TWI791419B - 流路用塗佈劑 - Google Patents
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Abstract
Description
本發明係關於流路用塗佈劑、以及於流路之內部表面的至少一部分具有前述流路用塗佈劑之流路裝置、血小板產生流路裝置及其製造方法。
近年來,開發有利用MEMS(Microelectromechanical Systems)技術等之微細加工技術,於基板(晶片)上製作μm級之預定形狀的流路或穴之各種裝置,在生物技術或化學工學中,被使用在微量實驗、或單離.純化.分析等。
例如,血小板可使用具有與人體之脊髓類似之構造的生物反應器(Bioreactor)產生。作為如此之生物反應器,報告有一種血小板產生流路裝置,其特徵為具備:以被調控之形狀及配置而形成複數之微小孔,並於其一側的表面配置巨核細胞之多孔薄膜、與設置在前述多孔薄膜之前述一側,培養前述巨核細胞之培養室、與設置在前述多孔薄膜之另一側,於前述培養室內培養前述巨核細胞期間,流動培養液之微小流路(例如參照專利文獻1)。如此
之反應器可藉由透過微小孔將剪應力(Share stress)賦予在巨核細胞而產出血小板。
然而,於使用生物試料之裝置,有於裝置的表面產生因源自生物試料的細胞或蛋白質導致之接著,導致堵塞或分析的精度或感度降低的問題。為了解決該問題,報告有一種微小流路裝置,其係以將具有於側鏈具有亞磺醯基之重複單位的聚合物作為有效成分之細胞黏著抑制劑塗佈(例如參照專利文獻2)。
[專利文獻1]日本特開2014-155471號公報
[專利文獻2]國際公開第2013/099901號公報
流路裝置之基板材料中,因應其目的已使用有玻璃、含有金屬之化合物或含有半金屬之化合物、活性碳或樹脂等之各種材料,對於此等,依然尋求可用極為簡便之操作塗佈在表面,且具有優異之生物物質的附著抑制能之塗佈劑。尤其是流路裝置,雖期望於其流路形成後,於流路內部的表面因應其目的來實施所期望之塗佈,但如此之塗佈劑並未報告。
據此,本發明之目的為提供一種可用極為簡
便之操作塗佈在流路內部的表面,且具有優異之生物物質之附著抑制能的流路用塗佈劑、以及於流路內部的表面之至少一部分具有前述流路用塗佈劑之流路裝置、血小板產生流路裝置及其製造方法。
本發明者們發現,具有生物物質之附著抑制能的聚合物,尤其是包含特定陰離子構造、與特定陽離子構造之共聚物,可用極為簡便之操作塗佈在流路內部的表面,且具有優異之生物物質之附著抑制能,而完成本發明。
本發明係如以下。
[1]一種流路用塗佈劑,其係包含下述之共聚物,該共聚物係包含:包含下述式(a)表示之有機基的重複單位、與包含下述式(b)表示之有機基的重複單位,
(式中,Ua1、Ua2、Ub1、Ub2及Ub3係分別獨立表示氫原子或
碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,An-係表示選自由鹵化物離子、無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸酯離子所構成之群組中之陰離子)。
[2]如上述[1]之流路用塗佈劑,其中,共聚物係進一步包含:包含下述式(c)表示之有機基的重複單位,[化2]-Rc (c)[式中,Rc係表示碳原子數1~18之直鏈或分支烷基、碳原子數3~10之環式烴基、碳原子數6~10之芳基、碳原子數7~15之芳烷基或碳原子數7~15之芳氧基烷基(於此,前述芳基部分可被碳原子數1~5之直鏈或分支烷基所取代,該直鏈或分支烷基係可被鹵素原子所取代)]。
[3]如上述[1]之流路用塗佈劑,其中,共聚物係包含下述式(a1)及(b1)表示之重複單位,
[式中,Ta及Tb係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基;Qa及Qb係分別獨立表示單鍵、酯鍵或醯胺鍵;Ra及Rb係分別獨立表示可被鹵素原子取代之碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基;Ua1、Ua2、Ub1、Ub2及Ub3係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基;An-係表示選自由鹵化物離子、無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸酯離子所構成之群組中之陰離子;m係表示0~6之整數]。
[4]如上述[2]之流路用塗佈劑,其中,共聚物係進一步包含下述式(c1)表示之重複單位,
[式中,Tc係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基;Qc係表示單鍵、醚鍵或酯鍵;Rc係表示碳原子數1~18之直鏈或分支烷基、碳原子數3~10之環式烴基、碳原子數6~10之芳基、碳原子數
7~15之芳烷基或碳原子數7~15之芳氧基烷基(於此,前述芳基部分可被碳原子數1~5之直鏈或分支烷基所取代,該直鏈或分支烷基係可被鹵素原子所取代)]。
[5]一種流路裝置,其係於流路之內部表面的至少一部分具有如上述[1]~[4]中任一項之流路用塗佈劑。
[6]一種血小板產生流路裝置,其係於流路之內部表面的至少一部分具有如上述[1]~[4]中任一項之流路用塗佈劑。
[7]一種於流路之內部表面的至少一部分具有流路用塗佈劑之流路裝置的製造方法,其係包含使如上述[1]~[4]中任一項之流路用塗佈劑與流路之內部表面的至少一部分接觸的步驟。
[8]一種於流路之內部表面的至少一部分具有流路用塗佈劑之血小板產生流路裝置的製造方法,其係包含使如上述[1]~[4]中任一項之流路用塗佈劑與流路之內部表面的至少一部分接觸的步驟。
[9]一種於流路之內部表面的至少一部分具有流路用塗佈劑之流路裝置的製造方法,其係包含於流路形成後,使具有生物物質之附著抑制能的流路用塗佈劑與流路之內部表面的至少一部分接觸的步驟。
本發明之流路用塗佈劑係包含具有生物物質
之附著抑制能的聚合物,尤其是包含特定陰離子構造、與特定陽離子構造之共聚物,具有優異之生物物質的附著抑制能,同時於玻璃、含有金屬之化合物或含有半金屬之化合物、活性碳或樹脂等之各種材料可用簡便之操作賦予塗佈。又,視情況藉由於前述共聚物導入疏水性基,與塑膠等之樹脂的密著性良好,可賦予對於固著後之水系溶劑的耐久性更為優異之塗佈。本發明之流路用塗佈劑由於與流路裝置內部的表面之至少一部分接觸,尤其是於流路裝置的流路送液流路用塗佈劑之以極為簡便之操作,可於流路內部的表面形成塗佈,故可於流路形成後之流路裝置的流路實施所期望之塗佈的點來看係有用。
1:導入部
2:主過濾器部
3:流路部
4:培養液導入部
5:回收部
6:流路部
7:玻璃
8:PDMS
9:切口
[圖1A]係於實施例1使用之血小板產出流路裝置的概要圖(由上面俯視圖)。由導入部1導入之巨核細胞藉由於主過濾器部2部分,從流路部3之箭頭方向,亦即從培養液導入部4對回收部5以一定之流速流動之培養液的剪斷力,產生血小板,可將血小板由回收部5更有效率地回收。
[圖1B]係於實施例1使用之血小板產出流路裝置的概要圖(由上面俯視圖)。係於玻璃板之上貼合加工聚二甲基矽氧烷(PDMS)之流路而作成之流路裝置,被塗滿的部分為流路。
[圖1C]係於實施例1使用之血小板產出流路裝置的截面圖。
[圖1D]係於實施例1使用之血小板產出流路裝置的照片(從上部拍攝之照片)。
[圖2]係試驗例1之結果。
[圖3]係試驗例3之結果。
在本發明所使用之用語除非另有說明,係具有以下之定義。
在本發明,「鹵素原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
在本發明,「烷基」係意指直鏈或分支之飽和脂肪族烴的1價基。作為「碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」,例如可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基或1-乙基丙基。作為「碳原子數1~18之直鏈或分支烷基」,除了上述碳原子數1~5之直鏈或分支烷基之例之外,可列舉己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基或十八烷基、或該等之異構
物。同樣作為「碳原子數1~10之直鏈或分支烷基」,除了「碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」之例之外,可列舉己基、庚基、辛基、壬基、癸基、或該等之異構物。
在本發明,「可被鹵素原子取代之碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」係意指上述碳原子數1~5之直鏈或分支烷基、或係意指被1個以上之上述鹵素原子所取代之上述碳原子數1~5之直鏈或分支烷基。「碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」之例係如上述。另外,「被1個以上之鹵素原子所取代之碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」係意指上述碳原子數1~5之直鏈或分支烷基之1個以上之任意氫原子可被鹵素原子取代者,作為例,可列舉氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、碘甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、全氟乙基、全氟丁基、或全氟戊基等。
在本發明,「酯鍵」係意指-C(=O)-O-或-O-C(=O)-,「醯胺鍵」係意指-NHC(=O)-或-C(=O)NH-,「醚鍵」係意指-O-。
在本發明,「可被鹵素原子取代之碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基」係意指碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基、或被1個以上之鹵素原子所取代之碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基。於此,「伸烷基」係意指對應上述烷基之2價有機基。作為「碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基」之例,可列舉亞甲基、伸乙基、伸丙基、三亞甲基、四亞甲基、1-甲基伸丙基、2-甲基伸丙
基、二甲基伸乙基、乙基伸乙基、五亞甲基、1-甲基-四亞甲基、2-甲基-四亞甲基、1,1-二甲基-三亞甲基、1,2-二甲基-三亞甲基、2,2-二甲基-三亞甲基、1-乙基-三亞甲基、六亞甲基、八亞甲基及十亞甲基等,此等當中,較佳為伸乙基、伸丙基、八亞甲基及十亞甲基,例如更佳為伸乙基、伸丙基、三亞甲基、四亞甲基等之碳原子數1~5之直鏈或分支伸烷基,特佳為伸乙基或伸丙基。「被1個以上之鹵素原子所取代之碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基」係意指上述伸烷基之1個以上的任意氫原子被鹵素原子取代者,特佳為伸乙基或伸丙基之氫原子的一部分或全部被鹵素原子取代者。
在本發明,「碳原子數3~10之環式烴基」係意指碳原子數3~10之單環式或多環式之飽和或部分不飽和之脂肪族烴之1價基。其中,較佳為碳原子數3~10之單環式或二環式之飽和脂肪族烴之1價基,例如可列舉環丙基、環丁基或環己基等之碳原子數3~10之環烷基、或雙環[3.2.1]辛基、冰片基、異冰片基等之碳原子數4~10之雙環烷基。
在本發明,「碳原子數6~10之芳基」係意指碳原子數6~10之單環式或多環式之芳香族烴之1價基,例如可列舉苯基、萘基或蒽基等。「碳原子數6~10之芳基」可被1個以上之上述「可被鹵素原子取代之碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」所取代。
在本發明,「碳原子數7~15之芳烷基」係
意指基-R-R’(於此,R係表示上述「碳原子數1~5之伸烷基」,R’係表示上述「碳原子數6~10之芳基」),例如可列舉苄基、苯乙基、或α-甲基苄基等。「碳原子數7~15之芳烷基」之芳基部分可被1個以上之上述「可被鹵素原子取代之碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」所取代。
在本發明,「碳原子數7~15之芳氧基烷基」係意指基-R-O-R’(於此,R係表示上述「碳原子數1~5之伸烷基」,R’係表示上述「碳原子數6~10之芳基」),例如可列舉苯氧基甲基、苯氧基乙基、或苯氧基丙基等。「碳原子數7~15之芳氧基烷基」之芳基部分可被1個以上之上述「可被鹵素原子取代之碳原子數1~5之直鏈或分支烷基」所取代。
在本發明,所謂「鹵化物離子」係意指氟化物離子、氯化物離子、溴化物離子或碘化物離子。
在本發明,所謂「無機酸離子」係意指碳酸離子、硫酸離子、磷酸離子、磷酸氫離子、磷酸二氫離子、硝酸離子、過氯酸離子或硼酸離子。
作為上述An-較佳為鹵化物離子、硫酸離子、磷酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸酯離子,特佳為鹵化物離子。
在本發明,所謂(甲基)丙烯酸酯化合物係意指丙烯酸酯化合物與甲基丙烯酸酯化合物的兩方。例如(甲基)丙烯酸係意指丙烯酸與甲基丙烯酸。
在本發明,作為生物物質,可列舉蛋白質、糖、核酸及細胞或該等之組合。例如作為蛋白質,可列舉纖維蛋白原(Fibrinogen)、牛血清白蛋白(Albumin)(BSA)、人血白蛋白、各種球蛋白、β-脂蛋白質、各種抗體(IgG、IgA、IgM)、過氧化酶、各種補體、各種凝集素、纖維連接蛋白、溶菌酶、馮威里氏因子(Von Willebrand Factor)(vWF)、血清γ-球蛋白、胃蛋白酶、蛋清蛋白、胰島素、組蛋白、核糖核酸酶、膠原、細胞色素c;例如作為糖,可列舉葡萄糖、半乳糖、甘露糖、果糖、肝素、透明質酸;例如作為核酸,可列舉去氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA);例如作為細胞,可列舉成纖維細胞(Fibroblast)、骨髓細胞、B淋巴細胞、T淋巴細胞、好中球、紅血球、血小板、巨噬細胞、單球、骨細胞、骨髓細胞、週皮細胞、樹枝狀細胞、角質形成細胞、脂肪細胞、間葉細胞、上皮細胞、表皮細胞、內皮細胞、血管內皮細胞、肝實質細胞、軟骨細胞、卵丘細胞、神經系細胞、神經膠質細胞、神經元、少突膠質細胞、小膠質細胞、星狀膠細胞、心臟細胞、食道細胞、肌肉細胞(例如平滑肌細胞或骨架肌細胞)、胰腺β細胞、黑素細胞、造血前驅細胞、單核細胞、胚性幹細胞(ES細胞)、胚性腫瘤細胞、胚性生殖幹細胞、人工多能性幹細胞(iPS細胞)、神經幹細胞、造血幹細胞、間葉系幹細胞、肝幹細胞、胰腺幹細胞、肌肉幹細胞、生殖幹細胞、腸幹細胞、癌幹細胞、毛囊幹細胞、巨核細胞、源自CD34陽性脊髓之巨核細胞及
各種細胞株(例如HCT116、Huh7、HEK293(人胎兒腎細胞)、HeLa(人子宮頸癌細胞株)、HepG2(人肝癌細胞株)、UT7/TPO(人白血病細胞株)、CHO(中國倉鼠卵巢細胞株)、MDCK、MDBK、BHK、C-33A、HT-29、AE-1、3D9、Ns0/1、Jurkat、NIH3T3、PC12、S2、Sf9、Sf21、High Five、Vero)等,本發明之塗佈膜對於尤其是混在血小板、蛋白質、糖之血清及巨核細胞(尤其是源自CD34陽性脊髓之巨核細胞)具有高度附著抑制能,尤其是對於巨核細胞(尤其是源自CD34陽性脊髓之巨核細胞)具有特別高之附著抑制能。
本發明之流路用塗佈劑若為包含具有上述生物物質之附著抑制能的聚合物,則並未特別限制。
在本說明書,作為具有生物物質之附著抑制能的聚合物之例,可列舉乙烯性不飽和單體之聚合物、或多糖類或其衍生物。作為乙烯性不飽和單體的聚合物之例,可列舉選自由(甲基)丙烯酸及其酯;乙酸乙烯酯;乙烯基吡咯烷酮;乙烯;乙烯醇;以及該等之親水性官能性衍生物所構成之群組中之1種或2種以上乙烯性不飽和單體的聚合物。作為多糖類或其衍生物之例,可列舉羥基烷基纖維素(例如羥基乙基纖維素或羥基丙基纖維素)等之纖維素系高分子、澱粉、葡聚醣、卡特蘭多醣。
作為親水性之官能性衍生物的親水性官能性
基之例,可列舉磷酸、膦酸及該等之酯構造;甜菜鹼構造;醯胺構造;伸烷基二醇殘基;胺基;以及亞磺醯基等。
作為具體如此構造之乙烯性不飽和單體之例,可列舉(甲基)丙烯酸酸式磷氧基乙酯、乙烯膦酸等。
甜菜鹼構造係意指具有第4級銨型之陽離子構造、與酸性之陰離子構造的兩性中心之化合物的一價或二價基,例如可列舉磷酸化膽鹼基:
。作為具有如此構造之乙烯性不飽和單體之例,可列舉2-甲基丙烯醯氧基乙基磷酸化膽鹼(MPC)等。
作為具有如此構造之乙烯性不飽和單體之例,可列舉(甲基)丙烯醯胺、N-(羥基甲基)(甲基)丙烯醯胺等。進而,具有如此構造之單體或聚合物,例如揭示於日本特開2010-169604號公報等。
伸烷基二醇殘基係意指伸烷基二醇(HO-Alk-OH;於此Alk為碳原子數1~10之伸烷基)之片側端末或兩端末之羥基與其他化合物縮合反應後所殘留之伸烷氧基(-Alk-O-),亦包含重複伸烷氧基單位之聚(伸烷氧基)基。作為具有如此構造之乙烯性不飽和單體之例,可列舉2-羥
基乙基(甲基)丙烯酸酯、甲氧基聚乙二醇(甲基)丙烯酸酯等。進而,具有如此構造之單體或聚合物,例如揭示於日本特開2008-533489號公報等。
胺基係意指式:-NH2、-NHR19或-NR20R21[於此,R19、R20及R31分別獨立為有機基(例如碳原子數1~5之直鏈或分支烷基等)]表示之基。在本說明書之胺基中,係包含經4級化或氯化之胺基。作為具有如此構造之乙烯性不飽和單體之例,可列舉二甲基胺基乙基(甲基)丙烯酸酯、2-(t-丁基胺基)乙基(甲基)丙烯酸酯、甲基丙烯醯基氯化膽鹼等。
作為具有如此構造之聚合物,可列舉日本特開2014-48278號公報等所揭示之共聚物。
[式中,Ua1、Ua2、Ub1、Ub2及Ub3係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基;An-係表示選自由鹵化物離子、無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸酯離子所構成之群組中之陰離子]。
又,有關本發明之流路用塗佈劑的共聚物可包含進一步包含下述式(c)表示之有機基的重複單位,[化11]-Rc (c)[式中,Rc係表示碳原子數1~18之直鏈或分支烷基、碳原子數3~10之環式烴基、碳原子數6~10之芳基、碳原子數7~15之芳烷基或碳原子數7~15之芳氧基烷基(於此,前述芳基部分可被碳原子數1~5之直鏈或分支烷基所取代,該直鏈或分支烷基係可被鹵素原子所取代)]。
有關本發明之流路用塗佈劑之共聚物,若為包含:包含上述式(a)表示之有機基的重複單位、與包含上
述式(b)表示之有機基的重複單位、與視情況之包含上述式(c)表示之有機基的重複單位的共聚物,則並未特別限制。尚,在本發明,包含上述式(c)表示之有機基的重複單位,係與包含上述式(a)表示之有機基的重複單位及包含上述式(b)表示之有機基的重複單位不同。該聚合物雖期望為自由基聚合包含上述式(a)表示之有機基的單體、與包含上述式(b)表示之有機基的單體、與視情況之包含上述式(c)表示之有機基的單體所得到者,但亦可使用進行縮聚、加成聚合反應者。作為共聚物之例,雖可列舉烯烴反應之乙烯聚合聚合物、聚醯胺、聚酯、聚碳酸酯、聚胺基甲酸乙酯等,但此等當中,特別期望使烯烴反應之乙烯聚合聚合物或(甲基)丙烯酸酯化合物聚合之(甲基)丙烯酸聚合物。
在有關本發明之共聚物中之包含式(a)表示之有機基的重複單位的比例為3莫耳%~80莫耳%。尚,有關本發明之共聚物可包含2種以上之包含式(a)表示之有機基的重複單位。
在有關本發明之共聚物中之包含式(b)表示之有機基的重複單位的比例為3莫耳%~80莫耳%。尚,有關本發明之共聚物可包含2種以上之包含式(b)表示之有機基的重複單位。
在有關本發明之共聚物中之包含式(c)表示之有機基的重複單位的比例,相對於全共聚物,雖可為扣除上述式(a)及(b)之殘部,但例如為0莫耳%~90莫耳%。尚,有關本發明之共聚物可包含2種以上之包含式(c)表示
之有機基的重複單位。
本發明之流路用塗佈劑可包含溶劑。作為流路用塗佈劑所包含之溶劑,可列舉水、磷酸緩衝生理食鹽水(PBS)、醇。作為醇,可列舉碳數2~6之醇,例如乙醇、丙醇、異丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、t-丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-庚醇、2-庚醇、2,2-二甲基-1-丙醇(=新戊醇)、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-1-丁醇、2-甲基-2-丁醇(=t-戊醇)、3-甲基-1-丁醇、3-甲基-3-戊醇、環戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、2,3-二甲基-2-丁醇、3,3-二甲基-1-丁醇、3,3-二甲基-2-丁醇、2-乙基-1-丁醇、2-甲基-1-戊醇、2-甲基-2-戊醇、2-甲基-3-戊醇、3-甲基-1-戊醇、3-甲基-2-戊醇、3-甲基-3-戊醇、4-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、4-甲基-3-戊醇及環己醇,雖可單獨使用或使用該等之組合的混合溶劑,但從共聚物溶解的觀點來看,較佳為選自水、PBS、乙醇、丙醇、及該等之混合溶劑,更佳為選自水、乙醇、及該等之混合溶劑。
據此,本發明係關於流路用塗佈劑,其係包含(i)之共聚物及視情況之(ii)溶劑,該共聚物係包含:包含下述式(a)表示之有機基的重複單位、與包含下述式(b)表示之有機基的重複單位、與視情況之包含上述式(c)表示之有機基的重複單位。共聚物及溶劑之具體例係如上述。
作為有關本發明之流路用塗佈劑中之固形分的濃度,為了形成均勻塗佈膜,期望為0.01~50質量%。又,作為流路用塗佈劑中之共聚物的濃度,較佳為0.01~
4質量%,更佳為0.01~3質量%,特佳為0.01~2質量%,再更佳為0.01~1質量%。共聚物的濃度未滿0.01質量%時,流路用塗佈劑中之共聚物的濃度過低無法形成充分膜厚之塗佈膜,超過4質量%時,流路用塗佈劑之保存安定性惡化,有引起溶解物之析出或凝膠化的可能性。
進而,本發明之流路用塗佈劑除了上述共聚物與溶劑之外,如有必要於不損及所得之塗佈膜的性能的範圍,亦可添加其他物質。作為其他物質,可列舉防腐劑、界面活性劑、提高與基材的密著性之底漆、防黴劑及糖類等。
為了調節有關本發明之流路用塗佈劑中之共聚物的離子平衡,可進一步包含預先調整流路用塗佈劑中之pH的步驟。pH調整,例如於包含上述共聚物與溶劑之組成物添加pH調整劑,藉由將該組成物之pH調整為3.5~8.5,再更佳為成為4.0~8.0,來實施。欲使用之pH調整劑的種類及其量,係因應上述共聚物的濃度、或其陰離子與陽離子的存在比等適當選擇。
作為pH調整劑之例,可列舉氨、二乙醇胺、吡啶、N-甲基-D-葡糖胺、參(羥基甲基)胺基甲烷等之有機胺;氫氧化鉀、氫氧化鈉等之鹼金屬氫氧化物;氯化鉀、氯化鈉等之鹼金屬鹵化物;硫酸、磷酸、鹽酸、碳酸等之無機酸或其鹼金屬鹽;膽鹼等之4級銨陽離子、或此等之混合物(例如磷酸緩衝生理食鹽水等之緩衝液)。此等當中,較佳為氨、二乙醇胺、氫氧化鈉、膽鹼、N-甲基-D-葡糖胺、
參(羥基甲基)胺基甲烷,特佳為氨、二乙醇胺、氫氧化鈉及膽鹼。
據此,本發明係關於流路用塗佈劑,其係包含(i)之共聚物及視情況之(ii)溶劑及/或(iii)pH調整劑,該共聚物係包含:包含下述式(a)表示之有機基的重複單位、與包含下述式(b)表示之有機基的重複單位、與視情況之包含上述式(c)表示之有機基的重複單位。共聚物、溶劑及pH調整劑之具體例係如上述。
本發明之流路用塗佈劑所包含之共聚物,特佳為使用包含下述式(a1)及(b1)之重複單位的共聚物。
式中,Ta及Tb係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,Qa及Qb係分別獨立表示單鍵、酯鍵或醯胺鍵,Ra及Rb係分別獨立表示可被鹵素原子取代之碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基,Ua1、Ua2、Ub1、Ub2及Ub3係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,An-係表示選自由鹵化物離子、
無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸酯離子所構成之群組中之陰離子,m係表示0~6之整數。
本發明之流路用塗佈劑所包含之共聚物可進一步包含下述式(c1)之重複單位。
式中,Tc係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,Qc係表示單鍵、醚鍵或酯鍵、Rc係表示碳原子數1~18之直鏈或分支烷基、碳原子數3~10之環式烴基、碳原子數6~10之芳基、碳原子數7~15之芳烷基或碳原子數7~15之芳氧基烷基(於此,前述芳基部分可被碳原子數1~5之直鏈或分支烷基所取代,該直鏈或分支烷基係可被鹵素原子所取代)。
在式(a1),m雖表示0~6之整數,但較佳為表示1~6之整數,更佳為表示1~5之整數,特佳為1。
有關本發明之共聚物中所包含之式(a1)表示之重複單位的比例為3莫耳%~80莫耳%。尚,有關本發明之共聚物可包含2種以上之式(a1)表示之重複單位。
有關本發明之共聚物所包含之式(b1)表示之重複單位的比例為3莫耳%~80莫耳%。尚,有關本發明之
共聚物可包含2種以上之式(b1)表示之重複單位。
有關本發明之共聚物所包含之式(c1)表示之重複單位的比例,相對於全共聚物,雖可為扣除上述式(a1)及式(b1)之殘部,但例如為0莫耳%~90莫耳%。尚,有關本發明之共聚物可包含2種以上之式(c1)表示之重複單位。
本發明之流路用塗佈劑所包含之共聚物,又,可為藉由將包含下述式(A)及(B)表示之化合物的單體混合物,在溶劑中使其進行反應(聚合)所得之共聚物。
[式中,Ta及Tb係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基;Qa及Qb係分別獨立表示單鍵、酯鍵或醯胺鍵;Ra及Rb係分別獨立表示可被鹵素原子取代之碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基;Ua1、Ua2、Ub1、Ub2及Ub3係分別獨立表示氫原子或
碳原子數1~5之直鏈或分支烷基;An-係表示選自由鹵化物離子、無機酸離子、氫氧化物離子及異硫氰酸酯離子所構成之群組中之陰離子;m係表示0~6之整數]。
本發明之流路用塗佈劑所包含之共聚物,可為進一步藉由包含下述式(C)表示之化合物的單體混合物所得之共聚物。
[式中,Tc係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基;Qc係表示單鍵、醚鍵或酯鍵;Rc係表示碳原子數1~18之直鏈或分支烷基、碳原子數3~10之環式烴基、碳原子數6~10之芳基、碳原子數7~15之芳烷基或碳原子數7~15之芳氧基烷基(於此,前述芳基部分可被碳原子數1~5之直鏈或分支烷基所取代,該直鏈或分支烷基係可被鹵素原子所取代)]。
在本發明,作為Ta、Tb及Tc,較佳為氫原子、甲基或乙基,更佳為氫原子或甲基。作為Qa、Qb及Qc,較佳為單鍵或酯鍵,更佳為酯鍵。作為Ra及Rb,較
佳為碳原子數1~5之直鏈或分支伸烷基,更佳為亞甲基、伸乙基或伸丙基。作為Rc,較佳為碳原子數4~18之直鏈或分支烷基或碳原子數3~10之環烷基,更佳為丁基、戊基、己基或該等之異構物、或環己基。作為Ua1、Ua2、Ub1、Ub2及Ub3,較佳為氫原子、甲基、乙基或t-丁基,作為式(a)之Ua1及Ua2,更佳為氫原子,作為式(b)之Ub1、Ub2及Ub3,更佳為氫原子、甲基、乙基或t-丁基。
作為上述式(A)之具體例,雖可列舉乙烯基膦酸、(甲基)丙烯酸酸式磷氧基乙酯、3-氯-2-(甲基)丙烯酸酸式磷氧基丙酯、(甲基)丙烯酸酸式磷氧基丙酯、(甲基)丙烯酸酸式磷氧基甲酯、聚氧乙二醇單(甲基)丙烯酸酸式磷氧酯、聚氧丙二醇單(甲基)丙烯酸酸式磷氧酯等,但其中較佳為使用乙烯基膦酸、丙烯酸酸式磷氧乙基甲酯(=磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基)或聚氧乙二醇單甲基丙烯酸酸式磷氧酯,最佳為丙烯酸酸式磷氧乙基甲酯(=磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基)。
乙烯基膦酸、丙烯酸酸式磷氧乙基甲酯(=磷酸2-(甲基丙烯醯氧基)乙基)、聚氧乙二醇單甲基丙烯酸酸式磷氧酯及聚氧丙二醇單甲基丙烯酸酸式磷氧酯的構造式分別以下述式(A-1)~式(A-4)表示。
此等之化合物在合成時,如後述之一般式(D)或(E)表示般,有包含具有2個官能基之(甲基)丙烯酸酯化合物的情況。
作為上述式(B)之具體例,雖可列舉二甲基胺基乙基(甲基)丙烯酸酯、二乙基胺基乙基(甲基)丙烯酸酯、二甲基胺基丙基(甲基)丙烯酸酯、2-(t-丁基胺基)乙基(甲基)丙烯酸酯、甲基丙烯醯基氯化膽鹼等,但其中,較佳為使用二甲基胺基乙基(甲基)丙烯酸酯、甲基丙烯醯基氯化膽鹼或2-(t-丁基胺基)乙基(甲基)丙烯酸酯,最佳為使用二甲基胺基乙基(甲基)丙烯酸酯。
二甲基胺基乙基丙烯酸酯(=丙烯酸2-(二甲基胺基)乙基)、二乙基胺基乙基甲基丙烯酸酯(=甲基丙烯酸2-(二乙基胺基)乙基)、二甲基胺基乙基甲基丙烯酸酯(=甲基丙烯酸2-(二甲基胺基)乙基)、甲基丙烯醯基氯化膽鹼及2-(t-丁基胺基)乙基甲基丙烯酸酯(=甲基丙烯酸2-(t-丁基胺基)乙基)的構造式分別以下述式(B-1)~式(B-5)表示。
作為上述式(C)之具體例,可列舉丁基(甲基)丙烯酸酯、2-乙基己基(甲基)丙烯酸酯、月桂基(甲基)丙烯酸酯、硬脂基(甲基)丙烯酸酯等之(甲基)丙烯酸之直鏈或分支烷基酯類;環己基(甲基)丙烯酸酯、異莰基(甲基)丙烯酸酯等之(甲基)丙烯酸之環狀烷基酯類;苄基(甲基)丙烯酸酯、苯乙基(甲基)丙烯酸酯等之(甲基)丙烯酸之芳烷酯類;苯乙烯、甲基苯乙烯、氯甲基苯乙烯等之苯乙烯系單體;甲基乙烯基醚、丁基乙烯基醚等之乙烯基醚系單體;乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯等之乙烯基酯系單體。其中較佳為使用丁基(甲基)丙烯酸酯或環己基(甲基)丙烯酸酯。
丁基甲基丙烯酸酯(=甲基丙烯酸丁酯)及環己基甲基丙烯酸酯(=甲基丙烯酸環己酯)的構造式分別以下述式(C-1)及式(C-2)表示。
有關本發明之共聚物可進一步共聚合任意之第4成分。例如,作為第4成分,已共聚合具有2個以上官能基之(甲基)丙烯酸酯化合物,聚合物的一部分可進行部分性3次元交聯。作為如此之第4成分,例如可列舉下述式(D)或(E):
[式中,Td、Te及Ue係分別獨立表示氫原子或碳原子數1~5之直鏈或分支烷基,Rd及Re係分別獨立表示可被鹵素原子取代之碳原子數1~10之直鏈或分支伸烷基;n係表示1~6之整數]表示之2官能性單體。亦即有關本發明之共聚物,較佳為包含從如此之2官能性單體所衍生之交聯構造。
在式(D)及(E),Td及Te較佳為分別獨立為氫原子、甲基或乙基,更佳為分別獨立為氫原子或甲基。
在式(E),Ue較佳為氫原子、甲基或乙基,更佳為氫原子。
在式(D),Rd較佳為可被鹵素原子取代之碳原子數1~3之直鏈或分支伸烷基,更佳為分別獨立為伸乙基或伸丙基、或被1個氯原子取代之伸乙基或伸丙基,特佳為伸乙基或伸丙基。又,在式(D),n較佳為表示1~5之整數,特佳為1。
在式(E),Re較佳為可被鹵素原子取代之碳原子數1~3之直鏈或分支伸烷基,更佳為分別獨立為伸乙基或伸丙基、或被1個氯原子取代之伸乙基或伸丙基,特佳為伸乙基或伸丙基。又,在式(E),n較佳為表示1~5之整數,特佳為1。
式(D)表示之2官能性單體較佳可列舉乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯、丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、或源自上述式(A-3)或(A-4)之2官能性單體等。
式(E)表示之2官能性單體較佳可列舉磷酸雙(甲基丙烯醯氧基甲基)、磷酸雙[(2-甲基丙烯醯氧基)乙基]、磷酸雙[3-(甲基丙烯醯氧基)丙基]、或源自上述式(A-3)或(A-4)源之2官能性單體。
又,作為3官能(甲基)丙烯酸酯化合物,可列舉三丙烯酸次膦酸(Phosphinylidine)參(氧-2,1-乙烷二基
(Ethanediyl))。
此等第4成分當中,尤其是以乙二醇二甲基丙烯酸酯較佳,源自上述式(A-3)及(A-4)之2官能性單體當中,以具有乙二醇及丙二醇之重複單位之二甲基丙烯酸酯較佳,磷酸雙[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基]、以及源自上述式(A-3)及(A-4)之2官能性單體當中,較佳為透過磷酸酯基具有乙二醇及丙二醇之重複單位的二甲基丙烯酸酯,其構造式分別以下述式(D-1)~(D-3)及式(E-1)~(E-3)表示。
共聚物中,可包含此等之第4成分之1種或2種以上。
在上述共聚物中之第4成分,例如從上述式(D)或(E)
表示之2官能性單體所衍生之交聯構造的比例為0莫耳%~50莫耳%。
式(A)表示之化合物之相對於形成上述共聚物之單體全體的比例為3莫耳%~80莫耳%。又,式(A)表示之化合物可為2種以上。
式(B)表示之化合物之相對於形成上述共聚物之單體全體的比例為3莫耳%~80莫耳%。又,式(B)表示之化合物可為2種以上。
式(C)表示之化合物之相對於形成上述共聚物之單體全體的比例,雖可為扣除上述式(A)及(B)比例之殘部,但例如為0莫耳%~90莫耳%。又,式(C)表示之化合物可為2種以上。
作為有關本發明之共聚物的合成方法,一般而言可藉由丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物等之合成方法即自由基聚合、陰離子聚合、陽離子聚合等之方法合成。其形態可為溶液聚合、懸濁聚合、乳化聚合、塊狀聚合等各種方法。
有關本發明之流路用塗佈劑可藉由將所期望之共聚物視情況在所期望之溶劑,稀釋預定的濃度來調製。
進而有關本發明之流路用塗佈劑可從含有共聚物之清漆調製。含有共聚物之清漆,可藉由包含將上述式(A)、(B)及視情況之(C)表示之化合物於溶劑中,在兩化合物的合計濃度0.01質量%~20質量%使其進行反應(聚合)之步驟的製造方法來調製。
作為在聚合反應之溶劑,雖可為水、磷酸緩衝液或乙醇等之醇或組合此等之混合溶劑,但期望包含水或乙醇。進而較佳為包含10質量%以上100質量%以下之水或乙醇。進而更佳為包含50質量%以上100質量%以下之水或乙醇。進而再更佳為包含80質量%以上100質量%以下之水或乙醇。進而,又再更佳為包含90質量%以上100質量%以下之水或乙醇。最佳為水與乙醇的合計為100質量%。
作為反應濃度,較佳為例如將上述式(A)或式(B)表示之化合物的反應溶劑中之濃度定為0.01質量%~4質量%。濃度為4質量%以上時,例如有藉由式(A)表示之磷酸基所具有強烈結合(association)性,使共聚物於反應溶劑中凝膠化的情況。濃度為0.01質量%以下時,由於所得之清漆的濃度過低,用以得到充分膜厚之塗佈膜的塗佈膜形成用組成物的作成有困難。濃度更佳為0.01質量%~3質量%,例如3質量%、2質量%或1質量%。
又,在有關本發明之共聚物的合成,可將包含上述式(a)表示之有機基的單體、與包含上述式(b)表示之有機基的單體,例如如下述式(1)所記載般作成酸性磷酸酯單體(半鹽)後,視情況與式(C)表示之化合物一起聚合來製作共聚物。
含有磷酸基之單體由於為易結合之單體,於反應系統中滴下時,可以迅速分散的方式一點一點於反應溶劑中滴下。
進而,反應溶劑可為了提昇單體及聚合物的溶解性而加溫(例如40℃~100℃)。
為了有效率地進行聚合反應,期望使用聚合起始劑。作為聚合起始劑之例,係使用2,2’-偶氮雙(異丁腈)、2,2’-偶氮雙(2-甲基丁腈)、2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(和光純藥工業(股)製;VA-065、10小時半衰期溫度;51℃)、4,4’-偶氮雙(4-氰戊酸)、2,2’-偶氮雙(4-甲氧基-2,4-二甲基戊腈)、1,1’-偶氮雙(環己烷-1-碳化腈)、1-[(1-氰基-1-甲基乙基)偶氮]甲醯胺、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]、2,2’-偶氮雙(2-甲基丙脒(Propionamidine))二鹽酸鹽、2,2’-偶氮雙[2-甲基-N-(2-羥基乙基)丙醯胺](和光純藥工業(股)製;VA-086、10小時半衰期溫度;86℃)、過氧化苯甲醯(BPO)、2,2’-偶氮雙[N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒]n-水合物(和光純藥工業(股)製;VA-057、10小時半衰期溫度;57℃)、4,4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)(和光純藥工業(股)製;V-501)、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽(和光純藥工業(股)製;VA-044、10小時半衰期溫
度;44℃)、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二硫酸鹽二水合物(和光純藥工業(股)製;VA-046B、10小時半衰期溫度;46℃)、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷](和光純藥工業(股)製;VA-061、10小時半衰期溫度;61℃)、2,2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽(和光純藥工業(股)製;V-50、10小時半衰期溫度;56℃)、過氧二硫酸或t-丁基過氧化氫等。
考量對水的溶解性、離子平衡及與單體的相互作用的情況下,較佳為選自2,2’-偶氮雙[2-甲基-N-(2-羥基乙基)丙醯胺]、2,2’-偶氮雙[N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒]n-水合物、4,4’-偶氮雙(4-氰基戊酸)、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二硫酸鹽二水合物、2,2’-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]、2,2’-偶氮雙(2-脒基丙烷)二鹽酸鹽及過氧二硫酸。
考量對有機溶劑的溶解性、離子平衡及與單體的相互作用的情況下,期望使用2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)或2,2’-偶氮雙(異丁腈)。
作為聚合起始劑的添加量,相對於聚合所使用之單體的合計重量為0.05質量%~10質量%。
反應條件可藉由將反應容器於油浴等加熱至50℃~200℃,攪拌1小時~48小時,更佳為於80℃~150℃攪拌5小時~30小時,進行聚合反應而得到本發明之共聚物。反應環境較佳為氮環境。
作為反應順序,可將全反應物質全部放入室
溫之反應溶劑後,加熱至上述溫度使其聚合,亦可於提前加溫之溶劑中,一點一點滴下反應物質之混合物全部或一部分。
根據後者之反應順序,本發明之共聚物可藉由包含將包含上述式(A)、(B)及視情況之(C)表示之化合物、溶劑及聚合起始劑的混合物,滴下於保持在較聚合起始劑之10小時半衰期溫度更高之溫度的溶劑,使其反應(聚合)之步驟的製造方法來調製。
有關本發明之共聚物的分子量若為數千至數百萬左右即可,較佳為5,000~5,000,000。更佳為10,000~2,000,000。又,無規共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物之任一皆可,用以製造該共聚物之共聚合反應其本身並未特別限制,可使用利用自由基聚合或離子聚合或光聚合、巨分子單體(Macromer)、乳化聚合之聚合等之於周知溶液中合成之方法。因應此等目的的用途,亦可單獨使用本發明之共聚物當中之任一種,亦可混合複數之共聚物,且改變其比率使用。
本發明之流路裝置係於流路內部的表面之至少一部分具有上述流路用塗佈劑。
上述流路裝置典型情況為微小流路裝置。作為微小流路裝置之例,可列舉微小反應裝置(具體而言為微反應器或微盤(Microplant)等);集積型核酸分析裝置、微小電氣泳動裝置、微小層析裝置等之微小分析裝置;質量光譜或液體層析等之分析試料調製用微小裝置;萃取、膜分離、
透析等所使用之物理化學的處理裝置;環境分析晶片、臨床分析晶片、基因分析晶片(DNA晶片)、蛋白質分析晶片(蛋白質體晶片)、糖鏈晶片、層析晶片、細胞解析晶片、製藥篩選晶片等之微小流路晶片。此等當中,較佳為微小流路晶片。更具體而言,可列舉日本特開2014-155471號公報所記載之血小板產出流路裝置。
上述裝置所設置之微小流路為微量之試料(較佳為液體試料)流動的部位,其流路寬及深度雖並未特別限定,但通常皆為0.01μm~1mm左右,較佳為1μm~800μm。尚,微小流路之流路寬或深度通過流路全長可為相同,亦可為部分性不同之大小或形狀。
又,流路之內部表面的材質可為與裝置的材質相同或相異,例如可列舉玻璃、金屬、含有金屬之化合物或含有半金屬之化合物、活性碳或樹脂。金屬可列舉典型金屬:(鹼金屬:Li、Na、K、Rb、Cs;鹼土類金屬:Ca、Sr、Ba、Ra)、鎂族元素:Be、Mg、Zn、Cd、Hg;鋁族元素:Al、Ga、In;稀土類元素:Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu;錫族元素:Ti、Zr、Sn、Hf、Pb、Th;鐵族元素:Fe、Co、Ni;土酸元素:V、Nb、Ta、鉻族元素:Cr、Mo、W、U;錳族元素:Mn、Re;貴金屬:Cu、Ag、Au;鉑族元素:Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt等。含有金屬之化合物或含有半金屬之化合物,例如可列舉基本成分為金屬氧化物,且藉由於高溫之熱處理燒固之燒結體即陶瓷、如矽之半導體、金屬氧化物或半金屬氧化物
(矽氧化物、氧化鋁等)、金屬碳化物或半金屬碳化物、金屬氮化物或半金屬氮化物(矽氮化物等)、金屬硼化物或半金屬硼化物等之無機化合物的成形體等無機固體材料、鋁、鎳鈦、不銹鋼(SUS304、SUS316、SUS316L等)。此等當中,較佳為矽。
作為樹脂,可為天然樹脂或其衍生物、或合成樹脂之任一種,作為天然樹脂或其衍生物,較佳為使用固定化纖維素、三乙酸纖維素(CTA)、硝基纖維素(NC)、葡聚醣硫酸之纖維素等,作為合成樹脂,較佳為使用聚丙烯腈(PAN)、聚酯系聚合物合金(PEPA)、聚苯乙烯(PS)、聚碸(PSF)、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚甲基甲基丙烯酸酯(PMMA)、聚乙烯醇(PVA)、聚胺基甲酸乙酯(PU)、乙烯乙烯醇(EVAL)、聚乙烯(PE)、聚酯、聚丙烯(PP)、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚醚碸(PES)、聚碳酸酯(PC)、聚氯化乙烯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE)、超高分子量聚乙烯(UHPE)、聚二甲基矽氧烷(PDMS)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯樹脂(ABS)、鐵氟龍(註冊商標)或各種離子交換樹脂等。
流路之內部表面的材質可為1種亦可為2種以上之組合。此等之材質當中,較佳為玻璃、矽、矽氧化物、聚苯乙烯(PS)、鐵氟龍(註冊商標)、環烯烴聚合物(COP)或聚二甲基矽氧烷(PDMS)單獨、或選自此等之組合,最佳為玻璃、環烯烴聚合物(COP)或聚二甲基矽氧烷(PDMS)單獨、或選自此等之組合。本發明之塗佈膜由於
可在低溫乾燥形成,故亦可適用在耐熱性低之樹脂等。
本發明如上述般,係關於包含使本發明之流路用塗佈劑與流路之內部表面的至少一部分接觸之步驟,於流路之內部表面的至少一部分具有流路用塗佈劑之流路裝置之製造方法。流路用塗佈劑與流路的內部表面的接觸雖並未特別限制,雖使用將流路裝置浸漬在流路用塗佈劑,將流路用塗佈劑送液至流路等之方法,但較佳為將流路用塗佈劑送液至流路之方法。送液,例如可藉由將流路全容積之0.01~100倍量的流路用塗佈劑使用注射器等,連續性、或分成複數次流入來進行。藉此,可於流路之內部表面的至少一部分,較佳為通過全體,製造具有流路用塗佈劑之流路裝置。
又,藉由該方法所得之流路的內部表面之塗佈,與上述流路之內部表面的至少一部分接觸之步驟後,較佳為將流路用塗佈劑送液至流路之步驟後,未經過乾燥步驟,可直接使用、或使用水或附在流路裝置之試料的媒質(例如水、緩衝液、培養基等)之洗淨後,作為流路裝置,更佳為作為血小板產生流路裝置使用。
亦即,與上述流路之內部表面的至少一部分接觸之步驟後,較佳為將流路用塗佈劑送液至流路之步驟後,於48小時以內,較佳為24小時以內,再更佳為12小時以內,再更佳為6小時以內,再更佳為3小時以內,再更佳為1小時以內未經過乾燥步驟可直接使用、或使用水或附流路裝置之試料的媒質(例如水、緩衝液、培養基等,特
佳為培養基(例如IMDM培養基(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium))之洗淨後,作為流路裝置,更佳為作為血小板產生流路裝置使用。
與上述流路之內部表面的至少一部分接觸之步驟通常於室溫(10℃~35℃)進行。
流路裝置可附在乾燥步驟。乾燥步驟係在大氣下或真空下,較佳為溫度-200℃~200℃的範圍內進行。藉由乾燥步驟,去除上述塗佈膜形成用組成物中之溶劑,同時有關本發明之共聚物之式(a)及式(b)彼此形成離子鍵,對基底完全固著。
塗佈例如雖即使於室溫(10℃~35℃、例如25℃)之乾燥亦可形成,但為了更迅速形成塗佈,例如可在40℃~50℃乾燥。又,可使用藉由冷凍乾燥法之極低溫~低溫(-200℃~-30℃前後)之乾燥步驟。冷凍乾燥被稱為真空凍結乾燥,通常將欲乾燥者以冷媒冷卻,在真空狀態藉由昇華溶劑去除之方法。冷凍乾燥所使用之一般冷媒,可列舉乾冰與甲醇的混合媒體(-78℃)、液體氮(-196℃)等。
乾燥溫度為-200℃以下時,必須使用並非一般之冷媒而缺乏泛用性、與為了溶劑昇華,需要長時間乾燥故效率不良。乾燥溫度為200℃以上時,塗佈表面之離子鍵反應過度進行而使該表面失去親水性,無法發揮生物物質附著抑制能。更佳之乾燥溫度為10℃~180℃,再更佳之乾燥溫度為25℃~150℃。
又,為了消除塗佈所殘存之雜質、未反應單
體等,進而為了調節塗佈中之共聚物的離子平衡,可實施以選自包含水及電解質之水溶液中之至少1種的溶劑洗淨之步驟。洗淨期望為流水洗淨或超音波洗淨等。包含上述水及電解質之水溶液,例如可為於40℃~95℃的範圍加溫者。包含電解質之水溶液,較佳為PBS、生理食鹽水(僅包含氯化鈉者)、杜爾貝科磷酸(Dulbecco’s phosphate)緩衝生理食鹽水、參緩衝生理食鹽水、HEPES緩衝生理食鹽水及巴比妥(Veronal)緩衝生理食鹽水,特佳為PBS。固著後,即使以水、PBS及醇等洗淨,塗佈膜亦不溶出而是強固地固著在基底。形成之塗佈即使附著生物物質,然後可在水洗等輕易去除,本發明之塗佈所形成之流路的內部表面係具有生物物質的附著抑制能。
本發明之流路的內部表面所賦予之塗佈的膜厚,可因應裝置所設置之流路的流路寬或深度、試料的種類等適當調整,又通過流路全長幾乎均勻,雖可為部分性不均勻,但若為不阻礙試料流動的範圍,則並未特別限定,較佳為10~1000Å,再更佳為10~500Å,最佳為10~300Å。
以下,雖根據合成例、實施例、試驗例等,進一步詳細說明本發明,但本發明並非被限定於此等。
下述合成例所示之重量平均分子量係藉由Gel Filtration Chromatography(以下簡稱為GFC)之測定結果。
測定條件等係如以下。
.裝置:Prominence(島津製作所製)
.GFC管柱:TSKgel GMPWXL(7.8mmI.D.×30cm)×2柱
.流速:1.0ml/min
.溶離液:離子性水溶液
.管柱溫度:40℃
.檢出器:RI
.注入濃度:聚合物固形分0.1質量%
.注入量:100uL
.檢量線:三次近似曲線
.標準試料:聚氧化乙烯(Agilent公司製)×10種
於甲基丙烯酸酸式磷氧乙酯(製品名;Phosmer M、Unichemical(股)製、乾固法100℃.在1小時之不揮發分:91.8%、丙烯酸酸式磷氧乙基甲酯(44.2質量%)、磷酸雙[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基](28.6質量%)、其他物質(27.2質量%)的混合物)6.00g加入純水12.40g充分溶解,進而邊將乙醇12.40g、甲基丙烯酸2-(二甲基胺基)乙基4.12g(東京化成工業(股)製)、2,2’-偶氮(2-甲基-N-(2-羥基乙基)丙醯胺)(製品名;VA-086、和光純藥工業(股)製)0.10g保持在20℃以下,邊依順序加在Phosmer M之水溶液。將加入充分攪拌成為均勻之上述全部者的混合液導入滴下漏斗。另一方面,其他方式將純水471.13g、乙
醇37.20g放入附冷卻管之3口燒瓶,將此進行氮氣流,邊攪拌邊昇溫至反流溫度為止。維持此狀態,並且將導入上述混合液之滴下漏斗設定在3口燒瓶,耗費0.5小時將混合液滴下於純水與乙醇之沸騰液內。滴下後,以維持24小時上述環境的狀態藉由進行加熱攪拌,而得到固形分約2質量%之透明聚合液506.05g。所得之透明液體在GFC之重量平均分子量約為810,000。
邊將甲基丙烯酸酸式磷氧乙酯(製品名;Phosmer M、Unichemical(股)製、乾固法100℃.在1小時之不揮發分:91.8%、甲基丙烯酸酸式磷氧乙基甲酯(44.2質量%)、磷酸雙[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基](28.6質量%)、其他物質(27.2質量%)的混合物)28.00g維持在60℃邊攪拌,滴下甲基丙烯酸2-(二甲基胺基)乙酯21.37g。對其依順序加入純水133.96g,其次加入乙醇44.65g、(東京化成工業(股)製)、2,2’-偶氮雙(N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒)n-水合物(製品名;VA-057、和光純藥工業(股)製)0.25g,並且保持在20℃以下。將加入充分攪拌成為均勻之上述全部者之混合液導入滴下漏斗。另一方面,其他方式將純水267.93g放入附冷卻管之3口燒瓶,將此進行氮氣流,邊攪拌邊昇溫至反流溫度為止。維持此狀態,並且將導入上述混合液之滴下漏斗設定在3口燒瓶,耗費2小時將混合液滴下於純水與乙醇之沸騰液內。滴下後,以維持24小時上述環境的
狀態藉由進行加熱攪拌,而得到固形分約9.70質量%之含有共聚物之清漆496.16g。所得之透明液體在GFC之重量平均分子量約為280,000。
邊將甲基丙烯酸酸式磷氧乙酯(製品名;Phosmer M、Unichemical(股)製、乾固法100℃.在1小時之不揮發分:91.8%、甲基丙烯酸酸式磷氧乙基甲酯(44.2質量%)、磷酸雙[2-(甲基丙烯醯氧基)乙基](28.6質量%)、其他物質(27.2質量%)的混合物)25.00g冷卻在35℃以下邊加入膽鹼(48-50%水溶液:東京化成工業(股)製)29.95g,攪拌至均勻為止。於此混合液邊將甲基丙烯醯基氯化膽鹼80%水溶液(東京化成工業(股)製)20.95g、甲基丙烯酸丁酯(東京化成工業(股)製)28.67g、2,2’-偶氮雙(2,4-二甲基戊腈)(製品名;V-65、和光純藥工業(股)製)0.70g、乙醇110.84g保持在35℃以下邊依順序加入。進而,邊將2,2’-偶氮雙(N-(2-羧基乙基)-2-甲基丙脒)n-水合物(製品名;VA-057、和光純藥工業(股)製)0.70g溶解於純粹27.71g之水溶液邊保持在35℃以下,加入上述之溶液,將加入充分攪拌成為均勻之上述全部者之混合液導入滴下漏斗。另一方面,其他方式將純水56.81g與乙醇131.62g放入附冷卻管之3口燒瓶進行氮氣流,邊攪拌邊昇溫至反流溫度為止。維持此狀態,並且將導入上述混合液之滴下漏斗設定在3口燒瓶,耗費1小時將混合液滴下於純水與乙醇之沸騰液內。
滴下後,以維持24小時上述環境的狀態藉由進行加熱攪拌。藉由冷卻至24小時後而得到固形分約19.86質量%之含有共聚物之清漆432.97g。所得之膠質狀液體在GFC之重量平均分子量約為8,500。
將於合成例1所得之固形分約2質量%的透明聚合液定為流路用塗佈劑。
圖1A~D所示之血小板產出流路裝置(於玻璃板之上貼合加工PDMS之流路而作成之裝置,據此,流路的內部表面為PDMS及玻璃),係藉由大日本印刷股份有限公司取得。將於實施例1調製之流路用塗佈劑1mL使用注射器(5mL)由導入部1及4,流入流路部3。接著,將IMDM培養基(Iscove’s Modified Dulbecco’s Medium)5mL使用注射器(50mL)由導入部1及4,流入流路部3。將所得之血小板產出流路裝置於下一試驗例1使用。
將源自CD34陽性脊髓之巨核細胞(7日培養)在EBM培養基(IMDM with 15% FBS,1%GPS,1μg/mL Dox,50ng/mL SCF,50ng/mL TPO,ITS,MTG,Ascorbic Acid)以
成為8×105個/ml的方式調整濃度,將此在實施例2進行塗佈之流路裝置與未進行塗佈之流路裝置分別由125μL導入部1流入。
然後在顯微鏡觀察流路的狀態。將結果示於圖2。以塗佈之有無認定對巨核細胞之流路的附著明顯不同。
於上述合成例2所得之含有共聚物之清漆5.00g加入純水31.5g、乙醇1.35g、1mol/L氫氧化鈉水溶液(1N)(關東化學(股)製)0.24g並充分攪拌,調製流路用塗佈劑。pH為7.3。於所得之塗佈劑中,浸入下述矽晶圓及各種塑膠基板,在烤箱45℃使其乾燥24小時。然後,以PBS與純水進行充分洗淨,而得到形成塗佈膜之矽晶圓及塑膠基板。以光學式干涉膜厚計確認矽晶圓之塗佈膜的膜厚時,為90Å。
直接使用半導體評估用之市售矽晶圓。
所使用之塑膠基板係如以下:聚氯化乙烯(PVC)、細胞培養用聚苯乙烯淺盤(PS淺盤)、聚苯乙烯(PS)、聚醚碸(PES)、聚對苯二甲酸乙二酯(PET)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、石英玻璃、2種環烯烴聚合物(COP)薄片(Zeonor(日
本Zeon製)、Zeonex(日本Zeon製))、2種聚二甲基矽氧烷(PDMS)薄片。
於上述合成例3所得之含有共聚物之清漆10.00g加入1mol/L鹽酸(1N)(關東化學(股)製)1.19g與純水26.78g、乙醇62.54g並充分攪拌,調製流路用塗佈劑。pH為3.5。在與實施例3相同之方法,得到形成塗佈膜之矽晶圓及各種塑膠基板。以光學式干涉膜厚計確認矽晶圓之塗佈膜的膜厚時,為112Å。
將於實施例3及4所得之形成塗佈膜的各種塑膠基板使用全自動接觸角計(協和界面化學股份有限公司、DM-701)評估。靜態接觸角於大氣中,除了水滴之接觸角測定,並將各種基板顛倒設置在水中,以進行氣泡之接觸角測定之水中接觸角的兩方進行評估。將大氣中之測定結果示於表1,水中之測定結果示於表2。
從於大氣中之測定結果來看,藉由流路用塗佈劑之塗佈膜所形成之各種塑膠基板的接觸角,並未觀察到與皆未塗佈的情況有顯著之差異。亦即,藉由塗佈,無法確認如親水化各種塑膠的舉動。另一方面,從於水中之測定結果來看,藉由流路用塗佈劑之塗佈膜所形成之各種塑膠基板的接觸角,與未塗佈的情況相比較,觀察到顯著之親水化。此係表示於各種塑膠基板上形成流路用塗佈。
除了將實施例2之流路用塗佈劑代替為實施例4之流路用塗佈劑之外,將其他同樣進行所得之血小板產出流路裝置於以下之試驗例3使用。
在試驗例1,在實施例2取代進行塗佈之流路裝置,在實施例5使用進行塗佈之流路裝置,在顯微鏡觀察流路的狀態。將結果示於圖3。以塗佈之有無認定對巨核細胞之流路的附著明顯不同。
本發明之流路用塗佈劑係包含:包含具有生物物質附著抑制能之聚合物,尤其是包含特定之陰離子構造、與特定陽離子構造之共聚物,具有優異之生物物質的附著抑制能,同時於COP、PDMS等之各種樹脂以簡便之操作可賦予塗佈。尤其是本發明之流路用塗佈劑係藉由將流路用塗佈劑送液至流路裝置的流路之極為簡便之操作而可於流路內部的表面形成塗佈,因此由可於流路形成後之流路裝置的流路實施所期望之塗佈的點來看為有用。進而,藉由本發明之流路用塗佈劑所形成之塗佈,於COP、PDMS等之各種樹脂等之基材表面上,可同時賦予生物物
質之附著抑制能與在水中之顯著親水化,因此作為使用親水性之生物試料之裝置的流路用塗佈劑極為有用。
Claims (6)
- 一種流路用塗佈劑,其係包含下述之共聚物,該共聚物係包含:包含下述式(a)表示之有機基的重複單位、與包含下述式(b)表示之有機基的重複單位,
- 一種流路裝置,其係於流路之內部表面的至少一部分具有如請求項1或2之流路用塗佈劑;該流路之內部表面的材質為聚氯化乙烯(PVC)、聚二甲基矽氧烷(PDMS)或環烯烴聚合物(COP)單獨,亦或是選自此等之組合。
- 一種血小板產生流路裝置,其係於流路之內部表面的至少一部分具有如請求項1或2之流路用塗佈劑;該流路之內部表面的材質為聚氯化乙烯(PVC)、聚二甲基矽氧烷(PDMS)或環烯烴聚合物(COP)單獨,亦或是選自此等之組合。
- 一種於流路之內部表面的至少一部分具有流路用塗佈劑之流路裝置的製造方法,其係包含使如請求項1或2之流路用塗佈劑與流路之內部表面的至少一部分接觸的步驟;該流路之內部表面的材質為聚氯化乙烯(PVC)、聚二甲基矽氧烷(PDMS)或環烯烴聚合物(COP)單獨,亦或是選自此等之組合。
- 一種於流路之內部表面的至少一部分具有流路用塗佈劑之血小板產生流路裝置的製造方法,其係包含使如請求項1或2之流路用塗佈劑與流路之內部表面的至少一部分接觸的步驟;該流路之內部表面的材質為聚氯化乙烯(PVC)、聚二 甲基矽氧烷(PDMS)或環烯烴聚合物(COP)單獨,亦或是選自此等之組合。
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