CN114369086B - 采用偶氮二异丁腈（aibn）作为腈源铜促进的杂芳烃邻位c-h氰基化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种采用偶氮二异丁腈(AIBN)作为腈源铜促进的螯合‑辅助杂芳族化合物邻位C‑H的氰基化反应，在吡啶或嘧啶基作为定位基团存在下，实现各类杂芳族化合物包括吲哚、吡咯、咔唑和噻吩等的邻位C‑H氰基化反应，该合成策略具有安全、经济、高效，反应底物适应范围广，目标产物收率高的优势。

Description

采用偶氮二异丁腈(AIBN)作为腈源铜促进的杂芳烃邻位C-H氰基化方法
技术领域
本申请属于有机合成方法学技术领域，具体涉及一种采用偶氮二异丁腈(AIBN)作为腈源，铜促进的杂芳烃邻位C-H氰基化方法。
背景技术
氰基化反应是有机合成中的关键转化之一，因为氰基不仅广泛地存在于天然产物和药物活性分子结构中，也可以作为酰胺、胺、羧酸和含氮五元杂环的前体。另外，氰基还可以作通过断裂C-CN键作为参与偶联反应。
与传统的以芳香族卤化物为起始原料的偶联反应相比，芳香族C-H的直接氰基化反应具有经济、高效的优势。因此，现有技术已经开发了大量的安全氰基化试剂，包括N-氰基-N-苯基-对甲苯磺酰胺、异腈、乙氧甲叉氰乙酸乙酯、乙腈、N-氰基丁二酰亚胺、以及碘化铵/DMF组合氰基化试剂等。
偶氮二异丁腈(AIBN)在叔胺(J.Org.Chem.2017,82,12786；Org.Lett.2012,14,5692)、末端炔(Chem.Commun.2015,51,13822.)、二硫化物的S-氰基化(Chem.Commun.2014,50,12139.)、磺酰胺的N-氰基化反应(J.Org.Chem.2015,80,2822.)中已经被证明是一种理想的氰基化试剂，然而，到目前为止，仅有一篇现有技术文献报道了AIBN作为氰基化试剂的芳烃类化合物的邻位C-H氰基化反应(Org.Lett.2013,15,3354.)。然而，发明人发现，该合成策略尽管适用于不同取代的芳烃邻位Sp2(C-H)氰基化，但是并不能很好地适用于杂芳烃类化合物的邻位C-H氰基化，在替换为杂芳烃类底物时，产率低下，无法有效地获得所需要的目标产物。基于发明人课题组对于安全氰基化反应长期的深入研究，在本发明中，提供一种铜促进的螯合-辅助杂芳族化合物邻位C-H的氰基化反应，涉及具有吡啶或嘧啶基的定位基团的吲哚、吡咯、咔唑和噻吩等各种杂芳族化合物。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种铜促进的螯合-辅助杂芳族化合物邻位C-H的氰基化反应，在吡啶或嘧啶基作为定位基团存在下，实现各类杂芳族化合物包括吲哚、吡咯、咔唑和噻吩等的邻位C-H氰基化反应，该合成策略具有安全、经济、高效，反应底物适应范围广，目标产物收率高的优势。
根据本发明提供的一种铜促进的杂芳烃邻位C-H氰基化方法，包括如下步骤：
向配备磁力搅拌的反应器中加入式1-a,1-b,1-c或1-d任一所示的具有DG定位基的杂芳族化合物，偶氮二异丁腈AIBN、Cu(OAc)2和有机溶剂，在氧气气氛、120-150℃条件下搅拌反应12～60h，反应完全后经后处理相应地得到式2-a,2-b,2-c或2-d所示的氰基化产物。反应式如下：
Figure BDA0003470728690000021
上述反应式中,m,n选自1，2，3，4的整数，o,q选自1，2，3的整数，p选自1或2。
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基。
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者相邻的两个R4取代基连接成含或不含N-R’,O,S,C＝O的五至七元环状结构，其中R’为氢或C1-6烷基。
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者相邻的两个R5取代基连接成含或不含N-R’,O,S,C＝O的五至七元环状结构，其中R’为氢或C1-6烷基。
DG表示定位基，选自
Figure BDA0003470728690000031
其中X1,X2独立地选自N或CH，条件是X1,X2中至少一个为N；R选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
其中，所述的有机溶剂选自DMF,CH3CN中的任意一种或两种的混合溶剂。
优选地，R1选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
R2选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基羰基、乙氧羰基；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
R4选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，或者相邻的两个R4取代基连接成苯环结构；
R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，或者相邻的两个R5取代基连接成含C＝O的六元碳环结构；
DG表示定位基，选自
Figure BDA0003470728690000041
其中X1,X2独立地选自N或CH，条件是X1,X2中至少一个为N；R选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基。
其中，所述的有机溶剂选自CH3CN，或DMF和CH3CN的混合溶剂。
最优选地，R1选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧羰基。
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
R4选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基；或者相邻的两个R4取代基连接成苯环结构。
R5选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基；或者相邻的两个R5取代基连接成含C＝O的六元碳环结构。
DG表示定位基，选自
Figure BDA0003470728690000042
其中X1,X2独立地选自N或CH，条件是X1,X2中至少一个为N；R选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
其中，所述的有机溶剂选自DMF和CH3CN的混合溶剂，两者体积比优选为1:2～3，最优选为1:3。
根据本发明前述的氰基化方法，其中，反应温度优选为135-145℃，反应时间优选为48h。
根据本发明前述的氰基化方法，其中，式1-a,1-b,1-c或1-d任一所示的具有DG定位基的杂芳族化合物，偶氮二异丁腈AIBN、Cu(OAc)2的投料摩尔比为1:(2～10)：(1～2)；优选地，式1-a,1-b,1-c或1-d任一所示的具有DG定位基的杂芳族化合物，偶氮二异丁腈AIBN、Cu(OAc)2的投料摩尔比为1:5:1.5。
根据本发明前述的氰基化方法，其中，所述的后处理操作如下：反应完全后，将反应液冷却至室温，依次经用水洗涤、萃取、干燥、减压蒸馏得到残余物，再将残余物经硅胶柱层析分离得到氰基化产物。
本发明的制备方法具有如下显著的特点和优势：
1.本发明开发了一种有效的铜促进的螯合-辅助杂芳族化合物邻位C-H的氰基化反应，在吡啶或嘧啶基作为定位基团存在下，实现各类杂芳族化合物包括吲哚、吡咯、咔唑和噻吩等的邻位C-H氰基化反应，并且本发明的方法同时也适用于芳烃类底物，具有良好的底物普适性，克服了现有技术Org.Lett.2013,15,3354方法仅仅适用于芳烃类底物的不足，具有良好的底物普适性，同时也丰富了现有的合成策略。
2.本发明的方法以AIBN作为氰基源试剂，在Cu(OAc)2促进下经自由基机理实现各种杂芳族化合物的邻位C-H氰基化反应，具有安全、经济、高效，反应底物适应范围广，经过对催化反应体系特别是溶剂体系的优化筛选，可以取得高达85％的目标产物收率。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步详述。在下文中，如无特殊说明，所使用的方法均为本领域的常用方法，所使用的原料和试剂均可以通过常规商业途径购买，和/或借鉴现有技术已知方法制备获得。
实施例1-14反应条件优化筛选试验
以式1a所示的N-嘧啶基引哚为模板，探讨了不同催化反应条件下对式2a所示的氰基化产物产率的影响，结果如表1所示，反应式如下：
Figure BDA0003470728690000061
表1：
实施例 助剂 溶剂 时间 温度 <![CDATA[产率<sup>b</sup>(％)]]>
1 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> MeCN 12 135 22
2 CuI MeCN 12 135 <10
3 <![CDATA[CuCl<sub>2</sub>]]> MeCN 12 135 <10
4 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> MeCN 24 135 36
5 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> MeCN 48 135 68
6 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> DMF 48 135 41
7 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> DMAc 48 135 18
8 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> DCE 48 135 trace
9 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> DMF/MeCN＝1 48 135 51
10 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> DMF/MeCN＝2/1 48 135 43
11 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> DMF/MeCN＝1/2 48 135 62
12 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>)]]> DMF/MeCN＝1/3 48 135 <![CDATA[85,0<sup>c</sup>,trace<sup>d</sup>]]>
13 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> DMF/MeCN＝1/3 48 145 71
14 <![CDATA[Cu(OAc)<sub>2</sub>]]> DMF/MeCN＝1/3 48 125 43
a基本反应条件:1a(0.10mmol),AIBN(0.50mmol),Cu(OAc)2(0.15mmol),solvent(1.5mL),135℃,在O2气氛下反应48h；b分离产率；cCu(OAc)2(10mol％)；d在空气气氛下。
以实施例12为例，反应操作具体如下：
向干燥的、配备磁力搅拌的Schlenk反应瓶中加入式1a所示的N-嘧啶基引哚(0.1mmol)，AIBN(82.1mg,0.5mmol),Cu(OAc)2(27.2mg,0.15mmol),DMF(0.5mL)和MeCN(1.5mL)。将反应瓶抽真空并置换氧气，反复三次，在氧气气氛下于135℃(油浴)反应48小时，冷却至室温后，将反应液倾入H2O(10mL)中并用乙酸乙酯(3*5mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压蒸馏除去溶剂，得到残余物。将残余物通过硅胶柱层析分离(洗脱溶剂为石油醚/乙酸乙酯，v/v＝10:1)得到式2a的白色固体目标产物(15.5mg,85％yield)。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.83(d,J＝4.8Hz,2H),8.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.46(m,2H),7.34-7.30(m,1H),7.24-7.21(m,1H).13C NMR(CDCl3,101MHz)δ158.4,156.6,136.6,127.8,127.6,123.6,122.0,121.0,118.0,116.2,114.3,108.9。
由表1实施例1-14所示，在经典反应条件下，仅仅只能够以22％的产率获得N-嘧啶基-2-氰基引哚2a，替换使用其它的铜盐例如CuI或氯化铜作为促进剂时，仅有几乎痕量的目标产物生成。反应时间进一步延长为24小时或48小时有助于提高产率，分别为36％和68％。替换使用其它溶剂例如DMF,DMAc,和DCE等，导致产率有不同程度的下降。研究了DMF/乙腈混合溶剂对反应的影响，令人振奋的是，当使用混合溶剂DMF:乙腈＝1:3时，目标产物的产率显著地提高至85％，而其余比例的混合溶剂条件下，并未体现出对本发明的反应具有进一步的促进作用。仅仅使用催化量的醋酸铜、或者在氧气气氛下进行时，本发明的反应几乎无法进行。反应温度的进一步升高或降低均相应地导致目标产物产率的有所降低。
在获得最佳反应条件(实施例12)的基础上，进一步研究了该最佳反应条件对于不同取代的吲哚类底物、定位基的底物普适性，即仅仅改变反应底物，其余参数及操作同实施例12，结果如下：
Figure BDA0003470728690000071
Figure BDA0003470728690000081
。
由此可以看出，本发明的优化反应条件普适性良好，对于不同取代位点的吲哚，吡啶基或嘧啶基、或者取代的嘧啶基作为定位基时，本发明的反应均能够顺利地进行，并具有良好的目标产物产率。
产物结构表征：
化合物2b(19.4mg,83％yield)白色固体，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.91(d,J＝4.8Hz,2H),8.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(t,J＝10.6Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.44(t,J＝4.8Hz,1H),7.32(t,J＝7.5Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,101MHz)δ159.3,156.1,136.2,131.5,128.4,128.2,123.4,121.0,118.8,116.3,113.9,106.8,10.0。
化合物2c(21.4mg,77％yield)白色固体，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.87(d,J＝4.8Hz,2H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz),7.49-7.45(m,1H),7.40-7.33(m,2H),4.04(s,3H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ162.8,158.7,155.9,136.3,127.9,125.8,124.8,122.8,121.0,119.5,115.2,112.2,112.1,52.2。
化合物2d(19.9mg,85％yield)白色固体，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.96(d,J＝4.8Hz,2H),8.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.41-7.37(m,1H),7.12(d,1H),2.53(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,101MHz)δ159.5,156.1,136.4,132.1,128.1,127.8,123.9,120.3,119.4,114.5,113.7,108.0,18.5。
化合物2e(19.4mg,83％yield)白色固体，Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.93(d,J＝4.8Hz,2H),8.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.48-7.45(m,2H),7.30(d,J＝8.7Hz,2H),2.38(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,101MHz)δ159.4,156.1,134.8,133.0,129.5,128.0,122.0,121.2,119.2,116.0,114.4,108.4,21.3。
化合物2f(18.5mg,74％yield)白色固体，Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.79(d,J＝4.6Hz,2H),8.57(d,J＝9.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.20-7.18(m,1H),7.10(d,J＝9.2Hz,1H),7.04(s,1H),3.86(s,3H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ158.3,156.5,156.3,131.6,128.5,120.6,117.9,117.8,117.3,114.4,108.9,102.5,55.6。
化合物2g(21.2mg,71％yield)白色固体，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.98(d,J＝4.8Hz,2H),8.53(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.56-7.53(m,1H).13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ159.6,155.8,135.1,130.5,129.6,125.0,120.5,119.8,118.2,116.3,113.9,109.8。
化合物2h(17.1mg,67％yield)白色固体，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ8.97(d,J＝4.8Hz,2H),8.60(dJ＝9.1Hz,1H),7.87(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.57-7.53(m,2H).13C NMR(DMSO-d6,75MHz)δ159.6,155.8,134.8,129.0,128.3,127.9,121.9,120.6,119.8,117.9,113.9,109.9。
化合物2i(19.3mg,81％yield)白色固体，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.62(d,J＝4.6Hz,2H),8.24(d,J＝10.7Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.22(s,1H),7.06-7.03(m,1H),6.90-6.86(m,1H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ162.8(d,JC-F＝242.7Hz),159.1,158.4,156.3,136.8(d,JC-F＝13.6Hz),124.1(d,JC-F＝1.1Hz),123.1(d,JC-F＝10.3Hz),120.9(d,JC-F＝1.4Hz),118.2,114.0,112.7(d,JC-F＝25.0Hz),109.3(d,JC-F＝2.1Hz),103.3(d,JC-F＝39.4Hz)。
化合物2j(19.4mg,83％yield)白色固体，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.94(d,J＝4.8Hz,2H),8.35(s,1H),7.71(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.46(m,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,1H),2.44(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,101MHz)δ159.4,156.1,137.9,136.8,125.7,125.6,122.3,121.5,119.2,115.8,114.5,107.9,22.4。
化合物2k(18.8mg,80％yield)无色油状物，Rf＝0.6(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.91(d,J＝4.4Hz,2H),7.57-7.55(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.26-7.20(m,2H),2.14(s,3H).13C NMR(DMSO-d6,101MHz)δ159.9,156.2,136.6,129.9,127.6,123.5,123.4,121.8,120.9,118.6,113.7,110.6,20.2。
化合物2l(19.0mg,81％yield)白色固体，Rf＝0.5(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.62-8.57(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.32-7.27(m,1H),2.35(s,3H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ158.3,154.7,136.5,127.6,127.6,127.4,123.3,122.0,120.3,115.8,114.3,108.8,15.2。
化合物2m(16.4mg,75％yield)无色油状物，Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.70(d,J＝3.8Hz,1H),7.98-7.94(m,1H),7.79-7.70(m,2H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.31-7.26(m,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ149.7,139.0,137.0,127.0,126.9,122.8,122.7,122.4,118.8,117.4,113.8,112.3,109.0。
为了进一步考察本发明催化反应体系对于其它杂环类底物的普适性，发明人替换使用吡咯、咔唑和噻吩等杂环类底物进行邻位C-H氰基化反应，即仅仅改变反应底物，其余参数及操作同实施例12，结果如下所示：
Figure BDA0003470728690000111
上述结果表明，本发明的催化反应体系良好地适用于包括吡咯、咔唑和噻吩等杂环类底物的邻位C-H氰基化反应，也能够很好地适用于芳烃类底物的邻位C-H氰基化反应(2q)。
产物的结构表征：
化合物2n(9.0mg,53％yield)白色固体，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1HNMR(CDCl3,500MHz)δ8.74(d,J＝4.7Hz,2H),7.98(s,1H),7.24-7.21(m,1H),7.08-7.07(m,1H),6.37(s,1H).13C NMR(CDCl3,101MHz)δ158.7,155.1,126.3,125.1,119.0,114.2,111.9,102.8。
化合物2o(12.0mg,65％yield)白色固体，Rf＝0.4(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,300MHz)δ8.74(d,J＝4.9Hz,2H),7.24-7.20(m,1H),6.88(d,J＝3.6Hz,1H),6.02(d,J＝4.2Hz,1H),2.47(s,3H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ158.6,156.1,137.1,123.9,119.3,114.6,111.7,103.5,15.6.
化合物2p(15.4mg,57％yield)白色固体，Rf＝0.2(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.97(d,J＝4.8Hz,2H),8.34-8.30(m,2H),8.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.80(d,J＝7.4Hz,1H),7.56-7.52(m,1H),7.43-7.39(m,2H),7.35-7.32(m,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ158.7,157.0,140.2,138.2,132.5,127.9,127.2,124.7,123.8,122.8,121.7,120.1,119.0,117.8,113.3,98.5。
化合物2q(7.6mg,37％yield)黄色固体，Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1HNMR(CDCl3,300MHz)δ9.13-9.10(m,1H),8.23-8.19(m,1H),8.15-8.08(m,2H),7.83-7.75(m,2H),7.74-7.68(m,1H),7.64-7.59(m,1H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ148.5,144.5,136.3,135.8,134.1,132.8,130.7,127.4,127.3,127.1,127.0,123.1,120.9,108.9。
化合物2r(12.8mg,69％yield)黄色固体，Rf＝0.5(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1H NMR(CDCl3,400MHz)δ8.63(d,J＝4.4Hz,1H),8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.84-7.79(m,1H),7.42(d,J＝5.3Hz,1H),7.32-7.28(m,2H).13C NMR(CDCl3,101MHz)δ153.6,149.9,149.6,137.5,130.9,127.8,124.0,120.1,116.0,105.9。
化合物2s(9.8mg,41％yield)白色固体，Rf＝0.3(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,v/v).1HNMR(CDCl3,300MHz)δ8.86(d,J＝4.9Hz,2H),7.41-7.36(m,2H),3.29-3.24(m,2H),2.59-2.54(m,2H),2.23-2.14(m,2H).13C NMR(CDCl3,75MHz)δ193.6,158.8,155.3,148.1,122.9,121.0,120.0,113.3,105.6,37.7,25.4,23.3。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。

Claims (8)

1.一种采用偶氮二异丁腈(AIBN)作为腈源铜促进的杂芳烃邻位C-H氰基化方法，其特征在于，包括如下步骤：
向配备磁力搅拌的反应器中加入式1-a,1-b,1-c或1-d任一所示的具有DG定位基的杂芳族化合物，偶氮二异丁腈AIBN、Cu(OAc)2和有机溶剂，在氧气气氛、120-150℃条件下搅拌反应12～60h，反应完全后经后处理相应地得到式2-a,2-b,2-c或2-d所示的氰基化产物，反应式如下：
Figure FDA0004070123760000011
；
上述反应式中,m,n选自1，2，3，4的整数，o,q选自1，2，3的整数，p选自1或2；
R1选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R2选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基；
R3选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
R5选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
DG表示定位基，选自
Figure FDA0004070123760000012
其中X1,X2独立地选自N或CH，条件是X1,X2中至少一个为N；R选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基；
其中，所述的有机溶剂选自DMF,CH3CN中的任意一种或两种的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的氰基化方法，其特征在于，R1选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
R2选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、甲氧基羰基、乙氧羰基；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
R4选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
R5选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
DG表示定位基，选自
Figure FDA0004070123760000021
其中X1,X2独立地选自N或CH，条件是X1,X2中至少一个为N；R选自氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基；
其中，所述的有机溶剂选自CH3CN，或DMF和CH3CN的混合溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的氰基化方法，其特征在于，R1选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基；
R2选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧羰基；
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基；
R4选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基；
R5选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基；
DG表示定位基，选自
Figure FDA0004070123760000031
其中X1,X2独立地选自N或CH，条件是X1,X2中至少一个为N；R选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基；
其中，所述的有机溶剂选自DMF和CH3CN的混合溶剂，两者体积比为1:2～3。
4.根据权利要求3所述的氰基化方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自DMF和CH3CN的混合溶剂，两者体积比为1:3。
5.根据权利要求1所述的氰基化方法，其特征在于，反应温度为135-145℃，反应时间为48h。
6.根据权利要求1所述的氰基化方法，其特征在于，式1-a,1-b,1-c或1-d任一所示的具有DG定位基的杂芳族化合物，偶氮二异丁腈AIBN、Cu(OAc)2的投料摩尔比为1:(2～10)：(1～2)。
7.根据权利要求6所述的氰基化方法，其特征在于，式1-a,1-b,1-c或1-d任一所示的具有DG定位基的杂芳族化合物，偶氮二异丁腈AIBN、Cu(OAc)2的投料摩尔比为1:5:1.5。
8.根据权利要求1所述的氰基化方法，其特征在于，所述的后处理操作如下：反应完全后，将反应液冷却至室温，依次经用水洗涤、萃取、干燥、减压蒸馏得到残余物，再将残余物经硅胶柱层析分离得到氰基化产物。
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