JP2008271975A - 操作されたジスルフィド結合を有する安定化蛋白質 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】一つまたは複数のシステイン残基を導入したポリペプチド。前記システイン残基(複数)を含むポリペプチド、前記ポリペプチドをコードする核酸、および前記ポリペプチドまたは核酸を含む薬学的組成物。前記核酸を含むベクター、ウイルス粒子、および宿主細胞、ポリペプチドを産生するためにそれらを用いる方法。ポリペプチドは、肝細胞増殖因子活性化剤および血漿ヒアルロニン結合蛋白質、ならびに第VIII因子、第V因子、第XII因子、およびプロトロンビンのような血液凝固因子を含む血漿蛋白質。
【選択図】図1
Description
本発明は、ポリペプチドの異なるドメイン間に少なくとも一つの結合、好ましくはジスルフィド結合を形成することによって、ポリペプチドの安定化を可能にする一つまたは複数のシステイン残基を、ポリペプチドに導入する方法に関する。本発明はまた、そのような導入されたシステイン残基(複数)を含むポリペプチド、そのようなポリペプチドをコードする核酸、およびそのようなポリペプチドまたは核酸を含む薬学的組成物にも関する。本発明はまた、そのような核酸を含むベクター、ウイルス粒子、および宿主細胞、ならびに本発明のポリペプチドを産生するためにそれらを用いる方法にも関する。
単一の遺伝子の発現産物である多くのポリペプチドが知られている。これらのポリペプチドの多くは、当初単一のポリペプチド鎖として合成されるが、独立して折りたたまれる多数のドメインを含み、これらはインビボで切断産物の解離によりドメインの分離が起こる可能性がある、蛋白質分解(または蛋白質分解による切断(複数))を受けやすい。ドメインの分離に至る蛋白質分解は、これらの多様な蛋白質の安定性および/または酵素的もしくは機能的活性を変化させることが知られている。これらの蛋白質の例には、血液凝固に関係する蛋白質のような血漿蛋白質が含まれる。
本発明の態様に従って、二つまたはそれ以上のポリペプチドドメイン間に、ジスルフィド結合のような結合が形成されるように、一つまたは複数のセリン残基をポリペプチドに操作してもよい。そのようなジスルフィド結合(複数)によって、ポリペプチド安定化のような結果を得ることができる。そのような安定化によって、解離されないポリペプチドの所望の活性の持続的な保持、または解離したポリペプチドの望ましくない活性の回避が得られうる。
上記の一般的な説明および以下の詳細な説明は、いずれも例を示して説明する目的に限られ、主張される本発明を制限すると理解されない。本明細書に組み入れられ、明細書の一部を構成する添付の図面は、本発明の態様を説明し、説明と共に、本発明の原理を説明するために役立つ。
本発明の態様に従って、二つまたはそれ以上のポリペプチドドメインのあいだにジスルフィド結合を形成させる一つまたは複数のシステイン残基を、単一の遺伝子のポリペプチド産物のようなポリペプチドに操作してもよい。そのようなシステイン(複数)を配置すると、結果的にジスルフィド結合が配置され、ポリペプチド安定化のような結果を得ることができる。いくつかの態様において、本発明はまた、二つの異なるポリペプチド間のポリペプチドの単一のドメイン内にジスルフィド結合を留置するために用いてもよいことが認められる。
本発明の薬学的組成物は、本発明の少なくとも一つのポリペプチド、またはポリペプチドをコードする核酸の薬学的および/または治療的有効量を含む。本発明の一つの態様において、単位用量あたりのポリペプチドの有効量は、対応する天然のポリペプチドにおける欠損、または予想される欠損の作用を予防、処置、またはその作用から保護するために十分な量である。単位用量あたりのポリペプチドの有効量は、とりわけ、当技術分野で周知であるように、処置すべき哺乳類の種、哺乳類の体重、および選択される接種レジメに依存する。
ブタおよびヒト血漿由来第VIII因子およびヒト組み換え型第VIII因子の単離および精製は、文献に記述されている。例えば、Fulcher, C.A.およびT.S. Zimmerman、79 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1648〜1652(1982);Toole, J.J.ら、312 Nature 342〜347(1984)(ジェネティクスインスティチュート);Gitschier, J.ら、312 Nature 326〜330(1984)(ジェネンテック);Wood, W.I.ら、312 Nature 330〜337(1984)(ジェネンテック);Vehar, G.A.ら、312 Nature 337〜342(1984)(ジェネンテック);Fass, D.N.ら、59 Blood 594(1982);Toole, J.J.ら、83 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 5939〜5942(1986);Boedeker, B.G.、Semin. Thromb. Hemost. 27(4):385〜94(2001年8月)を参照されたい。1990年代初期にヒトでの使用が認可された、完全長の組み換え型第VIII因子の二つの調製物は、例えばSchwartz RSら、N. Engl. J. Med 323:1800〜5(1990);Lusher JMら、N. Engl. J. Med. 328:453〜9(1993);Bray GLら、Blood 83:2428〜35(1994);およびWhite GC IIら、Thromb. Haemost. 77:660〜7(1997)に記述されている。
ジスルフィド結合安定化第VIII因子を単独で、または適当な薬学的安定化化合物、輸送媒体、および/または担体媒体と共に含む薬学的組成物は、参照として本明細書に組み入れられる、E.W. Martinの「Remington's Pharmaceutical Sciences」に記載される方法のような既知の方法に従って調製してもよい。薬学的組成物は、第VIII因子ポリペプチド、第VIII因子をコードする核酸等を含んでもよい。
第VIII因子は、阻害抗体を有するかまたは有しない血友病患者、および阻害抗体の発症による後天性の第VIII因子欠乏患者のような被験者において、第VIII因子欠乏による制御されない出血を予防、処置、または改善するために用いられる(51)。好ましい被験者は哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。活性材料は好ましくは静脈内投与される。
本発明の一つの態様において、A2ドメインの解離が防止されるように、組み換え型FV変異体のA2とA1またはA3ドメインのあいだにジスルフィド結合を操作してもよい。FVaに関してはX線結晶構造もNMR構造もわかっていない。しかし、上記のように、本発明は、そのような構造を用いることに限定されず、相同性モデルに適用してもよい。
His609−Glu1691(A2−A3)
Leu238−Gln590(A1−A2)
His253−Asp469(A1−A2)
Ala257−Met618(A1−A2)
Leu283−Met618(A1−A2)
当技術分野で既知であるように、第V因子と第VIII因子のあいだに多くの類似性がある。より詳しく述べると、第V因子と第VIII因子は類似の遺伝子構造を有し、非常に相同なアミノ酸配列およびドメイン構造を有し、いずれもトロンビンによる非常に特異的な切断によって活性化され、そしていずれも活性化C蛋白質(APC)による限定的な蛋白質分解によって不活化された。したがって、FVに関して先に開示した方法と類似の方法を用いて、A2と、A1またはA3ドメインとのあいだのジスルフィド結合を組み換え型FVIIIに操作してもよい。当技術分野で既知であるように、FVIIIaは、A2ドメインが自然に解離しうるために、熱力学的に不安定である。図3に示すように、FVIIIaのA2と、A1またはA3ドメインとのあいだにジスルフィド結合を配置すれば、この解離を防止する長所を有する。
アミノ酸配列がヒトとヒト以外の動物(「ヒト以外」)の第VIII因子コード配列の双方に由来するハイブリッド第VIII因子が当技術分野に存在する。そのような分子の例は、例えば、参照として本明細書に組み入れられる、米国特許第6,180,371号に認められるであろう。本発明に従って、ハイブリッドA2と、A1またはA3ドメインとのあいだにジスルフィド結合を含む、ヒト以外/ヒトのハイブリッド第VIII因子を作製してもよい。上記の例と同様に、そのようなジスルフィド結合は、A2ドメインの解離を防止する。
先に記述したように、トロンボモジュリンとホスファチジルセリン/ホスファチジルコリンリン脂質小胞(PCPs)の存在下で、メイゾトロンビンと共にメイゾトロンビン(des F1)は、トロンビンよりC蛋白質の、より良い活性化物質である。
上記のように、活性化第XII因子(FXIIa)の少なくとも二つの型、すなわちαFXIIaおよびFXIIa断片が存在する。上記のように、FXIIa断片は、もはや表面には結合しないがなおも触媒的に活性であるように、そのN-末端重鎖断片の大部分がもはや会合していない。本発明に従って、このN-末端重鎖断片を分子の残りにクロスリンクさせて、それにその表面結合特徴を保持させるジスルフィド結合を配置することができる。そのような変異体安定化FXIIは凝固剤として薬学的に適用されうると予測される。
当技術分野で既知であるように、第V因子および第VIII因子以外のいくつかの血漿因子は、単一のポリペプチド鎖として合成され、多数の独立した折り畳みドメインを含み、解離によりドメインの分離が起こる可能性がある限定的な蛋白質分解を受けやすい。上記のように、本明細書に記載の方法は、ポリペプチドの二つのドメインのあいだにジスルフィド結合を配置したいと望むあらゆる場合に用いてもよい。したがって、本明細書に記載の方法は、多くのヒトおよびヒト以外の凝固因子を含む多数のポリペプチドに適用してもよいことは当業者に明らかとなるはずである。
本明細書に記述の本質、組成物、操作、様々な要素の操作および配置、段階、ならびに技法に変更を行ってもよく、それらも特許請求の範囲に定義される本発明の趣旨および範囲に含まれる。本発明を実施するために上記の様式を改変することは、遺伝子操作、ウイルス学、血液学、医学、および関連分野の当業者に明らかであり、特許請求の範囲内であると解釈される。
Claims (48)
- 一つまたは複数のシステインを導入することによって、本質的に単一の遺伝子の産物であるポリペプチドを安定化する方法であって:
(a)該ポリペプチドの三次元構造を得るか、または作製する段階;
(b)該構造に基づいて、一つまたは複数のシステインを導入するための一つまたは複数の部位を予測する段階;および
(c)該予測された部位の一つまたは複数に、一つまたは複数のシステインを導入することによって、該ポリペプチドの一つまたは複数の変異体を作製する段階
を含み、ここで、一つまたは複数のシステインの導入により、該導入された一つまたは複数のシステインを含まないポリペプチドの安定性と比較して、変異体ポリペプチドの安定性を増加させる、少なくとも一つの分子内ドメイン間ジスルフィド架橋の形成を可能にする方法。 - 一つまたは複数のシステインを導入することによって、本質的に単一の遺伝子の産物であるポリペプチドを安定化させる方法であって:
(a)該ポリペプチドの相同性モデリングに基づいて三次元構造を得るか、または作製する段階;
(b)三次元構造に基づいて、一つまたは複数のシステインを導入するための一つまたは複数の部位を予測する段階;および
(c)該予測された部位の一つまたは複数に、一つまたは複数のシステインを導入することによって、該ポリペプチドの一つまたは複数の変異体を作製する段階
を含み、ここで、一つまたは複数のシステインの導入により、該導入された一つまたは複数のシステインを含まないポリペプチドと比較して、変異体ポリペプチドの安定性を増加させる、少なくとも一つの分子内ドメイン間ジスルフィド架橋の形成を可能にする方法。 - ポリペプチドが血漿蛋白質である、請求項1または2記載の方法。
- ポリペプチドが、第VIII因子、第V因子、プロトロンビン、第XII因子、肝細胞増殖因子活性化剤、および血漿ヒアルロナン結合蛋白質からなる群より選択される、請求項1または2記載の方法。
- ポリペプチドが第V因子または第VIII因子である、請求項4記載の方法。
- 少なくとも一つのシステインを導入することによって変異している、本質的に単一の遺伝子の産物であるポリペプチドであって、システインの導入により、該導入されたシステインを含まないポリペプチドの安定性と比較して、変異体ポリペプチドの安定性を増加させる、もう一つのシステインとの少なくとも一つの分子内ドメイン間ジスルフィド架橋が形成される、ポリペプチド。
- 請求項6記載のポリペプチドを含む組成物。
- 請求項6記載のポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項6記載のポリペプチドをコードする核酸。
- 請求項6記載の核酸を含むベクター。
- 請求項6記載の核酸を含む宿主細胞。
- Met662−Asp1828、Ser268−Phe673、Ile312−Pro672、Ser313−Ala644、Met662−Lys1827、Tyr664−Thr1826、Pro264−Gln645、Arg282−Thr522、Ser285−Phe673、His311−Phe673、Ser314−Ala644、Ser314−Gln645、Val663−Glu1829、Asn694−Pro1980、およびSer695−Glu1844からなる群より選択される残基に存在する、少なくとも一つのシステイン対を含む変異体第VIII因子。
- システイン対が、Met662−Asp1828およびTyr664−Thr1826からなる群より選択される残基に存在する、請求項12記載の変異体第VIII因子。
- 請求項12、13、または19記載の変異体第VIII因子を含む組成物。
- 請求項12、13、または19記載の変異体第VIII因子および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 請求項12、13、または19記載の変異体第VIII因子をコードする核酸。
- 請求項16記載の核酸を含むベクター。
- 請求項16記載の核酸を含む宿主細胞。
- 導入されたシステインを含むヒト以外の動物またはヒトのA2ドメイン;ならびに、ドメインA1および導入されたシステインを有するA3-C1-C2ドメインを含むヒト第VIII因子、を含む変異体第VIII因子であって、システインがジスルフィド結合の形成を可能にするように選択される、変異体第VIII因子。
- His609−Glu1691、Leu238−Gln590、His253−Asp469、Ala257−Met618、およびLeu283−Met618からなる群より選択される残基に存在する、少なくとも一つのシステイン対を含む第V因子変異体。
- システイン対が残基His609−Glu1691に存在する、請求項20記載の第V因子変異体。
- 請求項20または21記載の変異体第V因子を含む組成物。
- 請求項20または21記載の変異体第V因子および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項20または21記載の変異体第V因子をコードする核酸。
- 請求項24記載の核酸を含むベクター。
- 請求項24記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項4、5、6、12、または13記載の第VIII因子変異体の有効量を含む薬学的組成物によって、被験者における出血の危険性の増加を処置する方法。
- 請求項4、5、6、20、または21に記載の第V因子変異体の有効量を含む薬学的組成物によって、被験者における出血の危険性の増加を処置する方法。
- 請求項4、5、6、12、13、または19記載の第VIII因子変異体の有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、被験者における血液凝固を増強するための方法。
- 請求項20または21記載の第V因子変異体の有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、被験者における血液凝固を増強するための方法。
- 請求項4、5、6、12、13、または19記載の第VIII因子変異体の有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、被験者における血友病を処置するための方法。
- 請求項20または21に記載の第V因子変異体の有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、被験者における血友病を処置するための方法。
- 一つまたは複数の導入されたシステインを含む変異体プロトロンビンであって、導入されたシステインの少なくとも一つが、もう一つのシステイン残基とジスルフィド結合を形成することができ、ジスルフィド結合は、プロトロンビン変異体のクリングル2とプロテアーゼドメインとのあいだに形成される、変異体プロトロンビン。
- Asp261−Arg443、Asp261−Lys567、およびHis205−Lys572からなる群より選択される残基に存在する、少なくとも一つのシステイン対を含む、変異体プロトロンビン。
- 請求項33または34記載の変異体プロトロンビンを含む組成物。
- 請求項33または34記載の変異体プロトロンビンおよび薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項33または34記載の変異体プロトロンビンをコードする核酸。
- 請求項37記載の核酸を含むベクター。
- 請求項37記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項33または34記載のプロトロンビン変異体の有効量を含む薬学的組成物を投与する段階を含む、被験者に抗血栓活性を提供するための方法。
- 請求項9記載の核酸を含む組成物。
- 請求項16記載の核酸を含む組成物。
- 請求項24記載の核酸を含む組成物。
- 請求項37記載の核酸を含む組成物。
- 以下の段階を含む、哺乳類における第VIII因子欠乏症を処置する方法:
(a)発現制御要素に機能的に結合した、請求項12、13、または19のいずれか一項記載の第VIII因子変異体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸、ベクター、またはビリオンを提供する段階;および
(b)該哺乳類において、治療効果を提供するレベルで第VIII因子変異体の発現が起こる条件下で、哺乳類に該核酸、ベクター、またはビリオンを投与する段階。 - 以下の段階を含む、哺乳類における第VIII因子欠乏症を処置する方法:
(a)発現制御要素に機能的に結合した、請求項12、13、または19のいずれか一項記載の第VIII因子変異体の軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、第一の核酸、ベクター、またはビリオンを提供する段階;
(b)発現制御要素に機能的に結合した、請求項12、13、または19のいずれか一項記載の第VIII因子変異体の重鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、第二の核酸、ベクター、またはビリオンを提供する段階;ならびに
(c)該哺乳類において、治療効果を提供するレベルで第VIII因子変異体の発現が起こる条件下で、哺乳類に該第一および第二の核酸、ベクター、またはビリオンを投与する段階。 - 第VIII因子をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞を、哺乳類に輸送する段階を含む、哺乳類における第VIII因子欠乏症を処置する方法であって:
(a)発現制御要素に機能的に結合した請求項12、13、または19のいずれか一項記載の第VIII因子変異体をコードするヌクレオチド配列を含む、宿主細胞を提供する段階;および
(b)該哺乳類において治療効果を提供するレベルで第VIII因子変異体蛋白質の発現が起こる条件下で、哺乳類に該宿主細胞を投与する段階
を含む方法。 - 第VIII因子をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞を、哺乳類に輸送する段階を含む、哺乳類における第VIII因子欠乏症を処置する方法であって:
(a)(i)発現制御要素に機能的に結合した、請求項12、13、または19のいずれか一項記載の第VIII因子変異体の軽鎖をコードする、第一のヌクレオチド配列;および(ii)発現制御要素に機能的に結合した請求項12、13、または19のいずれか一項記載の第VIII因子変異体の重鎖をコードする、第二のヌクレオチド配列を含む、宿主細胞を提供する段階;ならびに
(b)該哺乳類において、治療効果を提供するレベルで第VIII因子変異体蛋白質の発現が起こる条件下で、該宿主細胞を哺乳類に投与する段階
を含む方法。
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