich 사 제조) 와 L-글루타민-페니실린-스트렙토마이신 안정화 용액 (서모 피셔 사이언티픽사 제조) 을 포함하는 BME 배지 (서모 피셔 사이언티픽사 제조) 를 사용하였다. 세포는, 37 ℃/CO2 인큐베이터 내에서 5 ％ 이산화탄소 농도를 유지한 상태에서, 직경 10 ㎝ 의 샬레 (배지 10 ㎖) 를 사용하여 2 일간 이상 정치 배양하였다. 계속해서, 본 세포를 PBS 5 ㎖ 로 세정한 후, 0.25 w/v％ 트립신 - 1 m㏖/ℓ EDTA 용액 (후지 필름 와코우 순약 (주) 제조) 1 ㎖ 를 첨가하여 세포를 벗기고, 상기의 배지 10 ㎖ 에서 각각 현탁하였다. 본 현탁액을 원심 분리 (주식회사 토미 정공 제조, 형번 LC-200, 1000 rpm/3 min, 실온) 후, 상청을 제거하고, 상기의 배지를 첨가하여 세포 현탁액을 조제하였다.
(세포 부착 실험)
상기에서 조제한 플레이트의 각 웰, 양성 대조, 음성 대조에 대해, 각각의 세포 현탁액을 1 × 104 cells/웰이 되도록 각 150 ㎕ 첨가하였다. 그 후, 5 ％ 이산화탄소 농도를 유지한 상태에서, 37 ℃ 에서 3 일간 CO2 인큐베이터 내에서 정치시켰다.
(세포 부착의 관찰)
배양 3 일간 후, 상기에서 조제한 플레이트의 각 웰, 양성 대조 및 음성 대조에 대한 세포의 부착을 도립형 현미경 (올림푸스사 제조, CKX31) 에 의한 관찰 (배율 : 4 배) 에 기초하여 비교하였다. 실시예 1 ∼ 3, 8, 9 및 양성 대조의 코팅제 (참고예 1) 로 코팅한 플레이트의 각 웰에서는, 세포의 부착은 볼 수 없고, 음성 대조의 웰에서는 세포의 부착이 관찰되었다. 실시예 1 ∼ 3, 양성 대조 및 음성 대조의 결과를 각각 도 1 ∼ 5 에 나타낸다.
<시험예 2 : 단백질 흡착 억제 효과>
(QCM 센서 (PS) 의 제조)
Au 증착된 수정 진동자 (Q-Sence, QSX301) 를 소프트 에칭 장치 (메이와 포시스 (주) 제조, SEDE-GE) 를 사용하여 50 ㎃/3 min 세정하고, 직후에 2-아민에탄티올 (도쿄 화성 공업 (주) 제조) 0.0772 g 을 에탄올 1000 ㎖ 에 용해시킨 용액 중에 24 시간 침지시켰다. 에탄올로 센서 표면을 세정 후 자연 건조시키고, 폴리스티렌 (PS) (Sigma-Aldrich 사 제조) 1.00 g 을 톨루엔 99.00 g 에 용해시킨 바니시를 스핀 코터로 3500 rpm/30 sec 로 막 센서측에 스핀 코트하고, 150 ℃/1 min 건조시킴으로써 QCM 센서 (PS) 로 하였다.
(QCM 센서 (SiO2) 의 제조)
SiO2 증착된 수정 진동자 (Q-Sence, QSX303) 를 소프트 에칭 장치 (메이와 포시스 (주) 제조, SEDE-GE) 를 사용하여 50 ㎃/3 min 세정하고, 그대로 사용하였다.
(표면 처리가 끝난 QCM 센서 (PS) 및 표면 처리가 끝난 QCM 센서 (SiO2) 의 조제)
실시예 1 ∼ 4, 7 ∼ 9, 참고예 1 에서 얻은 코팅막 형성용 조성물을 3500 rpm/30 sec 로 QCM 센서 (PS) 에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 소성하였다. 그 후, 세정 공정으로서 과잉된 코팅막 형성용 조성물을 PBS 와 순수로 각 2 회씩 세정하고, 표면 처리가 끝난 QCM 센서 (PS) (기판 No.1 ∼ 5, 11 ∼ 13) 를 얻었다. 동일하게, 실시예 4 ∼ 6 에서 얻은 코팅막 형성용 조성물을 3500 rpm/30 sec 로 QCM 센서 (SiO2) 에 스핀 코트하고, 건조 공정으로서 50 ℃ 의 오븐으로 24 시간 소성하였다. 그 후, 세정 공정으로서 과잉된 코팅막 형성용 조성물을 PBS 와 순수로 각 2 회씩 세정하여, 표면 처리가 끝난 QCM 센서 (SiO2) (기판 No.7 ∼ 9) 를 얻었다. 양성 대조로는, 참고예 1 에서 얻은 코팅막 형성용 조성물을 코팅한 표면 처리가 끝난 QCM 센서 (PS) (기판 No.5) 를 사용하였다. 음성 대조로는, QCM 센서 (PS) (기판 No.6) 및 QCM 센서 (SiO2) (기판 No.10) 를 사용하였다.
(단백질 흡착 실험)
코팅막 형성용 조성물을 사용하여 상기 수법으로 제조한 표면 처리가 끝난 QCM 센서 (PS) (기판 No.1 ∼ 5, 11 ∼ 13) 및 표면 처리가 끝난 QCM 센서 (SiO2) (기판 No.7 ∼ 9) 를 산일형 (散逸型) 수정 진동자 마이크로밸런스 QCM-D (E4, Q-Sence) 에 장착하고, 주파수의 변화가 1 시간에 1 ㎐ 이하가 되는 안정적인 베이스라인을 확립할 때까지 PBS 를 흘렸다. 다음으로, 안정적인 베이스라인의 주파수를 0 ㎐ 로 하고 약 10 분간 PBS 를 흘렸다. 계속해서, 인간 혈청 유래 γ-글로불린의 100 ㎍/㎖ PBS 용액을 약 30 분 흘리고, 그 후 다시 PBS 를 약 20 분 흘린 후의 9 차 오버톤의 흡착 야기 주파수의 시프트 (Δf) 를 판독하였다. 분석을 위해서 Q-Tools (Q-Sence) 를 사용하고, 흡착 야기 주파수의 시프트 (Δf) 를, Sauerbrey 식에서 설명되는 흡착 야기 주파수의 시프트 (Δf) 를 단위 면적당 질량 (ng/㎠) 으로 환산한 것을 생체 물질의 부착량으로서 하기의 표 2 에 나타낸다. 본 발명에 관련된 실시예 1 ∼ 9 의 코팅막 형성용 조성물을 코팅으로서 사용한 기판 No.1 ∼ 4, 기판 No.7 ∼ 9 및 기판 No.11 ∼ 13 은, 코팅 없음의 기판 No.6, 10 과 비교하여, 낮은 단백질 흡착량을 나타냈다.
Figure pct00017
산업상 이용가능성
본 발명에 의하면, 겔화의 문제가 일어나지 않는 공중합체 함유 바니시의 제조 방법, 조성물의 제조 방법, 코팅막의 제조 방법, 바람직하게는 생체 물질에 대한 적합성을 갖는 (생체 물질 부착 억제능이나 세포 배양 촉진성을 갖는) 코팅막의 제조 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 코팅막은, 생체 물질의 부착 억제능을 가지므로, 의료용 기재용 코팅막으로서 바람직하게 사용할 수 있다. 예를 들어, 백혈구 제거 필터, 수혈 필터, 바이러스 제거 필터, 미소 응혈괴 제거 필터, 혈액 정화용 모듈, 인공 심장, 인공 폐, 혈액 회로, 인공 혈관, 혈관 바이패스 튜브, 의료용 튜브, 인공 밸브, 캐뉼라, 스텐트, 카테터, 혈관내 카테터, 벌룬 카테터, 가이드 와이어, 봉합사, 유치침, 션트, 인공 관절, 인공 고관절, 혈액백, 혈액 보존 용기, 수술용 보조 기구, 유착 방지막, 창상 피복재 등에 있어서 바람직하게 사용할 수 있다. 여기서, 혈액 정화용 모듈이란, 혈액을 체외에 순환시켜, 혈중 노폐물이나 유해 물질을 제거하는 기능을 갖는 모듈을 말하고, 인공 신장, 독소 흡착 필터나 칼럼 등을 들 수 있다.
또, 본 발명의 코팅막은, 플라스크, 디쉬, 플레이트 등의 세포 배양 용기나, 단백질의 부착을 억제한 각종 연구용 기구의 코팅막으로서 유용하다.
또, 본 발명의 코팅막은, 화장품용 재료, 콘택트 렌즈 케어 용품용 재료, 스킨 케어용 섬유 가공제, 생화학 연구용 진단 약용 재료, 임상 진단법에서 널리 사용되고 있는 효소 면역 측정 (ELISA) 법이나 라텍스 응집법에 있어서의 비특이적 흡착을 억제하기 위한 블로킹제, 효소나 항체 등의 단백질을 안정화시키기 위한 안정화제로서도 유용하다.
또한 본 발명의 코팅막은, 토일리트리, 퍼스널 케어 용품, 세제, 의약품, 의약 부외품, 섬유, 방오재용 코팅막으로서도 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 식 (1) 및 식 (2) :
    Figure pct00018

    Figure pct00019

    (식 (1) 중, R1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2 는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, n 은 1 ∼ 30 의 정수를 나타내고, 식 (2) 중, R11 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, A1 은 카티온성을 갖는 1 가의 유기기를 나타낸다) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을 중합용 용매 중, 라디칼 중합 개시제 존재하에서 공중합시키는 공정을 포함하는, 공중합체 함유 바니시의 제조 방법으로서,
    상기 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ 가 70 질량％ 이상인, 공중합체 함유 바니시의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 A1 이, 하기 식 (2-1) :
    Figure pct00020

    (Ub1, Ub2 및 Ub3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 ∼ 5 의 직사슬 혹은 분기 알킬기를 나타내고, An- 는, 할로겐화물 이온, 무기산 이온, 수산화물 이온 및 이소티오시아네이트 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 음이온을 나타낸다) 로 나타내는 구조를 포함하는, 공중합체 함유 바니시의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 A1 이, 하기 식 (2-2) :
    Figure pct00021

    (R21 은, 인산디에스테르 결합으로 중단되어 있어도 되는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, Ub1, Ub2 및 Ub3 은, 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 탄소 원자수 1 ∼ 5 의 직사슬 혹은 분기 알킬기를 나타내고, An- 는, 할로겐화물 이온, 무기산 이온, 수산화물 이온 및 이소티오시아네이트 이온으로 이루어지는 군에서 선택되는 음이온을 나타낸다) 로 나타내는, 공중합체 함유 바니시의 제조 방법.
  4. 하기 식 (1) 및 식 (2) :
    Figure pct00022

    Figure pct00023

    (식 (1) 중, R1 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R2 는 탄소 원자수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타내고, n 은 1 ∼ 30 의 정수를 나타내고, 식 (2) 중, R11 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, A1 은 카티온성을 갖는 1 가의 유기기를 나타낸다.) 로 나타내는 화합물을 포함하는 모노머 혼합물을 중합용 용매 중, 라디칼 중합 개시제 존재하에서 공중합시키는 공정, 이어서 용매를 첨가하는 공정을 포함하는, 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 모노머 혼합물이 포함하는 인 함유 화합물 중의 식 (1) 로 나타내는 화합물의 질량％ 가 70 질량％ 이상인, 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    생체 물질에 대한 적합성을 갖는, 코팅막 형성용 조성물의 제조 방법.
  6. 제 4 항 또는 제 5 항에 기재된 코팅막 형성용 조성물을 기판에 도포하는 공정을 포함하는, 코팅막의 제조 방법.
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