JP2008110969A - 置換基を有する芳香族チオール誘導体またはその中間体の新規製造法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】ハロゲノベンゼン誘導体またはその塩を、2−メチル−2−プロパンチオールとクロスカップリング反応に付し、チオエーテル誘導体またはその塩とし、次いでチオエステル誘導体またはその塩へ誘導後、脱アシル化反応に付す製造法は、医薬および農薬などの製造中間体として重要な種々の置換基を持つ芳香族チオール誘導体またはその塩を、安全で環境負荷が少なく、短い工程数でより簡便に、かつ高収率で大量に製造できる方法として有用である。
【選択図】なし
Description
本発明の第一工程であるブロモベンゼン誘導体またはその塩の2−メチル−2−プロパンチオールまたはその塩とのクロスカップリング反応は、置換基の種類および置換基の位置による制約がないため、種々の置換基を有するチオエーテル誘導体またはその塩を製造することが可能である。
本発明の第二工程であるチオエステル誘導体またはその塩の製造では、三臭化ホウ素または塩化アルミニウムなどのルイス酸を使用しないため、種々の置換基を有するチオエステル誘導体またはその塩を製造することが可能であり、しかも、後処理に特別な操作を必要とせず、多くの廃棄物を排出することもない。
さらに、最終工程が、チオエステル誘導体またはその塩の脱アシル化反応であるため、不安定なチオール誘導体またはその塩の煩雑な精製操作が必要なく、また、副生成物のジスルフィド体の生成を抑えることが可能である。
本発明の製造法は、(1)危険を伴うジアゾニウム塩を経由しない、(2)取り扱いに注意が必要な金属試薬を使用しない、(3)毒性の高い試薬(有機スズ化合物、三臭化ホウ素など)を使用しない、(4)後処理に特別な操作が必要で、多くの廃棄物を排出する試薬(塩化アルミニウム)を使用しない、(5)反応操作が簡便で収率が高い、(6)容易に入手が可能なブロモベンゼン誘導体またはその塩を原料とすることができる、(7)種々の置換基を有するチオエーテル誘導体またはその塩を製造することが可能であるなどの特徴を有している。すなわち、本発明の製造法は、人体に対して安全で環境負荷が少なく、簡便かつ高収率で大量製造が可能な一般式[1]で表される置換基を有する芳香族チオール誘導体またはその塩の製造法として有用である。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を;アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などのC1−6アルキル基を;アルケニル基とは、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などのC2−6アルケニル基を;アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などのC1−6アルキルオキシ基を;アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオおよびヘキシルチオなどのC1−6アルキルチオ基を;アリール基とは、フェニル、ナフチル、インダニルまたはインデニル基などを;アリールオキシ基とは、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキシまたはインデニルオキシ基などを;アリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ、インダニルチオまたはインデニルチオ基などを;アルアルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチルおよびフェネチル基などのアルC1−6アルキル基を;アシル基とは、ホルミル基またはアセチル、ブチリルおよびエチルカルボニル基などのC2−6アルカノイル基を;アシルオキシ基とは、ホルミルオキシ基またはアセチルオキシ、ブチリルオキシおよびエチルカルボニルオキシ基などのC2−6アルカノイル−O−基を;アロイル基とは、ベンゾイルおよびナフチルカルボニル基などのアリールカルボニル基を;アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシおよびナフチルカルボニルオキシ基などのアリールカルボニル−O−基を;アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルおよびペンチルスルホニルなどのC1−6アルキルスルホニル基を;アリールスルホニル基とは、フェニルスルホニル、p−トルエンスルホニルおよびナフチルスルホニル基などのアリール−SO2−基を;アルキルオキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、1,1−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよびtert−ペンチルオキシカルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状のC1−6アルキルオキシカルボニル基を;アルアルキルオキカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルC1−6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
R6が、メチル、エチルまたはプロピル基である化合物を用いる方法が好ましく、メチル基である化合物を用いる方法がより好ましい。
次に、本発明の製造方法について説明する。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類;アセトンおよび2−ブタノンなどのケトン類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−プロパノールおよび2−メチル−2−プロパノールなどのアルコール類;ならびにアセトニトリルなどのニトリル類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ならびにN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類が挙げられ、トルエン、キシレンおよび1−メチル−2−ピロリドンがより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[2]の化合物に対して1〜20倍量(v/w)、より好ましくは、1〜10倍量(v/w)である。
塩基の使用量は、一般式[2]の化合物に対して1倍モル以上あればよく、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜2倍モルである。
パラジウム触媒の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.0005〜0.1倍モルである。
配位子の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、0.00001〜2倍モル、好ましくは、0.0005〜0.2倍モルである。
この反応で所望により使用される2−メチル−2−プロパンチオールの塩としては、たとえば、ナトリウム、カリウムおよびセシウムなどのアルカリ金属との塩;カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩;アンモニウム塩;トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、ジエチルアミンおよびジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩が挙げられる。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、50〜150℃で1分間〜24時間実施すればよい。
得られた一般式[3]の化合物は、単離せずに、そのまま次の反応に用いてもよい。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;酢酸エチルおよび酢酸ブチルなどのエステル類;酢酸およびプロピオン酸などの有機カルボン酸などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;酢酸およびプロピオン酸などの有機カルボン酸;ならびに芳香族炭化水素類と有機カルボン酸の混合溶媒などが挙げられ、トルエンと酢酸の混合溶媒がより好ましい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[3]の化合物に対して1〜50倍量(v/w)、より好ましくは、3〜15倍量(v/w)である。
酸の使用量は、一般式[3]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、2〜5倍モルである。また、酸を溶媒として用いてもよい。
この反応で使用される一般式[5]の酸無水物の量は、一般式[3]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜5倍モル、より好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、50〜130℃で1分間〜24時間実施すればよい。
得られた一般式[4]の化合物は、単離せずに、そのまま次の反応に用いてもよい。
この反応は、通常、溶媒の存在下に実施され、この反応に使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテルおよびジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドおよび1−メチル−2−ピロリドンなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−プロパノールおよびtert−ブタノールなどのアルコール類;ならびに水などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、好ましくは、一般式[4]の化合物に対して0.5〜20倍量(v/w)、より好ましくは、1〜10倍量(v/w)である。
塩基の使用量は、一般式[4]の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応は、水を添加して行ってもよい。添加する水の量は、一般式[4]の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは、溶媒としての機能をもたせるため0.1〜10倍量(v/w)、より好ましくは、0.2〜2倍量(v/w)である。
反応温度は、特に限定されないが、0℃から溶媒の沸点以下であればよく、0〜40℃が好ましい。
反応時間は、特に限定されないが、1分間〜50時間であればよく、10分間〜24時間が好ましい。
また、上記で述べた製造法における一般式[2]、[3]および[4]の化合物において、異性体(たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など)が存在する場合、これらすべての異性体を使用することができる。また、塩、水和物、溶媒和物およびすべての結晶形を使用することができ、その塩としては、一般式[1]の化合物と同様の塩などが挙げられる。
溶離液における混合比は、容量比である。特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、B.W.シリカゲル、BW−127ZHまたはPSQ100Bである。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Et:エチル、Ph:フェニル、Bz:ベンゾイル
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
少量の反応混合物を70%アセトニトリル水溶液に加えて溶解した。その溶解液の一部をHPLCに付し、以下の計算式で目的物の生成率を求めた。
目的物の生成率(%)=(目的物のピーク面積)/(全ピーク面積)×100
第一工程
(1)1−ブロモ−2−エチルベンゼン3.0gのトルエン30mL溶液に窒素雰囲気下、tert−ブトキシカリウム2.55g、酢酸パラジウム(II)18mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン45mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール2.19mLを加え、80℃で7時間攪拌した。次いで、酢酸パラジウム(II)18mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン45mgを加え、80℃で1時間、100℃で4時間攪拌した。さらに、酢酸パラジウム(II)18mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン45mgを加え、100℃で3時間攪拌した(反応液をHPLC分析した結果、目的物の生成率は、96%であった)。冷却後、反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン)で精製し、無色油状の1−(tert−ブチルチオ)−2−エチルベンゼン2.98gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.19(3H,t,J=7.6Hz),1.29(9H,s),2.96(2H,q,J=7.6Hz),7.11-7.18(1H,m),7.26-7.32(2H,m),7.54(1H,d,J=7.6Hz).
1−(tert−ブチルチオ)−2−エチルベンゼン0.43gのトルエン4.3mL溶液に酢酸0.86mL、メタンスルホン酸0.29mLおよび無水酢酸0.42mLを加え、100℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=100:1)で精製し、黄色油状のS−(2−エチルフェニル)=エタンチオアート0.30gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.18(3H,t,J=7.6Hz),2.42(3H,s),2.72(2H,q,J=7.6Hz),7.20-7.26(1H,m),7.30-7.40(3H,m).
S−(2−エチルフェニル)=エタンチオアート0.28gのエタノール2.8mL溶液に氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.2mLを加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の2−エチルベンゼンチオール0.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3/D2O)δ値:1.25(3H,t,J=7.6Hz),2.69(2H,q,J=7.6Hz),7.05(1H,dt,J=1.7,7.3Hz),7.09-7.17(2H,m),7.24-7.28(1H,m).
第一工程
(1)3−ブロモベンゾニトリル5.0gの1−メチル−2−ピロリドン25mL溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム5.32g、酢酸パラジウム(II)123mg、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン234mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール3.72mLを加え、80℃で1時間攪拌した(反応液をHPLC分析した結果、目的物の生成率は、99%であった)。冷却後、反応混合物を水および酢酸エチルの混液に加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、無色油状の3−(tert−ブチルチオ)ベンゾニトリル5.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.30(9H,s),7.45(1H,t,J=7.8Hz),7.64-7.67(1H,m),7.75-7.78(1H,m),7.82-7.83(1H,m).
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、(1)で得られた3−(tert−ブチルチオ)ベンゾニトリルの値と一致した。
3−(tert−ブチルチオ)ベンゾニトリル2.10gのトルエン21mL溶液に酢酸4.2mL、メタンスルホン酸1.42mLおよび無水酢酸2.07mLを加え、100℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製後、黄色固体のS−(3−シアノフェニル)=エタンチオアート0.94gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.47(3H,s),7.53(1H,t,J=7.9Hz),7.64(1H,td,J=1.4,7.9Hz),7.67-7.72(2H,m).
S−(3−シアノフェニル)=エタンチオアート0.40gのエタノール4mL懸濁液に氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.69mLを加え、1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、無色油状の3−メルカプトベンゾニトリル0.30gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.61(1H,s),7.34(1H,t,J=7.8Hz),7.44(1H,td,J=1.3,7.8Hz),7.46-7.51(1H,m),7.53-7.56(1H,m).
第一工程
(1)1−ブロモ−3−ニトロベンゼン2.00gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム3.28g、酢酸パラジウム(II)44mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン110mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール1.34mLを加え、100〜105℃で2時間攪拌した(反応液をHPLC分析した結果、目的物の生成率は、78%であった)。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、淡黄色油状の1−(tert−ブチルチオ)−3−ニトロベンゼン0.97gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.33(9H,s),7.52(1H,t,J=8.1Hz),7.83-7.87(1H,m),8.22(1H,ddd,J=1.0,2.3,8.1Hz),8.38-8.41(1H,m).
1−(tert−ブチルチオ)−3−ニトロベンゼン0.50gのトルエン5mL溶液に酢酸1mL、メタンスルホン酸0.31mLおよび無水酢酸0.45mLを加え、100℃で6時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、黄色油状のS−(3−ニトロフェニル)=エタンチオアート0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.50(3H,s),7.62(1H,t,J=7.8Hz),7.73-7.77(1H,m),8.26-8.31(2H,m).
S−(3−ニトロフェニル)=エタンチオアート0.20gのエタノール2mL溶液に氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液0.76mLを加え、5〜10℃で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、橙色油状の3−ニトロベンゼンチオール0.16gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.71(1H,s),7.41(1H,t,J=7.9Hz),7.55-7.58(1H,m),7.98-8.02(1H,m),8.13(1H,t,J=2.0Hz).
第一工程
3−ブロモ安息香酸2.00gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム3.30g、酢酸パラジウム(II)45mg、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン85mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール1.35mLを加え、80℃で1時間、100℃で8時間攪拌した(反応液をHPLC分析した結果、目的物の生成率は、74%であった)。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH2.0に調整した。不溶物を濾去後、有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、白色固体の3−(tert−ブチルチオ)安息香酸0.92gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.31(9H,s),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.79(1H,td,J=1.5,7.8Hz),8.12(1H,td,J=1.5,7.8Hz),8.29(1H,t,J=1.5Hz).
3−(tert−ブチルチオ)安息香酸0.50gのトルエン5mL溶液に酢酸1mL、メタンスルホン酸0.31mLおよび無水酢酸0.45mLを加え、100℃で1.5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製後、ヘキサン/酢酸エチル(10/1)混液で洗浄し、黄色固体の3−(アセチルチオ)安息香酸0.25gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.46(3H,s),7.54(1H,t,J=7.9Hz),7.66(1H,td,J=1.5,7.9Hz),8.14-8.17(2H,m).
3−(アセチルチオ)安息香酸0.21gのエタノール2.1mL懸濁液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.3mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH2に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、黄色固体の3−メルカプト安息香酸0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.58(1H,s),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,ddd,J=1.1,2.0,7.8Hz),7.87-7.91(1H,m),8.01-8.03(1H,m).
第一工程
4−ブロモ−2−クロロアニリン2.00gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム1.87g、酢酸パラジウム(II)109mg、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン207mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール1.31mLを加え、100〜105℃で4時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、白色固体の4−(tert−ブチルチオ)−2−クロロアニリン1.74gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.25(9H,s),4.08-4.22(2H,broad),6.70(1H,d,J=8.2Hz),7.21(1H,dd,J=2.0,8.2Hz),7.42(1H,d,J=2.0Hz).
4−(tert−ブチルチオ)−2−クロロアニリン1.0gのトルエン10mL溶液に酢酸2mL、メタンスルホン酸0.6mLおよび無水酢酸1.3mLを加え、100℃で1.5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、黄色固体のS−(4−(アセチルアミノ)−3−クロロフェニル)=エタンチオアート0.75gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.25(3H,s),2.42(3H,s),7.29(1H,ddd,J=0.5,2.0,8.5Hz),7.44(1H,d,J=2.0Hz),7.65-7.73(1H,broad),8.48(1H,d,J=8.5Hz).
S−(4−(アセチルアミノ)−3−クロロフェニル)=エタンチオアート0.73gのエタノール7.3mL懸濁液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.7mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水、クロロホルムおよび食塩を加え、2mol/L塩酸でpH6に調整し、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、黄色固体のN−(2−クロロ−4−メルカプトフェニル)アセトアミド0.59gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.23(3H,s),3.47(1H,s),7.19(1H,dd,J=2.1,8.5Hz),7.32(1H,d,J=2.1Hz),7.47-7.58(1H,broad),8.25(1H,d,J=8.5Hz).
第一工程
1−ブロモ−4−クロロベンゼン2.00gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム2.02g、酢酸パラジウム(II)47mg、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン89mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール1.41mLを加え、80〜85℃で4時間攪拌した(反応液をHPLC分析した結果、目的物の生成率は、96%であった)。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン)で精製し、無色油状の1−(tert−ブチルチオ)−4−クロロベンゼン2.10gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.28(9H,s),7.28-7.32(2H,m),7.42-7.48(2H,m).
1−(tert−ブチルチオ)−4−クロロベンゼン1.0gのトルエン10mL溶液にメタンスルホン酸0.65mL、酢酸2mLおよび無水酢酸0.94mLを加え、100℃で1.5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製し、黄色油状のS−(4−クロロフェニル)=エタンチオアート0.62gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.42(3H,s),7.31-7.35(2H,m),7.36-7.41(2H,m).
S−(4−クロロフェニル)=エタンチオアート0.56gのメタノール5.6mL溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色固体の4−クロロベンゼンチオール0.41gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.45(1H,s),7.20(4H,s).
第一工程
4−ブロモ−1,1’−ビフェニル2.00gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム1.66g、酢酸パラジウム(II)39mg、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン73mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール1.16mLを加え、80〜85℃で6時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1)で精製し、白色固体の4−(tert−ブチルチオ)−1,1’−ビフェニル1.78gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32(9H,s),7.33-7.38(1H,m),7.42-7.47(2H,m),7.53-7.62(6H,m).
4−(tert−ブチルチオ)−1,1’−ビフェニル1.0gのトルエン10mL溶液に酢酸2mL、メタンスルホン酸0.54mLおよび無水酢酸0.78mLを加え、100℃で1.5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=100:1)で精製し、黄色固体のS−1,1’−ビフェニル−4−イル=エタンチオアート0.49gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.45(3H,s),7.34-7.40(1H,m),7.42-7.50(4H,m),7.57-7.65(4H,m).
S−1,1’−ビフェニル−4−イル=エタンチオアート0.45gのエタノール4.5mL懸濁液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.5mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色固体の1,1’−ビフェニル−4−チオール0.37gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.49(1H,s),7.31-7.36(3H,m),7.40-7.49(4H,m),7.53-7.57(2H,m).
第一工程
4−ブロモベンゾニトリル4.00gのトルエン40mL溶液に窒素雰囲気下、tert−ブトキシカリウム3.36g、酢酸パラジウム(II)29mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン71mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール2.90mLを加え、80℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:アセトン=100:1)で精製し、黄色固体の4−(tert−ブチルチオ)ベンゾニトリル3.75gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.32(9H,s),7.59-7.64(4H,m).
4−(tert−ブチルチオ)ベンゾニトリル3.63gのトルエン36mL溶液に酢酸7.3mL、メタンスルホン酸2.47mLおよび無水酢酸3.59mLを加え、100℃で3時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:アセトン=10:1)で精製し、黄色固体のS−(4−シアノフェニル)=エタンチオアート1.45gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.47(3H,s),7.51-7.55(2H,m),7.67-7.71(2H,m).
S−(4−シアノフェニル)=エタンチオアート0.80gのエタノール8mL溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液5.64mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH1に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、油状の4−メルカプトベンゾニトリル0.96gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.67(1H,s),7.30-7.34(2H,m),7.48-7.52(2H,m).
第一工程
1−ブロモ−4−メトキシベンゼン3.0gのトルエン30mL溶液に窒素雰囲気下、tert−ブトキシカリウム2.50g、酢酸パラジウム(II)43mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン106mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール2.16mLを加え、80℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;トルエン)で精製し、黄色油状の1−(tert−ブチルチオ)−4−メトキシベンゼン3.00gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.26(9H,s),3.81(3H,s),6.84-6.88(2H,m),7.42-7.46(2H,m).
1−(tert−ブチルチオ)−4−メトキシベンゼン2.9gのトルエン29mL溶液に酢酸5.8mL、メタンスルホン酸1.92mLおよび無水酢酸2.79mLを加え、100℃で4時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:トルエン=5:1〜2:1)で精製し、黄色油状のS−(4−メトキシフェニル)=エタンチオアート1.02gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.39(3H,s),3.82(3H,s),6.91-6.96(2H,m),7.29-7.34(2H,m).
S−(4−メトキシフェニル)=エタンチオアート0.65gのエタノール6.5mL溶液に氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液2.50mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH1.6に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、油状の4−メトキシベンゼンチオール0.52gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.36(1H,s),3.78(3H,s),6.77-6.83(2H,m),7.24-7.28(2H,m).
第一工程
1−ブロモ−4−(メチルチオ)ベンゼン2.00gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液に窒素雰囲気下、炭酸カリウム1.91g、酢酸パラジウム(II)111mg、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン210mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール1.33mLを加え、100〜105℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、無色油状の1−(tert−ブチルチオ)−4−(メチルチオ)ベンゼン2.09gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.27(9H,s),2.49(3H,s),7.16-7.21(2H,m),7.41-7.45(2H,m).
1−(tert−ブチルチオ)−4−(メチルチオ)ベンゼン1.0gのトルエン10mL溶液に酢酸2mL、メタンスルホン酸0.61mLおよび無水酢酸0.89mLを加え、100℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製し、黄色油状のS−(4−(メチルチオ)フェニル)=エタンチオアート0.66gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.41(3H,s),2.49(3H,s),7.24-7.27(2H,m),7.28-7.32(2H,m).
S−(4−(メチルチオ)フェニル)=エタンチオアート0.61gのエタノール6.1mL溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液3.1mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH2に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の4−(メチルチオ)ベンゼンチオール0.48gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.45(3H,s),3.41(1H,s),7.11-7.16(2H,m),7.19-7.23(2H,m).
第二工程
1−(tert−ブチルチオ)−4−(メチルチオ)ベンゼン1.00gのトルエン10mL溶液に酪酸2mL、メタンスルホン酸0.61mLおよび無水酪酸1.54mLを加え、100℃で1.5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=50:1)で精製し、黄色油状のS−(4−(メチルチオ)フェニル)=ブタンチオアート0.45gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.74(2H,sext,J=7.3Hz),2.49(3H,s),2.62(2H,t,J=7.3Hz),7.23-7.27(2H,m),7.28-7.32(2H,m).
S−(4−(メチルチオ)フェニル)=ブタンチオアート0.40gのエタノール4mL溶液に氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.8mLを加え、5〜10℃で30分間攪拌した。反応混合物に水およびトルエンを加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の4−(メチルチオ)ベンゼンチオール0.27gを得た。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、実施例10で得られた4−(メチルチオ)ベンゼンチオールの値と一致した。
第一工程
(1)1−ブロモ−4−エチルベンゼン2.23mLのトルエン30mL溶液に窒素雰囲気下、tert−ブトキシカリウム2.50g、酢酸パラジウム(II)22mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン53mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール2.16mLを加え、80〜95℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン)で精製し、無色油状の1−(tert−ブチルチオ)−4−エチルベンゼン2.96gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.26(3H,t,J=7.6Hz),1.29(9H,s),2.67(2H,q,J=7.6Hz),7.17(2H,d,J=7.9Hz),7.46(2H,d,J=7.9Hz).
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、(1)で得られた1−(tert−ブチルチオ)−4−エチルベンゼンの値と一致した。
1−(tert−ブチルチオ)−4−エチルベンゼン1.90gのトルエン19mL溶液に酢酸3.8mL、メタンスルホン酸1.27mLおよび無水酢酸1.85mLを加え、100℃で4時間30分間攪拌した。冷却後、反応混合物に水を加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:アセトン=100:1)で精製し、黄色油状のS−(4−エチルフェニル)=エタンチオアート1.33gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.24(3H,t,J=7.6Hz),2.40(3H,s),2.67(2H,q,J=7.6Hz),7.22-7.27(2H,m),7.29-7.33(2H,m).
S−(4−エチルフェニル)=エタンチオアート0.42gのエタノール4.2mL溶液に氷冷下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.7mLを加え、5〜10℃で30分間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して黄色油状の4−エチルベンゼンチオール0.32gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.21(3H,t,J=7.6Hz),2.60(2H,q,J=7.6Hz),3.39(1H,s),7.07(2H,d,J=8.0Hz),7.21(2H,d,J=8.0Hz).
実施例13
第一工程
4−ブロモフェニル酢酸1.0gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液にアルゴン雰囲気下、炭酸カリウム1.61g、酢酸パラジウム(II)52mg、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン129mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール0.629mLを加え、80〜90℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、水層を分取した。水層に酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH5に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、活性炭0.20gを加え、10分間攪拌した。次いで、無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物を濾去した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の(4−(tert−ブチルチオ)フェニル)酢酸0.88gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.28(9H,s),3.66(2H,s),7.25(2H,d,J=8.2Hz),7.49(2H,d,J=8.2Hz).
(4−(tert−ブチルチオ)フェニル)酢酸0.50gのトルエン2.5mL溶液に酢酸2.5mL、メタンスルホン酸0.29mLおよび無水酢酸0.42mLを加え、90〜100℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=30:1)で精製後、ジイソプロピルエーテルおよびヘキサンを加え、固形物を濾取し、黄色固体の(4−(アセチルチオ)フェニル)酢酸0.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.42(3H,s),3.68(2H,s),7.34(2H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=8.3Hz).
(4−(アセチルチオ)フェニル)酢酸0.15gのエタノール1.5mL溶液に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液1.5mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に、水および酢酸エチルを加え、6mol/L塩酸でpH1に調整し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサンを加え、固形物を濾取し、淡黄色固体の(4−メルカプトフェニル)酢酸60mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.43(1H,s),3.60(2H,s),7.15(2H,d,J=8.3Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz).
第一工程
(1)2−(4−ブロモフェニル)エタノール0.86gのトルエン10mL溶液にアルゴン雰囲気下、tert−ブトキシカリウム0.67g、酢酸パラジウム(II)48mg、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン91mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール0.58mLを加え、80〜90℃で5時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、不溶物を濾去し、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、活性炭0.20gを加え、10分間攪拌した。次いで、無水硫酸マグネシウムを加え、不溶物を濾去した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製し、無色油状の2−(4−tert−ブチルチオフェニル)エタノール890mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.28(9H,s),2.88(2H,t,J=6.6Hz),3.84-3.93(2H,broad),7.20(2H,d,J=7.9Hz),7.47(2H,d,J=7.9Hz).
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、(1)で得られた2−(4−tert−ブチルチオフェニル)エタノールの値と一致した。
2−(4−tert−ブチルチオフェニル)エタノール3.0gのトルエン30mL溶液に酢酸6mL、メタンスルホン酸1.85mLおよび無水酢酸4.04mLを加え、100〜105℃で1時間攪拌した。冷却後、反応混合物を氷水中に加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、黄色油状の2−(4−(アセチルチオ)フェニル)エチル=アセタート2.72gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.04(3H,s),2.41(3H,s),2.96(2H,t,J=7.1Hz),4.29(2H,t,J=7.1Hz),7.25-7.29(2H,m),7.33-7.37(2H,m).
2−(4−(アセチルチオ)フェニル)エチル=アセタート0.50gのメタノール5mL溶液に水酸化ナトリウム0.18gおよび水0.5mLを加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、水および酢酸エチルを加え、2mol/L塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の2−(4−メルカプトフェニル)エタノール0.32gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.81(2H,t,J=6.6Hz),3.41(1H,s),3.83(2H,t,J=6.6Hz),7.10(2H,d,J=8.2Hz),7.23(2H,d,J=8.2Hz).
第一工程
(1)2−(4−ブロモフェニル)エチル=ベンゾアート1.0gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液に窒素雰囲気下、トリエチルアミン1.10mL、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド48mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール0.44mLを加え、80℃で3時間攪拌した。次いで、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド24mgを加え、80℃で1時間攪拌した(反応液をHPLC分析した結果、目的物の生成率は、92%であった)。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=30:1〜20:1)で精製し、2−(4−(tert−ブチルチオ)フェニル)エチル=ベンゾアート0.95gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.27(9H,s),3.09(2H,t,J=6.8Hz),4.54(2H,t,J=6.8Hz),7.23-7.27(2H,m),7.40-7.46(2H,m),7.46-7.50(2H,m),7.53-7.58(1H,m),7.97-8.02(2H,m).
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、(1)で得られた2−(4−(tert−ブチルチオ)フェニル)エチル=ベンゾアートの値と一致した。
(4)2−(4−ブロモフェニル)エチル=ベンゾアート1.00gの1−メチル−2−ピロリドン10mL溶液に窒素雰囲気下、リン酸三カリウム0.97g、酢酸パラジウム(II)37mg、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン70mgおよび2−メチル−2−プロパンチオール0.44mLを加え、80℃で8時間攪拌した(反応液をHPLC分析した結果、目的物の生成率は、69%であった)。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=25:1〜20:1)で精製し、2−(4−ブロモフェニル)エチル=ベンゾアートおよび2−(4−(tert−ブチルチオ)フェニル)エチル=ベンゾアートの混合物1.06gを得た。この混合物のCDCl3中における1H-NMRスペクトルからの収率は、72%であった。
CDCl3中における1H-NMRスペクトルのケミカルシフト値は、(1)で得られた2−(4−(tert−ブチルチオ)フェニル)エチル=ベンゾアートの値と一致した。
2−(4−(tert−ブチルチオ)フェニル)エチル=ベンゾアート2.3gのトルエン23mL溶液に酢酸4.6mL、メタンスルホン酸0.949mLおよび無水酢酸1.38mLを加え、100℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。有機層に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に調整後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=20:1〜5:1)で精製し、淡黄色固体の2−(4−(アセチルチオ)フェニル)エチル=ベンゾアート1.92gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.41(3H,s),3.11(2H,t,J=6.8Hz),4.55(2H,t,J=6.8Hz),7.32-7.35(2H,m),7.36-7.39(2H,m),7.41-7.46(2H,m),7.53-7.58(1H,m),7.99-8.02(2H,m).
2−(4−(アセチルチオ)フェニル)エチル=ベンゾアート2.0gのメタノール7mL懸濁液に氷冷下、28%ナトリウム=メトキシド/メタノール溶液1.28gのメタノール3mL溶液を加え、同温度で30分間攪拌した。反応混合物に水を滴下し、2mol/L塩酸でpH2.0に調整した。固形物を濾取し、淡黄色固体の2−(4−メルカプトフェニル)エチル=ベンゾアート1.49gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.02(2H,t,J=7.0Hz),3.42(1H,s),4.50(2H,t,J=7.0Hz),7.16(2H,d,J=8.2Hz),7.24(2H,d,J=8.2Hz),7.43(2H,t,J=7.6Hz),7.53-7.58(1H,m),7.98-8.02(2H,m).
2−(4−メルカプトフェニル)エチル=ベンゾアート2.00gのN,N−ジメチルホルムアミド10mL溶液に炭酸カリウム1.60g、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン1.28mLおよび水素化ホウ素ナトリウム60mgを加え、45〜55℃で2時間攪拌した。冷却後、反応混合物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、無色油状の2−(4−((2,2−ジエトキシエチル)チオ)フェニル)エチル=ベンゾアート2.60gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.18(6H,t,J=7.1Hz),3.04(2H,t,J=6.8Hz),3.11(2H,d,J=5.5Hz),3.49-3.57(2H,m),3.61-3.70(2H,m),4.51(2H,t,J=6.8Hz),4.63(1H,t,J=5.5Hz),7.19-7.22(2H,m),7.33-7.37(2H,m),7.41-7.45(2H,m),7.53-7.58(1H,m),7.99-8.03(2H,m).
2−(4−((2,2−ジエトキシエチル)チオ)フェニル)エチル=ベンゾアート1.05gをトルエン10mLに溶解し、85%リン酸0.3mLを加え、加熱還流下、2時間30分間共沸脱水した。反応液を冷却し、水、セライトおよび活性炭を加え、撹拌した後、不溶物を濾去した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:トルエン=1:1)で精製し、淡黄色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エチル=ベンゾアート0.67gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:3.20(2H,t,J=7.0Hz),4.58(2H,t,J=7.0Hz),7.25-7.35(2H,m),7.40-7.45(3H,m),7.50-7.60(1H,m),7.74(1H,s),7.83(1H,d,J=8.3Hz),8.00-8.05(2H,m)
2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)エチル=ベンゾアート46.0gをイソプロピルアルコール70mL、水70mLおよび水酸化ナトリウム9.77g混液に加え、50〜60℃で3時間攪拌した。反応液を冷却後、トルエンおよび水を加えた。有機層を分取し、水洗後、活性炭処理し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にシクロヘキサンを加え、析出物を濾取し、白色固体の2−(1−ベンゾチオフェン−5−イル)−1−エタノール26.9gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:1.40-1.55(1H,m),2.98(2H,t,J=6.5Hz),3.90(2H,t,J=6.5Hz),7.21(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),7.29(1H,dd,J=0.7,5.4Hz),7.43(1H,d,J=5.4Hz),7.65-7.70(1H,m),7.82(1H,d,J=8.3Hz).
(1)水酸化カリウム0.37gのジメチルスルホキシド6mLの懸濁液に窒素雰囲気下、2−メチル−2−プロパンチオール0.62mLを加え、50〜55℃で30分間攪拌した。反応液に3−ブロモベンゾニトリル1.00gを加え、50〜55℃で4時間攪拌した。反応液をHPLC分析した結果、原料の残存率は、15%、3−(tert−ブチルチオ)ベンゾニトリルの生成率は、31%、不明物は、47%以上であった。
(2)tert−ブトキシカリウム0.74gのジメチルスルホキシド6mLの懸濁液に2−メチル−2−プロパンチオール0.68mLを加え、28〜37℃で30分間攪拌した。反応液に3−ブロモベンゾニトリル1.00gを加え、50〜55℃で3時間攪拌した。反応液をHPLC分析した結果、原料の残存率は、30%、3−(tert−ブチルチオ)ベンゾニトリルの生成率は、49%、不明物は、19%以上であった。
3−(tert−ブチルチオ)ベンゾニトリル1.00gのトルエン10mL溶液に窒素雰囲気下、p−トルエンスルホン酸一水和物0.99gを加え、3時間共沸脱水した。反応液をHPLC分析した結果、原料の残存率は、21%、3−メルカプトベンゾニトリルの生成率は、3%、不明物は、71%以上であった。
水酸化カリウム0.33gのジメチルスルホキシド6mLの懸濁液に窒素雰囲気下、2−メチル−2−プロパンチオール0.56mLを加え、50〜55℃で30分間攪拌した。冷却後、反応混合物に1−ブロモ−3−ニトロベンゼン1.00gを加え、室温で3時間、50〜55℃で30分間攪拌した。反応液をHPLC分析した結果、原料の残存率は、47%、1−(tert−ブチルチオ)−3−ニトロベンゼンの生成率は、8%、その他は不明物であった。
水酸化カリウム0.61gのジメチルスルホキシド6mLの懸濁液に窒素雰囲気下、2−メチル−2−プロパンチオール0.56mLを加え、50〜55℃で30分間攪拌した。冷却後、反応混合物に3−ブロモ安息香酸1.00gを加え、50〜55℃で30分間、80〜85℃で1時間、100〜105℃で1時間、120〜125℃で2時間攪拌した。反応液をHPLC分析した結果、原料の残存率は、93%、3−(tert−ブチルチオ)安息香酸の生成率は、2%未満であった。
水酸化カリウム0.35gのジメチルスルホキシド6mLの懸濁液に窒素雰囲気下、2−メチル−2−プロパンチオール0.59mLを加え、50〜55℃で30分間攪拌した。冷却後、反応混合物に1−ブロモ−4−クロロベンゼン1.00gを加え、80〜85℃で1時間、100〜105℃で10時間攪拌した。反応液をHPLC分析した結果、原料の残存率は、45%、1−(tert−ブチルチオ)−4−クロロベンゼンの生成率は、39%、不明物は、13%以上であった。
(1)トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)45mgのN,N−ジメチルホルムアミド10mL溶液に窒素雰囲気下、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン120mgを加え、25℃で10分間攪拌した。反応混合物に、2−(4−ブロモフェニル)エチル=ベンゾアート1.00gおよびトリエチルアミン1.00mLを加え、25℃で10分間攪拌した後、2−メチル−2−プロパンチオール0.41mLを加え、70〜75℃で20時間攪拌した。反応液をHPLC分析した結果、原料の残存率は、37%、2−(4−(tert−ブチルチオ)フェニル)エチル=ベンゾアートの生成率は、50%、その他は不明物であった。
Claims (10)
- 一般式
- 一般式
- R6が、メチル基である請求項1〜2記載の製造法。
- 一般式
- R1、R3およびR5が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノおよび複素環式基ならびに保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルおよびメルカプト基から選ばれる基;R2およびR4が、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アシル、アロイルおよび複素環式基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、メルカプトおよびカルボキシル基、ニトロ基ならびにシアノ基から選ばれる基;但し、R1、R2、R3、R4およびR5の内、少なくとも一つは、水素原子以外の基である請求項1〜4記載の製造法。
- R1、R3およびR5の内、いずれか一つが、フッ素原子、塩素原子、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルコキシおよびアルキルチオ基ならびに保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシルおよびメルカプト基から選ばれる基で、他が水素原子;R2およびR4が、水素原子である請求項1〜4記載の製造法。
- R1、R3およびR5が、水素原子;R2およびR4の内、いずれか一つが、置換されていてもよいアルキル、アリール、アルコキシ、アルキルチオおよびアシル基、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、メルカプトおよびカルボキシル基、ニトロ基ならびにシアノ基から選ばれる基で、他が水素原子である請求項1〜4記載の製造法。
- R1、R2、R3、R4およびR5の内、いずれか一つが、置換されていてもよいアルキル基で、他が水素原子である請求項1〜4記載の製造法。
- R3が、置換されていてもよいアルキル基;R1、R2、R4およびR5が、水素原子である、請求項1〜4記載の製造法。
- R3が、保護されていてもよいヒドロキシル基で置換されているエチル基;R1、R2、R4およびR5が、水素原子である請求項1〜4記載の製造法。
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