JP2008143911A - 持続性放出速度を有する治療用化合物の硬膜外投与 - Google Patents
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Abstract
【課題】硬膜外投与された生理活性を有する治療用化合物の持続性放出送達を提供する。
【解決手段】硬膜外に単回投与されることを特徴とする、脊椎動物の術後又は分娩後の痛みを治療するためのリポソーム製剤であって、多小胞性リポソームに封入された鎮痛化合物又は麻酔化合物を含み、該鎮痛化合物又は麻酔化合物が持続放出されれる前記リポソーム製剤に関する。
【選択図】図１
【解決手段】硬膜外に単回投与されることを特徴とする、脊椎動物の術後又は分娩後の痛みを治療するためのリポソーム製剤であって、多小胞性リポソームに封入された鎮痛化合物又は麻酔化合物を含み、該鎮痛化合物又は麻酔化合物が持続放出されれる前記リポソーム製剤に関する。
【選択図】図１
Description
本発明は、ドラッグデリバリーシステムからの治療用化合物の制御放出に関する。特に本発明は、リポソーム製剤からの持続性放出速度を有する治療用化合物の硬膜外投与に関する。本発明はさらに、生体脊椎動物に硬膜外カテーテルを装着する方法にも関する。
術後痛の管理は患者及び医師にとって重大な問題であり、特に、患者が麻酔から覚める回復室において重要である。痛みを制御する目的で投与される全身性オピオイドは、その用量が多すぎると命にかかわる呼吸抑制を引き起こすおそれがある。他方、術後痛投薬の用量は少なすぎてもあるいは遅すぎても、麻酔から覚めかけた患者に耐え難い激しい痛みを与える。さらに、腹部または胸部の手術後に術後痛の制御が十分でないと、胸壁、腹部、横隔膜の換気動作が阻害され(P．R．Bromage，Textbook of Pain，P．D．Wallら(編)、Churchill Livingstone,1989，pp744-753)、無気肺が生じることも示されている。
脊髄にオピオイド受容体が存在することは１９７０年代に発見された。１９７９年の初期臨床効果の報告(M．Beharら、Lancet 1:527-529,1979)以来、硬膜外オピオイド投与は術後痛の制御においてごく一般的なものとなった（T．I．Ionescuら、Act．Anaesth．Belg．40:65-77,1989；C．Jayrら、Anesthesiology 78:666-676,1993；S．Lurieら、European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 49:147-153,1993)。硬膜外オピオイドには、移動運動制御または血管運動制御の喪失あるいは意識の低下を招くことなく、脊髄レベルにおいて局所的に痛覚を消失させることができるという利点がある。
注射用オピオイドは、術後及び分娩後の処置に広く硬膜外へ使用されている。術後痛及び分娩後痛は通常数日間続くが、注射用オピオイドでは作用の持続期間が比較的短い(W．G．Broseら、Pain 45:11-15,1991; R．H．Drostら、Arzneim-Forsch/Drug Res．38:1632-1634,1988; G．K．Gourlayら、Pain 31:297-305,1987)。従って、痛みの適切な制御を維持するためには、点滴を継続的に行うかまたは注入を繰り返す必要がある(J．W．Kwan，Am．J．Hosp．Pharm．47(Suppl 1):S18-23,1990; J．S．Anulty，International Anesthesiology Clinics 28:17-24,1990; R．S．Sinatra，The Yale Journal of Biology and Medicine 64:351-374,1991)。点滴を継続的に行ったりまたは注入を繰り返したりするためには、注入ポンプを備えたまたは備えていないカテーテルシステムの装着がさらに必要であり、その保守と維持に医師と看護婦の貴重な時間を消費することになる。さらに、ボーラス注入を繰り返したりまたは点滴を継続的に行ったりすれば、呼吸抑制が引き起こされる可能性がある。
呼吸抑制や無呼吸が遅れて発症することは、初期研究において最も関心の高い副作用である(P．R．Bromage，Anesthesia and Analgesia 60:461-463，1981; E．M．Camporesiら、Anesthesia and Analgesia 62:633-640,1983; T．L．Yaksh，Pain 11:293-346,1981)。胸部、腹部、または整形外科手術を受けた１０８５人の患者における硬膜外モルヒネの最近の見込みのある非ランダム研究によれば、硬膜外モルヒネによる「呼吸抑制」の割合は０．９％であると推定された(R．Stensethら、Acta Anaesthesiol．Scand．29:148-156,1985)。
比較として、８６０人の患者での全身性モルヒネ（ＰＯ、ＩＶ、ＩＭ、ＳＣ）による「命にかかわる呼吸抑制」の発生率は０．９％であった(R．R．Millerら、Drug Effects in Hospitalized Patients．John Wiley & Sons，New York, 1976)。危険度の高い患者において硬膜外オピオイドと全身性オピオイド（ＩＭまたはＩＶ）を比較した、見込みのあるランダム研究により、硬膜外オピオイドによる術後痛制御において、術後合併症の発生率の低下を伴う、より優れた痛覚消失が得られることが判明している(N．Rawalら、Anesth．Analg．63:583-592,1984; MP．Yeagerら、Anesth．60:729-736，1987)。
各種治療剤を多小胞性(multlvesicular)リポソーム等のリポソームへ封入すると該治療剤が持続的に放出されることが、in vitro並びにクモ膜下腔内、皮下及び腹腔内投与した動物だけでなく、クモ膜下腔内投与したヒト患者においても十分に証明されている(S．Kimら、J．Clin．Oncol．11:2186-2193,1993; V．Russackら、Ann Neurol．34:108-112,1993; M．C．Chamberlainら、Arch．Neurol．50:261-264,1993)。しかしながら、硬膜外投与された化合物の持続性放出は、当該技術分野ではこれまで知られていなかった。
従って、オピオイド及び他の治療用化合物を単回投与で硬膜外へ投与し、治療上有効なレベルでの持続性放出速度を達成するための新規かつ優れた方法が必要である。本発明は、オピオイド等の治療剤の持続性放出製剤を提供することにより先行技術の限界に取り組むものであり、該製剤によれば、単回硬膜外投与直後に痛覚消失が最大となり、その後数日間にわたって痛覚消失が徐々に減少する。
P．R．Bromage，Textbook of Pain，P．D．Wallら(編)、Churchill Livingstone,1989，pp744-753 P M．Beharら、Lancet 1:527-529,1979 P T．I．Ionescuら、Act．Anaesth．Belg．40:65-77,1989 P C．Jayrら、Anesthesiology 78:666-676,1993 P S．Lurieら、European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 49:147-153,1993 P W．G．Broseら、Pain 45:11-15,1991 P R．H．Drostら、Arzneim-Forsch/Drug Res．38:1632-1634,1988 P G．K．Gourlayら、Pain 31:297-305,1987 P J．W．Kwan，Am．J．Hosp．Pharm．47(Suppl 1):S18-23,1990 P J．S．Anulty，International Anesthesiology Clinics 28:17-24,1990 P R．S．Sinatra，The Yale Journal of Biology and Medicine 64:351-374,1991 P P．R．Bromage，Anesthesia and Analgesia 60:461-463，1981 P E．M．Camporesiら、Anesthesia and Analesia 62:633-640,1983 P T．L．Yaksh，Pain 11:293-346,1981 P R．Stensethら、Acta Anaesthesiol．Scand．29:148-156,1985 P R．R．Millerら、Drug Effects in Hospitalized Patients．John Wiley & Sons，New York, 1976 P N．Rawalら、Anesth．Analg．63:583-592,1984 P MP．Yeagerら、Anesth．60:729-736，1987 P S．Kimら、J．Clin．Oncol．11:2186-2193,1993 P V．Russackら、Ann Neurol．34:108-112,1993 P M．C．Chamberlainら、Arch．Neurol．50:261-264,1993
P．R．Bromage，Textbook of Pain，P．D．Wallら(編)、Churchill Livingstone,1989，pp744-753 P M．Beharら、Lancet 1:527-529,1979 P T．I．Ionescuら、Act．Anaesth．Belg．40:65-77,1989 P C．Jayrら、Anesthesiology 78:666-676,1993 P S．Lurieら、European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology 49:147-153,1993 P W．G．Broseら、Pain 45:11-15,1991 P R．H．Drostら、Arzneim-Forsch/Drug Res．38:1632-1634,1988 P G．K．Gourlayら、Pain 31:297-305,1987 P J．W．Kwan，Am．J．Hosp．Pharm．47(Suppl 1):S18-23,1990 P J．S．Anulty，International Anesthesiology Clinics 28:17-24,1990 P R．S．Sinatra，The Yale Journal of Biology and Medicine 64:351-374,1991 P P．R．Bromage，Anesthesia and Analgesia 60:461-463，1981 P E．M．Camporesiら、Anesthesia and Analesia 62:633-640,1983 P T．L．Yaksh，Pain 11:293-346,1981 P R．Stensethら、Acta Anaesthesiol．Scand．29:148-156,1985 P R．R．Millerら、Drug Effects in Hospitalized Patients．John Wiley & Sons，New York, 1976 P N．Rawalら、Anesth．Analg．63:583-592,1984 P MP．Yeagerら、Anesth．60:729-736，1987 P S．Kimら、J．Clin．Oncol．11:2186-2193,1993 P V．Russackら、Ann Neurol．34:108-112,1993 P M．C．Chamberlainら、Arch．Neurol．50:261-264,1993
ドラッグデリバリーシステムにおける治療用化合物の硬膜外投与により、遊離の治療用化合物を用いるよりも格段に優れた持続性放出と治療効果の持続期間がもたらされた。
従って、本発明の一つの態様では、ドラッグデリバリーシステムを用いることにより、このような治療が必要な脊椎動物へ硬膜外投与される治療用化合物の放出を持続させる方法が提供される。
好ましくは、脊椎動物はヒト等の哺乳動物である。種々の好ましい態様では、ドラッグデリバリーシステムは、特に多小胞性リポソームを用いる態様では、脂質をベースとする。
本発明は、各種治療用化合物（好適な態様では、オピオイドまたはアヘン剤拮抗薬を含む）の送達を持続させ、痛覚消失のモジュレーションを可能にする能力を特徴とする。別の態様では、このような治療用化合物を神経栄養因子として送達することが可能である。
さらに、本発明の方法に従って持続性放出製剤を使用することにより、継続的な点滴、複数回に及ぶボーラス注入、またはカテーテルの装着の必要が無くなり、硬膜外痛覚消失にかかる全体的なコストが単純化かつ削減され、感染の可能性も減少する。硬膜外カテーテルを用いる場合でも、注入の頻度が減るという利点がある。
本発明は、各種治療用化合物（好適な態様では、オピオイドまたはアヘン剤拮抗薬を含む）の送達を持続させ、痛覚消失のモジュレーションを可能にする能力を特徴とする。別の態様では、このような治療用化合物を神経栄養因子として送達することが可能である。
さらに、本発明の方法に従って持続性放出製剤を使用することにより、継続的な点滴、複数回に及ぶボーラス注入、またはカテーテルの装着の必要が無くなり、硬膜外痛覚消失にかかる全体的なコストが単純化かつ削減され、感染の可能性も減少する。硬膜外カテーテルを用いる場合でも、注入の頻度が減るという利点がある。
本発明は、オピオイド等の硬膜外効力を有する治療用化合物の硬膜外送達を目的とする、脂質ベースの持続性放出ドラッグデリバリーシステムを提供するものである。硬膜外投与により、硬膜に穴をあけることなく治療用化合物が中枢神経系や脳脊髄液へ持続性放出速度で放出される。
「持続放出」とは、治療用化合物を脂質ベースの製剤に封入してボーラス投与した場合に、同じ薬剤を遊離状態で硬膜外へボーラス注入するよりも長期間にわたって放出されることを意味する。治療用化合物の濃度が持続期間中一定であることを意味する必要はない。一般的に、手術後または分娩後、日が経つにつれて患者の痛みは減少していく。従って、患者の痛覚消失の必要性も時間の経過と共に減少していく。本発明の硬膜外ドラッグデリバリーの方法を用いることにより、数日間（好ましくは約２日〜約７日）にわたって脳脊髄液及び／または血清中で治療用化合物の治療上有効なレベルを維持することが可能である。
本明細書中でいう「治療用化合物」という用語は、生物学的なプロセスをモジュレートし、生物における望ましくない現症状のモジュレーションまたは治療において所望の効果を達成するのに有用な化学化合物を意味する。治療用化合物という用語には、抗生物質及び鎮痛剤等の非タンパク質系の化学薬剤、並びにサイトカイン、インターフェロン、増殖因子等のタンパク質系薬剤が含まれる。
ドラッグデリバリーシステムは当該技術分野では公知である。本発明は、巨大分子複合体、ナノカプセル、マイクロスフェアまたはビーズの形状の合成または天然高分子、並びに水中油エマルション、ミセル、混合ミセル、合成膜小胞及び再封入赤血球(resealed erythrocyte)等の脂質ベースの系といった任意の持続性放出製剤に関する。これらの系は、総じて分散系として知られている。分散系は二相系であり、一方の相が粒子または液滴としてもう一方の相中に分散している。典型的には、系を構成する粒子は直径が約２０nm〜５０μmである。この粒子の粒径により粒子の医薬溶液への懸濁が可能になり、針またはカテーテル及びシリンジを用いて硬膜外腔へ導入することができる。
分散系の調製に使用される材料は、典型的には無毒かつ生分解性である。例えば、コラーゲン、アルブミン、エチルセルロース、カゼイン、ゼラチン、レシチン、リン脂質、及び大豆油を用いることができる。コアセルベーションまたはマイクロカプセル化と同様の処理により、高分子分散系を調製することも可能である。所望ならば、比重を変えて分散体を高比重化または低比重化させることにより、分散系の密度を改変することもできる。例えば、イオヘキソール、イオジキサノール(iodixanol)、メトリザマイド、ショ糖、トレハロース、グルコース、または他の高比重生体適合性分子を添加することにより、分散体材料をさらに高比重化させることが可能である。
本発明で使用可能な分散系のタイプの一つは、治療剤を高分子マトリックスへ分散させたものである。治療剤は高分子マトリックスとして放出され、生体外へ排泄される可溶性物質へと分解または生分解される。この目的に適う合成高分子のいくつかの種類については既に研究されている（ポリエステル(Pittら、In Controlled Release of Bioactive Materials，R．Baker編、Academic Press，New York,1980)、ポリアミド(Sidmanら、Journal of Membrane Science，7:227,1979)、ポリウレタン(Masterら、Journal of Polymer Science，Polymer Symposium 66:259,1979)、ポリオルトエステル(Hellerら、Polymer Engineering Science，21:727,1981)、及びポリ酸無水物(Leongら、Biomaterials，7:364,1986)）。
ＰＬＡ及びＰＬＡ／ＰＧＡよりなるポリエステルについてはかなりの検討がなされている。疑いなく、これは利便性と安全性を考慮した結果である。これらの高分子は生分解性縫合糸として既に使用されているため入手が容易であり、無毒の乳酸とグリコール酸へ分解される（米国特許第4,578,384号、同第4,785,973号参照、これらの記載内容も本明細書中に参考として含まれるものとする）。
固体高分子分散系は、塊状重合、界面重合、溶液重合、及び開環重合等の重合方法を用いて合成することができる(Odian，G.，Principles of Polymerization，第２版，John Wiley & Sons，New York,1981)。これらの方法のいずれを用いても、幅広い機械特性、化学特性および生分解特性を有する多種多様な合成高分子が得られる。反応温度、反応体濃度、溶剤の種類、及び反応時間といったパラメーターを変えることにより、特性及び特徴の相違を制御する。所望ならば、固体高分子分散系を最初に大きな塊として製造し、次いで粉砕または他の処理によって、適切な生理学的緩衝液中で分散可能な粒径の粒子とすることができる（例えば、米国特許第4,452,025号、同第4,389,330号、同第4,696,258号参照、これらの記載内容も本明細書中に参考として含まれるものとする）。
所望であれば、治療用化合物を非分散構造中に含ませて、手術または機械的手段によって硬膜外へ移植することもできる。非分散構造は、板状、円柱状または球形等の特定の形状を有するものである。生分解性材料からなる板、円柱及び球から治療剤が放出されるメカニズムは、Hopfenbergによって述べられている(in Controlled Release Polymeric Formulations，pp.26-32，Paul，D．R.及びHarris，F．W.編、American Chemical Society，Washington,D.C.,1976)。主にマトリックスの分解によって放出を制御するこれらのデバイスからの相加放出(additive release)を簡単な式で表すと
Ｍt／Ｍ∞＝１−［１−ｋ0ｔ／Ｃ0α］n
となり、式中において、ｎ＝３は球の場合であり、ｎ＝２は円柱の場合であり、ｎ＝１は板の場合である。αは球または円柱の半径あるいは板の厚さの半分を表す。Ｍt及びＭ∞は、それぞれ時間ｔ及び無限大において放出される薬剤の質量である。
Ｍt／Ｍ∞＝１−［１−ｋ0ｔ／Ｃ0α］n
となり、式中において、ｎ＝３は球の場合であり、ｎ＝２は円柱の場合であり、ｎ＝１は板の場合である。αは球または円柱の半径あるいは板の厚さの半分を表す。Ｍt及びＭ∞は、それぞれ時間ｔ及び無限大において放出される薬剤の質量である。
脂質ベースの公知のドラッグデリバリーシステムはいずれも本発明の実施に用いることができる。例えば、封入された治療用化合物の持続放出速度が確立されるのであれば、多小胞性リポソーム（ＭＶＬ）、多層リポソーム（多層小胞または「ＭＬＶ」としても知られる）、小単層リポソーム（単層小胞または「ＳＵＶ」としても知られる）及び大単層リポソーム（大単層小胞または「ＬＵＶ」としても知られる）を含む単層リポソームのいずれをも用いることができる。しかしながら、好ましい態様では、脂質ベースのドラッグデリバリーシステムは多小胞性リポソーム系である。制御放出多小胞性リポソームドラッグデリバリーシステムの作製方法は、１９９４年１２月７日出願の米国特許出願第08/352,342号及び１９９５年２月２３日出願の米国特許出願第08/393,724号、並びにＰＣＴ出願US94/12957及びUS94/04490に十分に記載されている（これらの記載内容は全て本明細書中に参考として含まれるものとする）。
合成膜小胞の組成物は、通常リン脂質を組み合わせたものであり、一般的にはステロイド、特にコレステロールと組み合わせたものである。他のリン脂質または脂質を使用してもよい。
合成膜小胞の製造に有用な脂質の例としては、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、スフィンゴ脂質、セレブロシド、及びガングリオシドが挙げられる。リン脂質の具体例としては、卵ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール及びジオレオイルホスファチジルグリセロールが挙げられる。
治療剤を含む小胞の調製では、薬剤封入の効率、薬剤の易変性、得られる小胞集団の均一性とサイズ、薬剤−脂質比、透過性、調製物の不安定性、及び製剤の医薬的な許容性といった変量を考慮しなければならない(Szokaら、Annual Reviews of Biophysics and Bioengineering，9:467，1980; Deamerら、in Liposomes，Marcel Dekker，New York,1983,27; Hopeら、Chem．Phys．Lipids，40:89,1986)。
脂質ベースのオピオイド製剤の使用は他の研究者によって研究されてきたが成功せず、硬膜外投与の研究に至っては未だなされていない。例えば、オピオイドを封入したリポソームの調製とin vitro活性は研究されているが(F．Reigら、J．Microencapsulation 6:277-283,1989)、硬膜外in vivoでの研究はなされていない。さらに、リポソーム製剤に封入し、脊髄送達によってラットに導入したアルフェンタニールの抗侵害受容(antinociception)効果と副作用は検討されているが(M．S．Wallaceら、Anesth．Analg．79:778-786,1994; C．M．Bernardsら、Anesthesiology 77:529-535,1992)、薬物動力学の面でも薬力学の面でも、これらの化合物は臨床実務において認可されるほど標準的なオピオイドと相違してはいなかった。これらの研究では、硬膜外経路を介して投与されるオピオイドの持続性放出製剤は検討されていない。
治療用化合物を包含する脂質ベースのドラッグデリバリーシステムは、例えば硬膜外カテーテルを介して単回投与で送達することができる。しかしながら、好ましい態様では、脂質ベースのドラッグデリバリーシステムを、ゲージの小さい針を用いて脊髄を取り囲む硬膜外腔へ単回投与で注入するため、カテーテルを装着する必要がない。好ましくは、１８ゲージ〜２５ゲージの針を使用する。
硬膜外送達に有用な治療用化合物の代表的な例としては、アヘン剤モルヒネ、ヒドロモルホン、コデイン、ヒドロコドン、レボルファノール、オキシコドン、オキシモルホン、ジアセチルモルヒネ、ブプレノルフィン、ナルブフェン（nalbupine）、ブトルファノール、ペンタゾシン、メタドン、フェンタニール、サフェンタニール及びアルフェンタニールが挙げられる。さらに、ナロキソン及びナルトレキソン等のアヘン剤拮抗薬を本発明の方法を用いて硬膜外へ投与し、アヘン剤の作用を打ち消したり拮抗したりすることもできる。
δ−オピオイド受容体、μ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体及びε−オピオイド受容体等の１以上の神経受容体に結合するペプチド及びペプチド疑似体はオピオイドと見なされ、治療効果を上げるために本発明の方法に従って投与することができる。このような化合物としては、エンケファリン、エンドルフィン、カソモルフィン(casomorphin)、キオトルフィン(kyotorphin)、及びそれらの生理活性断片が挙げられる。本明細書中における「生理活性断片」とは、完全体の治療用分子の生理活性を実質的に保持した治療用化合物の任意の部分を意味する。当業者であれば、断片が完全分子の生理活性を実質的に保持しているかどうかは明らかであり、また容易に判定することができる。
δ−オピオイド受容体、μ−オピオイド受容体、κ−オピオイド受容体及びε−オピオイド受容体等の１以上の神経受容体に結合するペプチド及びペプチド疑似体はオピオイドと見なされ、治療効果を上げるために本発明の方法に従って投与することができる。このような化合物としては、エンケファリン、エンドルフィン、カソモルフィン(casomorphin)、キオトルフィン(kyotorphin)、及びそれらの生理活性断片が挙げられる。本明細書中における「生理活性断片」とは、完全体の治療用分子の生理活性を実質的に保持した治療用化合物の任意の部分を意味する。当業者であれば、断片が完全分子の生理活性を実質的に保持しているかどうかは明らかであり、また容易に判定することができる。
オピオイド以外にも、持続的な速度で硬膜外へ投与した際に治療上の有用性を有する多数の化合物を本発明の実施に用いることができる。このような化合物としては、インシュリン様増殖因子、毛様体神経栄養因子及び神経増殖因子等の神経栄養因子；ドーパミン、エピネフリン、ノルエピネフリン及びγ−アミノ酪酸等の神経伝達物質及びその拮抗薬；テトラカイン、リドカイン、ブピバカイン及びメピバカイン等の局所麻酔薬；Ｐ物質及び関連するペプチド；並びにクロニジン及びデキスメデトミジン(dexmedetomidine)等のα−２−受容体作用薬が挙げられる。さらに、リドカイン、ブピバカイン及びテトラカイン等の局所麻酔薬をオピオイドと同時に投与して硬膜外オピオイドの効力を増大させることもできる。
本発明では、最大血中酸素飽和または薬剤を投与する前の基準値からヘモグロビン酸素飽和（ＳｐＯ2）が減少した割合（％）を測定したところ、硫酸モルヒネ等のオピオイドを包含する脂質ベースのドラッグデリバリーシステムが、遊離の薬剤を硬膜外投与した場合に比べて呼吸抑制を引き起こす可能性が最も低いことを示す。当業者であれば、パルスオキシメーター等の市販の装置によって血中酸素含有量が容易に測定できることは明らかであろう。
本発明はまた、多小胞性リポソーム組成物に製剤化し、硬膜外投与した持続性放出オピオイドの単回投与により、痛覚消失の期間が持続することをも示す。治療薬の槽(cisternal)ＣＳＦ濃度は硬膜外投与後６０分以内にピークを迎え、その後数日間（例えば８日間まで）にわたって徐々に減少する。ＣＳＦ濃度のピークは遊離硫酸モルヒネを硬膜外投与した場合よりも低いものの、送達された痛覚消失の合計（例えば、図１、３の曲線下の面積（ＡＵＣ）及び表１参照）は、硬膜外へ送達された遊離硫酸モルヒネに比べて何倍にも増加した。例えば、多小胞性リポソームに封入した硫酸モルヒネ（ＤＴＣ４０１）２５０μｇを硬膜外投与した後では、同一用量の未封入硫酸モルヒネに比べて血清及びＣＳＦモルヒネ濃度のピークはラットでそれぞれ１７倍及び１．３倍に減少したが、ＣＳＦ ＡＵＣは２．８倍に増加した。
モルヒネの血清及びＣＳＦ濃度のピークが減少したため、硬膜外投与したモルヒネの制御放出による呼吸抑制は認められなかった。一方、硬膜外投与した遊離モルヒネは、高投与量で呼吸抑制を引き起こした。
本発明の主な利点は３つある。第一に、持続性放出化合物の硬膜外送達を単回投与で行うことにより、通常治療用化合物の硬膜外ボーラス注入または点滴に付随して起こる呼吸抑制等の用量関連性の副作用の危険が減少する。第二に、治療用化合物を脳脊髄液へ直接投与するよりも硬膜外へ投与することにより、治療用化合物が脳及び脊髄全体に移行せず、治療用化合物の治療上有効な投与量が硬膜外腔へ局所的に長期間にわたって（例えば８日間まで）放出される。最後に、複数回の注入又は継続的な点滴を行わなくても、痛覚消失が持続される。
当業者であれば、本発明の実施において治療上有効な放出速度が維持される期間を、治療すべき病状、治療用化合物及び持続性放出ドラッグデリバリーシステムの特徴、並びに封入して患者に投与する化合物の総量に応じて変えることができるであろう。
本発明の組成物対して「治療上有効な」とは、治療用化合物が、意図する個々の医療効果を達成できる濃度でドラッグデリバリーシステムから放出されることを意味する。例えば、治療用化合物がオピオイドである場合には、所望の医療効果は呼吸抑制を伴わない痛覚消失である。正確な投与量は、個々の治療用化合物と所望の医療効果等の要因、並びに年齢、性別、平常時の状態などの患者側の要因に応じて変化する。当業者であれば、これらの要因を容易に考慮に入れて、必要以上の実験を行うことなく有効な治療濃度を確立することができる。
例えば、硫酸モルヒネをヒトの硬膜外へ投与するのに適した投与量の範囲としては、１mg〜６０mgが挙げられる。効力の優れた化合物であれば投与量は０．０１mgで十分であり、効力の低い化合物であれば５０００mgが必要である。前記の用量範囲以外の用量を用いることがあるにしても、この範囲で、硬膜外投与を意図した治療用物質の実質的に全てをまかなえる。
既に刊行されているラットでの硬膜外装着方法は、腰椎骨にドリルで穴をあけ、カテーテルを硬膜外腔へ１cm押し込むものである。本発明は、手術による外傷を伴わずに上方（即ち、頚部）からのカテーテル装着を可能にする。また、カテーテルの先端を、先行技術に記載さているように腰椎部に制限するのではなく、脊柱に沿った任意の場所に設置できる。上方からカテーテルを装着する方法は、ウサギ、イヌ及びヒト等のラット以外の動物にも適用できる。
以下、実施例を挙げて本発明を実施する方法を説明するが、以下の実施例が例示のためのものであり、本発明を該実施例中に示される特定の材料または条件に限定するものではないことを理解されたい。
実施例１
Ａ．塩酸塩の存在下における硫酸モルヒネを封入する多小胞性リポソーム（ＤＴＣ４０１）の調製
工程１）清浄な１ドラムガラスバイアル（内径１．３cm×高さ４．５cm）に、９．３μmolのジオレオイルレシチン(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)、２．１μmolのジパルミトイルホスファチジルグリセロール(Avanti Polar Lipids)、１５μmolのコレステロール(Avanti Polar Lipids)及び１．８μmolのトリオレイン(Sigma)を含むクロロホルム(Spectrum Corp.，Gardena，CA)溶液１mlを入れた。この溶液を脂質成分と呼ぶ。
Ａ．塩酸塩の存在下における硫酸モルヒネを封入する多小胞性リポソーム（ＤＴＣ４０１）の調製
工程１）清浄な１ドラムガラスバイアル（内径１．３cm×高さ４．５cm）に、９．３μmolのジオレオイルレシチン(Avanti Polar Lipids，Alabaster，AL)、２．１μmolのジパルミトイルホスファチジルグリセロール(Avanti Polar Lipids)、１５μmolのコレステロール(Avanti Polar Lipids)及び１．８μmolのトリオレイン(Sigma)を含むクロロホルム(Spectrum Corp.，Gardena，CA)溶液１mlを入れた。この溶液を脂質成分と呼ぶ。
工程２）２０mg/mlの硫酸モルヒネ(Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO)および０．１Ｎの塩酸を含む水溶液１mlを、脂質成分を含む上記１ドラムガラスバイアルへ添加した。
工程３）油中水エマルションを作製するため、「工程２」の混合物を含むガラスバイアルを密封し、ボルテックスシェーカー(Catalogue #S8223-1，American Scientific Products，McGaw Park，IL.)の頭部へ水平に設置し、最大速度で６分間振とうした。
工程４）水に懸濁したクロロホルム小球を作製するため、「工程３」で得られた油中水エマルションを等容量に分割し、２．５mlの水、グルコース（３２mg/ml）及び遊離塩基リジン(４０mM)(Sigma)を含む２個の１ドラムガラスバイアル（内径１．３cm×高さ４．５cm）の各々へ先端の細くなったパスツールピペットを用いて素早く注入した。次いで各バイアルを密封し、「工程３」で使用したのと同じボルテックスシェーカーの頭部へ設置し、最大速度で３秒間振とうしてクロロホルム小球を形成させた。
工程５）多小胞性リポソームを得るため、「工程４」の２個のバイアル内に調製したクロロホルム小球懸濁液を、５mlの水、グルコース（３２mg/ml）及び遊離塩基リジン(４０mM)を含む２５０mlのエーレンマイヤーフラスコの底部へ注入した。振とう湯浴中でフラスコを３７℃に保ちながら、７L/分の窒素ガス気流をフラスコへ吹き込んでクロロホルムを１０〜１５分間にわたってゆっくりと蒸発させた。次いで６００×ｇで５分間遠心分離し、０．９％NaCl溶液で３回洗浄することにより、リポソームを単離した。
Ｂ．製剤の調製
硬膜外注入を行う前に、未封入（「遊離」）硫酸モルヒネからなる対照とＤＴＣ４０１を、５０μｌ中に１０、５０、１７５、２５０または１０００μｇの用量が含まれるように調整した。さらに、呼吸抑制の研究に使用するための、２０００μｇ用量の硫酸モルヒネを含むＭＶＬ調製物を７５μｌ容量の注射剤へ製剤化した。各種リポソーム製剤中のモルヒネ濃度は、各調製物５０μｌを１mlのイソプロピルアルコールに溶解し、次いで水で希釈して求めた。モルヒネ濃度は、既知の方法(S．P．Joelら、Journal of Chromatography 430:394-399,1988)を用いてＨＰＬＣを使用してアッセイした。偽薬対照としては、硫酸モルヒネをグルコースに置き換えたブランク多小胞性リポソーム組成物を作製した。
実施例２
Ａ．動物の準備
６〜８週齢のオスのSprague-Dawleyラット(体重２０５〜２５４ｇ)(Harlan Sprague-Dawley，San Diego，CA)をケージ当たり１または２匹ずつ、昼と夜を１２時間ずつのサイクルとする恒温環境下にて、餌と水を制限せずに与えて飼育した。各試験を行う前に、動物を環境に慣れさせた。動物にはそれぞれ１回だけ試験を行った。実験動物供給協会、国際調査会議（Institute of Laboratory Animal Resources，National Research Council）の実験動物の管理と使用に関する委員会（Committee on Care and Use of Laboratory Animals）のガイドラインに従って全ての動物を飼育した。
Ｂ．硬膜外カテーテル法
ラットの尾方硬膜外カテーテル法を以下のように行った。ハロタン性痛覚消失を誘導し、動物を７cmの高さに定位横臥させた。頭は動くようにして、動物が正常な呼吸を維持するよう注意した。斜面の短い１９ゲージの針を脊椎の尾方に対して約１７０°の角度で、針の斜面を下に向けながら後頭稜の正中へ挿入した。
Ｂ．製剤の調製
硬膜外注入を行う前に、未封入（「遊離」）硫酸モルヒネからなる対照とＤＴＣ４０１を、５０μｌ中に１０、５０、１７５、２５０または１０００μｇの用量が含まれるように調整した。さらに、呼吸抑制の研究に使用するための、２０００μｇ用量の硫酸モルヒネを含むＭＶＬ調製物を７５μｌ容量の注射剤へ製剤化した。各種リポソーム製剤中のモルヒネ濃度は、各調製物５０μｌを１mlのイソプロピルアルコールに溶解し、次いで水で希釈して求めた。モルヒネ濃度は、既知の方法(S．P．Joelら、Journal of Chromatography 430:394-399,1988)を用いてＨＰＬＣを使用してアッセイした。偽薬対照としては、硫酸モルヒネをグルコースに置き換えたブランク多小胞性リポソーム組成物を作製した。
実施例２
Ａ．動物の準備
６〜８週齢のオスのSprague-Dawleyラット(体重２０５〜２５４ｇ)(Harlan Sprague-Dawley，San Diego，CA)をケージ当たり１または２匹ずつ、昼と夜を１２時間ずつのサイクルとする恒温環境下にて、餌と水を制限せずに与えて飼育した。各試験を行う前に、動物を環境に慣れさせた。動物にはそれぞれ１回だけ試験を行った。実験動物供給協会、国際調査会議（Institute of Laboratory Animal Resources，National Research Council）の実験動物の管理と使用に関する委員会（Committee on Care and Use of Laboratory Animals）のガイドラインに従って全ての動物を飼育した。
Ｂ．硬膜外カテーテル法
ラットの尾方硬膜外カテーテル法を以下のように行った。ハロタン性痛覚消失を誘導し、動物を７cmの高さに定位横臥させた。頭は動くようにして、動物が正常な呼吸を維持するよう注意した。斜面の短い１９ゲージの針を脊椎の尾方に対して約１７０°の角度で、針の斜面を下に向けながら後頭稜の正中へ挿入した。
針の先端が棘突起またはＣ１椎骨の後板(posterior lamina)に到達するまで、針をＣ１椎骨に向けて尾方へ進めた。針の先端を後板の腹側端部へ慎重に移動させた。この点でわずかに弾力を感じ、針をさらに１〜２mm進めた。針が硬膜へ貫入しないように注意した。硬膜への偶発的な侵入は、針の中心からまたは針につないだカテーテルから脳脊髄液（ＣＳＦ）が吹き出すかどうかで判定できる。ポリエチレンカテーテル(PE-10、長さ１２cm、内径０．２８mm、容積７．４μｌ(Becton Dickinson，Sparks，MD))を、針を通して背面硬膜外腔へ挿入した。カテーテルを針を通してゆっくりと進ませ、Ｌ１の適切なレベル（Ｃ１から８cm）で止めた。カテーテルの露出部分を頭皮下へ通し、３−０絹縫合糸で巾着縫合して固定した。最後に、カテーテルを１０μｌの通常生理食塩溶液で洗浄し、ステンレススチールワイヤーで縛った。痛覚消失の開始から縫合までの処置を約１０〜１５分で行った。動物の意識を回復させ、６０分間観察した。処置から完全に意識を回復した動物のみを以下の試験に用いた。
Ｃ．抗侵害受容
動物をM．S．Wallaceら(Anesth．Analg．79:778-786,1994)に記載されている標準的なホットプレート試験（５２．５±０．５℃）に供することにより、硬膜外カテーテル装着後の侵害受容の基準値を求めた。侵害受容までの応答時間（秒）を、動物をホットプレート上へ乗せてから後ろ足をなめるかまたは飛び上がるまでの時間により測定した。各実験動物の応答時間の基準値（治療前）を、可能な最大痛覚消失（ＭＰＡ）の０％とした。次いで各動物にＤＴＣ４０１（硬膜外モルヒネの用量が１０μｇ〜２５０μｇ）、未封入硫酸モルヒネ溶液、または対照ＭＶＬブランクのいずれかを５０μｌ硬膜外注入した。皮下投与された硫酸モルヒネ（用量２５０μｇ〜１mg）の抗侵害受容効果も測定した。上述のようにして装着したカテーテルにより試験溶液を硬膜外へ投与した後、硬膜外カテーテルを１０μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
Ｃ．抗侵害受容
動物をM．S．Wallaceら(Anesth．Analg．79:778-786,1994)に記載されている標準的なホットプレート試験（５２．５±０．５℃）に供することにより、硬膜外カテーテル装着後の侵害受容の基準値を求めた。侵害受容までの応答時間（秒）を、動物をホットプレート上へ乗せてから後ろ足をなめるかまたは飛び上がるまでの時間により測定した。各実験動物の応答時間の基準値（治療前）を、可能な最大痛覚消失（ＭＰＡ）の０％とした。次いで各動物にＤＴＣ４０１（硬膜外モルヒネの用量が１０μｇ〜２５０μｇ）、未封入硫酸モルヒネ溶液、または対照ＭＶＬブランクのいずれかを５０μｌ硬膜外注入した。皮下投与された硫酸モルヒネ（用量２５０μｇ〜１mg）の抗侵害受容効果も測定した。上述のようにして装着したカテーテルにより試験溶液を硬膜外へ投与した後、硬膜外カテーテルを１０μｌの０．９％塩化ナトリウム溶液で洗浄した。
次いで動物にホットプレート試験を再度行い、特定の時点で抗侵害受容効果を測定した（未封入硫酸モルヒネの場合は投与から０．５、１、２、３、４、６、１２及び２４時間後、ＤＴＣ４０１とＭＶＬブランクの場合は投与から０．５、１、６時間並びに１、２、３、４、５、６、７及び８日後に測定）。抗侵害受容は各用量及び各薬剤について５または６匹の動物より求めた。フットパッド（foot pads）の組織損傷を防ぐため、測定時間の限界を６０秒とした。従って、６０秒以上続く抗侵害受容を１００％ＭＰＡとした。０％ＭＰＡ〜１００％ＭＰＡに対応する１０±２〜６０秒の応答時間は、試験した用量範囲において用量応答性であることが証明できる感度であった。
各投与用量について、効力及び呼吸抑制曲線を時間の関数としてプロットした。ホットプレート応答性を、Wallaceら（前掲）に記載されているように可能な最大痛覚消失の割合（％）（ＭＰＡ（％））として計算した。
RSTRIPコンピュータプログラム(Micromath，Salt Lake City，UT)を用いて台形の公式により、最後のデータポイントまで曲線下の全面積を計算した。
一方向変動分析(ANOVA)を用いて、各種薬剤製剤と投与経路について用量依存性をそれぞれ別々に求めた。一方、同一用量における製剤間の比較には二方向ANOVAを用いた。全てのANOVA分析に対してNewman-Keuls試験を行い、統計的な有意性を求めた。全ての試験に対してｐ＜０．０５を統計的に有意であるとした。全てのデータを平均±標準誤差（ＳＥＭ）として示す。
図１に示すデータから明らかなように、ＤＴＣ４０１の硬膜外投与では、遊離硫酸モルヒネを硬膜外投与した場合と比較して痛覚消失の開始は同等であるが、痛覚消失の持続期間が有意に延長された。対照ＭＬＶブランクの硬膜外注入では、抗侵害受容効果は認められなかった（データは示さない）。硬膜外ＤＴＣ４０１並びに硬膜外及び皮下硫酸モルヒネによる鎮痛効果のピークは、図２に示すように用量依存性を示し、硬膜外遊離硫酸モルヒネの痛覚消失効力のピークは硬膜外ＤＴＣ４０１のピークよりも高かった。硬膜外ＤＴＣ４０１のピークは、皮下投与された遊離硫酸モルヒネのピークよりも実質的に高い（各比較ともｐ＜０．０５）。
硬膜外ＤＴＣ４０１を投与された動物において鎮痛効果が実質的に延長されることは、図１並びに図３のＤＴＣ４０１に対する曲線下の面積値（ＡＵＣ）が大きいことから容易に見て取れる。ＤＴＣ４０１と遊離硫酸モルヒネの両者に対して１００％ＭＰＡに近いピーク効果をもたらした２５０μｇの用量では、５０％ＭＰＡへ減少するまでの時間が硫酸モルヒネでは０．１７日であったのに比べてＤＴＣ４０１では３．４日であった。
Ｄ．呼吸抑制
呼吸抑制をパルス酸素飽和度測定法(pulse oximetry)により定量した。動物をケージから取り出し、ポリスチレン製のラット囲い(Plas Labs，Lansing，MI)に入れ、５分間慣れさせた。パルスオキシメータープローブ(Ohmeta Medical Systems，model 3740，Madison，WI)を右側の後ろ足へ装着し、基準状態での酸素飽和と硫酸モルヒネまたはＤＴＣ４０１を硬膜外ボーラス単回投与した後の特定の時点での酸素飽和を求めた。ＤＴＣ４０１と遊離硫酸モルヒネの用量は１０〜２０００μｇの範囲とした。各データポイントでパルス酸素飽和度測定法を５〜６匹の動物に行ったが、５０μｇ用量では３匹の動物を使用した。ヘモグロビン酸素飽和率（ＳｐＯ2）であるパルス酸素飽和度測定値をリアルタイムで連続的にモニターした。３分間の記録時間内に得られた最大値を酸素飽和とした。
Ｄ．呼吸抑制
呼吸抑制をパルス酸素飽和度測定法(pulse oximetry)により定量した。動物をケージから取り出し、ポリスチレン製のラット囲い(Plas Labs，Lansing，MI)に入れ、５分間慣れさせた。パルスオキシメータープローブ(Ohmeta Medical Systems，model 3740，Madison，WI)を右側の後ろ足へ装着し、基準状態での酸素飽和と硫酸モルヒネまたはＤＴＣ４０１を硬膜外ボーラス単回投与した後の特定の時点での酸素飽和を求めた。ＤＴＣ４０１と遊離硫酸モルヒネの用量は１０〜２０００μｇの範囲とした。各データポイントでパルス酸素飽和度測定法を５〜６匹の動物に行ったが、５０μｇ用量では３匹の動物を使用した。ヘモグロビン酸素飽和率（ＳｐＯ2）であるパルス酸素飽和度測定値をリアルタイムで連続的にモニターした。３分間の記録時間内に得られた最大値を酸素飽和とした。
図４に、ＤＴＣ４０１及び硫酸モルヒネの各用量についてパルスオキシメーターで測定したヘモグロビンの酸素飽和率（ＳｐＯ2）の経時変化を示す。図５に示すように、硫酸モルヒネの場合には用量が増加すると呼吸抑制も用量依存的に増大するが、ＤＴＣ４０１では同一用量で呼吸抑制が最小に抑えられた。一方、ＳｐＯ2は、遊離硫酸モルヒネまたはＤＴＣ４０１を硬膜外投与してから１時間以内に最も減少し、いずれの製剤においても遅延性の呼吸抑制は認められなかった。呼吸抑制のピークにおける硫酸モルヒネとＤＴＣ４０１の差は、統計的に有意であった（ｐ＜０．０１）。
Ｅ．薬物動力学
２５０μｇのＤＴＣ４０１または遊離硫酸モルヒネを硬膜外へ単回投与した後適切な時点にて末梢血及びＣＳＦにおけるモルヒネ濃度を測定することにより、薬物動力学の検討を行った。ＤＴＣ４０１の場合には硬膜外投与後０．５、１時間及び１、３、５、８日目に、遊離硫酸モルヒネの場合には硬膜外投与後０．５、１、３、６、１２、２４時間目にサンプルを採取した。３または４匹の動物を一群とし、ハロタンを用いて麻酔し、ＣＳＦ及び血液サンプルをそれぞれ槽穿刺及び心臓穿刺により採取した。次いでハロタンを過剰投与して動物を致死させた。遠心分離にて血液から血清を分離し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）にてさらに分析を行うまでＣＳＦサンプルと共に−８０℃で保存した。
Ｅ．薬物動力学
２５０μｇのＤＴＣ４０１または遊離硫酸モルヒネを硬膜外へ単回投与した後適切な時点にて末梢血及びＣＳＦにおけるモルヒネ濃度を測定することにより、薬物動力学の検討を行った。ＤＴＣ４０１の場合には硬膜外投与後０．５、１時間及び１、３、５、８日目に、遊離硫酸モルヒネの場合には硬膜外投与後０．５、１、３、６、１２、２４時間目にサンプルを採取した。３または４匹の動物を一群とし、ハロタンを用いて麻酔し、ＣＳＦ及び血液サンプルをそれぞれ槽穿刺及び心臓穿刺により採取した。次いでハロタンを過剰投与して動物を致死させた。遠心分離にて血液から血清を分離し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）にてさらに分析を行うまでＣＳＦサンプルと共に−８０℃で保存した。
血清及びＣＳＦのモルヒネ濃度は、モルヒネに対して特異性の高い市販のＲＩＡキット(Coat-A-CountTMSerum Morphine，Diagnostic Products Corp.,Los Angeles，CA)を用い、製造者の指示に従って求めた。測定は全て２回ずつ行った。
図６に、２５０μｇの遊離硫酸モルヒネまたはＤＴＣ４０１を注入した動物における槽ＣＳＦ及び血清モルヒネの濃度を示す。表１に薬物動力学パラメーターをまとめる。ＤＴＣ４０１を硬膜外投与した後のＣＳＦ及び血清モルヒネ濃度のピークは、それぞれ硫酸モルヒネを投与した場合の３２％及び５．９％であった。ＤＴＣ４０１の場合、ＣＳＦ中の最終半減期（β）は、硫酸モルヒネの場合には２．６時間であるのに比べ８２時間であった。ＣＳＦでの曲線下面積（ＡＵＣ）は、硫酸モルヒネに比べてＤＴＣ４０１では２．７倍に増加したが、血漿でのＡＵＣはほぼ同一であった。半減期は、薬物動力学曲線を二次指数関数(biexponential function)にフィッティングさせることにより計算した。RSTRIPプログラムを用いて反復非線形回帰によりカーブフィッティングを行った。
実施例３
ＤＴＣ４０１の大規模調製
工程１）清浄なステンレススチール５０ml遠心管に、４６．５μmolのジオレオイルホスファチジルコリン(Avanti Polar LiPids)、１０．５μmolのジパルミトイルホスファチジルグリセロール(Avanti Polar Lipids)、７５μmolのコレステロール(Sigma Chemical Co.)、９．０μmolのトリオレイン(Avanti Polar Lipids)を含むクロロホルム溶液５mlを入れた。この溶液を脂質成分と呼ぶ。
実施例３
ＤＴＣ４０１の大規模調製
工程１）清浄なステンレススチール５０ml遠心管に、４６．５μmolのジオレオイルホスファチジルコリン(Avanti Polar LiPids)、１０．５μmolのジパルミトイルホスファチジルグリセロール(Avanti Polar Lipids)、７５μmolのコレステロール(Sigma Chemical Co.)、９．０μmolのトリオレイン(Avanti Polar Lipids)を含むクロロホルム溶液５mlを入れた。この溶液を脂質成分と呼ぶ。
工程２）２０mg/mlの硫酸モルヒネ５水和物(Mallinckrodt Chemical Inc.)と０．１Ｎの塩酸を含む水溶液５mlを、脂質成分を含む上記ステンレススチール遠心管へ添加した。
工程３）油中水エマルションを作製するため、工程２の混合物をＴＫミキサー(AutoHomoMixer，Model M，Tokushu Kika Osaka，Japan)を用いて速度９０００回転／分(rpm)で９分間撹拌した。
工程４）水に懸濁したクロロホルム小球を作製するため、４％グルコース及び４０mMリジンを含む水溶液２５mlを、工程３で得られた油中水エマルションへ添加し、次いで速度３５００rpmで１２０秒間混合した。
工程５）多小胞性リポソームを得るため、遠心管内のクロロホルム小球懸濁液を、４％グルコース及び４０mMリジンの水溶液２５mlを含む１０００mlエーレンマイヤーフラスコの底部へ注入した。振とう湯浴中で容器を３７℃に保ちながら、７L/分の窒素ガス気流をフラスコへ吹き込んでクロロホルムを２０分間にわたってゆっくりと蒸発させた。次いで懸濁液を通常生理食塩溶液で４倍に希釈し、６００×ｇで５分間遠心分離し、上清を捨て、リポソームペレットを通常生理食塩溶液５０mlに再度懸濁させることによりリポソームを単離した。６００×ｇで再度５分間遠心分離してリポソームを単離した。上清を再度捨て、ペレットを通常生理食塩溶液に再度懸濁させた。
以上、本発明を説明してきたが、これは発明の例示及び説明を目的とするものである。本発明の精神及び範囲を逸脱することなく様々な改変が可能であることは理解されるべきである。従って、以下の請求の範囲は、そのような改変の全てを包含するものと理解されたい。
ＭＳは硫酸モルヒネを表し、Ｃmaxは最大濃度を表し、ｔ1/2αは初期半減期を表し、ｔ1/2βは最終半減期を表し、ＡＵＣは曲線下面積を表す。
Claims (9)
- 硬膜外に単回投与されることを特徴とする、脊椎動物の術後又は分娩後の痛みを治療するためのリポソーム製剤であって、多小胞性リポソームに封入された鎮痛化合物又は麻酔化合物を含み、該鎮痛化合物又は麻酔化合物が持続放出される前記リポソーム製剤。
- 前記脊椎動物が哺乳動物である請求項１記載のリポソーム製剤。
- 前記哺乳動物がヒトである請求項２記載のリポソーム製剤。
- 硬膜外カテーテルを介して導入されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のリポソーム製剤。
- 頚部より下方に装着された硬膜外カテーテルを介して導入されるものである請求項４項記載のリポソーム製剤。
- 硬膜外腔に挿入された皮下注射針を介して導入されるものである請求項１〜３のいずれか１項記載のリポソーム製剤。
- ボーラス注入により投与されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のリポソーム製剤。
- 前記鎮痛化合物又は麻酔化合物が０．０１mg〜５０００mgの量で投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載のリポソーム製剤。
- 硬膜外投与したときに鎮痛化合物又は麻酔化合物を持続放出するように製剤化された多小胞性リポソームに鎮痛化合物又は麻酔化合物を封入することを含む、リポソーム製剤の製造方法。
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|---|---|---|---|---|
| US6123956A (en) * | 1997-07-10 | 2000-09-26 | Keith Baker | Methods for universally distributing therapeutic agents to the brain |
| US6440455B1 (en) | 1997-09-02 | 2002-08-27 | Children's Medical Center Corporation | Methods for modulating the axonal outgrowth of central nervous system neurons |
| US6306432B1 (en) * | 1997-09-08 | 2001-10-23 | Chiron Corporation | High and low load formulations of IGF-I in multivesicular liposomes |
| ES2343767T3 (es) | 1997-09-18 | 2010-08-09 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones anestesicas liposomicas de liberacion sostenida. |
| JP4575592B2 (ja) * | 1997-11-14 | 2010-11-04 | パシラ ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 多小胞リポソームの製造 |
| US6375957B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-04-23 | Euro-Celtique, S.A. | Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations |
| EP2266564B1 (en) | 1997-12-22 | 2013-03-13 | Euro-Celtique S.A. | Pharmaceutical oral dosage form comprising a combination of an opioid agonist and an opioid antagonist |
| CA2340118C (en) * | 1998-08-12 | 2009-01-13 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Liposomal bupivacaine compositions prepared using an ammonium sulfate gradient |
| CA2376849C (en) * | 1999-06-24 | 2008-10-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Method of inhibiting leakage of drug encapsulated in liposomes |
| EP2295043A1 (en) * | 1999-10-29 | 2011-03-16 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
| BR0016652A (pt) | 1999-12-23 | 2002-11-19 | Neurochem Inc | Métodos para inibir angiopatia amilóide cerebral, para tratar um estado de doença caracterizado por angiopatia amilóide cerebral em um indivìduo, e para diagnosticar angiopatia amilóide cerebral em um indivìduo |
| US7172871B1 (en) | 2000-09-07 | 2007-02-06 | Children's Medical Center Corporation | Methods and compositions for modulating axonal outgrowth of central nervous system neurons |
| AU2002220857A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Vectura Limited | Particles for use in a pharmaceutical composition |
| EP2298285A3 (en) | 2000-11-30 | 2011-07-27 | Vectura Limited | Method of making particles for use in a pharmaceutical composition |
| EP1387673B1 (en) | 2001-05-11 | 2010-12-29 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Abuse-resistant controlled-release opioid dosage form |
| NZ535286A (en) | 2002-04-05 | 2007-07-27 | Euro Celtique Sa | Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| US8708993B1 (en) * | 2003-10-15 | 2014-04-29 | Physician Technologies, Inc. | Infusion catheter procedure and system |
| US8912144B2 (en) | 2003-12-16 | 2014-12-16 | Children's Medical Center Corporation | Method for treating stroke via administration of NEP1-40 and inosine |
| RU2390331C2 (ru) * | 2004-06-04 | 2010-05-27 | Камурус Аб | Жидкие депо-препараты |
| EP1604666A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Euro-Celtique S.A. | Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) |
| EP1702558A1 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-20 | Euro-Celtique S.A. | Method and device for the assessment of bowel function |
| US20070110674A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-05-17 | Yuhong Xu | Sono-active liposomes and lipid particles and use thereof as contrast agents and active-agent delivery systems |
| US20070253994A1 (en) * | 2006-04-28 | 2007-11-01 | Medtronic, Inc. | Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain |
| CA2661302A1 (en) * | 2006-08-16 | 2008-02-21 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and utility of opioid analgesics |
| US8940315B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-01-27 | Medtronic, Inc. | Benzodiazepine formulation in a polyorthoester carrier |
| US8956642B2 (en) * | 2008-04-18 | 2015-02-17 | Medtronic, Inc. | Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier |
| TR201900199T4 (tr) | 2009-03-10 | 2019-02-21 | Euro Celtique Sa | Oksikodon ve nalokson içeren çabuk salımlı farmasötik bileşimler. |
| AU2011217777B2 (en) * | 2010-02-22 | 2014-08-14 | Edge Therapeutics Inc. | Methods and compositions to treat hemorrhagic conditions of the brain |
| CN102462662A (zh) * | 2010-08-16 | 2012-05-23 | 重庆富进生物医药有限公司 | 脂质体包裹重组人睫状神经营养因子 |
| EP2630953B1 (en) * | 2010-12-27 | 2017-08-09 | Terumo Kabushiki Kaisha | Liposome composition and process for production thereof |
| US10842849B2 (en) | 2011-02-28 | 2020-11-24 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Methods for promoting neuronal outgrowth by insulin-like growth factor binding protein-like 1 (IGFBPL-1) in glaucoma or leber's optic neuropathy |
| RU2664700C2 (ru) | 2012-05-10 | 2018-08-21 | Пейнреформ Лтд. | Депо-составы местного анестетика и способы их получения |
| CN104619727B (zh) | 2012-06-25 | 2019-04-05 | 布里格姆及妇女医院股份有限公司 | 靶向治疗 |
| SI2877155T1 (sl) | 2012-07-26 | 2021-04-30 | Camurus Ab | Opioidne formulacije |
| CA2904978A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | The General Hospital Corporation | Modified mullerian inhibiting substance (mis) proteins and uses thereof for the treatment of diseases |
| EP3143988A1 (en) | 2013-03-14 | 2017-03-22 | Fresenius Kabi Deutschland GmbH | Injectable morphine formulations |
| CN204798475U (zh) | 2013-03-14 | 2015-11-25 | 贝克顿狄金森法国公司 | 用于可注射氧敏感药物和可注射吗啡的医药包装系统 |
| MY183489A (en) | 2013-07-23 | 2021-02-22 | Euro Celtique Sa | A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation |
| CA3151082A1 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | The General Hospital Corporation | Use of mullerian inhibiting substance (mis) proteins for contraception and ovarian reserve preservation |
| GB201505527D0 (en) | 2015-03-31 | 2015-05-13 | Jmedtech Pte Ltd | Composition |
| AU2018345844B2 (en) | 2017-10-06 | 2024-03-07 | Foundry Therapeutics, Inc. | Implantable depots for the controlled release of therapeutic agents |
| KR102168204B1 (ko) | 2018-11-30 | 2020-10-20 | 동국제약 주식회사 | 서방형 리포좀 제제의 제조방법 |
| WO2021011299A1 (en) * | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Multivesicular liposome formulations of dexmedetomidine |
| US20220313686A1 (en) * | 2019-08-12 | 2022-10-06 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising a combination of opioid antagonists |
| EP4087540A4 (en) * | 2020-01-06 | 2024-01-10 | Pacira Pharmaceuticals Inc | TREATMENT OF PAIN ASSOCIATED WITH CESAREON SECTION USING SUSTAINED RELEASE LIPOSOMAL ANESTHETICS COMPOSITION |
| US20230130180A1 (en) | 2020-01-10 | 2023-04-27 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pain by administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| US20230080593A1 (en) | 2020-01-10 | 2023-03-16 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pain by subarachnoid administration of sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| EP4274573A1 (en) * | 2021-01-11 | 2023-11-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hip pain with sustained-release liposomal anesthetic compositions |
| US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
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| KR20220125027A (ko) | 2021-03-04 | 2022-09-14 | 포항공과대학교 산학협력단 | 부피바카인 리포좀 기반의 리포좀 약물전달체 제조방법 및 이에 의해 제조된 서방형 제제 |
| CN117320696A (zh) | 2021-03-19 | 2023-12-29 | 帕西拉制药股份有限公司 | 通过给予缓释脂质体麻醉组合物治疗儿科患者的疼痛 |
| CN114949220B (zh) * | 2022-01-30 | 2023-09-22 | 浙江大学 | 一种靶向损伤节段背根神经节的pH响应镇痛药及其应用 |
| US11918565B1 (en) | 2022-11-03 | 2024-03-05 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of post-operative pain via sciatic nerve block with sustained-release liposomal anesthetic compositions |
Family Cites Families (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US35192A (en) * | 1862-05-06 | Improved nutmeg-grater | ||
| CH588887A5 (ja) * | 1974-07-19 | 1977-06-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4897308A (en) * | 1975-06-30 | 1990-01-30 | L'oreal | Compositions comprising aqueous dispersions of lipid spheres |
| US4078052A (en) * | 1976-06-30 | 1978-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare | Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same |
| US4086257A (en) * | 1976-10-12 | 1978-04-25 | Sears Barry D | Phosphatidyl quaternary ammonium compounds |
| CH624011A5 (ja) * | 1977-08-05 | 1981-07-15 | Battelle Memorial Institute | |
| US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
| US4310506A (en) * | 1979-02-22 | 1982-01-12 | California Institute Of Technology | Means of preparation and applications of liposomes containing high concentrations of entrapped ionic species |
| JPS55153713A (en) * | 1979-05-02 | 1980-11-29 | Kureha Chem Ind Co Ltd | Pharmaceutical preparation of ribosome containing active substance |
| US4452025A (en) | 1979-07-18 | 1984-06-05 | Lew Hyok S | Self-interlocking grille |
| US4389330A (en) | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4394372A (en) * | 1980-12-22 | 1983-07-19 | The Procter & Gamble Company | Process for making lipid membrane structures |
| US4522803A (en) * | 1983-02-04 | 1985-06-11 | The Liposome Company, Inc. | Stable plurilamellar vesicles, their preparation and use |
| US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
| US4599227A (en) * | 1983-11-07 | 1986-07-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Injectable pharmaceutical preparation for the induction of multiple follicular growth |
| US4578384A (en) | 1984-02-15 | 1986-03-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Polylactic-polyglycolic acids combined with an acidic phospholipid-lysozyme complex for healing osseous tissue |
| US4610868A (en) * | 1984-03-20 | 1986-09-09 | The Liposome Company, Inc. | Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems |
| US4696258A (en) | 1984-04-04 | 1987-09-29 | The Magrath Company | Method and substance for the detection of cows in estrus |
| US5077056A (en) * | 1984-08-08 | 1991-12-31 | The Liposome Company, Inc. | Encapsulation of antineoplastic agents in liposomes |
| FR2585246A1 (fr) | 1985-07-26 | 1987-01-30 | Cortial | Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee |
| JPH0645396B2 (ja) | 1985-09-04 | 1994-06-15 | ザ・コカ−コ−ラ・カンパニ− | 接続装置 |
| IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
| US4788055A (en) | 1985-12-09 | 1988-11-29 | Ciba-Geigy Corporation | Resinate sustained release dextromethorphan composition |
| US5244678A (en) * | 1986-01-14 | 1993-09-14 | Ire-Celltarg S.A. | Pharmaceutical composition containing a local anesthetic and/or centrally acting analgesic encapsulated in liposomes |
| FR2592791A1 (fr) * | 1986-01-14 | 1987-07-17 | Ire Celltarg Sa | Composition pharmaceutique, contenant un anesthesique local et/ou un analgesique central encapsule dans des liposomes |
| IL78826A (en) * | 1986-05-19 | 1991-05-12 | Yissum Res Dev Co | Precursor composition for the preparation of a biodegradable implant for the sustained release of an active material and such implants prepared therefrom |
| GB8613688D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| GB8613689D0 (en) | 1986-06-05 | 1986-07-09 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical composition |
| US4816264A (en) | 1986-06-06 | 1989-03-28 | Warner-Lambert Company | Sustained release formulations |
| US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
| US4752425A (en) * | 1986-09-18 | 1988-06-21 | Liposome Technology, Inc. | High-encapsulation liposome processing method |
| US4781871A (en) * | 1986-09-18 | 1988-11-01 | Liposome Technology, Inc. | High-concentration liposome processing method |
| US4920016A (en) * | 1986-12-24 | 1990-04-24 | Linear Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| GB8704171D0 (en) * | 1987-02-23 | 1987-04-01 | Clayton Found Res | Multivesicular liposomes |
| JP2666345B2 (ja) * | 1987-04-16 | 1997-10-22 | 武田薬品工業株式会社 | リポソーム製剤およびその製造法 |
| US5261903A (en) * | 1988-04-11 | 1993-11-16 | M.D. Inc. | Composite anesthetic article and method of use |
| EP0376999A1 (en) * | 1988-04-27 | 1990-07-11 | Baker Cummins Pharmaceuticals, Inc. | Method of reversing the side effects of epidural analgesics |
| BE1001869A3 (fr) * | 1988-10-12 | 1990-04-03 | Franz Legros | Procede d'encapsulation liposomiale d'antibiotiques aminoglucosidiques, en particulier de la gentamycine. |
| US4996047A (en) | 1988-11-02 | 1991-02-26 | Richardson-Vicks, Inc. | Sustained release drug-resin complexes |
| CA2002492A1 (en) | 1988-11-11 | 1990-05-11 | Sandra T. A. Malkowska | Pharmaceutical ion exchange resin composition |
| US4921853A (en) * | 1988-11-14 | 1990-05-01 | Michigan State University | Method for producing analgesia in mammals |
| US5133974A (en) | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US5227165A (en) * | 1989-11-13 | 1993-07-13 | Nova Pharmaceutical Corporation | Liposphere delivery systems for local anesthetics |
| SE8904298D0 (sv) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Astra Ab | New compounds |
| US5264618A (en) * | 1990-04-19 | 1993-11-23 | Vical, Inc. | Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5246707A (en) * | 1990-04-26 | 1993-09-21 | Haynes Duncan H | Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes |
| USRE35192E (en) | 1990-11-13 | 1996-03-26 | Phoenix Surgical Products, Inc. | Post-surgical anesthesia at a continuous and progressively decreasing administration rate |
| CH683149A5 (fr) | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| WO1993013128A1 (en) * | 1991-12-30 | 1993-07-08 | Neurex Corporation | Methods of producing analgesia and enhancing opiate analgesia |
| AU668384B2 (en) * | 1992-03-12 | 1996-05-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release ACTH containing microspheres |
| WO1993020802A1 (en) * | 1992-04-09 | 1993-10-28 | Northwestern University | Acoustically reflective liposomes and methods to make and use the same |
| US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
| JP3545403B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2004-07-21 | スカイファルマ インコーポレイテッド | 医薬化合物を被包しているシクロデキストリンリポソーム及びその使用法 |
| JP3002702B2 (ja) | 1993-11-16 | 2000-01-24 | スカイファーム インコーポレーテッド | 活性物質の制御放出を有する小胞 |
| US5451408A (en) * | 1994-03-23 | 1995-09-19 | Liposome Pain Management, Ltd. | Pain management with liposome-encapsulated analgesic drugs |
| US5993850A (en) * | 1994-09-13 | 1999-11-30 | Skyepharma Inc. | Preparation of multivesicular liposomes for controlled release of encapsulated biologically active substances |
| ATE235914T1 (de) * | 1995-06-27 | 2003-04-15 | Elan Pharm Inc | Zusammensetzungen zur erzielung von analgesie und zur hemmung der progression neuropathischer schmerzerkrankungen |
| EP0832387A4 (en) * | 1995-07-03 | 1999-01-27 | Eidsmore Paul G | SPRING-LOADED BELLOW CONTROL |
| IL165365A0 (en) | 2004-11-24 | 2006-01-15 | Q Core Ltd | Finger-type peristaltic pump |
| JP4478127B2 (ja) * | 2006-07-04 | 2010-06-09 | サカエ理研工業株式会社 | 車両用ドアハンドル装置 |
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