JP2008194304A - 自己抗体吸着材及び体外循環モジュール - Google Patents
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Abstract
【解決手段】チエニル基を含む化合物からなるリガンドが水不溶性担体に固定化されていることを特徴とする自己抗体吸着材及び血液又は血漿を流入させる入り口ポートと、血液又は血漿を流出させる出口ポートを有する容器に上記自己抗体吸着材が充填されていることを特徴とする体外循環モジュール。
【選択図】 図1
Description
ボイトナー(E.H.Beutner)ら、Proc Soc Exp Biol Med、1964年、 第117号、505-510頁 スタンレー(J.R.Stanley)ら、Journal of Clinical Investigation、1989年、第83号、1443-1448頁 アンハルト(G.J.Anhalt)ら、New England Journal of Medicine、1982年、第306巻、1189-1196頁 ハシモトら、Journal of Experimental Medicine、1983年、第157巻、259-272頁 シュルツ(J.R.Schiltz)ら、Journal of Investigative Dermatology、1976年、第67巻、254-260頁 スタンレー(J.R.Stanley)ら、Journal of Clinical Investigation、1982年、第70号、281-288頁 スタンレー(J.R.Stanley)ら、Journal of Clinical Investigation、1984年、第74号、313-320頁 クール(L.Koulu)ら、Journal of Experimental Medicine、1984年、第160号、1509-1518頁 アイル(R.W.Eyre)ら、Journal of Clinical Investigation、1988年、第81号、807-812頁、 ハシモトら、Journal of Investigative Dermatology、1990年、第94号、327-331頁 コールマン(N.J.Korman)ら、New England Journal of Medicine、1989年、第321号、631-635頁 European Journal of Cell Biology、第53号、1-12頁、1990年、コッホ(P.J.Koch)ら アマガヤら、Cell、1991年、第67巻、869-877頁 バクストン(R.S.Buxton)ら、Journal of Cell Biology、1993年、第121巻、481-483頁 天谷雅行、1992年、最新医学、第47巻、159-161頁
(2)チエニル基を含む化合物からなるリガンドが水不溶性担体に固定化されていることを特徴とするデスモグレインに対する自己抗体吸着材。
(3)前記リガンドの炭素数が4個〜8個であることを特徴とする(1)または(2)記載の自己抗体吸着材。
(4)前記リガンドが2−チオフェンエチルアミンであることを特徴とする(1)〜(3)の何れかに記載の自己抗体吸着材。
(5)前記リガンドの固定化量が、水不溶性担体1ml当り10μmol〜200μmolであることを特徴とする(1)〜(4)の何れかに記載の自己抗体吸着材。
(6)前記水不溶性担体が粒子状の多孔質体であり、排除限界分子量が15万〜1000万であることを特徴とする(1)〜(5)の何れかに記載の自己抗体吸着材。
(7)血液又は血漿を流入させる入口ポートと、血液又は血漿を流出させる出口ポートを有する容器に(1)〜(6)の何れかに記載の自己抗体吸着材が充填されていることを特徴とする体外循環モジュール。
本発明でいうリガンドは、チエニル基を含む化合物からなるリガンドである必要がある。リガンドに含まれるチエニル基の数には、特に限定はないが、リガンドの化学的安定性や血液適合性を考慮すると1個〜5個が好ましい。
[実施例1〜4]
ポリ酢酸ビニル製の球状の多孔質体(旭硝子株式会社製、平均粒径100μm、排除限界分子量約100万以上、樹脂1mlに充填できる分子量4万のプルランの量が0.20ml/ml以上)100gを、ジメチルスルフォキシド(和光純薬株式会社製)1Lに投入し、水酸化ナトリウム(和光純薬株式会社製)120g・エピクロルヒドリン(和光純薬株式会社製)780ml・水素化ホウ素ナトリウム(和光純薬株式会社製)750mgを用いて30℃で5時間反応させてエポキシ基を導入した。反応後、メタノール(和光純薬株式会社製)で洗浄し、その後、純水で洗浄して活性化多孔質体を得た。得られた多孔質体に導入されたエポキシ基の量は110μeq/mlgel以上である事を、滴定法(1.3mmol/lチオ硫酸ナトリウム水溶液(和光純薬株式会社製)4mlと活性化担体2mlに1%フェノールフタレインエタノール溶液(和光純薬株式会社製)2滴を滴下し、70℃下で、赤色の呈色が確認されなくなるまで0.1N塩酸を加え、「活性化量(エポキシ基の量)=塩酸滴定量/樹脂量×100」の式により、導入されたエポキシ基の量を求め、110μeq/mlゲル以上である事を確認した。
次にpH9.3の炭酸緩衝液(和光純薬株式会社製、炭酸ナトリウム/炭酸水素ナトリウム)を溶媒とし、実施例1〜4については、50μeq/mlゲルの固定量が得られるようにリガンドを溶解した。作製したリガンド溶液と担体を、50℃で16時間反応させて、アミノ基と多孔質体のエポキシ基とを共有結合させて吸着材を得た。リガンドとして、実施例1:チエニルグリシン(L−α−(3−THIENYL)GLYCINE)、実施例2:チエニルセリン(β−(2−THIENYL−DL−SERINE))、実施例3:チエニルアラニン(β−(2−THIENYL)−D−ALANINE))、(実施例1〜3のりガンドはSIGMA社製)、実施例4:2−チオフェンエチルアミン(2−THIOPHENEETHYLAMINE)(和光純薬株式会社製)のものを用いた。固定化量はリガンド溶液の波長200nm〜280nmの吸光度スペクトルを測定し、最も高い吸光度を示す波長を用いて、反応前後の差から1mlゲルあたりの固定量(eq/mlゲル)として算出した。
マイクロプレート(Falcon社製、No.3504)にウエルあたり0.5mlの吸着材を入れ、そこに天疱瘡患者血漿1.0mlを加え、室温にて、振盪しながら60分間反応させた。
反応後の血漿から吸着材を除去し、サンプルとした。天疱瘡自己抗体(抗Dsg1抗体および抗Dsg3抗体)の濃度をELISA法にて検出し、元血漿中抗Dsg抗体量と反応後の血清中抗Dsg抗体量の差を吸着量として算出した。吸着性能は、「吸着率(%)=(1−吸着反応後血漿濃度/元血漿濃度)×100」の式で算出した。
比較例として、炭素数が6個以下のチエニル基を含まない化合物をリガンドとして用いた以外は、実施例に記載と同様の方法で実施し、固定化反応は、50μeq/mlゲルの固定量が得られるようにリガンドを溶媒に溶解した。又、参考例として、リガンドを固定しない活性化後担体を用いて実施例に記載と同様の方法で実施した。
リガンドとして、比較例1:グリシン、比較例2:アラニン、比較例3:セリン、比較例4:システイン、比較例5:スレオニン、比較例6:アスパラギン、比較例7:アスパラギン酸、比較例8:メチオニン、比較例9:プロリン、比較例10:ヒスチジン、比較例11:イソロイシン、比較例12:アルギニン(比較例1〜12のリガンドはSIGMA製)を用いた。
実施例1〜4、比較例1〜12と参考例(リガンドなし)の結果を合わせて表1に示した。その結果、実施例のチエニル基もつリガンドを有する吸着材はいずれも比較例に比して、抗Dsg1抗体、抗Dsg3抗体の吸着率が高く、天疱瘡患者血漿の中から選択的にこれらを吸着している事が判る。
リガンドとして2−チオフェンエチルアミンを用い、リガンドの固定化量が、0、5、10、50、100μeq/mlゲルになるように反応させた以外は、実施例1〜4と同様の方法で実施し、天疱瘡自己抗体(抗Dsg1抗体および抗Dsg3抗体)の濃度をELISA法にて検出した。その結果を表2に示した。その結果、リガンドの固定化量は、10μeq/mlゲル以上であれば、抗Dsg1抗体、抗Dsg3抗体の吸着率が高いことがわかる。
2 …円筒
3、3´ …フィルター
4、4´ …パッキン
5 …体液導入口
6 …キャップ
7 …体液導出口
8 …キャップ
9 …自己抗体吸着材
Claims (7)
- チエニル基を含む化合物からなるリガンドが水不溶性担体に固定化されていることを特徴とする天疱瘡の自己抗体吸着材。
- チエニル基を含む化合物からなるリガンドが水不溶性担体に固定化されていることを特徴とするデスモグレインに対する自己抗体吸着材。
- 前記リガンドの炭素数が4個〜8個であることを特徴とする請求項1または2記載の自己抗体吸着材。
- 前記リガンドが2−チオフェンエチルアミンであることを特徴とする請求項1〜3の何れかに記載の自己抗体吸着材。
- 前記リガンドの固定化量が、水不溶性担体1ml当り10μmol〜200μmolであることを特徴とする請求項1〜4の何れかに記載の自己抗体吸着材。
- 前記水不溶性担体が粒子状の多孔質体であり、排除限界分子量が15万〜1000万であることを特徴とする請求項1〜5の何れかに記載の自己抗体吸着材。
- 血液又は血漿を流入させる入口ポートと、血液又は血漿を流出させる出口ポートを有する容器に請求項1〜6の何れかに記載の自己抗体吸着材が充填されていることを特徴とする体外循環モジュール。
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