JP2007538024A5

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Publication number: JP2007538024A5
Application number: JP2007517041A
Authority: JP
Filing date: 2005-05-13
Publication date: 2008-07-03

Claims

哺乳類において、アミロイドβペプチド(Aβ)の一つ以上のイソ型のレベル増加及び/又はAβイソ型のレベル比の変化及び/又は一つ以上のアミロイドβペプチド(Aβ)イソ型を含有するプラークの形成に関連する疾患又は状態の治療又は予防のための医薬組成物を調製するための、一般式Ia、Ib又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選択される少なくとも一つの化合物の使用：

（式中、
…は、V基及びW基を含む環がフェニル環、フラニル環又はチオフェニル環であるような単結合又は二重結合を表し；
Vは、-CR¹=又はQと定義され、WがQの場合、Vは単結合であり；
Wは、＝CR⁴-又はQと定義され、VがQの場合、Wは単結合であり；
Qは、O又はSであり；
Yは-(C=O)-又は-(SO₂)-であり；
R¹、R⁴は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R²、R³は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれるか；又は
Vが-CR¹=でありWが=CR⁴-の場合、置換基R²及びR³は、それらが結合するC原子と一緒にC_5-7-シクロアルキル基、C_5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよいか；又は
Vが-CR¹=でありWが=CR⁴-の場合、置換基R¹及びR²は、それらが結合するC原子と一緒にC_5-7-シクロアルキル基、C_5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよく；
R⁵は、H、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C_1-3-アルキルからなる群より選ばれ、シクロアルキル環又はフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルコキシ、C_1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁶は、H又はC_1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C_1-4-アルキル、C_1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO₂及びCF₃からなる群より独立して選ばれ；
L2は、それぞれ、C_1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF₃からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5である)。
化合物が、一般式I.1a、I.1b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の使用：

（式中、基Y、置換基R¹、R⁴、R⁵、R⁶及びL1及び指数iは請求項１に定義の通りであり；
R²、R³は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
化合物が、一般式I.2a、I.2b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の使用：

（式中、基Y、置換基R¹、R⁴、R⁵、R⁶、L1及びL2及び指数iは請求項１に定義の通りであり；
式中、jは0、1、2、3又は4である）。
化合物が、一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる、請求項１に記載の使用：

(式中、基Y、置換基R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、L1及びL2及び指数iは請求項１に定義の通りであり；
jは、0、1、2又は3であり；
mは、0、1又は2である）。
化合物が、一般式I.5a、I.5b、I.6a、I.6b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる請求項１に記載の使用：

（式中、基Q及びY、置換基R⁵、R⁶及びL1及び指数iは請求項１に定義の通りであり；
R²、R³は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
QがSである、請求項５に記載の使用。
Y基がスルホニル基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
Y基がカルボニルである、請求項２に記載の使用。
請求項１〜８のいずれか１項に定義の一般式Ia、Ibから選ばれる少なくとも一つの化合物（医薬的に許容され得るそれらの塩を含む）及び少なくとも一つの医薬的に許容され得るキャリヤー又は賦形剤を含む医薬組成物。
一般式I.3a、I.3b、I.4a、I.4bの群から選ばれる化合物又はそれらの医薬的に許容され得る塩：

Yは-(C=O)-又は-(SO₂)-であり；
R¹、R³、R⁴は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R⁵は、H、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C_1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；R⁶は、H又はC_1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C_1-4-アルキル、C_1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO₂及びCF₃からなる群より独立して選ばれ；
L2は、それぞれ、C_1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF₃からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5であり；
jは、0、1、2又は3であり；
mは、0、1又は2である)。
Y基がスルホニル基である、請求項１０に記載の化合物。
R⁵が、H、メチル、エチル、シクロプロピル、フェニル及びフェニルメチルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニルメチル基中のフェニル環が、F、Cl、Br、C_1-4-アルキル又はC_1-4-アルキル-カルボニルで置換されていてもよい、請求項１０又は１１に記載の化合物。
R⁵基がメチルである、請求項１０又は１１に記載の化合物。
R⁶がHである、請求項１０〜１３のいずれか１項又はそれ以上に記載の化合物。
化合物が、一般式I.3.1a及びI.3.1bから選ばれる、請求項１０に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩：

（式中、置換基R¹、R⁴、L1及びL2及び指数i及びjは、請求項１０に定義の通りである）。
化合物が、以下のものからなる群より選ばれる、請求項１０に記載の化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩：
一般式IIa、IIbから選ばれる化合物又は医薬的に許容され得るそれらの塩：

（式中、
…は、V基及びW基を含む環がフェニル環、フラニル環又はチオフェニル環であるような単結合又は二重結合を表し；
Vは、-CR¹=又はQと定義され、WがQの場合、Vは単結合であり；
Wは、＝CR⁴-又はQと定義され、VがQの場合、Wは単結合であり；
Qは、O又はSであり；
Yは-(C=O)-又は-(SO₂)-であり；
R¹、R⁴は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R²、R³は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれるか；又は
Vが-CR¹=でありWが=CR⁴-の場合、置換基R²及びR³は、それらが結合するC原子と一緒にC_5-7-シクロアルキル基、C_5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよいか；又は
Vが-CR¹=でありWが=CR⁴-の場合、置換基R¹及びR²は、それらが結合するC原子と一緒にC_5-7-シクロアルキル基、C_5-7-シクロアルケニル基又はフェニル基を形成して結合していてもよく、そのシクロアルキル環、シクロアルケニル環又はフェニル環は、一つ以上のL2置換基で置換されていてもよく；
R⁶は、H又はC_1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C_1-4-アルキル、C_1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO₂及びCF₃からなる群より独立して選ばれ；
L2、L3は、それぞれ、C_1-4-アルキル、F、Cl、Br、CN及びCF₃からなる群より独立して選ばれ；
iは、0、1、2、3、4又は5であり;
kは、1、2、3、4又は5である）。
化合物が、一般式II.1a及びII.1b又はそれらの医薬的に許容され得る塩から選ばれる、請求項１７に記載の化合物：

（式中、基Y、置換基R¹、R⁴、R⁶、L1及びL3及び指数i及びkは、請求項１７に定義の通りであり、
R²、R³は、それぞれ、H、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれる）。
以下の一般式又は医薬的に許容され得るそれらの塩である請求項１７に記載の化合物：
一般式I.2.2a、I.2.2b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる化合物：

（式中、
R⁵は、H、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C_1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルコキシ及びC_1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁶は、H又はC_1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C_1-4-アルキル、C_1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO₂及びCF₃からなる群より独立して選ばれ、但し、指数iが1でありR⁵がメチルならば、L1がパラ位のClではないことを条件とし；
iは、0、1、2、3、4又は5である）。
以下の一般式である、請求項２０に記載の化合物：
一般式I.5.1a、I.5.1b、I.6.1a、I.6.1b又は医薬的に許容され得るそれらの塩から選ばれる化合物：

（式中、
Qは、O又はSであり；
R²、R³は、F、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル及びC_1-4-アルコキシからなる群より独立して選ばれ；
R⁵は、H、C_1-4-アルキル、C_3-6-シクロアルキル、C_3-6-シクロアルキル-C_1-3-アルキル、フェニル及びフェニル-C_1-3-アルキルからなる群より選ばれ、そのフェニル基又はフェニル-アルキル基のフェニル環は、F、Cl、Br、CN、CF₃、C_1-4-アルキル、C_1-4-アルコキシ及びC_1-4-アルキルカルボニルからなる群より独立して選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R⁶は、H又はC_1-4-アルキルであり；
L1は、それぞれ、C_1-4-アルキル、C_1-3-アルコキシ、F、Cl、Br、CN、NO₂及びCF₃からなる群より独立して選ばれ、但し、指数iが1でありR⁵がメチルならば、L1がパラ位のClではないことを条件とし；
iは、0、1、2、3、4又は5である）。
以下の一般式である、請求項２２に記載の化合物：